Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Atorvastatin Hikma 10 mg
Atorvastatin Hikma 20 mg
Atorvastatin Hikma 40 mg
Atorvastatin Hikma 80 mg
filmom obalené tablety
atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Atorvastatin Hikma a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Atorvastatin Hikma
3. Ako užívať Atorvastatin Hikma
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Atorvastatin Hikma
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE ATORVASTATIN HIKMA A NA ČO SA POUŽÍVA

Atorvastatin Hikma patrí do skupiny liekov známych ako statíny, lieky
regulujúce lipidy (tuky).

Atorvastatin Hikma sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol
a triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny
v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak máte zvýšené riziko
vzniku srdcového ochorenia, atorvastatín sa môže použiť na zníženie tohto
rizika aj keď Vaša hladina cholesterolu je normálna. Počas liečby by ste
mali pokračovať v štandardnej diéte zameranej na zníženie cholesterolu.


2. SKÔR AKO UŽIJETE ATORVASTATIN HIKMA

Neužívajte Atorvastatin Hikma
- ak ste precitlivený (alergický) na atorvastatín alebo na niektoré
podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie lipidov v krvi, alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek tohto lieku (uvedených v časti 6),
- ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré má vplyv na pečeň,
- ak ste mali akékoľvek neobjasnené abnormálne hodnoty krvných vyšetrení
funkcie pečene,
- ak ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,
- ak ste tehotná alebo sa pokúšate otehotnieť,
- ak ste dojčiaca.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Atorvastatinu Hikma
Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Atorvastatin Hikma nemusí byť
pre Vás vhodný:
- ak ste mali v minulosti mŕtvicu s krvácaním do mozgu, alebo máte malé
ložiská tekutiny v mozgu po predošlých mŕtviciach,
- ak máte problémy s obličkami,
- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu),
- ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti, ak sa u Vás
alebo vo Vašej rodine vyskytli svalové problémy,
- ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými
hypolipidemikami (napr. inými ‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’),
- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,
- ak ste mali ochorenie pečene,
- ak máte viac ako 70 rokov.

Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred tým, než začnete užívať
Atorvastatin Hikma
- ak trpíte závažným zlyhávaním dýchania.


Ak sa Vás týka ktorékoľvek z uvedeného, Váš lekár Vám bude musieť urobiť
krvné vyšetrenie pred a pravdepodobne aj počas Vašej liečby Atorvastatinom
Hikma, aby zistil, či máte riziko vzniku vedľajších účinkov na svaly.
Riziko vedľajších účinkov týkajúcich sa svalov, napr. rabdomyolýza
(ochorenie, pri ktorom dochádza k rozpadu priečne pruhovanej svaloviny) je
vyššie ak sa súčasne užívajú určité lieky (pozri časť 2 „Užívanie iných
liekov“).

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu meniť účinok Atorvastatinu Hikma alebo ich účinok sa
môže meniť pôsobením Atorvastatinu Hikma. Toto môže spôsobiť zníženie
účinnosti jedného alebo oboch týchto liekov. Prípadne sa môže zvýšiť
riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov, vrátane vážneho stavu
spojeného s ochabovaním svalov označovaného ako rabdomyolýza uvedeného
v časti 4.
Sú to najmä tieto:
- lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje Váš imunitný systém,
napr. cyklosporín
- niektoré antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín,
klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
flukonazol, posakonazol, rifampín, kyselina fusidová
- ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, fibráty,
kolestipol
- niektoré blokátory vápnikových kanálov, ktoré sa používajú pri angine
alebo vysokom krvnom tlaku, napr. amlodipín, diltiazem; lieky
upravujúce srdcový rytmus, napr. digoxín, verapamil, amiodarón
- lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, atď.
- ostatné lieky, ktoré interagujú s Atorvastatinom Hikma vrátane
ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarín (liek používaný na
zníženie zrážanlivosti krvi), perorálne antikoncepčné tablety (tablety
užívané na zabránenie otehotneniu), stiripentol (liek proti záchvatom
pri epilepsii), cimetidín (používaný na pálenie záhy a žalúdočný vred),
fenazón (liek proti bolesti) a antacidá (lieky na tráviace ťažkosti
obsahujúce hliník alebo magnézium)
- lieky vydávané bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný


Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi

Užívanie Atorvastatinu Hikma s jedlom a nápojmi
Pozrite časť 3 „Ako užívať Atorvastatin Hikma“
Vezmite prosím na vedomie nasledujúce:

/Grapefruitová šťava/
Počas užívania atorvastatínu nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre
grapefruitovej šťavy denne, lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy
môžu meniť účinky Atorvastatinu Hikma.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Pre viac informácii pozrite časť 2 „Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Atorvastatinu Hikma“.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Atorvastatin Hikma, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate
otehotnieť.
Neužívajte Atorvastatin Hikma, ak ste žena v plodnom veku a ak nepoužívate
účinný spôsob antikoncepcie.
Neužívajte Atorvastatin Hikma, ak dojčíte.
Bezpečnosť Atorvastatinu Hikma počas tehotenstva a dojčenia nebola doposiaľ
preukázaná. Poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom skôr, ako
začnete užívať akýkoľvek liek.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Bežne tento liek nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Avšak, nejazdite, ak tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlá.
Nepoužívajte žiadne nástroje alebo stroje, ak Vaša schopnosť používať
ich je ovplyvnená týmto liekom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Atorvastatinu Hikma
Tento liek obsahuje cukor. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré
cukry, informujte ho skôr, ako začnete užívať tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ ATORVASTATIN HIKMA

Pred začatím liečby Vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Atorvastatinom Hikma.

