Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č.:
2010/06119, 2010/06120, 2010/06121
Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2011/05120


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Larus 10 mg
Larus 20 mg
Larus 40 mg
filmom obalené tablety
atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.

- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Larus a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Larus
3. Ako užívať Larus
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Larus
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LARUS A NA ČO SA POUŽÍVA

Larus patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce
lipidy (tuky).

Larus sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol a
triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny v
životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo zvýšenom riziku
vzniku srdcovej choroby, Larus sa tiež môže použiť na zníženie takéhoto
rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina Vášho cholesterolu v norme. Počas
liečby musíte pokračovať v štandardnej diéte zameranej na zníženie
cholesterolu.


2. SKÔR AKO UŽIJETE LARUS

Neužívajte Larus

- keď ste precitlivený (alergický) na Larus alebo na ktorékoľvek podobné
lieky, ktoré sa používajú na zníženie lipidov v krvi, alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Larusu – podrobné informácie pozri v
časti 6
- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň
- keď ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov
pečeňových funkcií
- keď ste žena v reprodukčnom (plodnom) veku a nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu
- keď ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť
- keď dojčíte

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Larusu
Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Larus nemusí byť pre Vás
vhodný:
- ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu
alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé
ohraničené ložiská s tekutinou
- ak máte problémy s obličkami
- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)
- ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie
vo svaloch, svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u
niektorého Vášho člena rodiny
- ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na
zníženie lipidov (napr. inými ‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’)
- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu
- ak máte ochorenie pečene v chorobopise
- ak máte viac ako 70 rokov.

Skôr ako užijete Larus, overte si u svojho lekára alebo lekárnika:
- či nemáte vážne respiračné zlyhanie.

Keď niektorý z vyššie uvedených dôvodov sa týka aj Vás, Váš lekár Vám bude
musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas Vašej liečby
Larusom, aby mohol predpovedať Vaše riziko vzniku vedľajších svalových
účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi,
napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi v
rovnakom čase (pozri časť 2 „Užívanie iných liekov“).

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu meniť účinok Larusu alebo ich účinok sa môže meniť
pôsobením Larusu. Tento druh vzájomného pôsobenia liekov by mohol spôsobiť
to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol
zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého stavu
prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako rabdomyolýza,
opísaného v časti 4:
- lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje Váš imunitný systém,
napr. cyklosporín
- určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín,
klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová
- ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné
fibráty, kolestipol
- niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny
pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky
na úpravu Vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón
- lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, atď.
- ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Larusom,
vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý
znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami užívaných)
antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom na
epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu
žalúdka), fenazónu (lieku proti bolesti) a antacíd (prípravky na
tráviace ťažkosti obsahujúce hliník alebo horčík)
- lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Larusu s jedlom a nápojmi
Pokyny ako užívať Larus pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné
informácie:

/Grapefruitová šťava/
Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Larusu.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 „Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Larusu“.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Larus, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate otehotnieť.
Neužívajte Larus, ak môžete otehotnieť, a nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu.
Neužívajte Larus, ak dojčíte.
Bezpečnosť Larusu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná. Skôr
ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tento liek normálne neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať
stroje. Avšak neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť
viesť vozidlo. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak
má tento liek vplyv na Vašu schopnosť používať ich.


3. AKO UŽÍVAŤ LARUS

Vždy užívajte Larus presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred začatím liečby Vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Larusom.

Zvyčajná začiatočná dávka Larusu je 10 mg jedenkrát denne u dospelých a
detí vo veku 10 rokov alebo starších. Túto dávku Vám môže lekár v prípade
potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš
lekár bude upravovať dávku s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka
Larusu je 80 mg jedenkrát denne pre dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre
deti.

Tablety Larus sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať
kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však
užívať Vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

/Dĺžku liečby Larusom určí Váš lekár./

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok Larusu je
príliš silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac Larusu, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Larusu (viac, ako je Vaša zvyčajná
denná dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu
nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Larus
Ak zabudnete užiť dávku, užite až Vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.

Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Larus
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte
ukončiť Vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Larus môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov,
prestaňte užívať Vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo
choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000):

. Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka a
hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní.

. Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom
kože, tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných
orgánoch a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo-červenými vriedkami,
zvlášť na dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať
pľuzgiere.

. Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa
zároveň necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť
spôsobené abnormálnym rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci
a viesť k problémom s obličkami.

Veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000):

. Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým
krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene.
Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Larusom:

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100) zahŕňajú:
. zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa
. alergické reakcie
. zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v
starostlivom monitorovaní Vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie
kreatínkinázy v krvi
. bolesť hlavy
. nauzea, zápcha, vetry, tráviace ťažkosti, hnačka
. bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta
. výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových
funkcií

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 1
000) zahŕňajú:
. anorexia (nechutenstvo), prírastok na hmotnosti, poklesy hladín cukru
v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať
hladiny cukru v krvi)
. nočné mory, nespavosť
. závrat, znížená citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách,
zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmena vnímania chuti,
strata pamäti
. zahmlené videnie
. zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,
. vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha,
pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)
. hepatitída (zápal pečene)
. vyrážka, kožná vyrážka a svrbenie, žihľavka, vypadávanie vlasov
. bolesť krku, svalová únava
. únava, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť
členkov (edém), zvýšená teplota
. pozitívna reakcia vyšetrenia moču na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000) zahŕňajú:


. porucha zraku
. nepredvídané krvácanie alebo podliatiny
. cholestáza (zožltnutie kože a očných bielkov)
. poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 pacienta z 10
000) zahŕňajú:
. alergická reakcia – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na
hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka
alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps
. strata sluchu
. gynekomastia (zväčšenie prsných žliaz u mužov a žien)

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého
druhu):
. sexuálne problémy
. depresia
. problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo
dýchavičnosti alebo horúčky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LARUS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Larus po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vnútornom a
vonkajšom obale po {EXP}. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Larus obsahuje
- Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg,
20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (ako vápenatú soľ atorvastatínu).
- Ďalšie zložky sú:
/Jadro tablety:/ manitol, mikrokryštalická celulóza, uhličitan vápenatý,
povidón, sodná soľ kroskarmelózy, nátriumlaurylsulfát, koloidný oxid
kremičitý bezvodý, magnéziumstearát,
/Obal tablety:/ hypromelóza, oxid titaničitý E171, makrogol 6000.

Ako vyzerá Larus a obsah balenia
/10 mg:/ Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm, filmom obalené tablety.
/20 mg:/ Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm filmom obalené tablety.
/40 mg:/ Biele, oválne, bikonvexné, 8,2 x 17 mm filmom obalené tablety.

Blistre (Al/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200
(10x20), 500 pre všetky sily.
Plastové fľaše (HDPE) s poistným patentným viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50,
100, 200 pre všetky sily.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Tento liek je dostupný ako 10 mg, 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Gedeon Richter Plc.
Gyömröi út 19-21
H-1103 Budapešť
Maďarsko

Výrobcovia
Actavis hf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjörđur
Island

Balkanpharma – Dupnitsa AD
3 Samokovsko Shosse Str.
Dupnitsa 2600
Bulharsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:

|Island |Atorpharm 10, 20, 40 mg filmuhúđađar töflur|
|Bulharsko |????? 10, 20, 40 mg ????????? ???????? |
|Česká republika |Larus 10, 20, 40 mg potahované tablety |
|Slovenská republika |Larus 10, 20, 40 mg filmom obalené tablety |
|Poľsko |Larus 10, 20, 40 mg tabletki powlekane |
|Estónsko |Lopamol 10, 20, 40 mg őhukese |
| |polümeerikattega tabletid |
|Maďarsko |Lopamol 10, 20, 40 mg filmtabletta |
|Litva |Lopamol 10, 20, 40 mg pl?vele dengtos |
| |tablet?s |
|Lotyšsko |Lopamol 10, 20, 40 mg apvalkot?s tablets |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie lieku, ev. č.:
2010/06119, 2010/06120, 2010/06121


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Larus 10 mg
Larus 20 mg
Larus 40 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg, 20 mg alebo 40 mg
atorvastatínu (ako vápenatú soľ atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm filmom obalené tablety.
20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm filmom obalené tablety.
40 mg: Biele, oválne, bikonvexné, 8,2 x 17 mm filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Larus je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na
zníženie celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-
C), apolipoproteínu B a hladiny triacylglycerolov u dospelých,
dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s primárnou
hypercholesterolémiou vrátane familiárnej hypercholesterolémie
(heterozygotná forma) alebo zmiešanou (kombinovanou) hyperlipidémiou
(zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa Fredricksona), pokiaľ diéta
a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Larus je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-
cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou
ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL
aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1),
ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby Larusom sa má pacientovi naordinovať štandardný diétny
režim na zníženie cholesterolu, ktorý má dodržiavať i počas celej liečby
Larusom.

Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa
uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát
denne.

/Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia/

Pre väčšinu pacientov je dávka Larusu 10 mg jedenkrát denne dostačujúca.
Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva sa dosiahne
obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej terapii trvalý.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia/

Pacienti majú začať liečbu Larusom 10 mg denne. Dávky sa majú upravovať
individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže dávkovanie buď
zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže podávať iónomenič
viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg atorvastatínu jedenkrát
denne.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia/

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín
sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej
hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak
tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

/Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia/

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.

/Poškodenie funkcie obličiek/

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

/Poškodenie funkcie pečene/

Atorvastatín sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie
pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Atorvastatín je kontraindikovaný u
pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

/Použitie u starších pacientov/

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

/Použitie u detí a dospievajúcich/

/Hypercholesterolémia:/

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami s
liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať,
aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg
atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má u
pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na liečbu
a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov liečených
dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť
5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10
rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podania

Larus je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa
podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez
jedla.

4.3 Kontraindikácie

Larus je kontraindikovaný u pacientov:
- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
tohto lieku
- s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením
sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice
referenčných hodnôt
- počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré
nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas
liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy
poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa
zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým
sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než
trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča
sa znížiť dávku alebo liečbu Larusom ukončiť (pozri časť 4.8).

Larus sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké
množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)

V /post-hoc/ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov bez
ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní s
placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP v
anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie. U
pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1)/./

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG CoA-reduktázy, môže v
zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným
zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (>10-krát ULN), myoglobinémiou a
myoglobinúriou, ktoré môžu viesť k zlyhaniu obličiek.

Pred liečbou

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi v
nasledujúcich prípadoch:
- renálne poškodenie
- hypotyreóza
- pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej
dystrofie
- pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi
- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho
množstva alkoholu
- u starších pacientov (vek >70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných
faktorov pre vznik rabdomyolýzy
- situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú
interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane
genetických podskupín (pozri časť 5.2)

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring.

Ak sú hodnoty CK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (>5-krát ULN),
liečba atorvastatínom nesmie začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade
akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu
hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (>5-krát ULN),
musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili
výsledky.

Počas liečby

- Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov,
svalové kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým
pocitom choroby alebo horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca
aj keď sú hodnoty CK zvýšené na ?5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie
liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby
alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.
- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému
zvýšeniu hodnôt CK (>10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či
suspektnej rabdomyolýzy.

Súčasná liečba s inými liekmi

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými
liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú
silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín,
telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko
myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných
fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa
namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce)
formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď
pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše, v
prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka
atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa
môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby
atorvastatínom (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa u
pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť liečbu
statínmi.

Použitie u detí a dospievajúcich

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola
stanovená (pozri
časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér
vychytávania OATP1B1. Konkomitantné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi
CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť k zvýšeným koncentráciám
atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže
zvýšiť pri konkomitantnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú
potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

/Inhibítory CYP3A4/

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným
koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné
informácie). Súčasnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr.
cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu,
ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV
proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru,
darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa
súčasnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má
zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa
primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a
flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku
1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu v
kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu
alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron
ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s
atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom. Preto
sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má zvážiť
nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa
odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávky inhibítora.

/Induktory CYP3A4/

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampicínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie
atorvastatínu s rifampicínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu
interakcií rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia
vychytávania transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu
až po určitom čase po podaní rifampicínu bolo spojené so signifikantným
poklesom plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na
koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa
súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo
monitorovaní z hľadiska účinnosti.

/Inhibítory transportných proteínov/

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť
systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície
vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je
známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky a
klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

/Gemfibrozil/fibráty/

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri
konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu
nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie
terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť
4.4).

