Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

AMICOR 10 mg
AMICOR 20 mg
AMICOR 40 mg

filmom obalené tablety
Atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.

. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.

. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.

. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov:

1. Čo je AMICOR a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete AMICOR
3. Ako užívať AMICOR
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať AMICOR
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE AMICOR A NA ČO SA POUŽÍVA

AMICOR patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce
lipidy (tuky).

AMICOR sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol
a triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny
v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo zvýšenom riziku
vzniku srdcovej choroby, AMICOR sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto
rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina Vášho cholesterolu v norme. Počas
liečby má pokračovať štandardná diéta zameraná na zníženie cholesterolu.


2. SKÔR AKO UŽIJETE AMICOR


NEUžÍVAJTE AMICOR

. keď ste alergický (precitlivený) na AMICOR alebo na ktorékoľvek
podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie lipidov v krvi, alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku – podrobné informácie pozri
v časti 6.

. keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré má vplyv na pečeň

. keď ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov
pečeňových funkcií

. keď ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu

. keď ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť

. keď dojčíte


Buďte zvlášť opatrný pri užívaní AMICORU

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo AMICOR nemusí byť pre Vás
vhodný:

. ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu
alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé
ohraničené ložiská s tekutinou

. ak máte problémy s obličkami

. ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)

. ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie
vo svaloch, ak sa u Vás alebo vo Vašej rodine vyskytli svalové
problémy

. ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na
zníženie lipidov (napr. inými ‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’)

. ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu

. ak ste v minulosti mali ochorenie pečene

. ak máte viac ako 70 rokov


Skôr ako užijete AMICOR, overte si u svojho lekára alebo lekárnika:

. či nemáte vážne respiračné zlyhanie.

Keď niektorý z vyššie uvedených dôvodov sa týka aj Vás, Váš lekár Vám bude
musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas Vašej liečby
AMICORom, aby mohol predpovedať Vaše riziko vzniku vedľajších svalových
účinkov. Je známe, že riziko nežiaducich účinkov súvisiacich so svalmi,
napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi
v rovnakom čase (pozri časť 2 “Užívanie iných liekov”).


Užívanie iných liekov

Niektoré lieky môžu meniť účinok AMICORu alebo ich účinok sa môže meniť
pôsobením AMICORu. Tento druh interakcie by mohol spôsobiť to, že jeden
alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol zvýšiť riziko
alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého stavu prejavujúceho
sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza, opísaného
v časti 4:

. lieky užívané na zmenu spôsobu fungovania Vášho imunitného systému,
napr. cyklosporín

. niektoré antibiotiká alebo lieky proti plesniam, napr.
erytromycín, klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol,
vorikonazol, flukonazol, posakonazol alebo rifampicín

. iné lieky upravujúce hladinu tuku, napr. gemfibrozil, iné fibráty,
kolestipol

. niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny
pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky
na úpravu Vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón

. lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir a iné

. iné lieky, u ktorých je známa interakcia s AMICOROM, vrátane ezetimibu
(znižuje cholesterol), warfarínu (liek na znižovanie zrážanlivosti
krvi), perorálnej antikoncepcie, stiripentolu (antikonvulzívum pri
epilepsii), cimetidínu (užívaný pri záhe a peptickom vrede), fenazónu
(proti bolesti) a antacíd (lieky na trávenie obsahujúce hliník
a horčík)

. lieky, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis: ľubovník
bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


Užívanie AMICORU s jedlom a nápojmi

Pokyny ako užívať AMICOR pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné
informácie:


Grapefruitová šťava

Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky AMICORu.


Alkohol

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní AMICORu“


Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte AMICOR, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate otehotnieť.

Neužívajte AMICOR, ak môžete otehotnieť, ak nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu.

Neužívajte AMICOR, ak dojčíte.

Bezpečnosť AMICORu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná. Skôr
ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Zvyčajne AMICOR nemá žiadny vplyv na vedenie vozidla a obsluhu strojov.
Neveďte však vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť.
Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento liek
vplyv na Vašu schopnosť používať ich.