Zvyčajná úvodná dávka Atorvastatinu Hikma je 10 mg jedenkrát denne
pre dospelých a detí od 10 rokov. V prípade potreby Vám môže lekár dávku
zvyšovať, až kým nebudete užívať pre Vás potrebné množstvo. Váš lekár Vám
bude upravovať dávku v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna
dávka Atorvastatinu Hikma je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg
jedenkrát denne pre deti.

Tablety Atorvastatin Hikma prehltnite celé a zapite vodou. Môžu sa užívať
kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však
užívať ich každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte Atorvastatin Hikma presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak
si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby Atorvastatinom Hikma určí Váš lekár.

Prosím, obráťte sa na svojho lekára, ak si myslíte, že účinok lieku
Atorvastatin Hikma je príliš silný alebo príliš slabý

Ak užijete viac Atorvastatinu Hikma, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Atorvastatinu Hikma (viac, ako je
Vaša zvyčajná denná dávka), obráťte sa na svojho lekára alebo choďte na
najbližšiu lekársku pohotovosť.

Ak zabudnete užiť Atorvastatin Hikma
Ak zabudnete užiť dávku, ďalšiu tabletu užite vo zvyčajnom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Atorvastatin Hikma
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo chcete ukončiť
liečbu poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Atorvastatin Hikma môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak sa u Vás vyskytne akýkoľvek z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov
prestaňte liek užívať a obráťte sa na svojho lekára alebo choďte na
najbližšiu lekársku pohotovosť.


Zriedkavé vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov
1. Vážna alergická reakcia, ktorá spôsobuje opuchnutie tváre, jazyka
a hrdla, čo môže spôsobiť závažné problémy s dýchaním.
2. Vážne ochorenie s vážnym olupovaním a opuchnutím kože, pľuzgiermi kože,
úst, očí, genitálií a teplota. Kožné vyrážky s červeno-ružovými fľakmi,
najmä na dlaniach a chodidlách, ktoré sa môžu zmeniť na pľuzgiere.
3. Svalová slabosť, citlivosť alebo bolesť obzvlášť v čase ak sa necítite
dobre alebo máte vysokú horúčku, čo môže byť spôsobené abnormálnym
rozpadom svalov, ktoré môže byť život ohrozujúce a môže viesť
k problémom s obličkami.


Veľmi zriedkavé vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000 používateľov
- Ak sa u Vás vyskytnú problémy s neočakávaným alebo nezvyčajným
krvácaním alebo podliatinami, môže to naznačovať problémy s pečeňou.
Mali by ste ihneď vyhľadať Vášho lekára.


Hlásené boli aj nasledujúce vedľajšie účinky:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 používateľov)
zahŕňajú:
. zápal nosových dutín, bolesti v krku, krvácanie z nosa
. alergické reakcie
. zvýšenie hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, dôkladne si
kontrolujte hladinu cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi
. bolesť hlavy
. nevoľnosť, zápcha, plynatosť, tráviace ťažkosti, hnačka
. bolesti kĺbov, bolesti svalov a bolesť chrbta
. výsledky krvných testov poukazujúce na zlé fungovanie pečene

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 1 000 používateľov)
zahŕňajú:
. nechutenstvo, prírastok telesnej hmotnosti, zníženie hladiny cukru v
krvi (ak máte cukrovku, musíte naďalej starostlivo monitorovať hladinu
cukru v krvi)
. nočné mory, nespavosť
. závraty, pocit necitlivosti alebo mravčenia v prstoch na rukách a
nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu chuti, stratu
pamäti
. rozmazané videnie
. zvonenie v ušiach a/alebo v hlave
. vracanie, grganie, bolesť brucha v hornej a dolnej časti, pankreatitídu
(zápal podžalúdkovej žľazy spôsobujúci bolesť žalúdka)
. hepatitídu (zápal pečene)
. vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov
. bolesti krčnej chrbtice, svalovú únavu
. únavu, indisponovanosť(neschopnosť zvyčajného výkonu), slabosť, bolesti
na hrudníku, opuch najmä členkov (edém), horúčku
. testy moču, ktoré sú pozitívne na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 používateľov)
zahŕňajú:
. poruchy videnia
. nečakané krvácanie alebo tvorbu podliatin
. cholestázu (zožltnutie kože a očných bielkov)
. poškodenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000
používateľov) zahŕňajú:
. alergickú reakciu - príznaky môžu zahŕňať náhle pískanie a bolesť alebo
zvieranie na hrudi, opuchy očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka
alebo hrdla, ťažkosti s dýchaním, kolaps
. stratu sluchu
. gynekomastiu (zväčšenie prsníkov u mužov a žien)

Iné vedľajšie účinky ktoré boli hlásené pri užívaní statínov (lieky
rovnakého typu) zahŕňajú:
. sexuálne problémy
. depresiu
. problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo
dýchavičnosti alebo horúčky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ ATORVASTATIN HIKMA

Uchovávajte pri teplote do 25(C.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Atorvastatin Hikma po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
blistri, na škatuli alebo na štítku po EXP. Dátum exspirácie sa
vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Atorvastatin Hikma obsahuje
Liečivo vo Vašich tabletách je atorvastatín.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg
atorvastatínu známeho ako vápenná soľ atorvastatínu.

Ďalšie zložky Atorvastatinu Hikma sú:
Jadro tablety: monohydrát laktózy, magnéziumstearát, nátriumlaurylsulfát, ,
mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý bezvodý,
butylhydroxyanizol, krospovidón (typ A), hydrogenuhličitan sodný,
polydimetylsiloxán (dimetikón 400), sacharóza, sorbitántristearát, makrogol
40 stearát, 2-bróm-2-nitropropán-1,3-diol
Filmotvorná vrstva: monohydrát laktózy, hypromelóza 15 CP,
makrogol/polyetylénglykol 4000 a oxid titaničitý (E 171).

