Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o prevode registrácie, ev.č.: 2011/05256,
2011/05258, 2011/05259
Príloha č. 3 k notifikácii zmeny v registrácii, ev.č.: 2011/05985


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Simbel 10 mg
Simbel 20 mg
Simbel 40 mg
filmom obalené tablety
simvastatín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Simbel a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Simbel
3. Ako užívať Simbel
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Simbel
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE SIMBEL A NA ČO SA POUŽÍVA

Simbel je liek používaný na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“
cholesterolu (LDL cholesterolu) a mastných látok nazývaných triglyceridy
v krvi. Okrem toho Simbel zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL
cholesterolu). Počas užívania tohto lieku máte naďalej pokračovať v diéte
znižujúcej cholesterol. Simbel patrí do triedy liekov nazývaných statíny.

Simbel znižuje zvýšenú hladinu cholesterolu a triglyceridov v krvi, keď iné
opatrenia (napr. diéta, fyzická aktivita, zníženie telesnej hmotnosti)
zlyhali u pacientov:
5. so zvýšenými hladinami cholesterolu v krvi (primárna
hypercholesterolémia zodpovedajúca typu IIa podľa Fredricksona),
6. so súčasne zvýšenými hladinami cholesterolu a triglyceridov v krvi
(zmiešaná hyperlipidémia zodpovedajúca typu IIa podľa Fredricksona),
7. s dedične zvýšenými hladinami cholesterolu v plazme pri familiárnej
hypercholesterolémii,
8. na zníženie srdcovocievnej úmrtnosti a chorobnosti u pacientov
s prejavmi aterosklerotickej kardiovaskulárnej choroby alebo diabetes
mellitus (cukrovka), s normálnou alebo zvýšenou hladinou cholesterolu,
ako doplnok pri úprave ďalších rizikových faktorov a pri inej liečbe
chrániacej srdce.

U väčšiny ľudí nedochádza k bezprostredným príznakom vysokého cholesterolu.
Váš lekár Vám môže zmerať cholesterol jednoduchým krvným testom. Pravidelne
chodievajte na prehliadky, sledujte svoj cholesterol a porozprávajte sa
so svojím lekárom o Vašich zámeroch.


2. SKÔR AKO UŽIJETE SIMBEL

Neužívajte Simbel
- keď ste alergický (precitlivený) na simvastatín alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Simbelu,
9. keď máte ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšenie
sérových transamináz,
10. keď ste tehotná alebo dojčíte,
11. keď užívate:
. itrakonazol, ketokonazol (lieky na plesňové infekcie),
. inhibítory HIV proteázy ako sú indinavir, nelfinavir, ritonavir
a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa používajú pri HIV
infekciách),
. erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (antibiotiká na
infekcie)
. nefazodón (liek na depresiu).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Simbelu
. Povedzte svojmu lekárovi o všetkých svojich zdravotných problémoch
vrátane alergií.
. Informujte svojho lekára, ak konzumujete značné množstvá alkoholu.
. Informujte svojho lekára, ak ste niekedy mali ochorenie pečene. Simbel
nemusí byť pre Vás vhodný.
. Informujte svojho lekára, ak máte plánovaný chirurgický zákrok. Možno
bude potrebné, aby ste na krátky čas prestali Simbel užívať.
. Skôr ako začnete užívať Simbel, lekár Vám má urobiť krvný test. Slúži na
určenie, ako dobre funguje Vaša pečeň.
. Lekár Vám môže chcieť urobiť krvné testy aj po začatí užívania Simbelu,
aby zistil, či Vám dobre funguje pečeň.

Ak pocítite nevysvetliteľnú svalovú bolesť, citlivosť alebo slabosť,
okamžite sa spojte so svojím lekárom. To preto, že v ojedinelých prípadoch
môžu byť svalové problémy závažné, vrátane svalovej poruchy vedúcej
k zlyhaniu obličiek, a vyskytli sa aj veľmi zriedkavé prípady úmrtí.

Riziko svalovej poruchy je vyššie pri vyšších dávkach Simbelu a je zvýšené
u určitých pacientov.
Informujte svojho lekára, ak sa na Vás vzťahuje niektoré z nasledovného:
. konzumujete značné množstvá alkoholu,
. máte problémy s obličkami,
. ste starší ako 70 rokov,
. počas liečby liekmi znižujúcimi cholesterol, ktoré sa nazývajú „statíny“
alebo „fibráty“, ste niekedy mali svalové problémy,
. máte Vy alebo členovia najbližšej rodiny dedičnú svalovú poruchu.

Porozprávajte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom predtým, ako začnete
užívať Simbel, ak:
. máte vážne respiračné zlyhanie

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím,
oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie lieku Simbel s ktorýmkoľvek z týchto liekov môže zvýšiť riziko
svalových problémov (niektoré lieky už boli vymenované vo vyššie
uvedenej časti „Neužívajte Simbel“):
. cyklosporín (liek, ktorý sa často používa u pacientov s transplantovaným
orgánom),
. danazol (syntetický hormón používaný na liečbu endometriózy),
. verapamil, alebo diltiazem (lieky na vysoký krvný tlak, na bolesť na
hrudníku spojenú s ochorením srdca alebo na iné srdcové choroby),
. amiodarón (liek na nepravidelný srdcový rytmus),
. deriváty kyseliny fibrinovej ako gemfibrozil a bezafibrát (lieky na
zníženie cholesterolu) alebo niacín (lieky znižujúce hladinu lipidov)
. itrakonazol alebo ketokonazol (lieky na plesňové infekcie),
. erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselinu fusidovú (lieky
na bakteriálne infekcie),
. nefazodón (lieky na depresiu),
. inhibítory HIV proteázy ako sú indinavir, nelfinavir, ritonavir
a sachinavir (lieky na AIDS).

Obzvlášť informujte svojho lekára, ak užívate niektoré z nasledujúcich
liekov:
. lieky na prevenciu tvorby krvných zrazenín, ako sú warfarín, fenprokumón
alebo acenokumarol (antikoagulanciá)
. fenofibrát (čo je ďalší liek na zníženie cholesterolu),
. kyselinu nikotínovú (čo je ďalší liek na zníženie cholesterolu).

