Písomná informácia pre používateľov


Prílohač. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, evid. č. 2011/06699-
Z1B

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Atorvastatin +pharma 10 mg
Atorvastatin +pharma 20 mg
Atorvastatin +pharma 40 mg

filmom obalené tablety
atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
užívať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ochorenia ako vy.
- Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho
lekára alebo lekárnika. To sa týka aj akýchkoľvek vedľajších účinkov,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Atorvastatin +pharma a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť skôr, ako užijete Atorvastatin +pharma
3. Ako užívať Atorvastatin +pharma
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Atorvastatin +pharma
6. Obsah balenia a ďalšie informácie


1. Čo je Atorvastatin +pharma a na čo sa používa

Atorvastatin +pharma patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú
lieky upravujúce lipidy (tuky).
Atorvastatin +pharma sa používa na zníženie lipidov, známych ako
cholesterol a triglyceridy v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov
a zmeny v životnom štýleneviedli k dostatočnému účinku. Ak máte zvýšené
riziko výskytu srdcového ochorenia, môže sa Atorvastatin +pharma použiť aj
na zníženie takého rizika, dokonca aj vtedy, ak máte normálne hladiny
cholesterolu. Počas liečby musíte dodržiavať štandardnú nízkocholesterolovú
diétu.


2. Čo potrebuje vedieť skôr, ako užijete Atorvastatin +pharma

Neužívajte Atorvastatin +pharma
- keď ste precitlivený (alergický) na atorvastatín alebo na iné
podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie hladiny lipidov v krvi
alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Atorvastatinu +pharma - podrobné
informácie pozri v časti 6,
- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie postihujúce pečeň,
- keď ste mali neobjasnené abnormálne výsledky pečeňových testov,
- keď ste žena v plodnom veku a nepoužívate spoľahlivú antikoncepciu,
- ak ste tehotná alebo sa pokúšate otehotnieť,
- ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Atorvastatinu +pharma
Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Atorvastatin +pharma nemusí byť
pre vás vhodný:
- ak ste prekonali mozgovú mŕtvicu s krvácaním do mozgu alebo máte po
predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé ohraničené ložiská
s tekutinou,
- ak máte problémy s obličkami,
- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreóza),
- ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo svalové
problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého člena vašej rodiny,


- ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na
zníženie lipidov (napr. inými ‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’),
- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,
- ak máte ochorenie pečene v chorobopise,
- ak máte viac ako 70 rokov.

Skôr ako užijete Atorvastatin +pharma, overte si u svojho lekára alebo
lekárnika:
- či nemáte vážne respiračné zlyhanie.


Keď sa na vás vzťahuje niektorý z vyššie uvedených dôvodov, lekár vám bude
musieť vyšetriť krv pred a pravdepodobne aj počas liečby Atorvastatinom
+pharma, a to za účelom predvídania rizika vzniku vedľajších svalových
účinkov. Je známe, že riziko súvisiacich svalových vedľajších účinkov,
napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje, ak sa niektoré lieky užívajú v rovnakom
čase (pozri časť 2 “Užívanie iných liekov”).

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu meniť účinok Atorvastatinu +pharma alebo ich účinok sa
môže meniť pôsobením Atorvastatinu +pharma. Tento druh vzájomného pôsobenia
liekov by mohol spôsobiť to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej
účinné. Alebo by mohlo zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov,
vrátane dôležitého ochorenia prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien,
známeho ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4:

- lieky používané na úpravu funkcie vášho imunitného systému, napr.
cyklosporín,
- niektoré antibiotiká alebo protiplesňové lieky napr. erytromycín,
klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
flukonazol, posakonazol, rifampín, kyselina fusidová,
- iné lieky na úpravu hladín tukov, napr. gemfibrozil, iné fibráty,
kolestipol,
- niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny
pektoris alebo vysokého
tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky na úpravu vášho
srdcového rytmu, napr. digoxín,
- verapamil, amiodarón,
- lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, lopinavir, atazanavir,
indinavir, darunavir, atď.,
- ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s
Atorvastatinom +pharma, vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol),
warfarínu (ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych (ústami
užívaných) antikoncepčných prípravkov, stiripentolu (lieku proti kŕčom
na epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú
chorobu žalúdka) a antacíd (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce
hliník alebo horčík),
- lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ďalšie lieky, vrátane liekov,
ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, povedzte to, prosím
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi
Užívanie Atorvastatinu +pharma s jedlom a nápojmi
Pokyny, ako užívať Atorvastatin +pharma, pozri v časti 3. Všimnite si,
prosím, nasledovné informácie:

/Grapefruitová šťava/
Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Atorvastatinu
+pharma.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Atorvastatinu +pharma “

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Atorvastatin +pharma, ak ste tehotná alebo, ak sa pokúšate
otehotnieť.
Neužívajte Atorvastatin +pharma, ak môžete otehotnieť, pokiaľ nepoužívate
spoľahlivú antikoncepciu.
Neužívajte Atorvastatin +pharma, ak dojčíte.
Bezpečnosť Atorvastatinu +pharma počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte
dokázaná.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tento liek zvyčajne nemá vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať
stroje. Avšak, neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje vašu schopnosť
riadiť. Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento
liek vplyv na vašu schopnosť používať ich.


3. Ako užívať Atorvastatin +pharma

Pred začiatkom liečby vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom
cholesterolu, ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Atorvastatinom
+pharma.