Ako vyzerá Atorvastatin Hikma a obsah balenia
Atorvastatin Hikma sú biele, podlhovasté (v tvare kapsuly), filmom obalené
tablety.

Atorvastatin Hikma 10 mg, filmom obalené tablety s vyrazeným “RDY“ na
jednej strane a “571“ na strane druhej.
Atorvastatin Hikma 20 mg, filmom obalené tablety s vyrazeným “RDY“ na
jednej strane a “570“ na strane druhej.
Atorvastatin Hikma 40 mg, filmom obalené tablety s vyrazeným “R569“ na
jednej strane a druhá strana je hladká.
Atorvastatin Hikma 80 mg, filmom obalené tablety s vyrazeným “R568“ na
jednej strane a druhá strana je hladká.

Atorvastatin Hikma je dostupný v blistrových baleniach obsahujúcich 10, 14,
28, 30, 50, 56, alebo 100 filmom obalených tabliet.

Všetky veľkosti balenia nemusia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Hikma Farmacęutica (Portugal) S.A.,
Estrada do Rio Da Mó,
No.8, 8A e 8B – Fervença,
2705-906 Terrugem SNT,
Portugalsko

Výrobca:
Dr. Reddy’s Laboratories (UK) Ltd.,
6 Riverview Road,
Beverley,
HU17 0LD,
Veľká Británia


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli
2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Atorvastatin Hikma 10 mg
Atorvastatin Hikma 20 mg
Atorvastatin Hikma 40 mg
Atorvastatin Hikma 80 mg,
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna 10 mg tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli.
Jedna 20 mg tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli.
Jedna 40 mg tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli.
Jedna 80 mg tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli.

Pomocné látky:
Jedna Atorvastatin Hikma 10 mg filmom obalená tableta obsahuje 65 mg
laktózy a 3,9 mg sacharózy.
Jedna Atorvastatin Hikma 20 mg filmom obalená tableta obsahuje 129 mg
laktózy a 7,8 mg sacharózy.
Jedna Atorvastatin Hikma 40 mg filmom obalená tableta obsahuje 258 mg
laktózy a 15,5 mg sacharózy.
Jedna Atorvastatin Hikma 80 mg filmom obalená tableta obsahuje 516 mg
laktózy a 31,1 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
Atorvastatin Hikma 10 mg: Biele, podlhovasté (v tvare kapsuly), filmom
obalené tablety s vyrazeným “RDY“ na jednej strane a “571“ na strane
druhej.
Atorvastatin Hikma 20 mg: Biele, podlhovasté (v tvare kapsuly), filmom
obalené tablety s vyrazeným “RDY“ na jednej strane a “570“ na strane
druhej.
Atorvastatin Hikma 40 mg: Biele, podlhovasté (v tvare kapsuly), filmom
obalené tablety s vyrazeným “R569“ na jednej strane a druhá strana je
hladká.
Atorvastatin Hikma 80 mg: Biele, podlhovasté (v tvare kapsuly), filmom
obalené tablety s vyrazeným “R568“ na jednej strane a druhá strana je
hladká.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Atorvastatin Hikma je indikovaný so súčasne navrhovanou diétou na zníženie
celkového cholesterolu (total-C) LDL-cholesterolu (LDL-C),
apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich
a deti od 10 rokov s primárnou hypercholesterolémiou vrátane familiárnej
hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou)
hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa
Fredricksona), ak odpoveď na diétu a iné nefarmakologické postupy nie sú
dostatočné.

Atorvastatin Hikma je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu
a LDL-cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii
(ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie
sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa
zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody
(pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacient nastaviť na štandardnú
nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby
atorvastatínom.

Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa
uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát
denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia
Pre väčšinu pacientov je dávka atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne
dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna
terapeutická odozva sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri
dlhodobej terapii trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia
Pacienti majú začať liečbu atorvastatínom 10 mg denne. Dávky sa majú
upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže
dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa 40 mg
atorvastatínu raz denne môže kombinovať so sekvestrantom žlčových kyselín.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín
sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej
hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak
tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.

Renálne poškodenie
Nevyžaduje sa úprava dávkovania (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie pečene
Atorvastatín sa má u pacientov s poruchou funkcie pečene používať opatrne
(pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je jeho
použitie kontraindikované (pozri časť 4.3).


Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky sú porovnateľné s ostatnou populáciou.


Použitie u detí

Hypercholesterolémia
Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami
s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať,
aby sa posúdil priebeh liečby.

U pacientov od 10 rokov, odporúčaná počiatočná dávka atorvastatínu je 10 mg
denne s titráciou až na 20 mg denne. Titrácia by mala byť vykonávaná podľa
individuálnej odpovede a znášanlivosti u detských pacientov. Údaje o
bezpečnosti u detských pacientov liečených dávkami nad 20 mg, čo zodpovedá
asi 0,5 mg/kg, sú obmedzené.

Skúsenosti u detí medzi 6-10 rokmi veku sú obmedzené (pozri časť 5.1).
Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Ostatné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto populáciu.


Spôsob podania

Atorvastatin Hikma je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka
atorvastatínu sa užije naraz a jej podanie nie je závislé na čase alebo
príjme potravy.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatin Hikma je kontraindikovaný u pacientov:
- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
tohto lieku
- s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením
sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice
referenčných hodnôt (ULN)
- počas gravidity, dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň
Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby
a pravidelne počas liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky
alebo symptómy poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti,
u ktorých sa zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až
do doby, kým sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty
transamináz o viac než trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN)
pretrvávajú, odporúča sa znížiť dávku alebo liečbu atorvastatínom ukončiť
(pozri časť 4.8).

