Písomná informácia pre používateľov


Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2011/01819-REG,
2011/01820-REG, 2011/01821-REG a 2011/01822-REG


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Atorvastatin Orion 10, 20, 40, 80 mg
filmom obalené tablety
atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Atorvastatin Orion a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Atorvastatin Orion
3. Ako užívať Atorvastatin Orion
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Atorvastatin Orion
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE ATORVASTATIN ORION A NA ČO SA POUŽÍVA

Je akceptované, že zvýšené hladiny cholesterolu v krvi zvyšujú riziko
vzniku srdcového ochorenia. Medzi iné faktory, ktoré zvyšujú riziko vzniku
srdcového ochorenia patrí vysoký tlak krvi, cukrovka, zvýšená telesná
hmotnosť, nedostatočná fyzická aktivita, fajčenie či srdcové ochorenie
v rodinnej anamnéze.

Atorvastatin Orion patrí do skupiny liekov známych ako statíny. Statíny sa
používajú na
. zníženie krvných tukov známych ako cholesterol a
triacylglyceroly pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v
životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku.
. zníženie rizika vzniku srdcového ochorenia u pacientov s vysokým
rizikom, dokonca aj vtedy, keď sú hladiny vášho cholesterolu v norme.

Je dôležité, aby ste počas liečby atorvastatínom pokračovali v diéte na
zníženie cholesterolu a v zmenách životného štýlu.


2. SKÔR AKO UŽIJETE ATORVASTATIN ORION

Neužívajte Atorvastatin Orion keď:
. ste precitlivený (alergický) na atorvastatín, na podobné lieky, ktoré
sa používajú na zníženie tukov v krvi, alebo na ktorúkoľvek z ďalších
zložiek v tabletách (Časť 6)
. máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň
. ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov
pečeňových funkcií
. ste žena v reprodukčnom (plodnom) veku a nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu
. ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť alebo dojčíte
. požívate nadmerné množstvá alkoholu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Atorvastatinu Orion ak:
. máte problémy s obličkami
. máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)
. ste mali opakované alebo neobjasnené bolesti svalov, bolesť alebo iné
svalové problémy alebo ak sa svalové problémy v minulosti vyskytli vo
vašej rodinnej anamnéze
. máte viac ako 70 rokov
. ste v minulosti mali svalové problémy počas liečby inými
liekmi znižujúcimi hladinu tukov v krvi (napr. inými statínmi alebo
fibrátmi)
. pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu.

Ak sa Vás týka ktorékoľvek z uvedeného, váš lekár vám bude musieť urobiť
krvné vyšetrenie pred a pravdepodobne aj počas vašej liečby, aby zistil, či
máte riziko vzniku vedľajších účinkov na svaly.

Ak máte závažné zlyhanie dýchania, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom skôr, ako začnete užívať Atorvastatin Orion.

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu vzájomne spolupôsobiť s Atorvastatinom Orion. To môže
spôsobiť zníženie účinnosti jedného alebo oboch týchto liekov, či
prípadne zvýšiť riziko vedľajších účinkov, vrátane vážneho, i keď
zriedkavo sa vyskytujúceho stavu spojeného s chradnutím svalov známeho
ako rabdomyolýza (pozri nižšie).

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Osobitne:
. lieky pozmeňujúce spôsob fungovania imunitného systému, napr.
cyklosporín
. určité antibiotiká napr. erytromycín, klaritromycín, rifampicín
. niektoré antimykotiká (lieky proti plesňovým infekciám) napr.
ketokonazol, itrakonazol
. iné lieky upravujúce hladiny tukov, napr. gemfibrozil, fibráty,
kolestipol
. niektoré lieky používané na liečbu angíny pektoris alebo vysokého
krvného tlaku, napr. nifedipín
. lieky upravujúce srdcový rytmus, napr. digoxín
. niektoré lieky používané na liečbu úzkosti a iné stavy napr. diazepam,
nefazodón
. lieky používané na liečbu HIV, napr. nelfinavir
. warfarín (ktorý znižuje zrážavosť krvi)
. perorálne (ústami užívané) kontraceptíva
. fenytoín (liek na epilepsiu)
. antacidá (lieky na tráviace ťažkosti)
. ľubovník bodkovaný.

Užívanie Atorvastatinu Orion s jedlom a nápojmi
Počas užívania Atorvastatinu Orion nevypite viac ako jeden alebo dva malé
poháre grapefruitovej šťavy denne, pretože veľké množstvo
grapefruitovej šťavy môže zmeniť účinky tabliet.

Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Neužívajte Atorvastatin Orion, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate
otehotnieť, alebo ak dojčíte.
Ak ste žena v plodnom veku musíte používať spoľahlivé antikoncepčné
opatrenia. Ak sa pokúšate otehotnieť váš lekár vám odporučí ukončiť
užívanie atorvastatínu asi jeden mesiac pred plánovaným počatím.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Atorvastatin Orion môže ovplyvniť vašu schopnosť viesť vozidlá alebo
obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Atorvastatinu Orion
Tento liek obsahuje sacharózu. Ak vám váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ ATORVASTATIN ORION

Diéta s nízkym obsahom cholesterolu
Pred začatím liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Atorvastatinom Orion.

Vždy užívajte Atorvastatin Orion presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak
si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou. Možno ich užívať kedykoľvek
počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však užívať vašu
tabletu každý deň v rovnakom čase.

Zvyčajná začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne.
Deti do 18 rokov môžu liečiť iba špecialisti.

Túto dávku vám môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým nebudete
užívať pre vás potrebné množstvo. Lekár vám bude upravovať dávku v 4-
týždňových alebo dlhších intervaloch. Najvyššia dávka je 80 mg jedenkrát
denne.