Zvyčajná počiatočná dávka Atorvastatinu +pharma u dospelých a detí vo veku
10 rokov a starších je 10 mg raz denne.
Túto dávku môže lekár v prípade potreby zvyšovať, až kým sa nedosiahne
dávkovanie, ktoré potrebujete. Lekár Vám upraví dávku s odstupom 4 a viac
týždňov. Maximálna dávka Atorvastatinu +pharma je 80 mg jedenkrát denne pre
dospelých a 20 mg jedenkrát denne pre deti.

Tablety Atorvastatinu +pharma sa musia prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu
sa užívať kedykoľvek počas dňa, s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však
užívať tablety každý deň, stále v rovnakom čase.

Vždy užívajte tento liek presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

/Dĺžku liečby Atorvastatinom +pharma určuje lekár./

Poraďte sa, prosím, so svojim lekárom, ak si myslíte, že účinok
Atorvastatinu +pharma je veľmi slabý alebo veľmi silný.

Ak užijete viac Atorvastatinu +pharma, ako máte
Ak náhodou užijete viac tabliet Atorvastatinu +pharma (viac ako je vaša
obvyklá denná dávka), navštívte svojho lekára alebo najbližšiu nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Atorvastatin +pharma
Ak zabudnete užiť dávku, užite až vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Atorvastatin +pharma
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte
ukončiť vašu liečbu, poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Atorvastatin +pharma môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov,
prestaňte užívať vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi alebo
choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.


Zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000:

- závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka
a hrdla, čo môže spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní,

- závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože,
tvorbou pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch
a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovočervenými vriedkami, najmä na
dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere,

- svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť a najmä, ak sa zároveň
necítite dobre alebo máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené
abnormálnym rozpadom svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci a viesť
k ochoreniu obličiek,




Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000:

- Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým
krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene.
Informujte čo najskôr vášho lekára.


Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Atorvastatinom +pharma:
Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov zo 100) zahŕňajú:
. zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa
. alergické reakcie
. zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte v dôkladnej
kontrole hladín cukru v krvi), zvýšenie kreatínkinázy v krvi
. bolesť hlavy
. nevoľnosť, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti, hnačku
. bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta
. výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy pečeňových
funkcií

Menej časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 1 000)
zahŕňajú:
. anorexiu (nechutenstvo), priberanie na hmotnosti, poklesy hladín cukru
v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo sledovať
hladiny cukru v krvi).
. nočné mory, nespavosť
. závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách,
zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti, stratu
pamäti
. zahmlené videnie
. zvonenie v ušiach a/alebo v hlave,
. vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, pankreatitídu
(zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam žalúdka)
. hepatitídu (zápal pečene)
. vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov
. bolesť krku, svalovú únavu
. únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, najmä
členkov (edém), zvýšenú teplotu
. pozitívny výsledok vyšetrenia moču na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 10 000)
zahŕňajú:
. poruchu zraku
. nepredvídané krvácanie alebo podliatiny
. cholestázu (zožltnutie kože a očných bielkov)
. poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce menej ako 1 pacienta
z 10 000) zahŕňajú:
. alergickú reakciu – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na hrudi
alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka alebo
hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps
. stratu sluchu
. gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov a žien)

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého
druhu):
1. sexuálne problémy
2. depresia
3. problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo
dýchavičnosti alebo horúčky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

5. Ako uchovávať Atorvastatin +pharma

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Atorvastatin +pharma po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
obale a škatuľke po EXP. Dátum expirácie sa sa vzťahuje na posledný deň v
danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Atorvastatin +pharma obsahuje

1. Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg,
20 mg alebo 40 mg atorvastatínu (vo forme vápenatej soli
atorvastatínu).
- Ďalšie zložky sú: manitol, mikrokryštalická celulóza, uhličitan
vápenatý, povidón, sodná soľ kroskarmelózy, laurylsíran sodný, bezvodý
koloidný oxid kremičitý, magnéziumstearát, hypromelóza, oxid
titaničitý, makrogol 6000.

Ako vyzerá Atorvastatin +pharma a obsah balenia

10 mg: Biele, okrúhle, obojstranne vypuklé, 7 mm, filmom obalené tablety.
20 mg: Biele, okrúhle, obojstranne vypuklé, 9 mm, filmom obalené tablety.
40 mg: Biele, oválne, obojstranne vypuklé, 8,2 x 17 mm, filmom obalené
tablety.

Blister (OPA-ALU-PVC/ALU): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100,
200 (10 x 20), 500 pre všetky sily.
Fľaše z plastickej hmoty (HDPE) s uzáverom na zacvaknutie (LDPE): 10, 20,
30, 50, 100, 200 pre všetky sily.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.Tento liek je dostupný
ako 10 mg, 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
A-8054 Graz
Rakúsko

Výrobca

Actavis hf
Reykjavíkurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Island

a

Balkanpharma – Dupnitsa AD
3 Samokovsko Str.
Dupnitsa 2600
Bulharsko

a

Genericon Pharma GmbH
Hafnerstrasse 211
A-8054 Graz
Rakúsko


Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Atorvastatin +pharma 10 mg, 20 mg, 40 mg, potahovaná
tableta
Maďarsko Atorvanorm
Island Atvikka
Poľsko Atorvanorm


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy aktualizovaná
1/2012.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Prílohač. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, evid. č. 2011/06699-
Z1B