/Ezetimib/

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane
rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití
ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto pacientov.

/Kolestipol/

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s Larusom.
Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súčasnom podávaní Larusu s
kolestipolom než pri podávaní každého lieku samostatne.

/Kyselina fusidová/

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili.
Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so
súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na
svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy.
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné
prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky

/Digoxín/

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne
zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú
byť náležite monitorovaní.

/Perorálne kontraceptíva/

Súčasné podávanie Larusu s perorálnymi kontraceptívami viedlo k zvýšeniu
plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

/Warfarín/

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu
warfarínom, súčasné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas
prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy
protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť
normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky
významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové
antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby
atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa
zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového
času. Hneď ako je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový
čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre
pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu
zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba
atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového
času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

|Súčasne podávaný liek|Atorvastatín |
|a dávkovacia schéma | |
| |Dávka (mg) |Zmena AUC& |Klinické odporúčanie# |
|tipranavir 500 mg |40 mg na 1. |^ |V prípadoch, kde |
|BID/ ritonavir 200 mg|deň, 10 mg na|9,4-násobok |súčasné podávanie s |
|BID, 8 dní (14. až 21|20. deň | |atorvastatínom je |
|deň) | | |nevyhnutné, |
| | | |neprekročte 10 mg |
| | | |atorvastatínu denne. |
| | | |Odporúča sa klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|cyklosporín 5,2 |10 mg OD |^ | |
|mg/kg/deň, stabilná |počas 28 dní |8,7-násobok | |
|dávka | | | |
|lopinavir 400 mg BID/|20 mg OD |^ |V prípadoch, kde |
|ritonavir 100 mg BID,|počas 4 dní |5,9-násobok |súčasné podávanie s |
|14 dní | | |atorvastatínom je |
| | | |nevyhnutné, sa |
| | | |odporúčajú nižšie |
| | | |udržiavacie dávky |
| | | |atorvastatínu. Pri |
| | | |dávkach atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 20 mg, sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|klaritromycín 500 mg |80 mg OD |^ | |
|BID, 9 dní |počas 8 dní |4,4-násobok | |
|sachinavir 400 mg |40 mg OD |^ |V prípadoch, kde |
|BID/ ritonavir (300 |počas 4 dní |3,9-násobok |súčasné podávanie s |
|mg BID od 5. - 7. | | |atorvastatínom je |
|dňa, zvýšenie na 400 | | |nevyhnutné, sa |
|mg BID na 8. deň), 5.| | |odporúčajú nižšie |
|- 18. deň, 30 min po | | |udržiavacie dávky |
|dávke atorvastatínu | | |atorvastatínu. Pri |
| | | |dávkach atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 40 mg, sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|darunavir 300 mg BID/|10 mg OD |^ | |
| |počas 4 dní |3,3-násobok | |
|ritonavir 100 mg BID,| | | |
|9 dní | | | |
|itrakonazol 200 mg |40 mg SD |^ | |
|OD, 4 dni | |3,3-násobok | |
|fosamprenavir 700 mg |10 mg OD |^ | |
|BID/ ritonavir 100 mg|počas 4 dní |2,5-násobok | |
|BID, 14 dní | | | |
|fosamprenavir 1 400 |10 mg OD |^ | |
|mg BID, 14 dní |počas 4 dní |2,3-násobok | |
|nelfinavir 1 250 mg |10 mg OD |^ |Žiadne osobitné |
|BID, 14 dní |počas 28 dní |1,7-násobok^|odporúčania |
|grapefruitová šťava, |40 mg, SD |^ 37 % |Súčasný príjem veľkých|
|240 ml OD* | | |množstiev |
| | | |grapefruitovej šťavy a|
| | | |atorvastatínu sa |
| | | |neodporúča. |
|diltiazem 240 mg OD, |40 mg, SD |^ 51 % |Po začatí liečby |
|28 dní | | |diltiazemom alebo po |
| | | |úprave dávky |
| | | |diltiazemu sa odporúča|
| | | |primerané klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|erytromycín 500 mg |10 mg, SD |^ 33 %^ |Odporúča sa nižšia |
|QID, 7 dní | | |maximálna dávka a |
| | | |klinické monitorovanie|
| | | |týchto pacientov. |
|amlodipín 10 mg, |80 mg, SD |^ 18 % |Žiadne osobitné |
|jednorazová dávka | | |odporúčania. |
|cimetidín 300 mg QID,|10 mg OD | v menej ako|Žiadne osobitné |
|2 týždne |počas 4 |1 %^ |odporúčania. |
| |týždňov | | |
|antacidová suspenzia |10 mg OD |v 35 %^ |Žiadne osobitné |
|hydroxidu horečnatého|počas 4 | |odporúčania. |
|a hydroxidu |týždňov | | |
|hlinitého, 30 ml QID,| | | |
|2 týždne | | | |
|efavirenz 600 mg OD, |10 mg počas 3|v 41 % |Žiadne osobitné |
|14 dní |dní | |odporúčania. |
|rifampicín 600 mg OD,|40 mg, SD |^ 30 % |Ak sa súčasnému |
|7 dní (podávaný | | |podávaniu nedá vyhnúť,|
|súčasne) | | |odporúča sa simultánne|
| | | |súčasné podávanie |
| | | |atorvastatínu s |
| | | |rifampicínom spolu s |
| | | |klinickým |
| | | |monitorovaním. |
|rifampicín 600 mg OD,|40 mg, SD |v 80 % | |
|5 dní (samostatné | | | |
|dávky) | | | |
|gemfibrozil 600 mg |40 mg, SD |^ 35 % |Odporúča sa nižšia |
|BID, 7 dní | | |začiatočná dávka a |
| | | |klinické monitorovanie|
| | | |týchto pacientov. |
|fenofibrát 160 mg OD,|40 mg, SD |^ 3 % |Odporúča sa nižšia |
|7 dní | | |začiatočná dávka a |
| | | |klinické monitorovanie|
| | | |týchto pacientov. |

& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi
súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna
zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči
atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).
# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4. Požitie
jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok tiež pokles
AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké množstvá
grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC
atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu a
metabolitov).
^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu
Zvýšenie sa označuje ako „^“, pokles ako „v“
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka;
BID (/bis in die/) = dvakrát denne; QID (/quater in die/) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov
|Atorvastatín a |Súčasne podávaný liek |
|dávkovacia schéma | |
| |Liek/Dávka |Zmena v AUC&|Klinické odporúčanie |
| |(mg) | | |
|80 mg OD počas 10 dní|digoxín 0,25 |^ 15 % |Pacienti užívajúci |
| |mg OD, 20 dní | |digoxín majú byť |
| | | |náležite monitorovaní. |
|40 mg OD počas 22 dní|perorálne |^ 28 % |Žiadne osobitné |
| |kontraceptívum|^ 19 % |odporúčania. |
| |OD, 2 mesiace | | |
| | | | |
| |- noretindrón | | |
| |1 mg | | |
| |- | | |
| |etinylestradio| | |
| |l 35 ?g | | |
|80 mg OD počas 15 dní|*fenazón, 600 |^ 3 % |Žiadne osobitné |
| |mg, SD | |odporúčania. |

& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči atorvastatínu
samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)
* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len
malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie je označené ako „^“, pokles ako „v“
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

Deti a dospievajúci

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií
u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie u
dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich
do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné
metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Larus je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť u
gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne
kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom. Boli prijaté zriedkavé
hlásenia kongenitálnych anomálií po vnútromaternicovej expozícii
inhibítorom HMG CoA-reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na
reprodukciu (pozri časť 5.3).
Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý
je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a
spravidla prerušenie liečby liekmi znižujúcimi lipidy počas gravidity by
malo mať malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou
hypercholesterolémiou.
Z týchto dôvodov sa Larus nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné,
pokúšajú sa otehotnieť alebo majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba
Larusom sa musí prerušiť počas gravidity alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena
nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského
mlieka. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov
u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom na možný
výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú ženy užívajúce Larus dojčiť
svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas
laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo
samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Larus má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.



4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo
16 066 pacientov (8 755 užívajúcich atorvastatín voči 7 311 užívajúcich
placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov prerušilo liečbu v
dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na atorvastatíne v porovnaní
so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií Larusu podložený
údajmi z klinických štúdií a bohatými skúsenosťami získanými po uvedení
lieku na trh.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich reakcií boli zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (?1/10 000).