Ak užijete viac Atorvastatinu Orion, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Atorvastatin Orion (viac, ako je
vaša zvyčajná denná dávka), okamžite sa poraďte so svojím lekárom.

Ak zabudnete užiť Atorvastatin Orion
Ak zabudnete užiť dávku, užijete ju hneď ako si spomeniete pokiaľ nie je
čas pre vašu ďalšiu nasledujúcu dávku.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Atorvastatin Orion
Atorvastatin Orion musíte užívať pravidelne, aby sa dosiahol maximálny
prospech dokonca aj vtedy ak sa cítite lepšie alebo dobre.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Atorvastatin Orion môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého. Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť
s nasledovnou frekvenciou:
časté: vyskytujú sa u 1 až 10 používateľov zo 100
menej časté: vyskytujú sa u 1 až 10 používateľov zo 1 000
zriedkavé: vyskytujú sa u 1 až 10 používateľov zo 10 000
veľmi zriedkavé: postihujú menej ako jedného používateľa z 10 000

Nasledovné vedľajšie účinky sú závažné a ak sa u vás vyskytnú, vyžadujú si
okamžitý zásah lekára. Ak sa u Vás vyskytnú nasledovné závažné
vedľajšie účinky, prestaňte užívať tablety a bezodkladne vyhľadajte
lekára.

Zriedkavé
. svalová slabosť alebo zápal svalov, ktoré sa môžu veľmi zriedkavo
rozvinúť do závažného potenciálne život ohrozujúceho stavu (nazývaného
rabdomyolýza). Tieto svalové ťažkosti sa môžu vyskytnúť bez zjavnej
príčiny (napr. bez spojitosti s fyzickou aktivitou svalov). Ak máte
svalovú slabosť, citlivosť svalov alebo bolesť a hlavne ak sa v rovnakom
čase zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, ukončite užívanie
Atorvastatinu Orion a povedzte to okamžite lekárovi.

Veľmi zriedkavé
. opuch tváre, jazyka a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti s dýchaním
. náhla závažná alergická reakcia s dýchavičnosťou, vyrážkou, ťažkým
dýchaním a poklesom tlaku krvi
. závažná rozsiahla tvorba pľuzgierovitých vyrážok na koži.

Hlásili sa aj nasledovné vedľajšie účinky.

Časté:
. nevoľnosť
. zápcha, hnačka
. plynatosť, tráviace ťažkosti, bolesť hlavy
. poruchy spánku
. závrat
. kožná vyrážka, svrbenie
. necitlivosť alebo mravčenie, znížená citlivosť kože
. bolesť svalov, bolesť kĺbov, bolesť na hrudníku a bolesť chrbta
. opuch členkov spôsobený zadržiavaním tekutín
. alergické reakcie
. pocit slabosti

Menej časté
. strata chuti do jedla
. vracanie
. tinnitus (zvonenie v ušiach a/alebo v hlave)
. necítiť sa dobre
. nárast telesnej hmotnosti
. strata pamäti
. vypadávanie vlasov
. impotencia
. pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy spôsobujúci bolesť brucha)
. nezvyčajná alebo jednoduchá tvorba krvných podliatin a krvácanie
. zvýšené a znížené hladiny cukru v krvi. Ak máte cukrovku, musíte si
dôkladne kontrolovať hladiny cukru v krvi.
. žihľavka.

Zriedkavé
. zápal pečene
. žltačka (zožltnutie pokožky a očných bielok).

Veľmi zriedkavé
. poruchy videnia
. strata sluchu
. zmeny vo vnímaní chuti
. zväčšenie prsníkov u mužov
. poškodenie šľachy
. závažné ochorenie pečene

Ďalšie vedľajšie účinky (frekvencia nie je známa), ktoré sa hlásili pri
užívaní statínov sú:
. poruchy spánku vrátane nespavosti a nočných morí
. strata pamäti
. sexuálne ťažkosti
. depresia
. problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo dýchavičnosti
alebo horúčky.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ ATORVASTATIN ORION

Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Atorvastatin Orion po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
blistri, škatuľke alebo na štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje
na posledný deň v mesiaci. Nepoužívajte Atorvastatin Orion, ak
spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku, ako je znema farby
a rozpadanie sa tabliet.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Atorvastatin Orion obsahuje
Liečivo (ingrediencia, ktorá robí tablety účinnými) v tabletách je
atorvastatín.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg
atorvastatínu ako vápenatú soľ atorvastatínu.
Ďalšie zložky sú
Jadro tablety: butylhydroxyanizol, monohydrát laktózy, magnéziumstearát,
nátriumlaurylsulfát,
mikrokryštalická celulóza, koloidný bezvodý oxid kremičitý krospovidón (Typ
A), hydrogénuhličitan
sodný, dimetikón 400, sacharóza, sorbitantristearát, makrogol 40 stearát, 2-
bromo-2-nitropropán-1,3-
diol

Filmový obal: monohydrát laktózy, hypromelózu 15 CP, makrogol/PEG 4000 a
oxid titaničitý
(E171).

Ako vyzerá Atorvastatin Orion a obsah balenia
Atorvastatin Orion filmom obalené tablety sú biele tvaru kapsuly

Atorvastatin Orion 10 mg filmom obalené tablety majú vyrazené RDY na jednej
strane a 571 na strane
druhej.
Atorvastatin Orion 20 mg filmom obalené tablety majú vyrazené RDY na jednej
strane a 570 na strane
druhej.
Atorvastatin Orion 40 mg filmom obalené tablety majú vyrazené R569 na
jednej strane a ploché na
strane druhej.
Atorvastatin Orion 80 mg filmom obalené tablety majú vyrazené R568 na
jednej strane a ploché na
strane druhej.