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Atorvastatin +pharma 10 mg
Atorvastatin +pharma 20 mg
Atorvastatin +pharma 40 mg

filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje: 10 mg, 20 mg alebo 40 mg
atorvastatínu (vo forme vápenatej soli atorvastatínu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

10 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 7 mm, filmom obalené tablety.
20 mg: Biele, okrúhle, bikonvexné, 9 mm, filmom obalené tablety.
40 mg: Biele, oválne, bikonvexné, 8,2 x 17 mm, filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Atorvastatin +pharma je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne
navrhovanou diétou na zníženie zvýšenej hladiny celkového cholesterolu
(celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteínu-B a triglyceridov u
dospelých, dospievajúcich a detí vo veku 10 rokov alebo starších s
primárnou hypercholesterolémiou, vrátane familiárnej hypercholesterolémie
(heterozygotná forma) alebo kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou
(zodpovedajúcou typom IIa a IIb podľa Fredericksona), keď diéta a iné
nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Atorvastatin +pharma je tiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu
a LDL-cholesterolu u dospelých s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii
(ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie
sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u dospelých pacientov, u ktorých sa
zistilo, že majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody
(pozri časť 5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začiatkom liečby Atorvastatinom +pharma sa má pacient nastaviť na
štandardnú nízkocholesterolovú diétu a v tejto diéte má pokračovať aj počas
liečby Atorvastatinom +pharma.

Dávka sa má určiť individuálne podľa východiskovej hodnoty LDL-
cholesterolu, podľa cieľa liečby a pacientovej odpovede na liečbu.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávky sa má
vykonávať v 4-týždňových alebo dlhších intervaloch. Maximálna dávka je
80 mg jedenkrát denne.

/Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia/
Pre väčšinu pacientov je dávka 10 mg Atorvastatinu +pharma denne
postačujúca. Terapeutický účinok sa prejaví do 2 týždňov a maximálny účinok
sa zvyčajne dosiahne do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej liečbe trvalý.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia/
Pacienti majú začať liečbu s 10 mg Atorvastatinu +pharma denne. Dávky sa
majú určiť individuálne a upravovať každé 4-týždne až na 40 mg denne. Potom
sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálne 80 mg denne, alebo sa môže
podávať iónomenič viažúci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg
atorvastatínu jedenkrát denne.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia/

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu upacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín
sa má používať u týchto pacientov ako prídavná liečba k ďalšej
hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak
tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

/Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia/

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.
/Poškodenie funkcie obličiek/

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

/Poškodenie funkcie pečene/

Atorvastatin +pharma sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením
funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Atorvastatin +pharma je
kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri časť 4.3).

/Použitie u starších pacientov/

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov nad 70 rokov, užívajúcich odporúčané
dávky, je porovnateľná s ostatnou populáciou.


/Použitie u detí a dospievajúcich/


/Hypercholesterolémia:/

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami
s liečbou detskej hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať,
aby sa posúdil priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg
atorvastatínu denne a titrovať do 20 mg denne. Titrácia sa má
u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa individuálnej odpovede na
liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov
liečených dávkou vyššou ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú
obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť
5.1). Atorvastatín nie je indikovaný na liečbu pacientov do 10 rokov.

Iné liekové formy/sily môžu byť vhodnejšie pre túto skupinu pacientov.

Spôsob podania
Atorvastatin +pharma je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka
atorvastatínu sa podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa
s jedlom alebo bez jedla.



4.3 Kontraindikácie

Atorvastatin +pharma je kontraindikovaný u pacientov:
( s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
tohto lieku,
( s aktívnym ochorením pečene alebo s neobjasneným, pretrvávajúcim
zvýšením sérových hladín transamináz nad trojnásobok hornej hranice
referenčných hodnôt,
(
( počas gravidit, dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré
nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinok na pečeň
Pred začiatkom liečby a pravidelne počas liečby sa majú vykonať pečeňové
testy. U pacientov, u ktorých sa rozvinú akékoľvek znaky alebo symptómy
poškodenia pečene, sa majú vykonať funkčné vyšetrenia pečene. Pacienti,
u ktorých sa zistia zvýšené hladiny transamináz, musia byť monitorovaní
dovtedy, pokiaľ sa ich abnormálne hodnoty opäť neupravia. V prípade
pretrvávania zvýšených hladín transamináz nad trojnásobok priemernej hornej
hranice referenčných hodnôt (ULN), sa odporúča znížiť dávku lieku alebo
ukončiť liečbu Atorvastatinom +pharma (pozri časť 4.8).

Atorvastatin +pharma sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí
konzumujú veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)

V “post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg. Zvýšené
riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou náhlou cievnou
mozgovou príhodou v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe
do štúdie. U pacientov s prekonanou hemoragickou náhlou cievnou mozgovou
príhodou alebo lakunárnym mozgovým infarktom je pomer rizika a prínosu
80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa pred začiatkom liečby musí
starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP (pozri časť 5.1)/./

Účinok na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže
v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, charakterizovaného výrazným zvýšením
hodnôt kreatínkinázy (CK) (>10 –krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou,
ktoré môžu spôsobiť renálne zlyhanie.

/Pred liečbou/:

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Pred začiatkom liečby statínmi sa majú stanoviť hladiny CK
v nasledujúcich prípadoch:
( porucha funkcie obličiek,
( hypotyreóza,
. pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza dedičného ochorenia svalov,
. pozitívna anamnéza výskytu svalovej toxicity v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi,
. pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo konzumácia väčšieho
množstva alkoholu,
. u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to
v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných faktorov pre vznik
rabdomyolýzy,
. situácie, kedy môže dôjsť ku zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú
interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov, vrátane
genetických podskupín (pozri časť 5.2),

V takýchto prípadoch sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu ku možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring. Ak sú hodnoty CK signifikantne
zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa nemá začať.