Užívanie Simbelu s jedlom a nápojmi
Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré pozmeňujú
spôsob, akým telo spracúva niektoré lieky vrátane Simbelu. Konzumácii
grapefruitového džúsu sa treba vyhnúť.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Simbel, ak ste tehotná, snažíte sa otehotnieť alebo sa
domnievate, že môžete byť tehotná.
Ak otehotniete počas užívania Simbelu, okamžite ho prestaňte užívať
a spojte sa so svojím lekárom. Ak dojčíte, neužívajte Simbel, pretože
nie je známe, či tento liek prechádza do materského mlieka.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Deti
Simbel sa neodporúča pre deti.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Simbel nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Má sa však vziať do úvahy, že počas liečby sa môžu
vyskytnúť závraty.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Simbel
Tento liek obsahuje laktózu (mliečny cukor). Simbel 10 mg obsahuje 65,730
mg monohydrátu laktózy, Simbel 20 mg obsahuje 131,460 mg monohydrátu
laktózy a Simbel 40 mg obsahuje 262,920 mg monohydrátu laktózy. Ak Vám váš
lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred
užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ SIMBEL

Vždy užívajte Simbel presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Na začiatku liečby Vám váš lekár predpíše diétu s nízkym obsahom
cholesterolu. V diéte musíte pokračovať počas celého trvania liečby
Simbelom.

Rozpätie dávok je 5-80 mg/deň podávaných raz denne. Simbel užívajte večer.
Môžete ho užívať s jedlom alebo bez jedla. Zmeny v dávkovaní sa v prípade
potreby nemajú vykonávať skôr ako po 4 týždňoch, a to do maximálnej
jednorazovej dávky 80 mg denne podanej večer.
Dávka 80 mg sa odporúča len u pacientov s veľmi vysokými hladinami
cholesterolu a vysokým rizikom problémov ochorenia srdca.

Lekár Vám stanoví vhodnú silu tablety v závislosti od Vášho stavu, Vašej
súčasnej liečby a individuálnom stave rizika. Ak máte dojem, že účinok
Simbelu je priveľmi silný alebo priveľmi slabý, povedzte to svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.

Hypercholesterolémia
Zvyčajná začiatočná dávka je 10-20 mg/deň podávaná ako jednorazová dávka
večer.
Pacienti, u ktorých je potrebné výrazné zníženie LDL cholesterolu môžu
začať dávkou 20 až 40 mg/deň podávanou jednorazovo večer.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
Odporúčaná dávka je 40 mg/deň večer alebo 80 mg/deň v troch rozdelených
dávkach (20 mg + 20 mg + večerná dávka 40 mg).

Prevencia ochorenia srdca
Zvyčajná dávka simvastatínu je 20 až 40 mg/deň podávaná jednorazovo večer
u pacientov s vysokým rizikom vzniku ischemickej choroby srdca (ICHS).

Ak Vám lekár predpísal Simbel spolu s niektorým sekvestrantom žlčových
kyselín (lieky na zníženie cholesterolu), užite Simbel najmenej 2 hodiny
pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu žlčových kyselín.

Ak užijete viac Simbelu, ako máte
Ak ste užili viac Simbelu, ako ste mali, okamžite vyhľadajte svojho lekára
alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Simbel
Ak ste zabudli užiť Simbel, pokračujte ďalšou dávkou v zvyčajnom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Simbel
Je dôležité postupovať podľa pokynov týkajúcich sa dĺžky trvania liečby
Simbelom, aby sa dosiahol požadovaný účinok lieku.
Ak prestanete užívať Simbel, cholesterol sa Vám môže opäť zvýšiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Simbel môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Nasledujúci termín sa používa na opísanie, ako často boli vedľajšie účinky
hlásené.
. Zriedkavé (vyskytujúce sa u 1 alebo viacerých z 10 000 a menej ako u 1
z 1 000 liečených pacientov)

Boli hlásené nasledujúce zriedkavé závažné vedľajšie účinky.
Ak dôjde k niektorému z týchto závažných vedľajších účinkov, prestaňte
užívať liek a okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte
pohotovostnú ambulanciu v najbližšej nemocnici.

. svalová bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče. V zriedkavých prípadoch
môžu byť tieto svalové problémy závažné, vrátane svalovej poruchy
vedúcej k poškodeniu obličiek a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.
. reakcia precitlivenosti (alergická reakcia) zahŕňajúca:
. opuch tváre, jazyka a hrdla, ktorý môže spôsobiť ťažkosti pri
dýchaní,
. ťažkú svalovú bolesť zvyčajne v ramenách a bedrách,
. vyrážku spojenú so slabosťou končatín a krčných svalov,
. bolesť alebo zápal kĺbov,
. zápal krvných ciev,
. nezvyčajnú podliatinu, kožné vyrážky a opuch, žihľavku, citlivosť kože
na slnko, horúčku, návaly tepla,
. dýchavičnosť a nevoľnosť,
. obraz choroby podobný lupusu (vrátane vyrážky, poruchy kĺbov a účinkov
na krvinky),
. zápal pečene so zožltnutím kože a očí, svrbenie, tmavo sfarbený moč
alebo svetlá stolica, zlyhanie pečene (veľmi zriedkavé),
. zápal pankreasu často s ťažkou bolesťou brucha
. poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných môr
. strata pamäti
. sexuálne problémy
. depresia
. problémy s dýchaním vrátane pretrvávajúceho kašľa, dýchavičnosti alebo
horúčky


Zriedkavo tiež boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky:

. nízky počet červených krviniek (anémia),
. znížená citlivosť alebo slabosť v ramenách a dolných končatinách,
. bolesť hlavy, pocity brnenia, závrat,
. poruchy trávenia (bolesť brucha, zápcha, plynatosť, zlé trávenie,
hnačka, žalúdočná nevoľnosť, vracanie),
. vyrážka, svrbenie, strata vlasov,
. slabosť.

/Laboratórne hodnoty/
Vyskytli sa zvýšenia niektorých laboratórnych krvných testov pečeňovej
funkcie a svalového enzýmu (kreatínkinázy).
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ SIMBEL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale.