Atorvastatin Orion filmom obalené tablety sa dodávajú v blistrových
baleniach po:
10, 14, 28, 30, 50, 56 a 100 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko

Výrobca:
Dr.Reddy’s Laboratories (UK) Ltd,
6 Riverview Road, Beverley,
East Yorkshire HU 17OLD
Veľká Británia

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v januári
2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Schválený text k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2011/01819-REG


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Atorvastatin Orion 10 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu vo forme vápenatej soli
atorvastatínu.

Pomocné látky:
Každá Atorvastatin Orion 10 mg filmom obalená tableta obsahuje 65 mg
laktózy a 3,9 mg sacharózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta:
Atorvastatin Orion 10 mg filmom obalené tablety: Biele, oválne (tvaru
kapsuly) filmom obalené tablety s vyrazeným “RDY” na jednej strane a “571”
na strane druhej.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia:

Atorvastatin je indikovaný ako prídavná liečba k diéte na zníženie
celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteínu B a hladiny
triacylglycerolov u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou vrátane
familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou
(kombinovanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb
podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k
dostatočnému účinku.

Atorvastatin je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-
cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou
ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (napr. LDL aferéza)
alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1),
ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacient nastaviť na štandardnú
nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas liečby
atorvastatínom.

Dávka sa má určiť individuálne podľa východiskovej hodnoty LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a pacientovej odpovede na liečbu.

Zvyčajná začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má
vykonávať v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je
u dospelých 80 mg jedenkrát denne.

Každá denná dávka atorvastatínu sa užíva naraz celá a môže sa užívať
v ktorýkoľvek čas dňa s jedlom alebo bez jedla.

Na vnútorné použitie.
Na stanovenie cieľa liečby jednotlivých pacientov je potrebné sa riadiť
súčasnými dohodnutými postupmi.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je postačujúca dávka atorvastatinu 10 mg jedenkrát
denne. Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny terapeutický
účinok sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov. Účinok je počas dlhodobej liečby
zachovaný.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu atorvastatínom 10 mg denne. Dávky sa majú určiť
individuálne a upravovať v 4-týždňových intervaloch až na 40 mg denne.
Potom sa dávka môže zvýšiť buď na maximálne 80 mg denne, alebo sa môže
podávať 40 mg atorvastatínu v kombinácii so sekvestrantom žlčovej kyseliny.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
V štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov,
v ktorej bolo zaradených 64 pacientov, sa u 46 pacientov potvrdila
informácia o LDL receptore. U týchto 46 pacientov došlo k priemernému
percentuálnemu zníženiu LDL-cholesterolu asi o približne 21 %. Atorvastatín
sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.
Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne. Atorvastatín sa má u týchto
pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii
(napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú
dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.

Dávkovanie u pacientov s renálnou insuficienciou
Ochorenie obličiek neovplyvňuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ani
účinky atorvastatínu na lipidy; preto sa nevyžaduje úprava dávkovania.

Dávkovanie u pacientov s poškodenie funkcie pečene
Atorvastatin sa má u pacientov s poruchou funkcie pečene používať opatrne
(pozri časti 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením pečene je
použitie atorvastatínu kontraindikované (pozri časť 4.3).


Použitie u starších pacientov

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je podobná ako účinnosť pozorovaná v celkovej populácii.


Použitie u detí a dospievajúcich




Skúsenosti s použitím u detí a dospievajúcich sú obmedzené na malý počet
pacientov s ťažkými dyslipidémiami, ako je homozygotná familiárna
hypercholesterolémia (pozri časť 5.1). Údaje o bezpečnosti liečby vo vzťahu
k vývoju detí sa v tejto skupine pacientov nevyhodnocovali.
Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba špecialisti.
Odporúčaná začiatočná dávka v tejto skupine pacientov je 10 mg
atorvastatínu denne.
Dávky vyššie ako 20 mg/deň sa však u pacientov vo veku <18 rokov neskúmali.


4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok tohto
lieku.
. Aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšenie hodnôt
sérových transamináz presahujúce trojnásobok hornej hranice normálnych
hodnôt (ULN).
. Myopatia.
. Gravidita.
. Dojčenie.
. Ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú antikoncepciu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň
Funkčné vyšetrenia pečene sa majú vykonať pred začiatkom liečby a
v pravidelných intervaloch počas liečby. Funkčné vyšetrenia pečene sa majú
vykonať u pacientov, u ktorých vzniknú akékoľvek znaky alebo príznaky
možného poškodenia pečene. Pacientov, u ktorých sa zistia zvýšené hladiny
transamináz, treba sledovať, pokiaľ sa ich hodnoty neznormalizujú. Pri
pretrvávajúcom zvýšení hladín transamináz nad 3-násobok hornej hranice
normálnych hodnôt (ULN) odporúča sa dávku atorvastatínu znížiť alebo liečbu
ukončiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatin sa má používať opatrne u pacientov, ktorí nadmerne požívajú
alkohol a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)
V /post-hoc/ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez
ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené
riziko sa pozorovalo najmä u pacientov, ktorí už pri zaradení do štúdie
mali v anamnéze hemoragickú náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny
mozgový infarkt. U pacientov, ktorí majú v anamnéze hemoragickú náhlu
cievnu mozgovú príhodu alebo lakunárny mozgový infarkt, je pomer rizika
a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začatím liečby musí
starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej
príhody (pozri časť 5.1)/./

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy môže mať
v zriedkavých prípadoch vplyv na kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré môžu progredovať do rabdomyolýzy, čo je
potenciálne fatálny stav charakterizovaný výrazným zvýšením hodnôt
kreatínfosfokinázy (CK) (> 10-násobok ULN), do myoglobinémie
a myoglobinúrie, ktorá môže viesť k zlyhaniu obličiek. Myopatia sa musí
zvážiť u každého pacienta, ktorý sa lieči statínom a má neobjasnené svalové
symptómy, ako je bolesť alebo citlivosť, svalová slabosť alebo svalové
kŕče. V takýchto prípadoch sa má stanoviť sérová hladina kreatínfosfokinázy
(CK).