Atorvastatín sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú
veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)
V “post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP
v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie.
U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1)/./

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže
v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným
zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10-krát ULN), myoglobinémiou
a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.
/Pred liečbou/
Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hladina CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi
v nasledujúcich prípadoch:
- renálne poškodenie,
- hypotyreoidizmus,
- osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnych svalových porúch,
- anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti s liečbou statínmi
alebo fibrátmi,
- anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho množstva
alkoholu,
- u starších pacientov (vek viac ako 70 rokov), sa má zvážiť nutnosť
takéhoto vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných
predispozičných faktorov pre vznik rabdomyolýzy,
- v situáciách, pri ktorých sa môžu vyskytnúť zvýšené hladiny v plazme,
ako pri interakciách (pozri časť 4.5) a špeciálnych skupín pacientov
vrátane genetických subpopulácií (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring.
Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
liečba atorvastatínom nesmie začať.

/Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy/
Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade
akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu
hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili
výsledky.

/Počas liečby/
- Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo
horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť ich hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca
aj keď sú hodnoty CK zvýšené na ( 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie
liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby
alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.
- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu
hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či
suspektnej rabdomyolýzy.

Súčasná liečba s inými liekmi
Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými
liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú
silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín,
telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV-proteáz, vrátane
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru atď.). Riziko
myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných
derivátov kyseliny fibrovej, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to
možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa
neovplyvňujúce) formy liekov.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď
pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše
v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka
atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov (pozri časť 4.5).

Súčasné podávanie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, a preto
užívanie atorvastatínu môže byť počas liečby kyselinou fusidovou dočasne
prerušené (pozri časť 4.5).

Použitie u detí
Bezpečnosť vývoja u detí nebola stanovená (pozri časť 4.8).

Intersticiálne ochorenie pľúc
Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné liečbu
statínmi prerušiť.


Pomocné látky
Liek obsahuje laktózu: Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami
galaktózovej intolerancie, deficiencie laktázy alebo glukózo-galaktózovou
malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Liek obsahuje sacharózu: Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami
fruktózovej intolerancie, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo sacharázo-
izomaltázovej insuficiencie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súčasného podávania liekov na atorvastatín
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom pre transportné proteíny, napr. transportér pečeňového
vstrebávania OATP1B1. Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4
alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám
atorvastatínu v plazme a zvýšiť riziko myopatie.
Toto riziko sa môže zvýšiť aj súčasným podávaním atorvastatínu s liekmi,
ktoré môžu vyvolať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej
a ezetimib (pozri časť 4.4).

/CYP3A4 inhibítory/
Preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 výrazne zvyšujú koncentráciu
atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a bližšie informácie nižšie). Ak je to
možné, vyhnite sa súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr.
cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV-
proteázy vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru,
darunaviru atď.). V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov
s atorvastatínom nevyhnutné, majú sa zvážiť nižšie začiatočné a maximálne
dávky atorvastatínu a príslušné klinické sledovanie pacienta (pozri tabuľku
1).

/Mierne CYP3A4 inhibítory (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil/
/a flukonazol)/
môžu zvýšiť koncentráciu atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1).
Bolo pozorované zvýšenie rizika myopatie pri užití erytromycínu
kombinovaného so statínmi.

Interakčné štúdie hodnotiace účinok amiodarónu alebo verapamilu sa
nevykonali. O verapamile a amiodaróne je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4
a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže viesť ku zvýšenej expozícii
atorvastatínu. Preto sa pri súčasnom použití s miernymi inhibítormi CYP3A4
má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa i príslušné
klinické sledovanie pacienta. Po začatí alebo následnej úprave dávky
inhibítora sa odporúča príslušné klinické sledovanie.

/CYP3A4 induktory/
Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A (napr.
efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k variabilnému
zníženiu koncentrácie atorvastatínu v plazme. V dôsledku dvojitého
mechanizmu interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia
transportéru hepatocytárneho vstrebávania OATP1B1), sa má atorvastatín
podávať súčasne s rifampicínom, pretože oneskorené podanie atorvastatínu po
podaní rifampicínu je spájané s významným znížením koncentrácie
atorvastatínu v plazme. Účinok rifampicínu na koncentráciu atorvastatínu v
hepatocytoch nie je známy a ak nie je možné predísť súčasnému podávaniu,
pacienti majú byť pozorne sledovaní kvôli účinnosti.

/Inhibítory transportných proteínov/
Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť
systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1).
Účinok transportérov pečeňového vstrebávania na koncentrácie atorvastatínu
v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné predísť súčasnému podaniu, má
sa znížiť dávka a pacient sa má klinicky sledovať kvôli účinnosti (pozri
tabuľku 1).

/Gemfibrozil / deriváty kyseliny fibrovej/
Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája so svalovými poruchami,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto prípadov sa môže zvýšiť pri súbežnom
užití derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu. Ak súčasné podávanie je
nevyhnutné, má sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu aká je potrebná na
dosiahnutie liečby a pacient sa má klinicky monitorovať (pozri časť 4.4).

/Ezetimib/
Použitie samotného ezetimibu sa spája so svalovými poruchami, vrátane
rabdomyolýzy. Riziko týchto prípadov sa môže zvýšiť pri súbežnom užití
ezetimibu a atorvastatínu. Má sa vykonať príslušné klinické sledovanie
týchto pacientov.