3. AKO UŽÍVAŤ AMICOR

Pred začatím liečby Vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby AMICOROM.

Zvyčajná začiatočná dávka lieku AMICOR je 10 mg jedenkrát denne u dospelých
a detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku Vám môže lekár v prípade
potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš
lekár bude upravovať dávkovanie s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna
dávka lieku AMICOR je 80 mg jedenkrát denne.

Tablety AMICOR sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať
kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však
užívať Vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte AMICOR presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby liekom AMICOR určí Váš lekár.

Poraďte sa so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok AMICORu je príliš
silný alebo príliš slabý.


Ak ste užili viac AMICORU, ako máte

Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet AMICORu (viac, ako je Vaša zvyčajná
denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu
nemocnicu.


Ak zabudnete užiť AMICOR

Ak zabudnete užiť dávku, užite až Vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.


Ak prestanete užívať AMICOR

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte
ukončiť Vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, AMICOR môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.


Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov,
prestaňte užívať Vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo
choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.


Zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré postihujú 1 až 10 užívateľov z 10 000

. Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a
hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.

. Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom
kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných
orgánoch a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo-červenými vriedkami,
zvlášť na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať
pľuzgiere.

. Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa
zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť
spôsobené abnormálnym rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci
a viesť k problémom s obličkami.


Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky, ktoré postihujú menej ako 1 užívateľa
z 10 000

. Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým
krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene.
Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.


Ďalšie možné vedľajšie účinky AMICORU


/Časté (vyskytujú sa u 1//–//10 zo 100 pacientov)/

. zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa

. alergické reakcie

. zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v
starostlivom monitorovaní Vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie
kreatínkinázy v krvi

. bolesť hlavy

. nauzea, zápcha, vetry, tráviace ťažkosti, hnačka

. bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta

. výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových
funkcií


/Menej časté (vyskytujú sa u 1–10 z 1000 pacientov)/

. anorexia (strata chuti do jedla), priberanie na telesnej hmotnosti,
znížená hladina cukru v krvi (ak máte diabetes, pokračujte
v starostlivom monitorovaní hladín Vášho krvného cukru)

. nočné mory a nespavosť

. závrat, znížená citlivosť alebo brnenie prstov na rukách a nohách,
znížené vnímanie bolesti alebo dotyku, znížené vnímanie chuti, strata
pamäte

. rozmazané videnie

. zvonenie v ušiach a/alebo hlave

. vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha,
pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)

. hepatitída (zápal pečene)

. vyrážka, kožná vyrážka so svrbením, žihľavka, vypadávanie vlasov

. bolesť chrbtice, svalová únava

. únava, pocit nevoľnosti, slabosť, bolesť na hrudi opuch najme kĺbov
(edém), zvýšená teplota

. testy moču pozitívne na biele krvinky


Zriedkavé (vyskytujú sa u 1–10 z 10 000 pacientov)

. poruchy videnia

. nepredvídané krvácanie alebo tvorba modrín

. žltačka (zožltnutie kože a beľma očí)

. poškodenie šliach


Veľmi zriedkavé (vyskytujú u menej ako 1 z 10 000 pacientov)

. alergické reakcie – príznaky môžu zahrnovať náhly sipot a bolesť alebo
stesnený pocit na hrudi, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka
alebo hrdla, obtiažné dýchanie, kolaps

. strata sluchu

. gynekomastia (zväčšenie prsníkov u mužov a žien)


S niektorými statínmi boli hlásené nasledovné vedľajšie účinky

. sexuálne problémy

. depresia

. problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo
dýchavičnosti alebo horúčky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ AMICOR

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Neužívajte AMICOR po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE


Čo AMICOR obsahuje

. Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg,
20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli
atorvastatínu).

. Ďalšie zložky sú:


Jadro tablety

Manitol, mikrokryštalická celulóza, krospovidón, uhličitan sodný bezvodý,
povidón, methionín, magnéziumstearát


Obal tablety

Hypromelóza 6cP, oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000, mastenec


Ako vyzerá AMICOR a obsah balenia

Filmom obalené tablety

AMICOR 10 mg: biele, oválne bikonvexné filmom obalené tablety s označením
„10“ na jednej strane a „A“ na druhej strane.