/Pred začiatkom liečby/
Atorvastatín sa má predpisovať opatrne pacientom s predispozičnými faktormi
na vznik rabdomyolýzy. Pred začatím liečby statínmi sa má hladina
kreatínfosfokinázy stanoviť v nasledovných prípadoch:
. porucha funkcie obličiek,
. hypotyreóza,
. osobná alebo rodinná anamnéza dedičných svalových ochorení,
. anamnéza toxicity svalov v súvislosti s predchádzajúcou liečbou statínmi
alebo
fibrátmi,
. anamnéza ochorenia pečene a/alebo nadmerného požívania alkoholu v
minulosti,
. potreba takéhoto vyšetrenia sa má zvážiť u starších pacientov (vo veku
> 70 rokov), ak sú u nich prítomné iné predispozičné faktory pre vznik
rabdomyolýzy.

V takýchto prípadoch sa riziko liečby musí zvážiť vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinické monitorovanie.
Ak je východisková hodnota CK významne zvýšená (> 5-násobok ULN), liečba sa
nesmie začať.

/Stanovenie hladín kreatínfosfokinázy/
Hladiny kreatínfosfokinázy (CK) sa nemajú stanoviť po namáhavom cvičení
alebo v prípade akejkoľvek možnej alternatívnej príčiny zvýšenia hladín CK,
keďže to sťažuje interpretáciu zistených hodnôt. Ak je východisková hodnota
hladín CK významne zvýšená (> 5-násobok ULN), musí sa znovu stanoviť po 5
až 7 dňoch kvôli potvrdeniu výsledkov.

/Počas liečby/
. Pacientov treba požiadať, aby ihneď nahlásili bolesti svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť, najmä ak sú sprevádzané malátnosťou
alebo horúčkou.
. Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa u neho stanoviť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
významne zvýšené (> 5-násobok ULN),liečba sa musí ukončiť.
. Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné ťažkosti, má sa
zvážiť prerušenie liečby, dokonca aj vtedy, ak sú hodnoty CK zvýšené na
( 5-násobok ULN.
. Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa znormalizujú, možno uvažovať o
opätovnom nasadení atorvastatínu alebo o nasadení alternatívneho
statínu, a to za použitia najnižšej dávky a pri dôkladnom sledovaní.
. Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde ku klinicky významnému
zvýšeniu hodnôt CK (> 10-násobok ULN), alebo v prípade diagnostikovanej
či suspektnej rabdomyolýzy.

Riziko rabdomyolýzy sa zvyšuje pri súbežnom podávaní atorvastatínu
s určitými liekmi, ako sú:
cyklosporín, erytromycín, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol,
nefazodón, niacín, gemfibrozil,
iných deriváty kyseliny fibrovej alebo inhibítory HIV-proteáz (pozri časť
4.5 a časť 4.8).

Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní ezetimibu. Ak je
to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa
neovplyvňujúce) formy liečby. V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto
liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos
a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú
plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka
atorvastatínu. V prípade cyklosporínu, klaritromycínu a itrakonazolu sa má
zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané
klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Intersticiálna choroba pľúc
Pri užívaní niektorých statínov, najmä pri dlhodobej liečbe, sa hlásili
výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc (pozri časť 4.8).
Medzi jej prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a celkové zhoršenie
zdravia (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že u pacienta
vznikla intersticiálna choroba pľúc, musí sa liečba statínmi ukončiť.

Použitie u detí a dospievajúcich
U pacientov mladších ako 18 rokov sa účinnosť a bezpečnosť neskúmala na
obdobie liečby dlhšie než 52. týždňov a nie sú známe účinky na dlhodobé
kardiovaskulárne výsledky.
Účinky atorvastatínu u detí vo veku <10 rokov a u dievčat pred menštruáciou
sa neskúmali. Dlhodobé účinky na kognitívny vývoj, rast a dozrievanie
v puberte nie sú známe.

Tento liek obsahuje laktózu: Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
intolerancie galaktózy, laponskej deficiencie laktázy alebo glukózo-
galaktózovou malabsorpciou, ktoré majú diétu bez laktózy, musia toto
množstvo zohľadniť.

Tento liek obsahuje sacharózu: Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
intolerancie fruktózy, glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo deficitu
sacharázy a izomaltázy nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Riziko myopatie počas liečby inhibítormi HMG-CoA reduktáz sa zvyšuje
súčasným podávaním cyklosporínu, derivátov kyseliny fibrovej, makrolidových
antibiotík vrátane erytromycínu, antimykotík azolového typu, inhibítorov
HIV-proteáz alebo niacínu, pričom v zriedkavých prípadoch viedlo
k rabdomyolýze s poruchou renálnych funkcií ako následok myoglobinúrie.
Preto sa má starostlivo zvážiť prínos a riziko súčasnej liečby (pozri časť
4.4).

Keď pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, odporúča sa nižšia začiatočná dávka atorvastatínu 10 mg
jedenkrát denne. V prípade cyklosporínu, klaritromycínu a itrakonazolu sa
má použiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu (pozri nižšie). Majú sa
monitorovať hladiny lipidov, aby sa zaručilo, že sa podáva najnižšia
nevyhnutná dávka atorvastatínu (pozri časť 4.4).