/Kolestipol/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom.
Hypolipidemický účinok bol však väčší pri kombinovanej liečbe atorvastatínu
a kolestipolu než pri podávaní každého lieku samostatne.

/Kyselina fusidová/
Štúdie interakcií atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa nevykonali. Po
uvedení na trh, pri súčasnom podávaní atorvastatínu a kyseliny fusidovej,
boli zaznamenané tak ako pri iných statínoch, svalové poruchy, vrátane
rabdomyolýzy. Mechanizmus interakcie nie je známy. Pacienti sa majú pozorne
sledovať a vhodné môže byť aj dočasné prerušenie liečby atorvastatínom.

Účinok atorvastatínu na iné súčasne podané lieky

/Digoxín/
Ak boli viaceré dávky digoxínu a 10 mg atorvastatínu podávané súčasne,
rovnovážne hladiny koncentrácií digoxínu sa mierne zvýšili. Pacienti
užívajúci digoxín sa majú klinicky sledovať.

/Perorálne kontraceptíva/
Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku
zvýšeniu plazmatickej koncentrácie noretisterónu a ethinylestradiolu.

/Warfarín/
V klinických štúdiách u pacientov chronicky liečených warfarínom, súčasné
podávanie 80 mg atorvastatínu denne viedlo počas prvých 4 dní k miernemu
skráteniu protrombínového času na hodnotu okolo 1,7 s, ktorý sa do 15 dní
liečby atorvastatínom opäť normalizoval.
Iba v ojedinelých prípadoch boli zaznamenané klinicky významné
antikoagulačné interakcie. U pacientov užívajúcich kumarínové
antikoagulanciá sa protrombínový čas stanovuje pred začatím liečby
atorvastatínom a aj počas prvého obdobia liečby, aby sa zabezpečilo, že
nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Ak sa stanovil
protrombínový čas, môže sa ďalej sledovať v intervaloch odporúčaných pre
pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa zmení dávka alebo
sa preruší dávkovanie, treba opakovať celý postup od začiatku. U pacientov,
ktorí neužívali antikoagulanciá sa liečba atorvastatínom nespájala
s krvácaním alebo zmenami v protrombínovom čase.

Pediatrická populácia
Štúdie liekových interakcií sa vykonali iba u dospelých. Rozsah interakcií
u detí nie je známy. Vyššie uvedené interakcie pre dospelých a varovania
v časti 4.4 sa majú vziať do úvahy pri deťoch.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

|Súčasne podaný liek |Atorvastatín | | |
|a dávkovanie | | | |
| |Dávka (mg) |Zmena v |Klinické |
| | |AUC& |odporúčanie# |
|Tipranavir 500 mg BID/ |40 mg na 1. deň, |^ 9,4 |V prípadoch, kde |
|Ritonavir 200 mg BID, 8 |10 mg na 20. deň |násobok |súčasné podávanie |
|dní | | |s atorvastatínom |
|(14. až 21 deň) | | |je nevyhnutné, |
| | | |neprekročte 10 mg |
| | | |atorvastatínu |
| | | |denne. Odporúča sa|
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|Cyklosporín 5,2 |10 mg OD počas 28 |^ 8,7 | |
|mg/kg/deň, stabilná dávka|dní |násobok | |
| | | | |
|Lopinavir 400 mg BID/ |20 mg OD počas 4 |^ 5,9 |V prípadoch, kde |
|Ritonavir 100 mg BID, 14 |dní |násobok |súčasné podávanie |
|dní | | |s atorvastatínom |
| | | |je nevyhnutné, sa |
| | | |odporúčajú nižšie |
| | | |udržiavacie dávky |
| | | |atorvastatínu. Pri|
| | | |dávkach |
| | | |atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 20 mg,|
| | | |sa odporúča |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|Klaritromycín 500 mg BID,|80 mg OD počas 8 |^ 4,4 | |
|9 dní |dní |násobok | |
| | | | |
|Sachinavir 400 mg BID/ |40 mg OD počas 4 |^ 3,9 |V prípadoch, kde |
|Ritonavir (300 mg BID od |dní |násobok |súčasné podávanie |
|5.-7. dňa, zvýšenie na | | |s atorvastatínom |
|400 mg BID na 8 deň), | | |je nevyhnutné, |
|5.-18. deň, 30 min po | | |odporúčajú sa |
|dávke atorvastatínu | | |nižšie udržiavacie|
| | | |dávky |
| | | |atorvastatínu. Pri|
| | | |dávkach |
| | | |atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 40 mg,|
| | | |sa odporúča |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|Darunavir 300 mg BID/ |10 mg OD počas 4 |^ 3,3 | |
|Ritonavir 100 mg BID, 9 |dní |násobok | |
|dní | | | |
|Itrakonazol 200 mg OD, 4 |40 mg SD |^ 3,3 | |
|dni | |násobok | |
|Fosamprenavir 700 mg BID/|10 mg OD počas 4 |^ 2,5 | |
|Ritonavir 100 mg BID, 14 |dní |násobok | |
|dní | | | |
|Fosamprenavir 1400 mg |10 mg OD počas 4 |^ 2,3 | |
|BID, |dní |násobok | |
|14 dní | | | |
|Nelfinavir 1250 mg BID, |10 mg OD počas 28 |^ 1,7 |Žiadne osobitné |
|14 dní |dní |násobok^|odporúčania. |
|Grapefruitová šťava, 240 |40 mg, SD |^ 37 % |Súčasný príjem |
|ml OD* | | |veľkých množstiev |
| | | |grapefruitovej |
| | | |šťavy a |
| | | |atorvastatínu sa |
| | | |neodporúča. |
|Diltiazem 240 mg OD, 28 |40 mg, SD |^ 51 % |Po začatí liečby |
|dní | | |diltiazemom alebo |
| | | |po úprave dávky |
| | | |diltiazemu sa |
| | | |odporúča primerané|
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|Erytromycín 500 mg QID, 7|10 mg, SD |^ 33 %^ |Odporúča sa nižšia|
|dní | | |maximálna dávka a |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|Amlodipín 10 mg, |80 mg, SD |^ 18 % |Žiadne osobitné |
|jednorazová dávka | | |odporúčania. |
|Cimetidín 300 mg QID, 2 |10 mg OD počas 4 |( menej |Žiadne osobitné |
|týždne |týždňov |ako 1 % |odporúčania. |
|antacidová suspenzia |10 mg OD počas 4 |( 35 %^ |Žiadne osobitné |
|hydroxidu horečnatého a |týždňov | |odporúčania. |
|hydroxidu hlinitého, 30 | | | |
|ml QID, 2 týždne | | | |
|Efavirenz 600 mg OD, 14 |10 mg počas 3 dní |( 41 % |Žiadne osobitné |
|dní | | |odporúčania. |
|Rifampín 600 mg OD, 7 dní|40 mg SD |( 30 % |Ak sa súčasnému |
|(podávaný súčasne) | | |podávaniu nedá |
| | | |vyhnúť, odporúča |
| | | |sa simultánne |
| | | |súčasné podávanie |
| | | |atorvastatínu s |
| | | |rifampínom spolu s|
| | | |klinickým |
| | | |monitorovaním. |
|Rifampín 600 mg OD, 5 dní|40 mg SD |( 80 % | |
|(samostatné dávky) | | | |
|Gemfibrozil 600 mg BID, 7|40 mg SD |^ 35 % |Odporúča sa nižšia|
|dní | | |začiatočná dávka a|
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |
|Fenofibrát 160 mg OD, 7 |40 mg SD |^ 3 % |Odporúča sa nižšia|
|dní | | |začiatočná dávka a|
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie |
| | | |týchto pacientov. |