AMICOR 20 mg: biele, oválne bikonvexné filmom obalené tablety s označením
„20“ na jednej strane a „A“ na druhej strane.

AMICOR 40 mg: biele, oválne bikonvexné filmom obalené tablety s označením
„40“ na jednej strane a „A“ na druhej strane.


Veľkosti balenia


Blister

4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10x20), 500 filmom
obalených tabliet


Liekovka

10, 20, 30, 50, 100, 200 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Cyprus


Výrobca

Actavis hf., Hafnarfjörđur, Island


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
februári 2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

AMICOR 10 mg

AMICOR 20 mg

AMICOR 40 mg

filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg
atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

AMICOR 10 mg: biele, oválne bikonvexné filmom obalené tablety s označením
„10“ na jednej strane a „A“ na druhej strane.

AMICOR 20 mg: biele, oválne bikonvexné filmom obalené tablety s označením
„20“ na jednej strane a „A“ na druhej strane.

AMICOR 40 mg: biele, oválne bikonvexné filmom obalené tablety s označením
„40“ na jednej strane a „A“ na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


1.


2.


3.


4.


1. Terapeutické indikácie


Hypercholesterolémia

AMICOR je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na
zníženie celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-C),
apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u pacientov s primárnou
hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie
(heterozygotná forma) alebo kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou
(zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a
iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

AMICOR je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-
cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou
ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL
aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov s očakávaným
vysokým rizikom prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1), ako
doplnok k náprave iných rizikových faktorov.


2. Dávkovanie a spôsob podávania


Dávkovanie

Pred začatím liečby AMICOROM sa má pacientovi naordinovať štandardný diétny
režim na zníženie cholesterolu, ktorý má dodržiavať i počas celej liečby
AMICOROM.

Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa
uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát
denne.


Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka AMICORU 10 mg jedenkrát denne dostačujúca.
Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne
obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej terapii trvalý.


Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu dávkou 10 mg denne. Dávky sa majú upravovať
individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď
zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič
viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát
denne.


Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín
sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej
hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak
tieto liečebné metódy nie sú dostupné.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.


Poškodenie funkcie obličiek

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).


Poškodenie funkcie pečene

AMICOR sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie pečene
(pozri časti 4.4 a 5.2). AMICOR je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym
ochorením pečene (pozri časť 4.3).


Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.


Použitie u detí a dospievajúcich

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba špecialisti.

Skúsenosti s použitím u detí a dospievajúcich sú obmedzené na malý počet
pacientov (vo veku 4–17 rokov) s ťažkými dyslipidémiami, ako je homozygotná
familiárna hypercholesterolémia. Odporúčaná začiatočná dávka u tejto
populácie je 10 mg atorvastatínu denne. Dávka sa môže zvýšiť až na 80 mg
denne v závislosti od odpovede a znášanlivosti. Údaje o bezpečnosti liečby
vo vzťahu k vývoju sa u tejto populácie nevyhodnocovali.


Spôsob podania

AMICOR je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa
podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez
jedla.


3. Kontraindikácie

AMICOR je kontraindikovaný u pacientov:

. s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
tohto lieku

. s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným pretrvávajúcim
zvýšením sérových transamináz na viac než trojnásobok hornej hranice
normálnych hodnôt

. počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré
nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)


4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas
liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy
poškodenie pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa
zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým
sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než
trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča
sa znížiť dávku alebo liečbu AMICOROM ukončiť (pozri časť 4.8).

AMICOR sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké
množstvo alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.


Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)

V “post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s
placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v
anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U
pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1).


Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže v
zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným
zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a
myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.


Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v
nasledujúcich prípadoch:

. renálne poškodenie

. hypotyreóza

. pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej
dystrofie

. pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi

. pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho
množstva alkoholu

. u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných
faktorov pre vznik rabdomyolýzy

. situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú
interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane
genetických podskupín (pozri časť 5.2)

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring.

Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
liečba atorvastatínom nesmie začať.


Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade
akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu
hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili
výsledky.


Počas liečby

. Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov,
svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým
pocitom choroby alebo horúčkou.

. Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.

. Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca
aj keď sú hodnoty CK zvýšené na ? 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie
liečby.

. Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby
alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.

. Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu
hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či
suspektnej rabdomyolýzy.


Súčasná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými
liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú
silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín,
telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko
myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných
fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa
namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce)
formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď
pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v
prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka
atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa
môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby
atorvastatínom (pozri časť 4.5).


Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť
liečbu statínmi.


Použitie u detí

Vývojová toxicita nebola u detskej populácie stanovená (pozri časť 4.8).


5. Liekové a iné interakcie


Vplyv súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér
vychytávania OATP1B1. Konkomitantné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi
CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám
atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže
zvýšiť pri konkomitantnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú
potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).


Inhibítory CYP3A4

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným
koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné
informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr.
cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu,
ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV
proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru,
darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa
súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má
zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa
primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a
flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku
1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v
kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu
alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron
ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s
atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom. Preto
sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť
nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa
odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávke inhibítora.


Induktory CYP3A4

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie
atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií
rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania
transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po
určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom
plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na koncentrácie
atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu
nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska
účinnosti.


Inhibítory transportných proteínov

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť
systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície
vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je
známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a
klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).


Gemfibrozil / fibráty

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri
konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu
nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie
terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť
4.4).


Ezetimib

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane
rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití
ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto pacientov.


Kolestipol

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom.
Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súčasnom podávaní atorvastatínu
s kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.


Kyselina fusidová

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili.
Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so
súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na
svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy.
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné
prerušenie liečby atorvastatínom.


Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky


Digoxín

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne
zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú
byť náležite monitorovaní.


Perorálne kontraceptíva

Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku
zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.


Warfarín

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu
warfarínom, súčasné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas
prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy
protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť
normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky
významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové
antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby
atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa
zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového
času. Ako náhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový
čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre
pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu
zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba
atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového
času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.


Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

|Súčasne podávaný |Atorvastatín |
|liek a dávkovacia | |
|schéma | |
| |Dávka (mg) |Zmena AUC& |Klinické odporúčanie# |
|tipranavir 500 mg |40 mg na 1. |^ |V prípade, kde súčasné |
|BID/ritonavir 200 mg|deň, 10 mg na|9,4-násobok |podávanie |
|BID, 8 dní (14. až |20. deň | |s atorvastatínom je |
|21. deň) | | |nevyhnutné, neprekročte |
| | | |10 mg atorvastatínu |
| | | |denne. Odporúča sa |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|cyklosporín |10 mg OD |^ | |
|5,2 mg/kg/deň, |počas 28 dní |8,7-násobok | |
|stabilná dávka | | | |
|lopinavir 400 mg |20 mg OD |^ 5,9 |V prípadoch, kde súčasné|
|BID/ritonavir 100 mg|počas 4 dní | |podávanie |
|BID, 14 dní | | |s atorvastatínom je |
| | | |nevyhnutné, sa |
| | | |odporúčajú nižšie |
| | | |udržiavacie dávky |
| | | |atorvastatínu. Pri |
| | | |dávkach atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 20 mg, sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|klaritromycín 400 mg|80 mg OD |^ 4,4 | |
|BID, 9 dní |počas 8 dní | | |
|sachinavir 400 mg |40 mg OD |^ 3,9 |V prípadoch, kde súčasné|
|BID/ritonavir |počas 4 dní | |podávanie |
|(300 mg BID od 5.–7.| | |s atorvastatínom je |
|dňa, zvýšenie na | | |nevyhnutné, sa |
|400 mg BID na 8. | | |odporúčajú nižšie |
|deň), 5.–18. deň, 30| | |udržiavacie dávky |
|min po dávke | | |atorvastatínu. Pri |
|atorvastatínu | | |dávkach atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 40 mg, sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|darunavir 300 mg |10 mg OD |^ 3,3 | |
|BID/ritonavir 100 mg|počas 4 dní | | |
|BID, 9 dní | | | |
|itrakonazol 200 mg |40 mg SD |^ 3,3 | |
|OD, 4 dni | | | |
|fosamprenavir |10 mg OD |^ 2,5 | |
|700 mg/ritonavir |počas 4 dní | | |
|100 mg BID, 14 dní | | | |
|fosamprenavir |10 mg OD |^ 2,3 | |
|1400 mg BID, 14 dní |počas 4 dní | | |
|nelfinavir 1250 mg |10 mg OD |^ 1,7^ |Žiadne osobitné |
|BID, 14 dní |počas 28 dní | |odporúčania. |
|grapefruitová šťava,|40 mg SD |^ 37 % |Súčasný príjem veľkých |
|240 ml OD * | | |množstiev grapefruitovej|
| | | |šťavy a atorvastatínu sa|
| | | |neodporúča. |
|diltiazem 240 mg OD,|40 mg SD |^ 51 % |Po začatí liečby |
|28 dní | | |diltiazemom alebo po |
| | | |úprave dávky diltiazemu |
| | | |sa odporúča primerané |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|erytromycín 500 mg |10 mg SD |^ 33 %^ |Odporúča sa nižšia |
|QID, 7 dní | | |maximálna dávka a |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|amlodipín 10 mg, |80 mg SD |^ 18 % |Žiadne osobitné |
|jednorazová dávka | | |odporúčania. |
|cimetidín 300 mg |10 mg OD |v menej ako |Žiadne osobitné |
|QID, 2 týždne |počas 4 |1 %^ |odporúčania. |
| |týždňov | | |
|antacidová suspensia|10 mg OD |v 35 %^ |Žiadne osobitné |
|hydroxidu |počas 4 | |odporúčania. |
|horečnatého a |týždňov | | |
|hydroxidu hlinitého,| | | |
|30 ml QID, 2 týždne | | | |
|efavirenz 600 mg OD,|10 mg počas 3|v 41 % |Žiadne osobitné |
|14 dní |dní | |odporúčania. |
|rifampín 600 mg OD, |40 mg SD |^ 30 % |Ak sa súčasnému |
|7 dní (podávaný | | |podávaniu nedá vyhnúť, |
|súčasne) | | |odporúča sa simultánne |
| | | |súčasné podávanie |
| | | |atorvastatínu |
| | | |s rifampínom spolu |
| | | |s klinickým |
| | | |monitorovaním. |
|rifampín 600 mg OD, |40 mg SD |v 80 % | |
|5 dní (samostatné | | | |
|dávky) | | | |
|gemfibrozil 600 mg |40 mg SD |^ 35 % |Odporúča sa nižšia |
|BID, 7 dní | | |začiatočná dávka a |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|fenofibrát 160 mg |40 mg SD |^ 3 % |Odporúča sa nižšia |
|OD, 7 dní | | |začiatočná dávka a |
| | | |klinické monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |


& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi
súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna
zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu
samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

# Klinicky význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie
jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC
aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej
šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-násobne a
AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako „^“, pokles ako „v“

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová
dávka; BID (/bis in die/) = dvakrát denne; QID (/quater in die/) = štyrikrát
denne


Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

|Atorvastatín a |Súčasne podávaný liek |
|dávkovacia schéma| |
| |Liek/Dávka (mg)|Zmena v AUC& |Klinické odporúčanie |
|80 mg OD počas 10|digoxín 0,25 mg|^ 15 % |Pacienti užívajúci |
|dni |OD, 20 dní | |digoxín majú byť |
| | | |náležite monitorovaní.|
|40 mg OD počas 22|perorálne | |Žiadne osobitné |
|dní |kontraceptívum | |odporúčania. |
| |OD, 2 mesiace | | |
| |- noretisterón |^ 28 % | |
| |1 mg |^ 19 % | |
| |- etinylestradi| | |
| |ol 35 µg | | |
|80 mg OD počas 15|* fenazón, |^ 3 % |Žiadne osobitné |
|dní |600 mg, SD | |odporúčania. |


& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu
samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len
malý alebo nedetekovateľný účinok na klírens fenazónu.