Nepoužívajte Simbel po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po
EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Simbel obsahuje

Liečivo je simvastatín.
Simbel 10 mg: každá tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.
Simbel 20 mg: každá tableta obsahuje 20 mg simvastatínu.
Simbel 40 mg: každá tableta obsahuje 40 mg simvastatínu.

Ďalšie zložky sú:
/Jadro tablety:/
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
predželatínovaný škrob
butylhydroxyanizol
kyselina askorbová
bezvodá kyselina citrónová
koloidný oxid kremičitý
mastenec
magnéziumstearát

/Filmová vrstva:/
hypromelóza
červený oxid železitý E172
žltý oxid železitý E172
trietylcitrát
oxid titaničitý E171
mastenec
povidón K30

Ako vyzerá Simbel a obsah balenia

Simbel 10 mg: Oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety
broskyňovej farby, s deliacou ryhou a označené „0“ na každej polovici
tablety, druhá strana tablety bez označenia. Každá tableta sa môže rozdeliť
na rovnaké polovice.
Simbel 20 mg: Oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety žltohnedej
farby, označené „20“ na jednej strane tablety, druhá strana tablety bez
označenia.
Simbel 40 mg: Oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety tehlovo
červenej farby, označené „40“ na jednej strane tablety, druhá strana
tablety bez označenia.

Simbel je dostupný v blistrovom balení po 14, 28, 98 filmom obalených
tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

Genpharm a.s., Rychnovská 121, 199 00 Praha, Česká republika

Výrobca

Laboratorios BELMAC S.A., Zaragoza, Španielsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 10/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode registrácie, ev.č.: 2011/05256,
2011/05258, 2011/05259

Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev.č.: 2011/05985



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Simbel 10 mg
Simbel 20 mg
Simbel 40 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

/Liečivo/
Simbel 10 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg simvastatínu.
Simbel 20 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg simvastatínu.
Simbel 40 mg: každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg simvastatínu.

/Pomocné látky/
Simbel 10 mg: 65,730 mg monohydrátu laktózy
Simbel 20 mg: 131,460 mg monohydrátu laktózy
Simbel 40 mg: 262,920 mg monohydrátu laktózy

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.


Simbel 10 mg: Oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety
broskyňovej farby, s deliacou ryhou a označené „0“ na každej polovici
tablety, druhá strana tablety bez označenia. Každá tableta sa môže rozdeliť
na rovnaké polovice.


Simbel 20 mg: Oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety žltohnedej
farby, označené „20“ na jednej strane tablety, druhá strana tablety bez
označenia.


Simbel 40 mg: Oválne, obojstranne vypuklé filmom obalené tablety tehlovo
červenej farby, označené „40“ na jednej strane tablety, druhá strana
tablety bez označenia.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie


/Hypercholesterolémia:/ Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej
dyslipidémie, ako doplnok k diéte vtedy, keď je odpoveď na diétu a inú
nefarmakologickú liečbu (napr. cvičenie, zníženie telesnej hmotnosti)
nedostatočná.


Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie, ako doplnok k diéte
a k inej liečbe zameranej na znižovanie tukov (napr. LDL aferéza), prípadne
vtedy, keď je takáto liečba nevhodná.


/Kardiovaskulárna prevencia:/ Redukcia kardiovaskulárnej mortality
a morbidity u pacientov s manifestným aterosklerotickým kardiovaskulárnym
ochorením alebo diabetes mellitus, s normálnou alebo zvýšenou hladinou
cholesterolu, ako doplnok pri korekcii ďalších rizikových faktorov a pri
inej kardioprotektívnej terapii (pozri časť 5.1).


2. Dávkovanie a spôsob podávania

Rozpätie dávok je 5-80 mg/deň podávaných perorálne ako jednorazová dávka
večer.
Zmeny v dávkovaní sa v prípade potreby nemajú vykonávať v intervaloch
kratších ako 4 týždne, a to do maximálnej jednorazovej dávky 80 mg/deň
podanej večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou
hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií.

/Hypercholesterolémia:/
Pacient má byť nastavený na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol a počas
liečby Simbelom má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná začiatočná dávka je
10-20 mg/deň podávaná jednorazovo večer. Pacienti, u ktorých je potrebné
výrazné zníženie LDL-C (viac ako 45 %), môžu začať dávkou 20 až 40 mg/deň
podávanou jednorazovo večer. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa
vykonať tak, ako je predpísané vyššie.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia:/
Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie, odporúčaná dávka
Simbelu je 40 mg/deň večer alebo 80 mg/deň v troch rozdelených dávkach
20 mg, 20 mg a večerná dávka 40 mg. U týchto pacientov sa má Simbel použiť
ako doplnok k inej liečbe znižujúcej lipidy (napr. LDL aferéza) alebo
vtedy, keď takáto liečba nie je k dispozícii.

/Kardiovaskulárna prevencia:/
Zvyčajná dávka Simbelu je 20 až 40 mg/deň podávaná jednorazovo večer
u pacientov s vysokým rizikom vzniku ischemickej choroby srdca (ICHS, s
hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie). Liečba liekom sa môže začať
súčasne s diétou a cvičením. Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa
vykonať tak, ako je predpísané vyššie.

/Súbežná liečba:/
Simbel je účinný samostatne alebo v kombinácii so sekvestrantmi žlčových
kyselín. Dávka sa má podať buď > 2 hodiny pred alebo > 4 hodiny po podaní
sekvestranta žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí súbežne so Simbelom užívajú cyklosporín, danazol,
gemfibrozil, iné fibráty (okrem fenofibrátu) alebo hypolipidemické dávky
niacínu (( 1 g/deň), dávka Simbelu nemá presiahnuť 10 mg/deň. U pacientov,
ktorí súbežne so Simbelom užívajú amiodarón alebo verapamil, nemá dávka
Simbelu presiahnuť 20 mg/deň (pozri časti 4.4 a 4.5).

/Dávkovanie pri poškodení funkcie obličiek:/
U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná
úprava dávkovania. U pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek
(klírens kreatinínu ( 30 ml/min) majú byť dávky nad 10 mg/deň dôkladne
zvážené a v prípade potreby sa majú začať opatrne podávať.