/Infekcie a nákazy/
Časté: nazofaryngitída

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Zriedkavé: trombocytopénia

/Poruchy imunitného systému/
Časté: alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: anafylaxia

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Časté: hyperglykémia
Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia

/Psychické poruchy/
Menej časté: nočná mora, nespavosť

/Poruchy nervového systému/
Časté: bolesť hlavy
Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia
Zriedkavé: periférna neuropatia

/Poruchy oka/
Menej časté: zahmlené videnie
Zriedkavé: porucha zraku

/Poruchy ucha a labyrintu/
Menej časté: tinnitus
Veľmi zriedkavé: strata sluchu

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie,
pankreatitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Menej časté: hepatitída
Zriedkavé: cholestáza
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného
erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov,
bolesť chrbta
Menej časté: bolesť krku, svalová únava
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy
komplikovaná ruptúrou

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
Veľmi zriedkavé: gynekomastia

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny
edém, únava, pyrexia

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy
v krvi
Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG CoA-reduktázy sa u pacientov liečených
Larusom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle
mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky významné (>3-
násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových transamináz
sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených Larusom. Toto zvýšenie bolo závislé
od dávky a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej
hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených
Larusom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG CoA-
reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných hodnôt
sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených Larusom (pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
- sexuálne problémy
- depresia
- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

Deti a dospievajúci
Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti u 249
pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých 7
pacientov malo <6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí 6 až 9 rokov
a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

/Poruchy nervového systému/
Časté: bolesť hlavy

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Časté: bolesť brucha

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty
kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť
nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú
obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí a
dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Larusom neexistuje. Pokiaľ dôjde k
predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba
monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže
na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu
atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov,
inhibítory HMG CoA-reduktázy
ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG CoA-reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na
mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú
triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou
hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív.
Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne
katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s
výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti od dávky bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 % – 46
%), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a
triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej
miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú
zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou,
nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami
vrátane pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu.

Bolo dokázané, že zníženie celkového-C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje
riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej
poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou
pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom
89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému
percentuálnemu zníženiu LDL-C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach
až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL („Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u
pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia
lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku („baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania („baseline“)
-0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a +2,7 % (p = 0,001) v
pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné
ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(„baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania „baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150
mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110
mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu (TC) o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p <0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov (TG) o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p
<0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: -
22,0 %, p <0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné, NS). V atorvastatínovej skupine
bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v
pravastatínovej skupine (p <0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa v
tejto štúdii nezisťoval. Preto klinický význam výsledkov týchto
zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu
kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina
pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne 26
% poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi
ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre
nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %,
atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA („Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm“ = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40-
79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ?6,5 mmol/l (251 mg/dl).
Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych
rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ?55 rokov, fajčenie, diabetes
mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového príbuzného, TC:HDL-C >6,
ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu ľavej srdcovej komory,
cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické zmeny na EKG,
proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov bolo zistené
vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo (n
= 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

|Príhoda |Zníženie |Počet príhod|Zníženie |p-hodnot|
| |relatívneho | |absolútneho |a |
| |rizika |(atorvastatí|rizika1 | |
| |(%) |n oproti |(%) | |
| | |placebu) | | |
|Fatálna ICHS plus |36 % |100 oproti |1,1 % |0,0005 |
|nefatálny IM | |154 | | |
|Všetky kardiovaskulárne |20 % |389 oproti |1,9 % |0,0008 |
|príhody | |483 | | |
|a revaskularizačné | | | | |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne príhody|29 % |178 oproti |1,4 % |0,0006 |
| | |247 | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51). V
analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby v
úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny IM)
sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom
(„Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale neznížil sa u
tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17), p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii CARDS („Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study“ = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete) u
pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40-75 rokov bez pozitívnej
anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ?4,14 mmol/l (160 mg/dl) a
TG ?6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 1 z nasledujúcich
rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie, retinopatiu,
mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