/Vyšetrenie hladín kreatínkinázy/
Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade
akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšených hladín CK, pretože to sťažuje
interpretáciu zistených hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne
zvýšené (>5-krát ULN), vyšetrenie sa musí zopakovať do 5-7 dní kvôli
potvrdeniu výsledkov.

/Počas liečby/:
( pacientov je potrebné požiadať, aby ihneď hlásili bolesti svalov, kŕče
alebo únavu, najmä ak sú sprevádzané malátnosťou a horúčkou,
( ak sa takéto príznaky objavia počas liečby atorvastatínom, musia byť
vyšetrené hodnoty CK. Ak sa zistí signifikantné zvýšenie týchto hodnôt
(>5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
( ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú denný dyskomfort, dokonca
aj keď sú hodnoty zvýšené na <5 x ULN, má sa zvážiť prerušenie liečby.
( ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, možno zvážiť
opätovné nasadenie atorvastatínu alebo alternatívnu liečbu najnižšou
dávkou iného statínu za prísneho monitorovania.
( liečba atorvastatínom sa musí prerušiť v prípade signifikantne
zvýšených hodnôt CK (>10 x ULN) alebo v prípade výskytu
diagnostikovanej alebo suspektnej rabdomyolýzy.

/Súbežná liečba s inými liekmi/

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súbežnom podávaní atorvastatínu
s niektorými liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov
(napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol,
ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz
vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.).
Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu
a iných fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú
sa namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce)
formy liečby.

V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď
pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše,
v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka
atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov (pozri časť 4.5).

Súbežné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa
môže počas liečby kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby
atorvastatínom (pozri časť 4.5).


Intersticiálna choroba pľúc
Pri liečbe niektorými statínmi boli hlásené výnimočné prípady
intersticiálnej choroby pľúc, najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť 4.8).
Príznaky môžu zahŕňať dysnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie celkového
zdravotného stavu (únava, úbytok na váhe a horúčka). Ak je podozrenie, že
sa u pacienta rozvinula instersticiálna choroba pľúc, liečba statínmi sa má
prerušiť.

Použitie u detí a dospievajúcich

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola
stanovená (pozri časť 4.8).

4.5 Liekové a iné interakcie


Vplyv súbežne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom pre transportné bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér
vychytávania OATP1B1. Konkomitantné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi
CYP3A4 alebo transportných proteínov môže viesť ku zvýšeným koncentráciám
atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa tiež môže
zvýšiť pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú
potenciál vyvolať myopatiu, ako sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

/Inhibítory CYP3A4/

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným
koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a doleuvedené osobitné
informácie). Súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr.
cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu, stiripentolu,
ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV
proteáz vrátane ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru,
darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné, vyhnúť. V prípadoch, kedy sa
súčasnému podávaniu tychto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má
zvážiť nižšia začiatočná a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa
primerané klinické monitorovanie týchto pacientov (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil
a flukonazol) môžu zvýšiť koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri
tabuľku 1). Zvýšené riziko myopatie sa pozorovalo pri užívaní erytromycínu
v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace účinky amiodaronu
alebo verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron
ako aj verapamil inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie
s atorvastatínom môže mať za následok zvýšenú expozíciu atorvastatínom.
Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 má
zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané
klinické monitorovanie týchto pacientov. Primerané klinické monitorovanie
sa odporúča po začatí liečby inhibítorom alebo po úprave dávke inhibítora.

/Induktory CYP3A4/

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie
atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií
rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania
transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po
určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom
plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampínu na koncentrácie
atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa súčasnému podávaniu
nedá vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska
účinnosti.

/Inhibítory transportných proteínov/

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť
systémovú expozíciu atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície
vychytávania transportérov hepatocytmi na koncentrácie atorvastatínu nie je
známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá vyhnúť, odporúča sa zníženie dávky
a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

/Gemfibrozil / fibráty/

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov sa môže zvýšiť pri
konkomitantnom použití fibrátov a atorvastatínu. Ak sa súčasnému podávaniu
nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na dosiahnutie
terapeutického cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť
4.4).

/Ezetimib/

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane
rabdomyolýzy. Riziko týchto účinkov môže byť preto pri súčasnom použití
ezemitibu a atorvastatínu zvýšené. Odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto pacientov.

/Kolestipol/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (približne o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s Atorvastatinom
+pharma. Hypolipidemický účinok bol však väčší pri súbežnom podaní
atorvastatínu a kolestipolu ako pri samostatnom podaní týchto liečiv.

/Kyselina fusidová/

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili.
Ako v prípade iných statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so
súčasným podávaním atorvastatínu a kyseliny fusidovej hlásené účinky na
svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie nie je známy.
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné
prerušenie liečby atorvastatínom.

Vplyv atorvastatínu na súbežne podávané lieky

/Digoxín/

Pri súbežnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne
zvýšili rovnovážne koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú
byť náležite monitorovaní.

/Perorálne kontraceptíva/

Súčasné podávanie Atorvastatinu +pharma s perorálnymi kontraceptívami
viedlo ku zvýšeniu plazmatických koncentrácií noretisterónu a
etinylestradiolu.