/Použitie u starších ľudí:/
Nie je potrebná úprava dávkovania.

/Použitie u detí a dospievajúcich (do 18 rokov):/
Účinnosť a bezpečnosť použitia u detí nebola stanovená. Z tohto dôvodu sa
použitie Simbelu u pediatrických pacientov neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Aktívne ochorenie pečene alebo neobjasnené pretrvávajúce zvýšenie sérových
transamináz.
Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazol,
ketokonazol, inhibítory HIV proteázy, erytromycín, klaritromycín,
telitromycín a nefazodón) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


/Myopatia/Rabdomyolýza/

Simvastatín, rovnako ako aj iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, občas
spôsobuje myopatiu prejavujúcu sa bolesťou svalov, citlivosťou alebo
svalovou slabosťou s hladinami kreatínkinázy (CK) vyššími ako 10-násobok
hornej hranice normálu (upper limit of normal, ULN). Myopatia môže mať
niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním
v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo sa vyskytli
úmrtia. Riziko myopatie rastie so zvyšujúcou sa inhibičnou aktivitou
vysokých hladín HMG-CoA reduktázy v plazme.

Tak ako pri iných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko
myopatie/rabdomyolýzy je závislé od dávkovania. V klinických skúšaniach,
počas ktorých boli pacienti pozorne monitorovaní a niektoré navzájom
pôsobiace lieky boli vysadené, incidencia dosiahla približne 0,03 ( pri
20 mg, 0,08 ( pri 40 mg a 0,4 ( pri 80 mg.


/Meranie kreatínkinázy/

Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení ani v prípade inej
možnej príčiny zvýšenia CK, pretože je interpretácia nameraných hodnôt
sťažená. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (>5-násobok HHN),
hladiny majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.
Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (>5-násobok ULN), hladiny
majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.


/Pred liečbou/

Všetci pacienti začínajúci liečbu simvastatínom, prípadne tí, ktorých dávka
simvastatínu sa zvyšuje, musia byť upozornení na riziko vzniku myopatie a
upozornení, aby okamžite nahlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú
bolesť, citlivosť alebo svalovú slabosť.

Opatrnosť je nutná u pacientov náchylných na vznik rabdomyolýzy. Na
stanovenie referenčnej východiskovej hodnoty sa má hladina CK zmerať pred
začatím liečby v nasledujúcich prípadoch:

( starší pacienti (nad 70 rokov)
( poškodenie funkcie obličiek
( nekontrolovaný hypotyreoidizmus
( dedičné poruchy svalstva v osobnej alebo rodinnej anamnéze
( svalová toxicita po podaní statínu alebo fibrátu v minulosti
( alkoholizmus.

V týchto prípadoch sa má riziko liečby zvážiť vo vzťahu k možným prínosom
a odporúča sa klinické monitorovanie. Ak pacient v minulosti trpel
poruchami svalov po podaní fibrátu alebo statínu, liečba inými liekmi
tejto skupiny sa má začať len s veľkou opatrnosťou. Ak sú hladiny CK
výrazne zvýšené oproti východiskovým hodnotám (viac ako 5-násobok ULN),
liečba sa nesmie začať.


/Počas liečby/

Ak sa u pacientov liečených statínom prejaví bolesť svalov, svalová slabosť
alebo kŕče, majú sa zmerať hladiny CK. Ak sa zistia značne zvýšené hladiny
CK (viac ako 5-násobok ULN) bez namáhavého cvičenia, liečba sa má ukončiť.
V prípade že sú muskulárne symptómy závažné a denne spôsobujú problémy,
dokonca aj vtedy ak sú hladiny CK menej ako 5-násobok ULN, malo by sa
zvážiť prerušenie liečby. Ak z akéhokoľvek dôvodu existuje podozrenie na
vznik myopatie, liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy vymiznú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné
uvažovať o opätovnom nasadení statínu alebo o nasadení náhradného statínu
v najnižších dávkach a podrobne stav monitorovať.

Terapia simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou
plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku
alebo chirurgickú starostlivosť.

/Opatrenia na zníženie rizika vzniku myopatie zapríčinenej liekovými/
/interakciami (pozri tiež časť 4.5)./
/Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy/ je významne zvýšené pri súbežnom
užívaní simvastatínu a silných inhibítorov CYP3A4 (ako je itrakonazol,
ketokonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV
proteázy, nefazodón), ako aj gemfibrozilu, cyklosporínu a danazolu (pozri
časť 4.2).

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy je taktiež zvýšené pri súbežnom
užívaním iných fibrátov, niacínu v dávkach znižujúcich tuky (( 1 g/deň)
alebo pri súbežnom užívaní amiodarónu alebo verapamilu s vyššími dávkami
simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko sa môže mierne zvýšiť aj
súbežným užívaním diltiazemu a simvastatínu 80 mg. Riziko myopatie vrátane
rabdomyolýzy môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej
so statínmi (pozri časť 4.5).

Preto, vzhľadom na inhibítory CYP3A4, je súbežné užívanie simvastatínu
s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy, erytromycínom,
klaritromycínom, telitromycínom a nefazodonom kontraindikované (pozri časti
4.3 a 4.5). V prípade, že je liečba itrakonazolom, ketokonazolom,
erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, musí sa
liečba simvastatínom prerušiť počas trvania tejto liečby. Zvýšená pozornosť
je okrem toho potrebná aj pri kombinovanom používaní simvastatínu
s niektorými ďalšími menej silnými inhibítormi CYP3A4: cyklosporínom,
verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Je potrebné sa vyhnúť
súbežnému užívaniu grapefruitového džúsu so simvastatínom.

Dávka simvastatínu nesmie presiahnuť 10 mg denne u pacientov súbežne
liečených cyklosporínom, danazolom, gemfibrozilom alebo niacínom v dávkach
znižujúcich tuky (( 1 g/deň). Kombinovanému užívaniu simvastatínu
s gemfibrozilom sa má vyhnúť, pokiaľ predpokladaný prínos nepreváži zvýšené
riziko tejto liekovej kombinácie. Prínos z použitia simvastatínu 10 mg/deň
v kombinácii s inými fibrátmi (okrem fenofibrátu), s niacínom alebo
cyklosporínom alebo danazolom sa má dôkladne zvážiť oproti možným rizikám
týchto kombinácií (pozri časti 4.2 a 4.5).

Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní fenofibrátu so simvastatínom, keďže
každý z nich môže spôsobiť myopatiu, ak sa užívajú jednotlivo.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v denných dávkach vyšších než 20 mg
s amiodarónom alebo verapamilom sa má vyhnúť, okrem prípadov, kedy sa
predpokladá, že klinický prínos preváži zvýšené riziko vzniku myopatie
(pozri časti 4.2 a 4.5).

Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou
a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5). Môže sa
zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.


/Účinky na pečeň:/

V klinických štúdiách sa u niektorých dospelých pacientov užívajúcich
simvastatín objavilo pretrvávajúce zvyšovanie (viac ako 3-násobok ULN)
sérových transamináz. Keď sa u týchto pacientov prerušilo alebo ukončilo
podávanie simvastatínu, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na
úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúčajú vykonať funkčné pečeňové testy pred
začatím liečby a následne vždy, keď je to z klinického hľadiska indikované.
Pacienti, u ktorých sa stanovila dávka 80 mg, majú podstúpiť ďalšie testy
pred titráciou, 3 mesiace po titrácii na dávku 80 mg, a potom v prvom roku
liečby v pravidelných intervaloch (napr. každý polrok). Osobitná pozornosť
sa má venovať pacientom, u ktorých dôjde k zvýšeniu hladín transamináz v
sére. U týchto pacientov sa majú vyšetrenia okamžite zopakovať a následne
vykonávať v častejších intervaloch. V prípade, že sa hladiny transamináz
zvyšujú, a najmä v prípade, že sa zvýšia na úroveň 3 x ULN a tento stav
pretrváva, potom sa musí liečba simvastatínom ukončiť.

Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov požívajúcich nadmerné
množstvo alkoholu.

Tak ako aj pri iných liečivách znižujúcich hladinu tukov, aj po liečbe
simvastatínom bolo hlásené stredne závažné (menej ako 3-násobok ULN)
zvýšenie hladín transaminázy v sére. Tieto zmeny sa objavili krátko po
začatí liečby simvastatínom, boli zväčša krátkodobé, nesprevádzali ich
žiadne symptómy a prerušenie liečby nebolo nutné.

/Intersticiálne ochorenie pľúc/
Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť
terapiu statínmi.

/Pomocná látka/
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózovo-
galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

5. Liekové a iné interakcie

/Farmakodynamické interakcie/

/Interakcie s liekmi znižujúcimi tuky, ktoré môžu spôsobiť vznik myopatie/
/vtedy, keď sa podávajú samostatne./
Riziko vzniku myopatie, vrátane rabdomyolýzy, sa zvyšuje podávaním fibrátov
súčasne s niacínom (kyselina nikotínová) (( 1 g/deň). Okrem toho dochádza
k farmakokinetickej interakcii s gemfibrozilom, čo vedie k zvýšeniu hladín
simvastatínu v plazme (pozri nižšie /Farmakokinetické interakcie/ a časti 4.2
a 4.4). Pri podávaní simvastatínu súčasne s fenofibrátom nie je dokázané,
že riziko vzniku myopatie presahuje súhrn individuálnych rizík každého z
liečiv. Adekvátne údaje o farmakovigilancii a farmakokinetike ostatných
fibrátov nie sú dostupné.

/Farmakokinetické interakcie/

Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke
nižšie (detailnejšie sú opísané v texte SPC, pozri tiež časti 4.2, 4.3
a 4.4).

Liekové interakcie sú spojené so zvýšeným rizikom myopatie/rabdomyolýzy.


|Interagujúce látky |Preskripčné odporúčania |
|Silné inhibítory CYP3A4: |Kontraindikované so simvastatínom |
|Itrakonazol | |
|Ketokonazol | |
|Erytromycín | |
|Klaritromycín | |
|Telitromycín | |
|Inhibítory HIV proteázy | |
|Nefazodón | |
|Gemfibrozil |Vyhnúť sa súbežnému podávaniu, ale |
| |ak je to nevyhnutné, nemá sa |
| |prekročiť denná dávka simvastatínu |
| |10 mg. |
|Cyklosporín |Denná dávka simvastatínu nesmie |
|Danazol |presiahnuť 10 mg. |
|iné fibráty (okrem fenofibrátu) | |
|Niacín (? 1g/deň) | |
|Amiodarón |Denná dávka simvastatínu nesmie |
|Verapamil |presiahnuť 20 mg |
|Diltiazem |Denná dávka simvastatínu nesmie |
| |presiahnuť 40 mg. |
|Kyselina fusidová |Pacienti majú byť starostlivo |
| |monitorovaní. Môže sa zvážiť |
| |prechodné prerušenie liečby |
| |simvastatínom. |
|Grapefruitový džús |Vyhnúť sa grapefruitovému džúsu |
| |počas užívania simvastatínu. |

Účinok iných liekov na simvastatín


Interakcie /týkajúce sa CYP3A4/

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu
P450 3A4 zvyšujú riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy tým, že zvyšujú
koncentráciu inhibítora HMG-CoA reduktázy v plazme počas liečby
simvastatínom. Medzi tieto inhibítory patrí itrakonazol, ketokonazol,
erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy
a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému
zvýšeniu miery rizika vzniku kyseliny simvastatínovej (aktívny metabolit ?-
hydroxykyseliny). Telitromycín spôsobil 11-násobné zvýšenie miery rizika
vzniku kyseliny simvastatínovej.

Z tohto dôvodu je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi
HIV proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom
kontraindikovaná.
Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom
alebo telitromycínom nevyhnutná, musí sa podávanie simvastatínu prerušiť
v priebehu trvania tejto liečby. Zvýšená pozornosť je okrem toho potrebná
aj pri kombinovanom používaní simvastatínu s niektorými ďalšími menej
silnými inhibítormi CYP3A4: cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri
časti 4.2 a 4.4).