Zvýšenie sa označuje ako „^“, pokles ako „v“

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka


Pediatrická populácia

Štúdie na liekové interakcie boli uskutočnené len u dospelých. Rozsah
vzájomného pôsobenia v detskej populácii nie je známy. Vyššie uvedené
interakcie u dospelých a varovania v bode 4.4 by mali byť zohľadnené aj pre
detskú populáciu.


6. Fertilita, gravidita a laktácia


Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné
metódy (pozri časť 4.3).


Gravidita

AMICOR je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u
gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne
kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé
hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii
inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na
reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý
je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a
spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by
malo mať iba malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou
hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa AMICOR nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné,
pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba
AMICOROM sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že
žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).


Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského
mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov
u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný
výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce AMICOR dojčiť
svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas
laktácie (pozri časť 4.3).


Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo
samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).


7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

AMICOR má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.


8. Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo
16 066 pacientov (8 755 užívajúcich Lipitor voči 7 311 užívajúcich placebo)
liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v dôsledku
nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní so 4,0 %
pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií atorvastatínu
podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po
uvedení lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (?1/10 000).


Infekcie a nákazy

Časté: nazofaryngitída


Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia


Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie

Veľmi zriedkavé: anafylaxia


Poruchy metabolizmu a výživy

Časté: hyperglykémia

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia


Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť


Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy

Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia

Zriedkavé: periférna neuropatia


Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie

Zriedkavé: porucha zraku


Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinnitus

Veľmi zriedkavé: strata sluchu


Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa


Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka

Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie,
pankreatitída


Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída

Zriedkavé: cholestáza

Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene


Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia

Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného
erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy


Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov,
bolesť chrbta

Menej časté: bolesť krku, svalová únava

Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy
komplikovaná ruptúrou


Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia


Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny
erytém, únava, pyrexia


Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy
v krvi

Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených
atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli
obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky
významné (>3-násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových
transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto
zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej
hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených
atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-
CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných
hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť
4.4).


Pediatrickí pacienti

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti
u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých
7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí
6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.


Poruchy nervového systému

Časté: bolesť hlavy


Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: bolesť brucha


Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty
kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť
nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú
obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí
a dospievajúcich.


Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:

. sexuálne problémy

. depresia

. výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4)


9. Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní AMICOROM nie je známa. Pokiaľ dôjde k
predávkovaniu má byť pacient liečený symptomaticky a v prípade potreby
použiť podpornú liečbu. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať
hodnoty CK v krvnom sére. Liečivo sa silno viaže na plazmatické bielkoviny,
a preto sa neočakáva, že hemodialýza významne zvýši klírens atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


1. FARMAKODYNAMICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov,
inhibítory HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na
mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú
triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou
hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív.
Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne
katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s
výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30–46 %),
LDL-cholesterolu (41–61 %), apolipoproteínu B (34–50 %) a triacylglycerolov
(14–33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-
cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami
hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s
diabetes mellitus nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje
riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.


Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej
poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou
pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom
89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému
percentuálnemu zníženiu LDL-C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach
až do 80 mg/deň.


Ateroskleróza

štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering“
= Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u pacientov s
ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho zníženia lipidov
atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia lipidov
pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v
pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné
ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150
mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110
mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: -18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: -6,8 %, p <
0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: - 22,0
%, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: +5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine
bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2% znížením v
pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v
tejto štúdii nezisťoval. Preto klinický význam výsledkov týchto
zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu
kardiovaskulárnych príhod nie je známy.


Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina
pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26%
poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi ischémie
myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli
samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %, atorvastatín:
22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku
40–79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l (251
mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n
= 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:



| |Zníženie |Počet príhod|Zníženie | |
| |relatívneh|(atorvastatí|absolútneho | |
|Príhoda |o rizika |n oproti |rizika1 (%) |p-hodnota |
| |(%) |placebu) | | |
|Fatálna ICHS plus |36 % |100 oproti |1,1 % |0,0005 |
|nefatálny IM | |154 | | |
|Všetky kardiovaskulárne |20 % |389 oproti |1,9 % |0,0008 |
|príhody | |483 | | |
|a revaskularizačné | | | | |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne príhody|29 % |178 oproti |1,4 % |0,0006 |
| | |247 | | |


1 Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,3 roka.

ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p=0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p=0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby
v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny
IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených
amlodipínom („Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32–0,69), p=0,00008), ale neznížil
sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59–1,17), p=0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii CARDS („Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study“ = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete)
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40–75 rokov bez pozitívnej
anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl)
a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1
z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1428) alebo
placebom (n = 1410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet príhod|Zníženie | |
| |relatívneh|(atorvastatí|absolútneho | |
|Príhoda |o rizika |n oproti |rizika1 (%) |p-hodnota |
| |(%) |placebu) | | |
|Závažné kardiovaskulárne|37 % |83 oproti |3,2 % |0,0010 |
|príhody (fatálny | |127 | | |
|a nefatálny AIM, tichý | | | | |
|IM, akútna smrť pri | | | | |
|ICHS, nestabilná angína | | | | |
|pektoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, | | | | |
|mŕtvica | | | | |
|IM (fatálny a nefatálny |42 % |38 oproti 64|1,9 % |0,0070 |
|akútny IM, tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna |48 % |21 oproti 39|1,3 % |0,0163 |
|a nefatálna) | | | | |


1 Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,9 roka.

AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) =
aortokoronárny bypass;

ICHS = ischemická choroba srdca;

IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).


Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu (CHD) u 4 731 pacientov,
ktorí mali náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak
(TIA) v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku
21–92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL
cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná
hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl)
a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania
bola 4,9 rokov.

80 mg atorvastatínu znižovalo riziko primárne sledovaného parametra
fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85;
95 % IS, 0,72–1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71–0,99; p = 0,03 po
úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková
mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 %
(211/2366) s placebom.

V “post-hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84–19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27–9,82).

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71–14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(79/708 u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57–1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) s placebom. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.


Pediatrická populácia


Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo
veku od 6 do 17 rokov

8 týždňová open-label štúdia zameraná na ohodnotenie farmakokinetiky,
farmakodynamiky, bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu bola prevedená
u detí a mladistvých s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou a východiskovým LDL-C ? 4 mmol/l. Spolu sa zúčastnilo
39 detí a mladistvých od 6 do 17 veku. V skupine A bolo 15 detí vo veku
6–12 rokov v Tannerovom štádiu I. Skupina B pozostávala s 24 detí vo veku
10–17 rokov v Tannerovom štádiu n?2.

Počiatočná dávka atorvastatínu bola 5 mg denne vo forme žuvacích tabliet
pre skupinu A a pre skupinu B 10 mg denne v tabletovej forme. Dávka
atorvastatínu bolo možné zdvojnásobiť ak subjekt nedosiahol cielené LDL-C <
3,35 mmol/l v 4 týždni a ak bol atorvastatín dobre tolerovaný.

Priemerné hodnoty pre LDL-C , TC, VLDL-C a ApoD boli znížené do druhého
týždňa u všetkých subjektov. U subjektov ktorých dávka bola zdvojnásobená
ďalšie zníženia boli pozorované už od 2. týždňa, pri prvom hodnotení po
zvýšení dávky. Priemerné percentuálne poklesy v lipidových parametroch boli
podobné pre obidve skupiny nezávisle od toho či subjekty ostali na svojej
iniciačnej dávke alebo im táto dávka bola zdvojnásobená. V 8 týždni
priemerne bola percentuálna zmena oproti východisku LDL-C a TC bola
približne 40 % pre LDL-C a 30 % pre TC počas doby sledovania.


Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov
veku od 10 do 17 rokov

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii s nasledujúcou open-
label fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10–17
rokov (priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygótnou familiárnou
hypercholesterolémiou (FH) alebo závažnou hypercholesterolémiou bolo
randomizovaných na atorvastatín (n=140) alebo placebo (n=47) počas 26
týždňov a potom všetci dostali atorvastatín počas 26 týždňov. Dávka
atorvastatínu (jedenkrát denne) bola 10 mg denne počas prvých 4-týždňov
a vytitrovala sa na 20 mg, ak hladina LDL cholesterolu bola >3,36 mmol/l.
Atorvastatín výrazne znížil plazmatické hladiny celkového C, LDL-C
triglyceridov a apolipoproteínu B. Priemerne dosiahnutá hodnota LDL
cholesterolu v skupine s atorvastatínom bola 3,38 mmol/l (rozpätie:
1,81–6,26 mmol/l) v porovnaní 5,91 mmol/l s placebom (rozpätie: 3,93–9,96
mmol/l) v placebom kontrolovanej skupine počas 26-týždňovej, dvojito
zaslepenej fáze.

Ďalšia pediatrická štúdia atorvastatínu verzus kolestipol u pacientov
s hypercholesterolémiou vo veku 10–18 rokov preukázala, že v 26 týždni
atorvastatín (n=25) spôsobil výrazný pokles LDL-C (p<0,05) v porovnaní
s kolestipolom (n=31).

Štúdia na pacientok so závažnou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej
hypercholesterolémie) zahrňujúcej 45 pediatrických pacientov liečených
atorvastatínom titrovaných podľa ich reakcie (niektoré subjekty prijímali
až 80 mg atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol bol
znížený o 36 %.

Dlhodobá účinnosť atorvastatínovej liečby v detstve na zníženie morbidity
a mortality v dospelosti sa nestanovila.

Európska agentúra pre lieky upustila od požiadavky predložiť výsledky
štúdií s atorvastatínom u detí vo veku do 6 rokov v liečbe heterozygotnej
hypercholesterolémii a u detí vo veku do 18 rokov v liečbe homozygotnej
familiárnej hypercholesterolémii kombinovanej (zmiešanej)
hypercholesterolémii, primárnej hypercholesterolémii a v prevencii
kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 4.2. Informácie o použití u detí).


2. Farmakokinetické vlastnosti


Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1–2 hodín. Miera absorpcie
vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom
95–99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť
atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná
aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva
pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-
pass“ metabolizmu v pečeni.


Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže asi z ? 98 % na plazmatické bielkoviny.


Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a
parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest
sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia
HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná
inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity
HMG–CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.


Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu v
plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA
reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.


Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych
metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých
osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie
mladších pacientov.

Deti a dospievajúci: Farmakokinetické údaje u detskej populácie nie sú k
dispozícii.

Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa
líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 %
nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za
následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi
mužmi a ženami.

Renálna insuficiencia: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické
koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na
lipidy.

Pečeňová insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi 11-
násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene
(“Child-Pugh B“).

Polymorfizmus SLOC1B1: Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA
reduktázy, vrátane atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér
OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej
expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy
(pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1
c.521CC) je spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než
u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov
je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom.
Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.


5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 in
vitro testov a 1 in vivo skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol
karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6–11-násobku
AUC0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali
hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že
inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov.
U potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu
a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna
toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol
oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních
matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez
placentu. Plazmatické koncetrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné
koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho
metabolity vylučujú do ľudského mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK


Jadro tablety

Manitol

Mikrokryštalická celulóza

Krospovidón

Uhličitan sodný bezvodý

Povidón

Methionín

Magnéziumstearát


Obal tablety

Hypromelóza 6cP

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 6000

Mastenec


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné


6.3 Čas použiteľnosti

2 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (Al/Al)

Liekovka (HDPE) uzatvorená odlamovacím (snap-on) viečkom (LDPE) s prstencom
indikujúcim neporušenosť balenia a vysušovadlom (silikagél).


Veľkosti balenia


Blister

4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 200 (10x20), 500 filmom
obalených tabliet


Liekovka

10, 20, 30, 50, 100, 200 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Cyprus


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

AMICOR 10 mg: 31/0054/11-S

AMICOR 20 mg: 31/0055/11-S

AMICOR 40 mg: 31/0056/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27.01.2011/


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

7.2.2012