/Warfarín/

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu
warfarínom, súčasné užívanie atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas
prvých 4 dní podávania k miernemu skráteniu asi o 1,7 sekundy
protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby atorvastatínom opäť
normalizoval. Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky
významných antikoagulačných interakcií, u pacientov užívajúcich kumarínové
antikoagulanciá sa protrombínový čas musí stanoviť pred začatím liečby
atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby sa
zabezpečilo, že nedôjde k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového
času. Akonáhle je zdokumentovaný stabilný protrombínový čas, protrombínový
čas sa môže monitorovať v intervaloch, ktoré sa zvyčajne odporúčajú pre
pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa dávka atorvastatínu
zmení alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba
atorvastatínom nebola spojená s krvácaním alebo so zmenami protrombínového
času u pacientov, ktorí neužívajú antikoagulanciá.

Tabuľka 1: Vplyv súbežne podávaných liekov na farmakokinetiku atorvastatínu

|Súbežne podávaný liek|Atorvastatín |
|a dávkovacia schéma | |
| |Dávka (mg) |Zmena AUC& |Klinické odporúčanie# |
|tipranavir 500 mg |40 mg na |^ 9,4-násobo|V prípadoch, kde |
|BID/ ritonavir |1. deň, 10 mg|k |súčasné podávanie |
|200 mg BID, 8 dní |na 20. deň | |s atorvastatínom je |
|(14. až 21 deň) | | |nevyhnutné, |
| | | |neprekročte 10 mg |
| | | |atorvastatínu denne. |
| | | |Odporúča sa klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|cyklosporín |10 mg OD |^ 8,7-násobo| |
|5,2 mg/kg/deň, |počas 28 dní |k | |
|stabilná dávka | | | |
|lopinavir 400 mg BID/|20 mg OD |^ 5,9-násobo|V prípadoch, kde |
|ritonavir 100 mg BID,|počas 4 dní |k |súčasné podávanie |
|14 dní | | |s atorvastatínom je |
| | | |nevyhnutné, sa |
| | | |odporúčajú nižšie |
| | | |udržiavacie dávky |
| | | |atorvastatínu. Pri |
| | | |dávkach atorvastatínu |
| | | |vyšších ako 20 mg, sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|klaritromycín 500 mg |80 mg OD |^ 4,4-násobo| |
|BID, 9 dní |počas 8 dní |k | |
|sachinavir 400 mg |40 mg OD |^ 3,9-násobo|V prípadoch, kde |
|BID/ ritonavir |počas 4 dní |k |súčasné podávanie |
|(300 mg BID od | | |s atorvastatínom je |
|5. - 7. dňa, zvýšenie| | |nevyhnutné, sa |
|na 400 mg BID na | | |odporúčajú nižšie |
|8. deň), | | |udržiavacie dávky |
|5. - 18. deň, 30 min | | |atorvastatínu. Pri |
|po dávke | | |dávkach atorvastatínu |
|atorvastatínu | | |vyšších ako 40 mg, sa |
| | | |odporúča klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|darunavir 300 mg BID/|10 mg OD |^ 3,3-násobo| |
| |počas 4 dní |k | |
|ritonavir 100 mg BID,| | | |
|9 dní | | | |
|itrakonazol 200 mg |40 mg SD |^ 3,3-násobo| |
|OD, 4 dni | |k | |
|fosamprenavir 700 mg |10 mg OD |^ 2,5-násobo| |
|BID/ ritonavir |počas 4 dní |k | |
|100 mg BID, 14 dní | | | |
|fosamprenavir |10 mg OD |^ 2,3-násobo| |
|1 400 mg BID, 14 dní |počas 4 dní |k | |
|nelfinavir 1 250 mg |10 mg OD |^ 1,7-násobo|Žiadne osobitné |
|BID, 14 dní |počas 28 dní |k^ |odporúčania |
|grapefruitová šťava, |40 mg, SD |^ 37 % |Súčasný príjem veľkých|
|240 ml OD * | | |množstiev |
| | | |grapefruitovej šťavy |
| | | |a atorvastatínu sa |
| | | |neodporúča. |
|diltiazem 240 mg OD, |40 mg, SD |^ 51 % |Po začatí liečby |
|28 dní | | |diltiazemom alebo po |
| | | |úprave dávky |
| | | |diltiazemu sa odporúča|
| | | |primerané klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|erytromycín 500 mg |10 mg, SD |^ 33 %^ |Odporúča sa nižšia |
|QID, 7 dní | | |maximálna dávka |
| | | |a klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|amlodipín 10 mg, |80 mg, SD |^ 18 % |Žiadne osobitné |
|jednorazová dávka | | |odporúčania. |
|cimetidín 300 mg QID,|10 mg OD | v menej ako|Žiadne osobitné |
|2 týždne |počas |1 %^ |odporúčania. |
| |4 týždňov | | |

|antacidová suspenzia |10 mg OD |v 35 %^ |Žiadne osobitné |
|hydroxidu horečnatého|počas | |odporúčania. |
|a hydroxidu |4 týždňov | | |
|hlinitého, 30 ml QID,| | | |
|2 týždne | | | |
|efavirenz 600 mg OD, |10 mg počas |v 41 % |Žiadne osobitné |
|14 dní |3 dní | |odporúčania. |
|rifampín 600 mg OD, |40 mg, SD |^ 30 % |Ak sa súčasnému |
|7 dní (podávaný | | |podávaniu nedá vyhnúť,|
|súčasne) | | |odporúča sa simultánne|
| | | |súčasné podávanie |
| | | |atorvastatínu |
| | | |s rifampínom spolu |
| | | |s klinickým |
| | | |monitorovaním |
|rifampín 600 mg OD, |40 mg, SD |v 80 % | |
|5 dní (samostatné | | | |
|dávky) | | | |
|gemfibrozil 600 mg |40 mg, SD |^ 35 % |Odporúča sa nižšia |
|BID, 7 dní | | |začiatočná dávka |
| | | |a klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|fenofibrát 160 mg OD,|40 mg, SD |^ 3 % |Odporúča sa nižšia |
|7 dní | | |začiatočná dávka |
| | | |a klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |

& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi
súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna
zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči
atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).
# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4.
Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok
tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké
množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC
atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu
a metabolitov).
^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu
Zvýšenie sa označuje ako “^”, pokles ako “v”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka;
BID (/bis in die/) = dvakrát denne; QID (/quater in die/) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

|Atorvastatín|Súčasne podávaný liek |
|a dávkovacia| |
|schéma | |
| |Liek/Dávka (mg) |Zmena |Klinické odporúčanie |
| | |v AUC& | |
|80 mg OD |digoxín 0,25 mg OD, |^ 15 % |Pacienti užívajúci |
|počas 10 dní|20 dní | |digoxín majú byť |
| | | |náležite monitorovaní. |
|40 mg OD |perorálne |^ 28 % |Žiadne osobitné |
|počas 22 dní|kontraceptívum OD, |^ 19 % |odporúčania. |
| |2 mesiace | | |
| |- noretindrón 1 mg | | |
| |- etinylestradiol | | |
| |35 µg | | |
|80 mg OD |* fenazón, 600 mg, SD |^ 3 % |Žiadne osobitné |
|počas 15 dní| | |odporúčania. |

& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči
atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)
* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len
malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie je označené ako “^”, pokles ako “v”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka
/Deti a dospievajúci/

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií
u detí a dospievajúcich nie je známy. Vyššie spomínané interakcie
u dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú vziať u detí a dospievajúcich
do úvahy.



4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné
metódy (pozri časť 4.3).

Gravidita

Atorvastatin +pharma je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).
Bezpečnosť u gravidných žien nebola potvrdená. U gravidných žien sa
neuskutočnili žiadne kontrolné klinické skúšania s atorvastatínom.
Zriedkavo bol hlásený výskyt vrodených anomálií po vnútromaternicovej
expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).


Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý
je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces
a spravidla prerušenie liečby hypolipidimikami počas gravidity by malo mať
malý vplyv na dlhodobé rizko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Atorvastatin +pharma nesmú užívať ženy, ktoré sú
gravidné, ktoré sa pokúšajú otehotnieť alebo ktoré majú pozozrenie, že sú
gravidné. Liečba Atorvastatinom +pharma sa musí prerušiť počas gravidity
alebo pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia
Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do
materského mlieka u ľudí. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
metabolitov u potkanov sú podobné ako v mlieku (pozri časť 5.3). Vzhľadom
na možný výskyt nežiaducich účinkov nesmú ženy užívajúce Atorvastatin
+pharma dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je
kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita
V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na samčiu alebo
samičiu fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatin +pharma má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických štúdií s atorvastatínom zo
16 066 pacientov (8 755užívajúcich atorvastatín, voči 7 311 užívajúcim
placebo) s priemernou dobou liečby 53 týždňov, prerušilo liečbu 5,2 %
pacientov užívajúcich atorvastatín v dôsledku nežiaducich reakcií
v porovnaní so 4% pacientov liečených placebom.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich reakcií u atorvastatínu na
základe údajov z klinických štúdií a rozsiahlych skúseností po uvedení
lieku na trh.


Odhadované frekvencie nežiaducich reakcií boli zoradené podľa nasledujúcej
konvencie: časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000 až < 1/100);
zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Infekcie a nákazy:
Časté: nazofaryngitída.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia.
Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia

Psychické poruchy
Menej časté: nočná mora, nespavosť.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy.
Menej časté: závrat, parestézia, hypestézia, dysgeuzia, amnézia.
Zriedkavé: periférna neuropatia.

Poruchy oka
Menej časté: rozmazané videnie.
Zriedkavé: poruchy videnia.

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté: faryngolaryngálna bolesť, epistaxa.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie,
pankreatitída.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: hepatitída.
Zriedkavé: cholestáza.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: žihľavka, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného
erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej
nekrolýzy.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia, bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov,
bolesť chrbta.
Menej časté: bolesť krku, svalová únava.
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy
komplikovaná ruptúrou.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny
edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy
v krvi.
Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených
atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli
obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky
významné (> 3-násobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie sérových
transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených atorvastatínom. Toto
zvýšenie záviselo od dávky a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej
hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených
atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-
CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných
hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť
4.4).


Pre niektoré statíny boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:
. sexuálne problémy
. depresia
. výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti
u 249 pediatrických pacientov, ktorí dostávali atorvastatín, z ktorých
7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov bolo vo vekovom rozmedzí
6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty
kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť
nežiaducej reakcie u detí budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú
obmedzené skúsenosti týkajúce sa dlhodobej bezpečnosti u detí
a dospievajúcich.