Cyklosporín

Riziko vzniku myopatie/rabdomyolýzy je obzvlášť zvýšené pri súbežnom
podávaní cyklosporínu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2
a 4.4).

Z tohto dôvodu nemá denná dávka simvastatínu presiahnuť 10 mg u pacientov
podstupujúcich súčasne liečbu cyklosporínom. Hoci mechanizmus nie je celkom
objasnený, ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA
reduktázy. Zvýšenie AUC simvastatínu je pravdepodobne z časti následkom
inhibície CYP3A4.

/Danazol/
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu
s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).



/Gemfibrozil/

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne
v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).


Amiodar/ón a verapamil/

Riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy sa zvyšuje podávaním amiodarónu alebo
verapamilu spolu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časť 4.4).
V prebiehajúcom klinickom skúšaní bola myopatia hlásená u 6 % pacientov,
ktorým bol podávaný simvastatín 80 mg a amiodarón.

Analýza údajov z dostupných klinických skúšaní ukázala približne 1 % výskyt
myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg alebo 80 mg a verapamil.
Podľa farmakokinetickej štúdie malo súbežné podávanie s verapamilom za
následok 2,3–násobné zvýšenie rizika vystavenia účinku kyseliny
simvastatínovej, čo bolo pravdepodobne čiastočne spôsobené inhibíciou
CYP3A4. Z tohto dôvodu môže denná dávka simvastatínu prekročiť 20 mg
u pacientov užívajúcich súbežne amiodarón alebo verapamil len vtedy, keď sa
predpokladá, že klinický prínos liečby preváži zvýšené riziko vzniku
myopatie a rabdomyolýzy.


Diltiazem

Analýza údajov z dostupných klinických skúšaní preukázala 1 %-ný výskyt
myopatie u pacientov, ktorí užívali simvastatín 80 mg a diltiazem. Riziko
vzniku myopatie u pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg sa nezvýšilo
súbežným užívaním diltiazemu (pozri časť 4.4).
Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie diltiazemu
2,7–násobné zvýšenie rizika vystavenia účinku kyseliny simvastatínovej, čo
bolo pravdepodobne čiastočne spôsobené inhibíciou CYP3A4. Z tohto dôvodu
denná dávka simvastatínu môže prekročiť 40 mg u pacientov užívajúcich
súbežne diltiazem len vtedy, keď sa predpokladá, že klinický prínos liečby
preváži zvýšené riziko vzniku myopatie a rabdomyolýzy.

/Kyselina fusidová/
Riziko myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej
so statínmi vrátane simvastatínu. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé
prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby
simvastatínom. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení
kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní
(pozri časť 4.5).


/Grapefruitový džús/

Grapefruitový džús inhibibuje cytochróm P450 3A4. Pitie väčších dávok
grapefruitového džúsu (viac ako 1 liter denne) a súčasné užívanie
simvastatínu malo za následok 7-násobné zvýšenie rizika vystavenia účinku
kyseliny simvastatínovej. Pitie 240 ml grapefruitového džúsu ráno
a simvastatínu večer malo taktiež za následok 1,9-násobné zvýšenie rizika.
Preto je potrebné vyhnúť sa pitiu grapefruitového džúsu počas liečby
simvastatínom.


Perorálne antikoagulanciá

V dvoch klinických štúdiách, jedna s bežnými dobrovoľníkmi a druhá
s hypercholesterolemickými pacientmi, simvastatín v dávke 20-40 mg/deň
mierne zosilnil účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas
uvádzaný v vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom INR
(International Normalized Ratio, INR) vzrástol z východiskovej hodnoty 1,7
na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov.
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady so zvýšeným INR. U pacientov
užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má hladina protrombínu stanoviť
pred začatím užívania simvastatínu a potom v pravidelných intervaloch
v počiatočných štádiách liečby, aby sa zabránilo výskytu výrazných zmien
v protrombínovom čase. Akonáhle sa zistia stabilné hodnoty protrombínového
času, môže sa tento parameter monitorovať v intervaloch zvyčajne
odporúčaných u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. V prípade,
že sa dávka simvastatínu zmení, alebo sa prestane užívať, potom sa má
zopakovať rovnaký postup. Liečba simvastanínom nie je spojená s krvácaním
alebo zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí neužívajú
antikoagulanciá.

/Účinky simvastatínu na farmakokinetiku iných liekov/
Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Z tohto dôvodu sa
neočakáva, že by simvastatín ovplyvňoval plazmatické koncentrácie látok
metabolizovaných pomocou cytochrómu P450 3A4.

6. Gravidita a laktácia


/Gravidita/


Simbel je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).


Bezpečnosť užívania lieku u gravidných žien nebola zistená. Neboli vykonané
žiadne kontrolované klinické skúšania so simvastatínom u gravidných žien.
Zaznamenané boli zriedkavé hlásenia vrodených anomálií po
vnútromaternicovom vystavení účinku inhibítora HMG-CoA reduktázy. Avšak
z analýzy približne 200 sledovaných gravidít, počas ktorých boli ženy
v prvom trimestri vystavené simvastatínu alebo inému inhibítoru podobnému
inhibítoru HMG-CoA reduktázy, výskyt vrodených anomálií bol porovnateľný
s výskytom u bežnej populácie. Tento počet gravidít štatisticky postačoval
na vylúčenie 2,5-násobného alebo väčšieho zvýšenia počtu vrodených anomálií
oproti predpokladanému výskytu.

I keď neexistuje dôkaz, že výskyt vrodených anomálií u potomkov pacientok
užívajúcich simvastatín alebo iný inhibítor HMG-CoA reduktázy sa líši od
výskytu u bežnej populácie, u plodu môže liečba simvastatínom znížiť
hladinu mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu.
Ateroskleróza je chronický proces a ukončenie užívania liekov znižujúcich
hladinu tukov počas tehotenstva by spravidla malo mať malý vplyv na
dlhodobé riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou. Z týchto dôvodov
nesmú Simbel užívať ženy, ktoré sú gravidné, usilujúce sa otehotnieť a ani
tie, ktoré sa domnievajú, že sú gravidné. Liečba Simbelom sa musí prerušiť
počas gravidity alebo pokiaľ sa nedokáže, že žena nie je gravidná (pozri
časť 4.3).