Inhibítory cytochrómu CYP3A4
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4. Interakcie môžu nastať
pri podávaní atorvastatínu s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
cyklosporínom, makrolidovými antibiotikami vrátane erytromycínu
a klaritromycínu, nefazodonom, antimykotikami azolového typu vrátane
itrakonazolu a inhibítormi HIV proteáz). Súbežné podávanie môže viesť ku
zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme. Preto sa vyžaduje zvláštna
opatrnosť, ak sa atorvastatín používa v kombinácii s takýmito liekmi (pozri
časť 4.4.).

Inhibítory P-glykoproteínu
Atorvastatín a metabolity atorvastatínu sú substrátmi transportéra OATP1B1
a P-glykoproteínu. Inhibítory týchto transportérov (napr. cyklosporín) môžu
zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu
10 mg a cyklosporínu v dávke 5,2 mg/kg/deň malo za následok 8,7-násobné
zvýšenie AUC atorvastatínu. V prípadoch, kde je súčasné podávanie
atorvastatínu s cyklosporínom nevyhnutné, nesmie dávka atorvastatínu
prekročiť 10 mg.

Erytromycín, klaritromycín
Erytromycín a klaritromycín sú známe inhibítory cytochrómu P450 3A4.
Súčasné podávanie atorvastatínu 80 mg jedenkrát denne a erytromycínu 500 mg
4-krát denne viedlo k 33 % vzostupu expozície celkovej aktivity
atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne
a klaritromycínu 500 mg 2-krát denne malo za následok 4,4-násobné zvýšenie
expozície atorvastatínu. V prípadoch, kde je súčasné podávanie
klaritromycínu s atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie
udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach prekračujúcich 40 mg sa
odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Azitromycín
Súčasné podávanie atorvastatínu (10 mg jedenkrát denne) a azitromycínu (500
mg jedenkrát denne) nezmenilo plazmatické koncentrácie atorvastatínu.

Itrakonazol
Súčasné podávanie atorvastatínu 20 - 40 mg a itrakonazolu 200 mg denne
viedlo k 2,5- až 3,3-násobnému zvýšeniu AUC atorvastatínu. V prípadoch, kde
je súčasné podávanie itrakonazolu s atorvastatínom nevyhnutné, udržiavacie
dávky atorvastatínu nesmú prekročiť 40 mg denne. U pacientov, u ktorých je
normálne potrebná dávka 80 mg atorvastatínu sa má počas súbežnej liečby
s itrakonazolom znížiť dávkovanie atorvastatínu alebo alternatívne (pri
kratšej liečbe týmto antimykotikom) tam, kde to nie je možné, sa má zvážiť
dočasné vysadenie liečby atorvastatínom.

Inhibítory proteáz
Súčasné podávanie atorvastatínu a inhibítorov proteáz, známych inhibítorov
cytochrómu P450 3A4, viedlo k zvýšeniu koncentrácií atorvastatínu v plazme.
Majú sa monitorovať hladiny lipidov, aby sa zaručilo, že sa podáva
najnižšia nevyhnutná dávka atorvastatínu.

Diltiazemiumchlorid
Súčasné podávanie 40 mg atorvastatínu s 240 mg diltiazemu malo za následok
51 % nárast AUC atorvastatínu. Po začatí liečby diltiazemom alebo po
úpravách dávky sa majú monitorovať hladiny lipidov, aby sa zaručilo, že sa
podáva najnižšia nevyhnutná dávka atorvastatínu.

Ezetimib
Použitie samotného ezetimibu sa spája s myopatiou. Riziko myopatie môže byť
preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené.

Grapefruitová šťava
Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované CYP3A4. Požitie
240 ml grapefruitovej šťavy viedlo k nárastu AUC atorvastatínu o 37 %
a zníženiu AUC aktívnych ortohydroxymetabolitov o 20,4 %. Veľké množstvo
grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) však zvýšilo AUC
atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych (atorvastatín a metabolity)
inhibítorov HMG-CoA reduktáz 1,3-násobne. Súčasný príjem veľkého množstva
grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa preto neodporúča.

Induktory cytochrómu P450 3A4
Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Vzhľadom na duálny
mechanizmus interakcií rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia
vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom) sa odporúča podávať
atorvastatín presne v tom istom čase ako rifampicín, keďže oddialené
podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu sa spájalo so signifikantným
poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu.

Verapamil a amiodarón
Interakčné štúdie atorvastatínu s verapamilom alebo amiodarónom sa
nevykonali. O verapamile a amiodarone je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4
a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže viesť ku zvýšenej expozícii
atorvastatínom. Majú sa monitorovať hladiny lipidov, aby sa zaručilo, že sa
podáva najnižšia nevyhnutná dávka atorvastatínu.

Iná súbežná liečba

/Gemfibrozil / fibráty/
Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spájalo s myopatiou. Riziko
atorvastatínom vyvolanej myopatie sa môže zvýšiť pri súbežnom použití
s fibrátmi. Súčasné podávanie gemfibrozilu v dávke 600 mg dvakrát denne
malo za následok 24 % zvýšenie expozície atorvastatínom.

/Digoxín/
Súčasné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu nemalo vplyv na
rovnovážne plazmatické koncentrácie digoxínu. Po súčasnom podávaní digoxínu
a 80 mg atorvastatínu denne sa však koncentrácie digoxínu zvýšili približne
o približne 20 %. Táto interakcia sa dá vysvetliť inhibíciou transportného
proteínu membrány, P-glykoproteínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú
náležite monitorovať.

/Perorálne kontraceptíva/
Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo k
zvýšeniu koncentrácií noretindrónu a etinylestradiolu v plazme. Tieto
zvýšené koncentrácie sa musia brať do úvahy pri voľbe dávkovania
antikoncepcie.