4.9 Predávkovanie

Nie je k dispozícii žiadna špecifická liečba predávkovania Atorvastatinom
+pharma. V prípade predávkovania sa má pacient liečiť symptomaticky
a v prípade potreby má začať podporná liečba. Je potrebné vykonať pečeňové
testy a monitorovaťsérové hodnoty CK. Vzhľadom na rozsiahlu väzbu
atorvastatínu na plazmatické proteíny sa nedá očakávať, že by hemodialýza
významne zvýšila klírens atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu lipidov,
inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy,
enzýmu obmedzujúceho rýchlosť reakcie, ktorý je zodpovedný za premenu 3-
hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A na mevalonát, prekurzor sterolov,
vrátane cholesterolu. Triglyceridy a cholesterol sa v pečeni integrujú do
lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a uvoľňujú sa do krvi, ktorou
sú transportované do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou
(LDL) sa tvoria z VLDL a sú katabolizované predovšetkým prostredníctvom
receptora s vysokou afinitou k LDL.

Atorvastatín znižuje hladiny cholesterolu a lipoproteínov v krvi inhibíciou
HMG-CoA reduktázy a inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni. Atorvastatín
tiež zvyšuje počet hepatálnych LDL-receptorov na povrchu pečeňových buniek,
čo má za následok zvýšenie vychytávania a katabolizmu LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín vyvoláva
výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL-receptora spojené s priaznivou
zmenou v kvalite cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín významne znižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, avšak táto skupina pacientov zvyčajne neodpovedá na
liečbu, ktorá znižuje hladinu lipidov v krvi.

V štúdiách skúmajúcich vzťah medzi dávkou a účinkom sa preukázalo, že
atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30-46 %), LDL-
cholesterolu (41-61 %), apolipoproteínu B (34-50 %) a triglyceridov (14-
33 %), ale zároveň vyvoláva variabilné zvýšenie hladín HDL-cholesterolu
a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sa vzťahujú na pacientov
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, nefamiliárnou
hypercholesterolémiou a zmiešanou hyperlipidémiou, vrátane pacientov s non-
inzulín dependentným diabetom mellitus.

Potvrdilo sa, že zníženie hladín celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a
apolipoproteínu B znižuje riziko srdcových záchvatov a s nimi súvisiacich
úmrtí.
Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej
poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou
pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky bolo zaradených 335 pacientov, pričom
89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému
percentuálnemu zníženiu LDL-C asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach
až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol
u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia
lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001)
v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na kardiovaskulárne konečné
ukazovatele štúdie (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7
(150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %,
p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín:
- 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej
skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 %
znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerancie dvoch liečených skupín boli porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa
v tejto štúdii nezisťoval. Preto klinický význam výsledkov týchto
zobrazovacích štúdií vzhľadom na primárnu a sekundárnu prevenciu
kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina
pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne
26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi
ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre
nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %,
atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 -
79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo
(n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet príhod|Zníženie | |
| |relatívne| |absolútneh| |
| |ho rizika|(atorvastatí|o rizika1 | |
|Príhoda | |n oproti | |p-hodnota|
| |(%) |placebu) |(%) | |
|Fatálna ICHS plus |36 % |100 oproti 1|1,1 % |0,0005 |
|nefatálny IM | |54 | | |
|Všetky kardiovaskulárne|20 % | |1,9 % |0,0008 |
|príhody | |389 oproti 4| | |
|a revaskularizačné |29 % |83 |1,4 % |0,0006 |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne | |178 oproti 2| | |
|príhody | |47 | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby
v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny
IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených
amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale
neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17),
p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete)
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez
pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l
(160 mg/dl) a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň
1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet |Zníženie | |
| |relatívne|príhod |absolútneh| |
| |ho rizika|(atorvastat|o rizika1 | |
|Príhoda | |ín oproti | |p-hodnota|
| |(%) |placebu) |(%) | |
|Závažné kardiovaskulárne|37 % |83 oproti 1|3,2 % |0,0010 |
|príhody (fatálny | |27 | | |
|a nefatálny AIM, tichý | | | | |
|IM, akútna smrť pri | | | | |
|ICHS, nestabilná angina | | | | |
|pectoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, |42 % | |1,9 % |0,0070 |
|mŕtvica) | |38 oproti 6| | |
|IM (fatálny a nefatálny |48 % |4 |1,3 % |0,0163 |
|akútny IM, tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna | |21 oproti 3| | |
|a nefatálna) | |9 | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG (coronary artery bypass
graft) = aortokoronárny bypass; ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali
náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA)
v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku
21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL
cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná
hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl)
a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania
bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V “/post-hoc/“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27 – 9,82).


. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.


V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

Deti a dospievajúci

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 6 - 17 rokov/

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ? 4 mmol/l sa
uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie
farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu.
Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov.
Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1.
Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu
? 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme
žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet.
Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo
4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre
toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni
u všetkých pacientov. U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa
pozoroval ďalší pokles už do 2 týždňov, hneď pri prvom vyhodnotení po
navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles v hladinách lipidov bol
podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na
začiatočnej dávke, alebo jeho začiatočná dávka sa zdvojnásobila.
V 8. týždni bol priemerný percentuálny pokles voči východiskovej hodnote
u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu expozícií.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 10 - 17 rokov/

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou
fázou bolo 187 chlapcov a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov
(priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou randomizovaných na
liečbu atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov
a následne sa všetkým podával atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka
atorvastatínu bola 10 mg (raz denne) počas prvých 4 týždňov a potom sa
titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas 26 týždňov
dvojito zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické
hladiny celkového cholesterolu, LDL-C, triacylglycerolov
a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fázy priemerná
dosiahnutá hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 - 6,26 mmol/l)
v atorvastatínovom ramene v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 -
9,96 mmol/l) v ramene s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín
s kolestipolom u pacientov s hypercholesterolémiou vo veku 10 - 18 rokov
ukázala, že v 26. týždni atorvastatín (N = 25) dosiahol signifikantné
zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom (N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred
schválením registrácie lieku (“compassionate use study”) u pacientov
s ťažkou hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej hypercholesterolémie)
zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov liečených atorvastatínom v
titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg
atorvastatínu denne). Štúdia trvala 3 roky: LDL cholesterol sa znížil
o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia
morbidity a mortality v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
štúdií pre atorvastatín v liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí
do 6 rokov a v liečbe homozygotnej hypercholesterolémie u detí a
dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej (zmiešanej) hypercholesterolémie,
primárnej hypercholesterolémie a v prevencii kardiovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.2 – Použitie u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia:
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje; maximálna
plazmatická koncentrácia (Cmax) sa dosiahne v priebehu 1-2 hodín. Rozsah
absorpcie sa zvyšuje úmerne s dávkou atorvastatínu. Biologická dostupnosť
atorvastatínu po požití vo forme filmom obalených tabliet je 95-99 %
v porovnaní s biologickou dostupnosťou atorvastatínu podaného vo forme
roztokov. Absolútna biologická dostupnosť je približne 12 % a systémová
dostupnosť aktívneho inhibítora HMG-CoA reduktázy je približne 30 %. Nízka
systémová dostupnosť je dôsledkom presystémového klírensu v
gastrointestinálnej sliznici a/alebo metabolizmu prvého prechodu (first
pass) pečeňou.

Distribúcia:
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Väzba
atorvastatínu na plazmatické bielkoviny je ? 98 %.

Biotransformácia:
Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 na orto-
a parahydroxylové deriváty a rôzne produkty beta-oxidácie. Okrem iných
ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. /In vitro/ je
inhibícia HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi
ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % inhibičnej aktivity
HMG-CoA reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Vylučovanie:
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a/alebo
extrahepatálnej látkovej premene. Nezdá sa však, že by liek podliehal
významnej enterohepatálnej recirkulácii. Priemerný plazmatický polčas
metabolizmu atorvastatínu u ľudí je približne 14 hodín. Vďaka podielu
aktívnych metabolitov je polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA reduktázy
približne 20-30 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

/Starší pacienti:/ Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych
metabolitov sú u zdravých starších osôb vyššie ako u mladých dospelých
osôb, pričom účinky na hladinu lipidov boli porovnateľné s účinkami
u populácie mladších pacientov.

/Deti a dospievajúci:/ V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa
pediatrickí pacienti (vo veku 6 - 17 rokov) v Tannerovom štádiu 1 (N = 15)
a v Tannerovom štádiu ? 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ? 4 mmol/l liečili
jednorazovou dennou dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích
tabliet alebo 10 mg a 20 mg vo forme filmom obalených tabliet. Telesná
hmotnosť bola jedinou signifikantnou premennou v atorvastatínovom
populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po
perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu
u dospelých, keď sa meral alometricky podľa telesnej hmotnosti.
Konzistentné poklesy hladín LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu
expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.


/Pohlavie:/ Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sa u žien
(maximálna plazmatická koncentrácia je približne o 20 % vyššia a AUC je
približne o 10 % nižšie) líšia od koncentrácií u mužov. Tieto rozdiely nie
sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné
rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

/Renálna insuficiencia:/
Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

/Pečeňová insuficiencia/: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi 11-
násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene
(“Child-Pugh B“).

/Polymorfizmus SLOC1B1//:/ Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA
reduktázy, vrátane atorvastatínu, hepatocytom, sa podieľa transportér
OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej
expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy
(pozri časť 4.4). Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1
c.521CC) je spojený s 2,4-násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) než
u jedincov bez tohto alternatívneho genotypu (c.521TT). U týchto pacientov
je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu hepatocytom.
Možné dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 /in/
/vitro/ testov a 1 /in vivo/ skúške Bolo zistené, že atorvastatín nebol
karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 - 11-násobku
AUC0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali
hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samícNa
základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že inhibítory
HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U potkanov,
králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu a nebol
teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna toxicita pri
toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol oneskorený
a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních matiek vyšším
dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez placentu.
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné koncentráciám
v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú
do ľudského mlieka.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Manitol (E 421)
Mikrokryštalická celulóza
Uhličitan vápenatý (E 170)
Povidón (typ K-30)
Sodná soľ kroskarmelózy
Laurylsíran sodný
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Magnéziumstearát

Filmotvorná vrstva:
Hypromelóza 6 cP (E464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

5. Druh obalu a obsah balenia

Blistre (OPA-ALU-PVC/ALU): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100,
200 (10 x 20), 500 pre všetky sily.
Fľaše z plastickej hmoty (HPDE) s uzáverom na zacvaknutie (LDPE): 10, 20,
30, 50, 100, 200 pre všetky sily.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

+pharma arzneimittel gmbh
Hafnerstrasse 211
A-8054 Graz
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atorvastatin +pharma 10 mg: 31/0800/09-S
Atorvastatin +pharma 20 mg: 31/0801/09-S
Atorvastatin +pharma 40 mg: 31/0802/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

3.12.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1/ 2012