Laktácia


Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do
materského mlieka. Keďže sa mnohé lieky vylučujú do materského mlieka a
existuje možnosť vzniku závažných nežiaducich reakcií, ženy užívajúce
Simbel nemajú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).


7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Simbel nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však
brať do úvahy, že po uvedení lieku na trh bol zriedkavo hlásený závrat.


8. Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich účinkov, ktoré boli hlásené počas
klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe
stanovenia ich incidencie vo veľkých dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných
klinických štúdiách vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444
pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné
nežiaduce účinky, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz
a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nižšie uvedené nežiaduce
účinky. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo
podobná ako pri placebe a podobné spontánne hlásené účinky boli
v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú klasifikované ako
„zriedkavé“.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zahrnutých 20 536 pacientov
liečených dávkou simvastatínu 40 mg/deň (n=10 269) alebo placebom
(n=10 267), boli bezpečnostné profily porovnateľné medzi pacientmi
liečenými simvastatínom 40 mg a pacientmi liečenými placebom počas v
priemere 5 rokov pozorovania. Počet vysadení liečby v dôsledku vedľajších
účinkov bol tiež porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom
40 mg a 5,1 % u pacientov liečených placebom). Výskyt myopatie bol ( 0,1 %
u pacientov liečených simvastatínom 40 mg. Zvýšené hladiny transamináz (( 3-
násobok ULN potvrdené opakovaným testom) sa objavili u 0,21 % (n=21)
pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n=9)
u pacientov liečených placebom.

Frekvencia nežiaducich udalostí je hodnotená podľa nasledujúceho:
Veľmi časté ((1/10), Časté ((1/100 až <1/10), Menej časté ((1/1000 až
<1/100), Zriedkavé ((1/10 000 až <1/1000), Veľmi zriedkavé (<1/10 000)
vrátane ojedinelých hlásení.

Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Zriedkavé: anémia.

Poruchy nervového systému:
Zriedkavé: bolesti hlavy, parestézia, periférna neuropatia, závrat.

Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Zriedkavé: zápcha, bolesť brucha, plynatosť, dyspepsia, hnačka, nauzea,
vracanie, pankreatitída.

Ochorenia pečene a žlčových ciest:
Zriedkavé: žltačka /hepatitída.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Zriedkavé: kožná vyrážka, pruritus, alopécia.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Zriedkavé: myopatia, radomyolýza (pozri časť 4.4), myalgia, svalové kŕče.

Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania:
Zriedkavé: asténia.

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm hypersenzitivity s niektorými
z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická
polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília,
zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária,
fotosenzitivita, horúčka, začervenanie, dyspnoe a nepokoj.

Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia:
Zriedkavé: zvýšenie sérových transamináz (alanínaminotransferázy,
aspartátaminotransferázy, (-glutamyltranspeptidázy) (pozri časť 4.4 Účinky
na pečeň), zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšené sérové hladiny CK (pozri
časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
. Poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr
. Strata pamäti
. Sexuálna dysfunkcia
. Depresia
. Výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

9. Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna požitá
dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez ďalších následkov.
V prípade predávkovania neexistuje žiadna špecifická liečba. Majú sa
vykonať symptomatické a podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA01

Po perorálnom užití sa simvastatín, ktorý je neaktívnym laktónom,
hydrolyzuje v pečeni na zodpovedajúcu aktívnu formu ?-hydroxykyseliny,
ktorá výrazne spomaľuje činnosť HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3-
metylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na
mevalonát, čo predstavuje začiatočný a rýchlosť určujúci krok v biosyntéze
cholesterolu.

Simvastatín preukázal schopnosť znižovať normálne i zvýšené koncentrácie
LDL cholesterolu
(LDL-C). LDL sa tvorí z proteínu s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a je
katabolizovaný predovšetkým prostredníctvom LDL receptora s vysokou
afinitou. Mechanizmus LDL znižujúceho účinku simvastatínu môže mať za
následok zníženie hladín VLDL cholesterolu (VLDL-C) a indukciu LDL
receptora, čo vedie k zníženej produkcii a zvýšenému katabolizmu LDL-C.
Apolipoproteín B tiež výrazne klesá v priebehu liečby simvastatínom. Okrem
toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a znižuje plazmatické hladiny
triglyceridov. V dôsledku týchto zmien pomer celkového cholesterolu k HDL-C
a LDL- k HDL-C sa znižuje.

Vysoké riziko vzniku ischemickej choroby srdca (ICHS) alebo už existujúca
ICHS
V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa účinky liečby simvastatínom
posudzovali u 20 536 pacientov (vo veku 40–80 rokov), s alebo bez
hyperlipidémie, s ischemickou chorobou srdca alebo s inou okluzívnou
arteriálnou chorobou, alebo cukrovkou. V tejto štúdii bolo v období
približne 5 rokov 10 269 pacientov liečených simvastatínom 40 mg/deň
a 10 267 pacientov liečených placebom. Východiskové hodnoty: 6793 pacientov
(33 %) malo hladinu LDL-C pod 116 mg/dl; 5063 pacientov (25 %) malo hladinu
medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl, a 8680 pacientov (42 %) malo hladinu vyššiu
než 135 mg/dl.

Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom výrazne znížila
riziko celkovej mortality (1328 [12,9 %] u pacientov liečených
simvastatínom oproti 1507 [14,7 %] u pacientov, ktorým sa podávalo placebo;
p=0,0003, čo bolo spôsobené 18 % znížením miery úmrtia v dôsledku
koronárnych príhod (587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p=0,0005; celkové
zníženie rizika 1,2 %). Zo štatistického hľadiska nebolo zníženie počtu
úmrtí, ktoré nespôsobilo vaskulárne poškodenie, výrazné.
Simvastatín taktiež znížil riziko vzniku závažných koronárnych príhod
(kombinovaný koncový ukazovateľ zahŕňal nefatálny infarkt myokardu (MI)
alebo smrť v dôsledku ICHS) o 27 % (p(0,0001). Simvastatín znížil potrebu
vykonať koronárnu revaskularizáciu (vrátane koronárneho bypasu alebo
perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p(0,0001)
a revaskularizačné výkony na tepnách dolných končatín alebo iných
nekoronárnych tepnách o 16 % (p=0,006). Simvastatín znížil riziko vzniku
cievnej mozgovej príhody o 25 % (p(0,0001), čo možno pripísať 30 % zníženiu
výskytu ischemickej cievnej mozgovej príhody (p(0,0001). Okrem toho,
v rámci podskupiny pacientov s diabetes, simvastatín znížil riziko vzniku
makrovaskulárnych komplikácií, vrátane revaskularizačných výkonov na
periférnych žilách (chirurgický výkon alebo angioplastika), amputácie
dolných končatín, prípadne vredov na dolných končatinách o 21 % (p=0,0293).
Proporcionálne zníženie miery vzniku ochorení bolo podobné v každej
podskupine pozorovaných pacientov, vrátane pacientov, ktorí netrpia
koronárnym ochorením ale aj tých, ktorí trpia cerebrovaskulárnym ochorením
alebo ochorením periférnej artérie, tak mužov ako aj žien, osôb vo veku do
alebo nad 70 rokov v čase zaradenia do pozorovania, s alebo bez
hypertenzie, a hlavne tí s hladinou LDL cholesterolu menej ako 3,0 mmol/l.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa účinok liečby
simvastatínom hodnotil z hľadiska celkovej mortality u 4 444 pacientov
s ICHS a s východiskovou hladinou celkového cholesterolu 212-309 mg/dl (5,5-
8,0 mmol/l). V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej,
placebom kontrolovanej štúdii boli pacienti s angínou alebo pacienti, ktorí
v minulosti prekonali infarkt myokardu (MI), liečení diétou, štandardnou
starostlivosťou a buď simvastatínom v dávke 20-40 mg/deň (n=2,221) alebo
placebom (n=2,223), a to v období v priemere 5,4 rokov. Simvastatín znížil
riziko úmrtia o 30 % (celkové zníženie rizika bolo 3,3 %). Riziko úmrtia
v dôsledku ICHS sa znížilo o 42 % (celkové zníženie rizika bolo 3,5 %).
Simvastatín tiež znížil riziko vzniku závažných koronárnych príhod (úmrtie
v dôsledku ICHS ako aj nemocnicou overeného a tichého nefatálneho MI)
o 34 %. Navyše užívaním simvastatínu sa výrazne znížilo riziko vzniku
fatálnych i nefatálnych cerebrovaskulárnych príhod (cievna mozgová príhoda
a prechodný ischemický záchvat) o 28 %. Ohľadom nekardiovaskulárnej
mortality sa štatisticky významný rozdiel medzi skupinami neukázal.


Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia

V štúdiách zameraných na porovnanie účinnosti a bezpečnosti denných dávok
simvastatínu 10, 20, 40 a 80 mg u pacientov s hypercholesterolémiou bolo
priemerné zníženie LDL cholesterolu pri týchto dávkach 30, 38, 41 a 47 %.
Štúdie vykonané na pacientoch s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou
užívajúcich simvastatín preukázali, že zníženie hladiny triglyceridov bolo
v prípade simvastatínu 40 mg 28 % a simvastatínu 80 mg 33 % (placebo: 2 %)
a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu bolo v prípade 40 mg 13 % a 80 mg 16 %
(placebo: 3 %).

2. Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa ľahko hydrolyzuje /in vivo/ na
príslušnú ?-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza
prebieha prevažne v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi
nízka.


Absorpcia: U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha extenzívnemu
vychytávaniu first-pass efektu v pečeni. Extrakcia v pečeni závisí od obehu
krvi v pečeni. Pečeň je primárnym miestom účinku aktívnej formy. Zistená
dostupnosť ?-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnom užití
dávky simvastatínu bola z danej dávky menej ako 5 %. Maximálna koncentrácia
aktívnych inhibítorov v plazme sa dosahuje po približne 1-2 hodinách po
podaní simvastatínu. Súbežný príjem potravy absorpciu neovplyvňuje.


Farmakokinetika po jednorazovej dávke a opakovaných podaniach simvastatínu
preukázala, že po opakovanom podávaní nedochádza ku kumulácii lieku.


Distribúcia: Väzba simvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na proteíny je
( 95 %.



Eliminácia: Simvastatín je substrát CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné
metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú ?-hydroxykyselina
a štyri ďalšie aktívne metabolity. Po perorálnom podaní rádioaktívneho
simvastatínu človeku, bola do 96 hodín v moči zistená 13 % rádioaktivita
a v stolici 60 % rádioaktivita. Množstvo, ktoré sa objavilo v stolici
predstavuje absorbovaný liek vylúčený žlčou ako aj neabsorbovaný liek. Po
intravenóznej injekcii metabolitu ?-hydroxykyseliny bol priemerný
biologický polčas 1,9 hodín. V priemere len 0,3 % i.v. dávky boli vylúčené
močom v podobe inhibítorov.


3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti,
toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu
a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobité riziko pre ľudí než tie,
ktoré sa očakávajú v súvislosti s farmakologickým účinkom liečiva. Pri
maximálne tolerovaných dávkach podaných potkanom a králikom simvastatín
nespôsobil žiadne malformácie plodu a nemal žiadny vplyv na fertilitu,
reprodukčnú funkciu či neonatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
predželatínovaný škrob
butylhydroxyanizol
kyselina askorbová
bezvodá kyselina citrónová
koloidný oxid kremičitý
mastenec
magnéziumstearát

/Filmová vrstva:/
hypromelóza
červený oxid železitý E172
žltý oxid železitý E172
trietylcitrát
oxid titaničitý E171
mastenec
povidón K30

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Uchovávajte v pôvodnom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/Al blister
Veľkosti balenia:
14, 28, 98 filmom obalených tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Genpharm a.s., Rychnovská 121, 199 00 Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Simbel 10 mg: 31/0124/09-S
Simbel 20 mg: 31/0125/09-S
Simbel 40 mg: 31/0126/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27.02.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011