|Príhoda |Zníženie |Počet príhod|Zníženie |p-hodnota|
| |relatívneho | |absolútneho | |
| |rizika |(atorvastatí|rizika1 | |
| |(%) |n oproti |(%) | |
| | |placebu) | | |
|Závažné kardiovaskulárne|37 % |83 oproti |3,2 % |0,0010 |
|príhody (fatálny a | |127 | | |
|nefatálny AIM, tichý IM,| | | | |
|akútna smrť pri ICHS, | | | | |
|nestabilná angina | | | | |
|pectoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, | | | | |
|mŕtvica) | | | | |
|IM (fatálny a nefatálny |42 % |38 oproti 64|1,9 % |0,0070 |
|akútny IM, tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna a |48 % |21 oproti 39|1,3 % |0,0163 |
|nefatálna) | | | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného obdobia
sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass graft) =
aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali
náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v
priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92
rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na
začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL-C
počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129
mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72-1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71-0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V /post-hoc/ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %, p =
0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u
pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej hemoragickej
náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u
placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84-19,57) a riziko ischemickej náhlej cievnej
mozgovej príhody bolo v oboch skupinách podobné (3/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS, 0,27-9,82).

Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené u
pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti
4/701 u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71-14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS, 0,57-1,02). Je
možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej príhody je zvýšené
u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu,
ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov s
anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

Deti a dospievajúci

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 6-17 rokov/

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ?4 mmol/l sa
uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie
farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu.
Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov.
Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1.
Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu ?
2.
V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme
žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet.
Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo
4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C <3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre
toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni u
všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa
pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po
navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol
podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na
začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8.
týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote u LDL-C
približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 10-17 rokov/

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou
fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10-17 rokov
(priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na
liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov a
následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka
atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa
titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L >3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov
dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické
hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov a apolipoproteínu
B. Priemerná dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81-6,26
mmol/l) v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93-
9,96 mmol/l) v ramene s placebom počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín s
kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10-18 rokov
ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné
zníženie hladiny LDL-C (p <0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred
schválením registrácie lieku („compassionate use study“) u pacientov s
ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie)
zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v
titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg
atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36
%.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia
morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí
do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a
dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie,
primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1-2 hodín. Miera absorpcie
vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95-
99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu
je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG CoA-
reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva pripisovaná
presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. „first-pass“
metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže asi z ( 98 % na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto- a
parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest
sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. /In vitro/ je inhibícia
HMG CoA-reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná
inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity
HMG CoA-reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by atorvastatín prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu v
plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG CoA-
reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Osobitné skupiny pacientov

/Starší pacienti/:
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom
účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších
pacientov.

/Deti a dospievajúci/:
V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku 6-
17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ?2 (n = 24)
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou
LDL-C ?4 mmol/l liečili jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg
atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom
obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v
atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens
atorvastatínu po orálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť
podobný klírensu u dospelých, keď sa meral
alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C a
TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-
hydroxyatorvastatínu.

/Pohlavie/:
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od
koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia
hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok
žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a
ženami.

/Renálna insuficiencia:/
Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

/Pečeňová insuficiencia/:
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi 11-násobne u AUC) u pacientov
s chronickým alkoholickým poškodením pečene („Child-Pugh B“).

/Polymorfizmus SLOC1B1//:/
Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG CoA-reduktázy, vrátane
atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s
polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície atorvastatínu,
ktoré môže viesť k zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4-
násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto
alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možné
geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom. Možné dôsledky
pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 /in/
/vitro/ testov a 1 /in vivo/ skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol
karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 - 11-násobku
AUC0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali
hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc. Na
základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory
HMG CoA-reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov,
králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol
teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri
toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený a
postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším
dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu.
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám
v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú
do ľudského mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
Manitol
Mikrokryštalická celulóza
Uhličitan vápenatý
Povidón (typ K-30)
Sodná soľ kroskarmelózy
Nátriumlaurylsulfát
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý
Magnéziumstearát

/Obal tablety:/
Hydroxypropylmetylcelulóza
Oxid titaničitý E 171
Makrogol 6000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistre (hliník/hliník): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200
(10x20), 500 pre všetky sily.
Obaly (HDPE) s poistným patentným viečkom (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200
pre všetky sily.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömröi út 19-21
H-1103 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Larus 10 mg: 31/0103/07-S
Larus 20 mg: 31/0104/07-S
Larus 40 mg: 31/0105/07-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Marec 2007


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011