& Údaje uvedené ako x-násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi
súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna
zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu
samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).

# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.

* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie
jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles AUC
aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá grapefruitovej
šťavy (nad 1,2 litra denne počas 5 dní) zvýšili AUC atorvastatínu 2,5-
násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a metabolitov).

^ Aktivita ekvivalentná celkovému atorvastatínu

Zvýšenie sa označuje ako „^“, pokles ako „v“

OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka;
BID (/bis in die/) = dvakrát denne; QID (/quater in die/) = štyrikrát denne

Table 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

|Atorvastatín a |Súčasne podávaný liek | | |
|dávkovanie | | | |
| |Liek/Dávka (mg) |Zmena v|Klinické |
| | |AUC& |Odporúčanie |
|80 mg OD počas 10 |Digoxín 0,25 mg OD, 20 |^ 15 % |Pacienti užívajúci|
|dní |dní | |digoxín majú byť |
| | | |náležite |
| | | |monitorovaní. |
|40 mg OD počas 22 |perorálne kontraceptívum | |Žiadne osobitné |
|dní |OD, | |odporúčania. |
| |2 mesiace |^ 28 % | |
| |- norethindrón 1 mg | | |
| |- ethinylestradiol 35 µg |^ 19 % | |
|80 mg OD počas 15 |* fenazón, 600 mg SD |^ 3 % |Žiadne osobitné |
|dní | | |odporúčania. |

|& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči samotnému | |
|atorvastatínu | |
|(tzn. 0 % = žiadna zmena).. | |
| | |
|* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo | |
|len malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu. | |
| | |
|Zvýšenie sa označuje ako „^“, pokles ako „v“ | |
| | |
|OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová | |
|dávka | |

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku
Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné
metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita
Atorvastatín je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa
neuskutočnili žiadne kontrolné klinické štúdie s atorvastatínom. Boli
prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej
expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali
toxicitu na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Liečba atorvastatínom môže u plodu spôsobiť zníženie hladiny mevalonátu,
ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu Ateroskleróza je chronický
proces a bežné prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy v gravidite má
malý vplyv na dlhotrvajúce riziko spojené s primárnou
hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa atorvastatín nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné,
pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba
atorvastatínom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí,
že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia
Nie je známe, či tento liek alebo jeho metabolity prestupujú do ľudského
materského mlieka.
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov
u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Pre potenciál výskytu
závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce atorvastatín dojčiť
svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatin je kontraindikovaný počas
laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita
V štúdiach na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo
samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných klinických štúdiách na 16 066 pacientoch (8755
atorvastatín vs. 7311 placebo) bol priemerný čas liečby 53 týždňov, 5,2 %
pacientov, ktorým bol podávaný atorvastatín, liečbu prerušilo kvôli
nežiaducim účinkom v porovnaní so 4,0 % pacientov, ktorým bolo podávané
placebo.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu
podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými
skúsenosťami.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1 000
až ( 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až ( 1/1 000);
veľmi zriedkavé (? 1/10 000).

Infekcie a nákazy
Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia.
Menej časté: hypoglykémia, prírastok hmotnosti, anorexia.

Psychické poruchy
Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.
Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.
Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka
Menej časté: rozmazané videnie.
Zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinnitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie,
pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída.
Zriedkavé: cholestáza.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného
erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej
nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov,
bolesť chrbta.
Menej časté: bolesť krku, svalová únava.
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy
komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: nevoľnosť, asténia, bolesti na hrudi, periférny edém, únava,
pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: hodnoty pečeňových testov mimo normy, zvýšená hodnota kreatínkinázy
v krvi.
Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených
atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli
obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky
významné (viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie
sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených
atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov
bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než trojnásobok hornej
hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených
atorvastatínom, podobne ako v klinických štúdiách s inými inhibítormi HMG-
CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných
hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť
4.4).

Pediatrická populácia
V databáze klinickej bezpečnosti sú zahrnuté údaje o 249 pediatrických
pacientoch, ktorí užívali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov bolo mladších
ako 6 rokov, 14 pacientov bolo medzi 6 a 9 rokom, a 228 bolo medzi 10 až 17
rokmi.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.

Gastrointestinálne poruchy
Časté: bolesť brucha.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená hodnota kreatínkinázy v
krvi.


Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencie, typy a závažnosti
nežiaducich účinkov u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú
obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a
dospievajúcich.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
. Sexuálne problémy.
. Depresia.
. Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba
monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže
na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu
atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky upravujúce lipidy, inhibítory HMG-CoA
reduktázy
ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na
mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú
triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou
hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív.
Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne
katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené
s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemické lieky.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu
(30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B
(34 % – 50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo
variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1.

Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie
a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus
nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu
a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod
a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej
poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou
pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom
89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému
percentuálnemu zníženiu LDL-C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach
až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza
V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol
u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia
lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas angiografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001)
v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne
cieľové ukazovatele (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7
(150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %,
p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín:
- 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej
skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 %
znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

Vplyv výrazného zníženia lipidov na dôležité kardiovaskulárne výsledky
neboli študované v tejto štúdii. Preto klinický význam týchto výsledkov
vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie
je známy.

Akútny koronárny syndróm
V štúdii MIRACL, atorvastatín v dávke 80 mg bol hodnotený u 3086 pacientov
(atorvastatín n=1538; placebo n=1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarkt myokardu bez Q vlny alebo nestabilná angina pektoris). Liečba sa
začala počas akútnej fázy po hospitalizovaní a trvala 16 týždňov. Liečba
atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného primárne
sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny, nefatálny
infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína pektoris s
prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo svedčí o znížení
rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo hlavne kvôli 26 % poklesom opakovanej
hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi ischémie myokardu (p =
0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre nedosiahli samé osebe
štatistickú významnosť (celkovo: placebo 22,2 %, atorvastatín 22,4 %).
Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 -
79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo
(n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

|Príhoda |Zníženie |Počet |Zníženie |p-hodnot|
| |relatívne|príhod |absolútneho|a |
| |ho rizika|(atorvastat|rizika1 | |
| | |ín oproti |(%) | |
| |(%) |placebu) | | |
|Fatálna ICHS |36 % |100 oproti |1,1 % |0,0005 |
|plus nefatálny | |154 | | |
|IM | | | | |
| | | | | |
|Všetky |20 % | |1,9 % |0,0008 |
|kardiovaskulárne| |389 oproti | | |
|príhody | |483 | | |
|a revaskularizač| | | | |
|né zákroky | | | | |
| |29 % | |1,4 % |0,0006 |
|Všetky koronárne| | | | |
|príhody | |178 oproti | | |
| | |247 | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby
v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny
IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených
amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale
neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17),
p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete)
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez
pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l
(160 mg/dl) a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň
1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

|Príhoda |Zníženie |Počet |Zníženie |p-hodnot|
| |relatívne|príhod |absolútne|a |
| |ho rizika|(atorvasta|ho | |
| | |tín oproti|rizika1 | |
| |(%) | |(%) | |
| | |placebu) | | |
|Závažné |37 % |83 oproti |3,2 % |0,0010 |
|kardiovaskulárne| |127 | | |
|príhody (fatálny| | | | |
|a nefatálny AIM,| | | | |
|tichý IM, akútna| | | | |
|smrť pri ICHS, | | | | |
|nestabilná | | | | |
|angina pectoris,| | | | |
|CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia| | | | |
|, mŕtvica) | | | | |
| |42 % | |1,9 % |0,0070 |
|IM (fatálny | |38 oproti | | |
|a nefatálny | |64 | | |
|akútny IM, tichý| | | | |
|IM) |48 % | |1,3 % |0,0163 |
| | | | | |
|Mŕtvica (fatálna| |21 oproti | | |
|a nefatálna) | |39 | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass;
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu;
PTCA = perkutánna transluminálna koronárna angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda
V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali
náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA)
v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku
21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL
cholesterolu na začiatku sledovania bola 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Priemerná
hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 73 mg/dl (1,9 mmol/l)
a 129 mg/dl (3,3 mmol/l) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania
bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárneho cieľového ukazovateľa
fatálnej alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85;
95 % IS, 0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03
po úprave faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková
mortalita pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 %
(211/2366) pri placebe.

V “/post-hoc/“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27 – 9,82).

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

Deti a dospievajúci

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo
veku 6-17 rokov
Urobila sa 8 týždňová, otvorená štúdia na hodnotenie farmakokinetiky,
farmakodynamiky, bezpečnosti a znášanlivosti atorvastatínu u detí a
dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou a základnou hodnotou LDL-C ?4 mmol/l. Celkovo 39 detí
a dospievajúcich, 6 až 17 rokov bolo zapísaných. V skupine A bolo 15 detí
vo veku 6 až 12 rokov v Tannerovom štádiu 1. V skupine B bolo 24 detí vo
veku 10 až 17 rokov v Tannerovom štádiu ?2.

Začiatočná dávka atorvastatínu bola 5 mg denne v žuvacej tablete v skupine
A a 10 mg denne v tablete v skupine B. Bolo možné dávku atorvastatínu
zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol v 4 týždni hladinu LDL-C <3.35 mmol/l a
atorvastatín bol dobre tolerovaný.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B sa znížili v 2. týždni u
všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa
pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po
zvýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol
podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na
začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8.
týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C
približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo
veku 10-17 rokov
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou
fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov
(priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na
liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov
a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka
atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa
titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l.
Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil
plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a
apolipoproteínu B. Priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l
(interval: 1,81 - 6,26 mmol/l) v atorvastatínovej skupine v porovnaní s
5,91 mmol/l (interval: 3,93 - 9,96 mmol/l) v skupine s placebom počas 26
týždňov dvojito zaslepenej fázy.

Ďalšia štúdia u detí vo veku 10-18 rokov, atorvastatín vs. colestipol, s
hypercholesterolémiou ukázala, že atorvastatín (N=25) spôsobil významné
zníženie hladiny LDL-C v 26 týždni (p<0.05), v porovnaní s colestipolom
(N=31).

Štúdia u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej
hypercholesterolémie), vrátane 46 pediatrických pacientov liečených
atorvastatínom titrovaným podľa odozvy (niektorí pacienti užívali 80 mg na
deň). Štúdia trvala 3 roky: LDL-cholesterol sa znížil o 36%.

Dlhodobá účinnosť terapie atorvastatínom v detskom veku na zníženie
morbidity a mortality v dospelosti nebola stanovená.

Európska lieková agentúra odmietla potvrdiť výsledky štúdií atorvastatínu u
detí vo veku 0-6 rokov v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie a u
detí vo veku 0-18 v liečbe homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie,
kombinovanej hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v
prevencii kardiovaskulárnych ochorení (pozri časť 4.2 pre informácie o
použití u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie
vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom
95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť
atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná
aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva
pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-
pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže asi z ( 98 % na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na
orto- a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných
ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. /In vitro/ je
inhibícia HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi
ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej
inhibičnej aktivity HMG–CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym
metabolitom.

Vylučovanie
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu
v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA
reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

/Osobitné skupiny pacientov/
Starší pacienti:
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom
účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších
pacientov.

Deti a dospievajúci:
V otvorenej 8 týždňov trvajúcej štúdii sa pediatrickí pacienti (vo veku 6 -
17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ? 2 (n = 24)
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou
LDL-C ? 4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg
atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom
obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v
atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens
atorvastatínu po perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť
podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej
hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali
v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.


/Pohlavie/: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa
líšia od koncentrácií u mužov (ženy približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 %
nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za
následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi
mužmi a ženami.

/Renálna insuficiencia:/ Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické
koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na
lipidy.

/Hepatálna insuficiencia:/ Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi 11-
násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene
(“Child-Pugh B“).

/SLOC1B1 polymorfizmus/:
Vychytávanie všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy vrátane atorvastatínu
pečeňou zahŕňa OATP1B1 transportér. U pacientov s SLCO1B1 polymorfizmom
existuje riziko rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus (SLCO1B1
c.521CC) je spájaný s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) ako
u jedincov bez tohto genotypového variantu (c.521TT). Geneticky poškodené
vychytávanie atorvastatínu prostredníctvom hepatocytov je možné u týchto
pacientov. Možné dopady na účinok nie sú známe.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štyroch štúdiách /in vitro/ a v jednej štúdii /in vivo/ atorvastatín
nevykazoval mutagénne a klastogénne účinky. Atorvastatín nebol u potkanov
kancerogénny, ale vysoké dávky u myší (6 až 11-krát vyššie po prepočítaní
na AUC(0–24) ako boli dosiahnuté u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke)
preukázali nárast výskytu hepatocelulárneho adenómu u samcov
a hepatocelulárneho karcinómu u samíc.

Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že
inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývoj embrya alebo plodu. U
potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu a
nebol teratogénny. Avšak po podaní maternálne toxických dávok bola
pozorovaná fetálna toxicita u potkanov a králikov. Vývoj mláďaťa potkana
bol oneskorený a bola znížená miera postnatálneho prežitia, keď boli samice
vystavené vysokým dávkam atorvastatínu.
U potkanov existujú dôkazy o prestupe placentou. U potkanov je koncentrácia
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov v plazme a mlieku podobná. Nie
je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského
mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Butylhydroxyanizol, mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý
bezvodý, monohydrát laktózy, nátriumlaurylsulfát, hydrogenuhličitan sodný,
krospovidón (typ A), magnéziumstearát, dimetikón 400, sacharóza,
sorbitántristearát, makrogol 40 stearát, 2-bróm-2-nitropropán-1,3-diol

Filmotvorná vrstva:
biela Opadry OYL-28900 – obsahuje monohydrát laktózy,
hydroxypropylmetylcelulóza (hypromelóza 15 CP), oxid titaničitý (E 171) a
makrogol /PEG 4000.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre sa skladajú z polyvinylchloridu/ hliníkovej fólie/ polyamidu/
hliníkovej fólie.

Papierové škatuľky obsahujú 10, 14, 28, 30, 50, 56, alebo 100 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hikma Farmacęutica (Portugal) S.A.
Estrada do Rio Da Mó,
No.8, 8A e 8B – Fervença,
2705-906 Terrugem SNT,
Portugalsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atorvastatin Hikma 10 mg: 31/0214/11-S
Atorvastatin Hikma 20 mg: 31/0215/11-S
Atorvastatin Hikma 40 mg: 31/0216/11-S
Atorvastatin Hikma 80 mg: 31/0217/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2012