/Kolestipol/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom.
Hypolipidemický účinok bol však väčší pri kombinovanej liečbe atorvastatínu
a kolestipolu než pri podávaní každého lieku samostatne.

/Antacidum/
Súčasné užívanie atorvastatínu spolu s perorálnou suspenziou antacida
obsahujúcou hydroxid horečnatý a hlinitý viedlo k zníženiu plazmatických
koncentrácií atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov asi o približne
35 %, nebola však zaznamenaná zmena v poklese LDL-cholesterolu.

/Warfarín/
Súčasné užívanie atorvastatínu a warfarínu viedlo počas prvých dní
podávania k miernemu skráteniu protrombínového času, ktorý sa do 15 dní
liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Aj napriek tomu majú byť pacienti
užívajúci warfarín starostlivo monitorovaní, ak je ich liečba doplnená
o atorvastatín.

/Fenazón/
Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý
alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

/Cimetidín/
V interakčnej štúdii s cimetidínom a atorvastatínom sa nepozorovali žiadne
interakcie.

/Amlodipín/
V štúdii vzájomných liekových interakcií u zdravých jedincov viedlo súčasné
podávanie atorvastatínu 80 mg a amlodipínu 10 mg k 18 % zvýšeniu expozície
atorvastatínu.

/Iné/
Klinické štúdie, počas ktorých sa podával atorvastatín s antihypertenzívami
alebo hypoglykemikami, nepreukázali žiadne klinicky významné interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Atorvastatin je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia. Ženy vo
fertilnom veku musia používať vhodné antikoncepčné metódy (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť atorvastatínu v gravidite a laktácii nie je stanovená.

Dôkazy zo štúdií na zvieratách ukázali, že inhibítory HMG-CoA reduktázy
môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. Vývoj potomkov potkanov bol
oneskorený a ich postnatálne prežívanie sa znížilo počas podávania
atorvastatínu samiciam v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinická
systémová expozícia).

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov
u potkanov sú podobné ako v mlieku. Nie je známe, či tento liek alebo jeho
metabolity prestupujú do ľudského materského mlieka.

V prípade plánovanej gravidity sa má liečba atorvastatínom ukončiť
v intervale jedného mesiaca pred počatím.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatin má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie očakávané nežiaduce účinky sú hlavne gastrointestinálne
vrátane zápchy, nadúvania, dyspepsie, bolesti brucha, ktoré obvykle ustúpia
pri pokračovaní v liečbe.

Z klinických skúšaní bolo z dôvodu nežiaducich účinkov v súvislosti s
atorvastatínom vyradených menej ako 2 % pacientov.

Na základe údajov z klinických štúdii a rozsiahlej skúsenosti po uvedení
lieku na trh nasledujúca tabuľka udáva profil nežiaducich účinkov
atorvastatínu.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú zoradené podľa
nasledujúcej konvencie:
časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1 000 až ( 1/100); zriedkavé
(( 1/10 000 až ( 1/1 000); veľmi zriedkavé (? 1/10 000); neznáme (z
dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hyperglykémia, hypoglykémia.

Psychické poruchy
Časté: nespavosť
Menej časté: amnézia.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závrat, parestézia, hypoestézia
Menej časté: periférna neuropatia
Veľmi zriedkavé: dysgeúzia.

Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: porucha zraku.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinitus
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka
Menej časté: anorexia, vracanie, pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: hepatitída, cholestatická žltačka
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vyrážka, pruritus
Menej časté: urtikária, alopécia
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózny exantém (vrátane
multiformného erytému,
Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna
nekrolýza).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia
Menej časté: myopatia, svalové kŕče
Zriedkavé: myozitída, rabdomyolýza
Veľmi zriedkavé: pretrhnutie šľachy.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: asténia, bolesť na hrudníku, bolesť chrbta,
periférny edém, únava.
Menej časté: malátnosť, prírastok telesnej hmotnosti.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Tak ako pri užívaní iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, bol aj u pacientov
užívajúcich atorvastatín hlásený vzostup hladín sérových transamináz. Tieto
zmeny boli zvyčajne mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby.
Klinicky významné (> 3-násobné zvýšenie hornej hranice normálnych hodnôt)
zvýšenie sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených
atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé od dávky a u všetkých pacientov
bolo reverzibilné.

K zvýšeniu hodnôt sérovej kreatínfosfokinázy (CK) nad 3-násobok hornej
hranice normálnych hodnôt došlo u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínom
80 mg filmom obalené tablety, podobne ako pri užívaní iných inhibítorov HMG-
CoA reduktázy v klinických štúdiách. Hladiny vyššie ako 10-násobok hornej
hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených
atorvastatínom (pozri časť 4.4).

Účinky pripisované triede (frekvencie nie sú uvedené):

Nasledovné nežiaduce účinky sa hlásili v súvislosti s niektorými statínmi:
. poruchy spánku, vrátane insomnie a nočnej mory
. strata pamäti
. sexuálna dysfunkcia
. depresia
. ojedinelé prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, hlavne pri
dlhodobej liečbe (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať funkčné vyšetrenia pečene a
treba monitorovať hladiny CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne
viaže na plazmatické bielkoviny, hemodialýza zrejme významne nezvýši
klírens atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lipidy modifikujúce látky, inhibítory HMG-
CoA reduktázy
ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A na mevalonát,
čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú triglyceridy a
cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL)
a plazmou sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou
hustotou (LDL) sa tvoria z VLDL a primárne sú katabolizované receptormi
s vysokou afinitou k LDL.

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA reduktázy a inhibíciou
biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov na povrchu
pečeňových buniek, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva
výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s priaznivou
zmenou kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne znižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá zvyčajne neodpovedá na liečbu
hypolipidemikami.

V klinickej štúdii sledujúcej odpoveď na liečbu v závislosti od dávky sa
preukázalo, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu
(30 % - 46 %), LDL-cholesterolu (41 % - 61 %), apolipoproteínu B (34 % -
50 %) a triglyceridov (14 % - 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej
miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1.

Odpoveď na dávku u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou
Dávka atorvastatínu (mg) N celkový-C (%) LDL-C (%) Apo B (%) TG
(%) HDL-C (%)
placeba 12 5 8 6 -1 -2
10 11 -30 -41 -34 -14 4
20 10 -35 -44 -36 -33 12
40 11 -38 -50 -41 -25 -3
80 11 -46 -61 -50 -27 3
Upravená priemerná zmena v % od východiskového stavu

Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie
a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus
nezávislým od inzulínu.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu
a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod
a kardiovaskulárnej mortality.

Ateroskleróza
V štúdii “Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering” = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov (REVERSAL)
bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný
účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne
a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na
koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas
angiografie. V tejto randomizovanom, dvojito-zaslepenom, multicentrickom,
kontrolovanom klinickom skúšaní bol IVUS vykonaný na začiatku liečby
a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine
(n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Percento mediánu zmeny v celkovom objeme aterómu (primárne kritérium
štúdie) bolo oproti hodnote na začiatku sledovania - 0,4 % (p = 0,98)
v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v pravastatínovej skupine
(n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli účinky atorvastatínu
štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii sa neskúmali koncové
ukazovatele účinku intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne
parametre (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt myokardu,
koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-cholesterol oproti hodnote na začiatku
sledovania (“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na
priemernú hodnotu 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej
skupine sa LDL-cholesterol oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“
3,89 mmol/ ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu
2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil
priemernú hodnotu celkového cholesterolu (TC) o 34,1 % (pravastatín:
- 18,4 %, p < 0,0001), priemernú hodnotu triacylglycerolov (TG) o 20 %
(pravastatín: - 6,8 %, p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B
o 39,1 % (pravastatín: - 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú
hodnotu HDL-cholesterolu o 2,9 % (pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné
“NS“). V atorvastatínovej skupine bola priemerná hodnota zníženia
CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v pravastatínovej skupine
(p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg, preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii “Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid
Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne výsledky
v hypolipidemickom ramene (ASCOT-LLA). Pacienti boli hypertonici vo veku
40 - 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo
(n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný (Tabuľka 1):

|Tabuľka 1 |Zníženie |Zníženie |Počet príhod| |
| |relatívne|absolútneho | | |
| |ho rizika|rizika1 |(atorvastatí| |
|Príhoda | |(%) |n oproti |p-hodnota|
| |(%) | |placebu) | |
|Fatálna ICHS plus |36 % |1,1 % |100 oproti 1|0,0005 |
|nefatálny IM | | |54 | |
|Všetky kardiovaskulárne|20 % |1,9 % | |0,0008 |
|príhody | | |389 oproti 4| |
|a revaskularizačné |29 % |1,4 % |83 |0,0006 |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne | | |178 oproti 2| |
|príhody | | |47 | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby
v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny
IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených
amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale
neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17),
p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii “Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete
(CARDS) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez
pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l
(160 mg/dl) a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň
1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný (Tabuľka 2):

|Tabuľka 2 |Zníženie |Zníženie |Počet | |
| |relatívne|absolútneho|príhod | |
| |ho rizika|rizika1 |(atorvastat| |
| | |(%) |ín oproti |p-hodnota|
|Príhoda |(%) | |placebu) | |
|Závažné kardiovaskulárne|37 % |3,2 % |83 oproti 1|0,0010 |
|príhody (fatálny | | |27 | |
|a nefatálny AIM, tichý | | | | |
|IM, akútna smrť pri | | | | |
|ICHS, nestabilná angina | | | | |
|pectoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, |42 % |1,9 % | |0,0070 |
|mŕtvica) | | |38 oproti 6| |
|IM (fatálny a nefatálny |48 % |1,3 % |4 |0,0163 |
|akútny IM, tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna | | |21 oproti 3| |
|a nefatálna) | | |9 | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass;
ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda
V štúdii Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol =
Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (SPARCL) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo
placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu
cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu
predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby
srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek
63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania
bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL-C počas liečby
atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas
liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V /post-hoc/ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27 – 9,82).
. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.


V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

Heterozygotná familiálna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov
V dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii s nasledujúcou
nezaslepenou fázou, bolo 187 chlapcov a postmenarchiálnych dievčat vo veku
od 10 -17 rokov (priemerný vek 14,1 rokov) heterozygotnou familiálnou
hypercholesterolémiou (FH) alebo závažnou hypercholesterolémiou
randomizovaných na skupinu, ktorá dostávala atorvastatín (n=140) alebo
placebo (n=47) 26 týždňov a potom dostávali atorvastatín 26 týždňov. Na
zaradenie do štúdie sa požadovala 1) východisková hladina LDL-cholesterolu
( 4,91 mmol/l alebo 2) východisková hladina LDL-cholesterolu ( 4,14
a pozitívna FH alebo dokumentované predčasné kardiovaskulárne ochorenie
v prvej alebo druhej generácii príbuzných v rodinnej anamnéze. Priemerná
východisková hodnota LDL-cholesterolu bola v skupine s atorvastatínom 5,65
mmol/l (rozsah 3,48-9,96 mmol/l) v porovnaní s 5,95 mmol/l (rozsah 4,14-
8,39 mmol/l) v skupine s placebom. Dávkovanie atorvastatínu (jedenkrát
denne) bolo 10 mg prvé 4 týždne a titrované až na 20 mg ak bola hladina LDL-
cholesterolu > 3,36 mmol/l. Počet pacientov liečených atorvastatínom,
u ktorých bola potrebná titrácia na 20 mg po 4 týždňoch dvojito zaslepenej
fázy bol 80 (57,1 %).

Atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridov a apolipoproteínu B počas
26 týždňovej dvojito zaslepenej fázy.

|TABLE 3 |
|Účinky atorvastatínu na zníženie lipidov u dospievajúcich |
|chlapcov a dievčat s heterozygotnou familiárnou |
|hypercholesterolémiou alebo závažnou hypercholesterolémiou; |
|(percento priemernej zmeny východiskovej hodnoty koncového |
|ukazovateľa v skupine liečených pacientov (intention- |
|to-treat-population). |
|DÁVKOVANIE |N |Celkový-|LDL-C |HDL-C |TG |Apo B |
| | |C | | | | |
|Placebo |47 |-1,5 |-0,4 |-1,9 |1,0 |0,7 |
|Atorvastatín |140 |-31,4 |-39,6 |2,8 |-12,0 |-34,0 |

Priemerná dosiahnutá hodnota LDL-C bola 3,38 mmol/l (rozsah: 1,81-
6,26 mmol/l) v skupine liečenej atorvastatínom v porovnaní s 5,91 mmol/l
(rozsah: 3,93-9,96 mmol/l) v skupine dostávajúcej placebo počas
26 týždňovej dvojito zaslepenej fázy.

V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii nebol zistiteľný účinok na rast
ani sexuálne dozrievanie chlapcov a dĺžku menštruácie u dievčat.
Atorvastatín sa neskúmal v kontrolovaných klinických skúšaniach
zahŕňajúcich pacientov pred pubertou ani pacientov mladších než 10 rokov.
Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších než 20 mg sa neskúmala v kontrolovaných
klinických skúšaniach u detí. Dlhodobá účinnosť liečby atorvastatínom
v detskom veku znižujúca morbiditu a mortalitu u dospelých nie je
stanovená.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolizmus liečiva

Absorpcia
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 až 2 hodín. Rozsah
absorpcie sa zvyšuje úmerne dávke atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 -
99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu
je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita voči HMG-CoA
reduktáze je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná
presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo metabolizmu pri prvom
prechode liečiva pečeňou.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže na plazmatické bielkoviny z ( 98 %.

Metabolizmus
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto-
a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta-oxidácie. Okrem iných
ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. V podmienkach
/in vitro/ je inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovanými
metabolitmi rovnocenná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 %
cirkulujúcej inhibičnej aktivity voči HMG-CoA reduktáze sa pripisuje
aktívnym metabolitom.

Vylučovanie
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Atorvastatín však zrejme nepodlieha významnej
enterohepatálnej recirkulácii. U ľudí je priemerný polčas eliminácie
atorvastatínu z plazmy približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity voči
HMG-CoA reduktáze je približne 20 až 30 hodín vďaka príspevku aktívnych
metabolitov.

/Špeciálne skupiny pacientov/
. Starší pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych
metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých
dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami
u populácie mladších pacientov.
. Deti: Farmakokinetické údaje u detskej populácie nie sú k dispozícii.
. Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien
sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie
Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky
významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely
v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.
. Renálna insuficiencia: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické
koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na
lipidy.
. Pečeňová insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi 11-
násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene
(“Child-Pugh B“).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín nebol u potkanov kancerogénny. Maximálna testovaná dávka bola
63-krát vyššia než najvyššia dávka u človeka (80 mg/deň) po prepočítaní na
mg/kg telesnej hmotnosti a 8 až 16-krát vyššia po prepočítaní na hodnotu
AUC(0–24), kde tvorila základ celková inhibičná aktivita. V dvojročnej
štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov
a hepatocelulárnych karcinómov u samíc v skupine, ktorej bola podaná
maximálna dávka. Táto dávka bola 250-krát vyššia ako maximálna dávka
u človeka po prepočítaní na mg/kg telesnej hmotnosti. Systémová expozícia
bola 6 až 11-krát vyššia po prepočítaní na AUC(0–24).
Atorvastatín nevykazoval ani mutagénny ani klastogénny potenciál v štyroch
testoch /in vitro/ s metabolickou aktiváciou alebo bez nej a rovnako
nevykazoval tento potenciál v jednom testovanom systéme /in vivo/. V pokusoch
na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na plodnosť samčích jedincov
v dávkach do 175 mg/kg/deň alebo samíc do 225 mg/kg/deň a nevykazoval
teratogénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

/Základ tablety/
Butylhydroxyanizol
Mikrokryštalická celulóza
Koloidný bezvodý oxid kremičitý
Monohydrát laktózy
Nátriumlaurylsulfát
Hydrogénuhličitan sodný

Krospovidón (Typ A)

Magnéziumstearát
Dimetikón 400
Sacharóza
Sorbitantristearát
Makrogol 40 stearát,
2-bromo-2-nitropropán-1,3-diol

/Filmový obal/
Opadry OYL-28900 biela –obsahuje monohydrát laktózy,
hydroxypropylmetylcelulózu (hypromelózu 15 CP), oxid titaničitý (E171) a
makrogol/PEG 4000.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

5. Druh obalu a obsah balenia

PVC /Al / Polyamid /Al blistre
Škatuľky s veľkosťami balení/:/ 10, 14, 28, 30, 50, 56 a 100

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

31/0040/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU