Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Docetaxel Lek 10 mg/ml infúzny koncentrát
docetaxel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Docetaxel Lek a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Docetaxel Lek
3. Ako používať Docetaxel Lek
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Docetaxel Lek
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE DOCETAXEL LEK A NA ČO SA POUŽÍVA

Názov tohto lieku je Docetaxel Lek. Názov liečiva je docetaxel. Docetaxel
je látka, ktorá sa získava z ihličia tisu. Docetaxel patrí do skupiny
liekov proti rakovine, nazývaných taxány.

Docetaxel Lek Vám predpísal Váš lekár na liečbu rakoviny prsníka, určitých
foriem rakoviny pľúc (nemalobunková rakovina pľúc) alebo rakoviny
prostaty:
. na liečbu pokročilej rakoviny prsníka sa Docetaxel Lek môže podávať
samotný
. na liečbu rakoviny pľúc sa Docetaxel Lek môže podávať samotný alebo
v kombinácii s cisplatinou
. na liečbu rakoviny prostaty sa Docetaxel Lek podáva v kombinácii
s prednizónom alebo prednizolónom.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE DOCETAXEL LEK

Docetaxel Lek Vám nepodajú:
- keď ste alergický (precitlivený) na docetaxel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Docetaxelu Lek
- máte príliš nízky počet bielych krviniek
- máte závažné ochorenie pečene.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Docetaxelu Lek
Pred každou liečbou Docetaxelom Lek Vám urobia vyšetrenia krvi, aby sa
zistilo, či máte dostatok krviniek a dostatočnú funkciu pečene.V
prípade porúch týkajúcich sa bielych krviniek sa môže objaviť
pridružená horúčka alebo infekcie.

Na zníženie výskytu niektorých vedľajších účinkov, ktoré sa môžu objaviť po
infúzii Docetaxelu Lek, najmä alergických reakcií a zadržiavania
tekutín (opuch rúk, chodidiel, nôh alebo zvýšenie telesnej hmotnosti)
Vás požiadajú, aby ste jeden deň pred podaním Docetaxelu Lek užili
perorálny (užívaný ústami) kortikosteroid, ako napr. dexametazón.

Počas liečby môžete dostávať iné lieky na udržiavanie počtu Vašich
krviniek.

Docetaxel Lek obsahuje alkohol. Ak ste závislý od alkoholu alebo máte
poruchu funkcie pečene, porozprávajte sa so svojím lekárom. Pozri tiež
časť „Dôležité informácie o niektorých zložkách Docetaxelu Lek“ uvedenú
nižšie.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Je to kvôli tomu, že Docetaxel Lek alebo iný liek nemusia účinkovať tak,
ako sa očakáva a existuje väčšia pravdepodobnosť výskytu vedľajšieho
účinku.

Tehotenstvo
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Ak ste tehotná, Docetaxel Lek Vám NESMÚ podať, pokiaľ tak jednoznačne
neurčí Váš lekár.

Počas liečby týmto liekom nesmiete otehotnieť a musíte používať účinnú
metódu antikoncepcie, pretože docetaxel môže poškodiť plod. Ak
v priebehu liečby otehotniete, musíte o tom okamžite informovať svojho
lekára.

Ak sa Docetaxelom Lek lieči muž, odporúča sa nesplodiť dieťa počas liečby
a 6 mesiacov po nej a poradiť sa o možnosti konzervácie spermií pred
liečbou, pretože docetaxel môže ovplyvniť plodnosť u mužov.

Dojčenie
Počas liečby Docetaxelom Lek NESMIETE dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je dôvod, prečo by ste nemohli viesť vozidlo medzi jednotlivými cyklami
liečby Docetaxelom Lek, okrem prípadov, keď máte závraty alebo sa
cítite neistý.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Docetaxelu Lek
Tento liek obsahuje 75 % objemových etanolu (alkoholu), t. j. 1 ml
infúzneho koncentrátu Docetaxel Lek 10 mg/ml obsahuje do 0,591 g (0,75 ml),
čo zodpovedá 15 ml piva alebo 6 ml vína.

Liek je škodlivý pre pacientov závislých od alkoholu.
Podanie lieku sa má zvážiť u vysoko rizikových skupín pacientov, ako
pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou.
Množstvo alkoholu v tomto lieku môže pozmeniť účinky iných liekov.
Množstvo alkoholu v tomto lieku môže narušiť schopnosť pacienta viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje.


3. AKO POUŽÍVAŤ DOCETAXEL LEK

Docetaxel Lek Vám bude podávať zdravotnícky pracovník.

Zvyčajné dávkovanie
Dávka bude závisieť od Vašej telesnej hmotnosti a Vášho celkového stavu.
Váš lekár vypočíta plochu povrchu Vášho tela v metroch štvorcových (m2)
a určí dávku, ktorú máte dostať.

Spôsob a cesta podania
Docetaxel Lek Vám podajú vo forme infúzie do niektorej z Vašich žíl.
Infúzia bude trvať približne jednu hodinu, počas nej budete
v nemocnici.

Častosť podávania
Za normálnych okolností máte infúziu dostať raz za 3 týždne.

Podľa výsledkov krvných vyšetrení, Vášho celkového stavu a odpovede na
Docetaxel Lek môže lekár zmeniť dávku a častosť dávkovania. Svojho lekára
informujte najmä v prípade, ak máte hnačku, bolestivé miesta v ústach,
pocit zníženej citlivosti alebo pocit mravčenia, horúčku a odovzdajte mu
výsledky Vašich krvných vyšetrení. Táto informácia mu umožní rozhodnúť sa,
či nie je potrebné dávku znížiť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Docetaxel Lek môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Lekár Vám o nich povie a vysvetlí Vám možné riziká a prínosy liečby.

Častosť výskytu možných vedľajších účinkov uvedených nižšie sa
určila použitím nasledujúcej konvencie: veľmi časté ( postihujú viac ako 1
používateľa z 10), časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100), menej
časté (postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000), zriedkavé (postihujú 1 až
10 používateľov z 10 000), veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1
používateľa z 10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Najčastejšie hlásené vedľajšie reakcie pri podávaní samotného Docetaxelu
Lek sú: pokles počtu
červených alebo bielych krviniek, vypadávanie vlasov, nevoľnosť, vracanie,
bolestivé miesta v ústach, hnačka a únava.

Závažnosť vedľajších účinkov Docetaxelu Lek sa môže zvýšiť, keď sa
Docetaxel Lek podáva v kombinácii s inými liekmi proti rakovine.

Počas infúzie v nemocnici sa môžu objaviť nasledujúce alergické reakcie
(postihujú viac ako u 1 pacienta z 10):
. začervenanie, kožné reakcie, svrbenie
. tlak na hrudníku, ťažkosti pri dýchaní
. horúčka alebo zimnica
. bolesť chrbta
. nízky krvný tlak.

Môžu sa vyskytnúť závažnejšie reakcie.

Nemocničný personál bude Váš stav počas liečby pozorne sledovať. Ak
pocítite niektorý z týchto
účinkov, okamžite ich informujte.

V období medzi infúziami Docetaxelu Lek sa môžu vyskytnúť nasledujúce
vedľajšie účinky,
ktorých frekvencia (častosť výskytu) sa môže líšiť v závislosti od
kombinácie liečiv, ktorú dostávate.

Veľmi časté (postihujú viac ako 1 používateľa z 10):
. infekcie, pokles počtu červených krviniek (anémia) alebo bielych
krviniek (ktoré sú dôležité v boji proti infekcii) a krvných doštičiek
. horúčka: ak sa u Vás objaví, okamžite to musíte povedať svojmu lekárovi
. alergické reakcie, ktoré sú popísané vyššie
. strata chuti do jedla (anorexia)
. nespavosť (insomnia)
. pocit zníženej citlivosti alebo mravčenie alebo bolesť kĺbov alebo
svalov
. bolesť hlavy
. zmeny vo vnímaní chuti
. zápal oka alebo zvýšené slzenie oka
. opuch spôsobený nesprávnym odtokom lymfy
. dýchavičnosť
. výtok z nosa, zápal hrdla a nosa, kašeľ
. krvácanie z nosa
. bolestivé miesta v ústach
. žalúdočné ťažkosti, vrátane pocitu na vracanie (nevoľnosť) a vracania,
hnačka, zápcha
. bolesť brucha
. tráviace ťažkosti
. dočasná strata vlasov (vo väčšine prípadov sa normálny rast vlasov opäť
obnoví)
. sčervenanie a opuch dlaní na rukách a chodidiel na nohách, čo môže
viesť k odlupovaniu kože (môže sa objaviť na rukách, tvári alebo na
tele)
. zmena vo farbe nechtov, ktoré sa môžu oddeľovať
. bolesť svalov, bolesť chrbta alebo kostí
. zmena alebo vynechanie menštruácie
. opuch rúk, chodidiel, nôh
. únava alebo príznaky podobné chrípke
. nárast alebo úbytok telesnej hmotnosti.

Časté (postihujú 1 až 10 používateľov zo 100):
. kandidóza úst
. dehydratácia (odvodnenie)
. závrat
. porucha sluchu
. pokles krvného tlaku, nepravidelný alebo rýchly tep srdca
. zlyhávanie srdca
. zápal pažeráka
. sucho v ústach
. ťažkosti alebo bolesť pri prehĺtaní
. krvácanie
. vzostup hladín pečeňových enzýmov (vyžaduje si pravidelné krvné
vyšetrenia).

Menej časté (postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000):
. mdloby
. kožné reakcie, flebitída (zápal žíl) alebo opuch v mieste vpichu
. zápal hrubého čreva, tenkého čreva; prederavenie čreva
. krvné zrazeniny.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
nemocničnému lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ DOCETAXEL LEK

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Docetaxel Lek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku
a škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte pri teplote 2 °C – 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Po prvom otvorení injekčnej liekovky, pred zriedením:
Obsah injekčnej liekovky použite ihneď po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď,
za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Z mikrobiologického hľadiska sa riedenie musí vykonať za kontrolovaných
a aseptických podmmienok.

Po zriedení:
Po pridaní roztoku do infúzneho vaku sa má roztok ihneďpoužiť. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá
používateľ a nemajú presiahnuť 4 hodiny teplote do 25 °C (vrátane
jednohodinového podania infúzie).

Infúzny roztok docetaxelu je presýtený, preto môže časom kryštalizovať. Ak
sa v roztoku objavia kryštáliky, roztok sa nesmie použiť a má sa
zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Docetaxel Lek obsahuje
Liečivo je docetaxel.
1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg docetaxelu.

Ďalšie zložky sú bezvodý etanol, bezvodá kyselina citrónová, polysorbát 80.

Ako vyzerá Docetaxel Lek a obsah balenia
Docetaxel Lek je číry, bledožltý roztok.

Liek je dostupný v sklenenej nádobe, nazývanej injekčná liekovka,
s brómbutylovou gumenou zátkou.

20 mg injekčná liekovka: každá injekčná liekovka obsahuje 2 ml infúzneho
koncentrátu.
80 mg injekčná liekovka: každá injekčná liekovka obsahuje 8 ml infúzneho
koncentrátu.

Veľkosti balenia
1 injekčná liekovka

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko

Výrobcovia
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Nemecko

Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ľubľana
Slovinsko

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11
4866 Unterach
Rakúsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Rakúsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml - Konzentrat zur Herstellung einer |
| |Infusionslösung |
|Belgicko |Docetaxel Lek 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor |
| |infusie |
|Bulharsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml concentrate for solution for infusion|
|Cyprus |Docetaxel Lek |
|Dánsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml koncentrat til infusionsvaeske, |
| |oplřsning |
|Estónsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml |
|Fínsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten|
|Maďarsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz |
|Taliansko |Docetaxel Lek 10 mg/ml concentrato per soluzione per |
| |infusione |
|Lotyšsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml koncentr?ts inf?ziju š??duma |
| |pagatavošanai |
|Litva |Docetaxel Lek 10 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui |
|Holandsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml, concentraat voor oplossing voor |
| |infusie |
|Nórsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml konsentrat til infusjonsvćske, |
| |opplřsning |
|Poľsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml koncentrat do sporządzania roztworu |
| |do infuzji |
|Portugalsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml, Concentrado para soluçăo para |
| |perfusăo |
|Rumunsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml, concentrat pentru soluţie |
| |perfuzabila |
|Slovensko |Docetaxel Lek 10 mg/ml infúzny koncentrát |
|Španielsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml concentrado para solución para |
| |perfusión EFG |
|Švédsko |Docetaxel Lek 10 mg/ml concentrat till infusionsvätska, |
| |lösning |
|Veľká Británia|Docetaxel Lek 10 mg/ml concentrate for solution for infusion|

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 08/2011.

----------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Pokyny na použitie

CYTOSTATIKUM


LIEKOVÁ FORMA
Docetaxel Lek je infúzny koncentrát, ktorý sa môže priamo použiť na
prípravu infúzneho roztoku. Každá injekčná liekovka je učená na
jednorazové použitie a jej obsah sa má použiť ihneď po otvorení. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá
používateľ.

ODPORÚČANIA PRE BEZPEČNÉ ZAOBCHÁDZANIE S LIEKOM
Docetaxel je cytostatikum, a podobne ako pri iných potenciálne toxických
zlúčeninách, pri zaobchádzaní s roztokmi docetaxelu a ich príprave je
potrebná opatrnosť. Odporúča sa použiť ochranné rukavice.

Ak sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok Docetaxelu Lek dostane do
kontaktu s kožou, postihnuté miesto okamžite a dôkladne umyte mydlom
a vodou. Ak sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok Docetaxelu Lek
dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto okamžite a dôkladne
umyte vodou.

PRÍPRAVA INFÚZNEHO ROZTOKU
Na získanie požadovanej dávky pre pacienta môže byť potrebných viac ako
jedna injekčná liekovka. Na základe požadovanej dávky pre pacienta
vyjadrenej v mg, odoberte za aseptických podmienok zodpovedajúci objem
infúzneho koncentrátu obsahujúceho 10 mg docetaxelu/ml z príslušného počtu
injekčných liekoviek použitím ciachovaných injekčných striekačiek
s nasadenou injekčnou ihlou. Napríklad na dávku 140 mg docetaxelu bude
potrebných 14 ml infúzneho koncentrátu docetaxelu.

Vstreknite požadovaný objem infúzneho koncentrátu do 250 ml infúzneho vaku
alebo fľaše s obsahom 5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu
sodného. Ak je potrebná dávka vyššia ako 200 mg docetaxelu, použite väčší
objem infúzneho vehikula tak, aby koncentrácia docetaxelu nepresiahla
0,74 mg/ml.

Obsah infúzneho vaku alebo fľaše premiešajte manuálne jemným krúživým
pohybom.

Z mikrobiologického hľadiska sa má riedenie uskutočniť za kontrolovaných
a aseptických podmmienok a infúzny roztok sa má použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá
používateľ.
Po pridaní do infúzneho vaku podľa odporúčaní je infúzny roztok docetaxelu
stabilný počas 4 hodín pri teplote do 25 °C. Roztok sa má použiť v priebehu
4 hodín (vrátane jednohodinového podávania i.v. infúzie).

Tak ako pri všetkých parenterálnych liekoch, aj infúzny koncentrát
a infúzny roztok Docetaxelu Lek sa majú pred použitím vizuálne
skontrolovať, roztoky obsahujúce zrazeniny sa majú zlikvidovať.

LIKVIDÁCIA:
Všetky materiály, ktoré sa použili počas riedenia a podávania sa majú
zlikvidovať v súlade so štandardnými postupmi.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Docetaxel Lek 10 mg/ml infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 10 mg docetaxelu (bezvodého).
2 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 20 mg docetaxelu (bezvodého).
8 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 80 mg docetaxelu (bezvodého).

Pomocná látka:
1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 0,75 ml bezvodého etanolu (591 mg).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry, bledožltý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

Docetaxel Lek v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne
pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej
terapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné
látky.

Docetaxel Lek v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu
pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne
exprimujú HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre
metastázujúce ochorenie.

Docetaxel Lek v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu
pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka po
zlyhaní cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať
antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Docetaxel Lek je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní predchádzajúcej
chemoterapie.

Docetaxel Lek v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov
s neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii tohto stavu.


Karcinóm prostaty


Docetaxel Lek v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný
na liečbu pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty, refraktérnym na
hormonálnu liečbu.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie
cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom onkológa
kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie (pozri časť 6.6).

Odporúčané dávkovanie

Pre karcinóm prsníka a nemalobunkový karcinóm pľúc premedikácia pozostáva
z perorálnych kortikosteroidov, ako dexametazón v dávke 16 mg denne (napr.
8 mg 2 x denne), ktorý sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaný
(pozri časť 4.4), počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Na
zníženie rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.

Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom užívaní
prednizónu alebo prednizolónu je dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12
hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.

/Karcinóm prsníka/
Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka v monoterapii sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu.

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu každé 3
týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa
iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci deň po prvej dávke
trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď po ukončení infúzie
trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná.
Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických
vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé
tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu
30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1-týždňovou prestávkou.
Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne
charakteristických vlastností kapecitabínu.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení pre
nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po
ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas
30 – 60 minút. Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze
platiny sa odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.


/Karcinóm prostaty/

Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Kontinuálne sa podáva perorálne
prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).

Úpravy dávkovania počas liečby

/Všeobecne/
Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ? 1 500 buniek/mm.3.
Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom buď objavila febrilná
neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň
alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo závažná
periférna neuropatia, má sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na
75 mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto
reakcie aj pri dávke 60 mg/m2, liečba sa má prerušiť.

/V kombinácii s cisplatinou/
Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii
s cisplatinou a u ktorých bola najnižšia hodnota počtu krvných doštičiek
počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3 alebo u ktorých sa
vyskytla febrilná neutropénia alebo pacientom so závažnými
nehematologickými toxicitami, sa má v nasledujúcich cykloch znížiť dávka
docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávkovania cisplatiny sú
uvedené v príslušnom súhrne charakteristických vlastností.

/V kombinácii s kapecitabínom/
. Úpravy dávky kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických
vlastností kapecitabínu.
. Pacientom, u ktorých sa prvýkrát vyskytol 2. stupeň toxicity,
ktorý pretrváva do času, kedy má nasledovať ďalšia liečba kombináciou
docetaxel/kapecitabín, oddiaľte liečbu, až kým sa nedosiahne 0. alebo 1.
stupeň a vráťte sa k 100 % pôvodnej dávke.
. Pacientom s druhým výskytom 2. stupňa toxicity alebo s prvým výskytom 3.
stupňa toxicity kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddiaľte liečbu, až
kým sa nedosiahne 0. až 1. stupeň a potom pokračujte liečbou docetaxelom
55 mg/m2.
. Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách 4. stupňa prestaňte
docetaxel podávať.

Úpravy dávok trastuzumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností
trastuzumabu.

Osobitné skupiny pacientov:

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/
Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach
100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo
AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper
limit of the normal range, ULN) a alkalickej fosfatázy na viac ako 2,5-
násobok ULN, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2).
U pacientov s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo ALT a AST > 3,5-
násobok ULN v spojení s hladiou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN,
nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak
nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných
indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene dostupné
žiadne informácie.

/Deti a dospievajúci/
Použitie docetaxelu u detí a dospievajúcich v indikácii karcinómu prsníka,
nemalobunkového karcinómu pľúc alebo karcinómu prostaty nie je relevantné.

/Starší pacienti/
Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú pre
starších pacientov žiadne zvláštne pokyny pre použitie lieku.
V kombinácii s kapecitabínom u pacientov vo veku 60 rokov a starších sa
odporúča znížiť počiatočnú dávku kapecitabínu na 75 % (pozri súhrn
charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Docetaxel sa nesmie používať u pacientov s počiatočným počtom
neutrofilov < 1 500 buniek/mm3.

Docetaxel sa nesmie používať u pacientov so závažným poškodením funkcie
pečene, pretože nie sú k dispozícii žiadne údaje pre túto skupinu pacientov
(pozri časti 4.2 a 4.4).

Do úvahy sa musia vziať aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú
s docetaxelom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia
perorálnymi kortikosteroidmi, ako dexametazón v dávke 16 mg denne (napr.
8 mg 2 x denne) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu,
pokiaľ nie sú kontraindikované, znížiť výskyt a závažnosť retencie
telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri
karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný
perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred podaním infúzie docetaxelu
(pozri časť 4.2).


Hematológia

Najčastejšou nežiaducou reakciou docetaxelu je neutropénia. Medián času,
kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní
docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou
môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva
docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má
pacientom znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu
? 1 500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).
V prípade závažnej neutropénie ( < 500 buniek/mm3 počas 7 alebo viac dní)
počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich
cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).


Hypersenzitívne reakcie

Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú hypersenzitívne
reakcie, najmä počas prvej a druhej infúzie. Hypersenzitívne reakcie môžu
nastať v priebehu niekoľkých minút od začiatku podávania infúzie
docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie
a bronchospazmu. Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie, menej závažné
symptómy, ako začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si nevyžadujú
prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako závažná hypotenzia,
bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, si vyžadujú okamžité
prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom,
u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá
podávať.


Kožné reakcie

Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá
na nohách) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné
symptómy, ako vyrážky s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu
alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).


Retencia tekutín

Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku,
perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne monitorovať.


Pacienti s poškodením funkcie pečene

Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú
hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok
ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy vyšou ako 2,5-násobok ULN,
majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov, ako toxické
úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môže byť
smrteľné, febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída
a asténia.
Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (liver
function tests, LFTs) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu a hodnoty LFTs sa
majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť
4.2).
Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hladinami ALT
a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-
násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa
nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii
pri iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie
pečene k dispozícii žiadne informácie.


Pacienti s poškodením funkcie obličiek

O pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení
docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne informácie.


Nervový systém

Výskyt závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri
časť 4.2).


Kardiotoxicita

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa
pozorovalo zlyhávanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny
(doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhávanie môže byť stredne závažné až
závažné, prípadne končiace smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii
s trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu.
Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri
mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky s rizikom vzniku srdcovej
dysfunkcie. Viac podrobností sa uvádza v súhrne charakteristických
vlastností trastuzumabu.


Ostatné

Muži aj ženy majú počas liečby a minimálne 3 mesiace (muži 6 mesiacov) po
ukončení liečby používať antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.6).


Ďalšie opatrenia pri použití v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka



/Komplikovaná neutropénia/

U pacientok, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (pretrvávajúca
neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-
CSF a zníženie dávky (pozri časť 4.2).


/Gastrointestinálne reakcie/

Symptómy, ako skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka
s neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorými prejavmi závažnej
gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.


/Kongestívne zlyhávanie srdca/

Počas liečby a v odbobí ďalšieho sledovania sa majú u pacientok monitorovať
symptómy kongestívneho zlyhávania srdca.

/Starší pacienti/
Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii
karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68
pacientov bolo starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom
každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch o ? 10 % vyšší
u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.
Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol o
? 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom
mladším ako 65 rokov.

/Pomocné látky/
Tento liek obsahuje 75 % objemových etanolu (alkoholu), t. j. 1 ml
infúzneho koncentrátu Docetaxel Lek 10 mg/ml obsahuje do 0,591 g (0,75 ml),
čo zodpovedá 15 ml piva alebo 6 ml vína.

Liek je škodlivý pre ľudí závislých od alkoholu.

Podanie sa má zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a vysoko
rizikových skupín pacientov, ako pacienti s ochorením pečene alebo
epilepsiou.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť účinky iných liekov.

Množstvo alkoholu v tomto lieku môže narušiť schopnosť pacienta viesť
vozidlá alebo obsluhovať stroje.

5. Liekové a iné interakcie

Štúdie /in vitro/ ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný
súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A
alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície
enzýmu), ako napr. cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín
a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie,
preto si súbežná liečba pacientov týmito liečivami vyžaduje zvýšenú
opatrnosť.

Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95 %). Napriek tomu, že sa
prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami /in/
/vivo/ oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny /in/
/vitro/ neovplyvnili interakcie s liečivami pevne viazanými na proteíny, ako
erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty,
sulfametoxazol a nátriumvalproát. Ani podanie dexametazónu neovplyvnilo
väzbu docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Obmedzené údaje z jednej nekontrolovanej štúdie poukázali na interakciu
medzi docetaxelom a karboplatinou. V kombinácii s docetaxelom sa klírens
karboplatiny zvýšil asi o 50 % v porovnaní s hodnotami, ktoré sa predtým
zaznamenali u karboplatiny podávanej v monoterapii.

U pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika
docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje
prostredníctvom CYP3A4 a prednizón je známy indukciou CYP3A4. Nepozoroval
sa žiadny štatisticky významný účinok prednizónu na farmakokinetiku
docetaxelu.

Docetaxel sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí súbežne užívajú
silné inhibítory CYP3A4 (napr. inhibítory proteáz, ako ritonavir; azolové
antimykotiká, ako ketokonazol alebo itrakonazol). Štúdia liekových
interakcií, ktorá sa vykonala u pacientov užívajúcich ketokonazol
a docetaxel, preukázala zníženie klírensu docetaxelu účinkom ketokonazolu o
polovicu, a to pravdepodobne preto, lebo metabolizmus docetaxelu využíva
CYP3A4 ako hlavnú (jedinú) metabolickú cestu. Znížená tolerancia docetaxelu
sa môže vyskytnúť i po znížení dávky.

6. Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití docetaxelu u gravidných žien.
Docetaxel vykazoval embryotoxický a fetotoxický účinok u králikov a
potkanov a znižoval fertilitu u potkanov. Docetaxel, rovnako ako ostatné
cytotoxické liečivá, môže mať škodlivé účinky na plod, keď sa podáva
gravidným ženám. Z tohto dôvodu sa môže docetaxel počas gravidity nesmie
použiť, pokiaľ to nie je jednoznačne indikované.

Ženy v reprodukčnom veku/antikoncepcia:
Ženám v reprodukčnom veku, ktorým sa podáva docetaxel, sa má odporučiť, aby
sa vyhýbali otehotneniu, a ak by k otehotneniu došlo, okamžite o tom majú
informovať ošetrujúceho lekára.

Počas liečby sa majú používať účinné antikoncepčné opatrenia.
V predklinických štúdiách mal docetaxel genotoxické účinky a môže ovplyvniť
fertilitu u mužov (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu je potrebné mužov
liečených docetaxelom poučiť, aby nesplodili dieťa počas liečby a 6
mesiacov po nej, a aby sa pred liečbou poradili o konzervácii spermií.

Laktácia:
Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do
materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich
reakcií u dojčených detí sa musí dojčenie počas liečby docetaxelom
prerušiť.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch docetaxelu na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť
schopnosť pacienta viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Nežiaduce reakcie, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podávaním
docetaxelu sa pozorovali u:
. 1 312 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v monoterapii v dávke
100 mg/m2 a u 121 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v monoterapii
v dávke 75 mg/m2.
. 406 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s cisplatinou.
. 92 pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.
. 255 pacientok, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii
s kapecitabínom.
. 332 pacientov, ktorým sa podával docetaxel v kombinácii s prednizónom
alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicily Criteria (obvyklé
kritéria toxicity, NCI-CTCs) (3. stupeň = G3; 3. – 4 stupeň = G3/4; 4.
stupeň = G4) a termínov COSTART a MedDRA.
Frekvencie výskytu sa definujú ako veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100
až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
podľa klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie docetaxelu v monoterapii sú:
neutropénia (ktorá bola reverzibilná a nekumulatívna, s mediánom času do
poklesu na najnižie hodnoty 7 dní a s mediánom trvania závažnej neutropénie
(< 500 buniek/mm3) 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, zvracanie,
stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa
môže zvýšiť, keď sa docetaxel podáva v kombinácii s inými
chemoterapeutikami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetky
stupne), ktoré sa zaznamenali vo ? 10 %. V porovnaní s monoterapiou
docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt
závažných nežiaducich účinkov (40 % oproti 31 %) a nežiaducich účinkov 4.
stupňa (34 % oproti 23 %).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou (? 5 %), ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy
III u pacientok s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala antracyklínová
liečba (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

Pri liečbe docetaxelom sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie:

Poruchy imunitného systému

Hypersenzitívne reakcie sa vo všeobecnosti objavili v priebehu niekoľkých
minút od začiatku podávania infúzie docetaxelu a zvyčajne boli mierne až
stredne závažné. Najčastejšie zaznamenanými symptómami boli začervenanie,
svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak na hrudníku, bolesť chrbta,
dýchavičnosť a lieková horúčka alebo zimnica.
Závažné reakcie sa prejavovali hypotenziou a/alebo bronchospazmom alebo
generalizovanou vyrážkou/erytémom (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému

Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri
časti 4.2 a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické znaky sa
prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia.
Neuromotorické príhody sa prejavujú hlavne slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva

Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne
až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane
lokalizovaných exantémov, hlavne na nohách a rukách (vrátane závažného
syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa
spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného
týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné
príznaky, ako exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli
k prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4).
Závažné poškodenia nechtov sa niekedy prejavili ako hypo- alebo
hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste podania infúzie boli väčšinou mierne a pozostávali
z hyperpigmentácie, zápalu, sčervenania alebo vysušenia kože, flebitídy
alebo extravazácie a opuchu žily.
Retencia tekutín zahŕňa periférny edém a menej často pleurálny výpotok,
perikardiálny výpotok, ascites a prírastok hmotnosti. Periférny edém sa
zvyčajne objavuje najskôr na dolných končatinách s možnou generalizáciou
spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo viac. Čo sa týka výskytu
a závažnosti, retencia tekutín je kumulatívna (pozri časť 4.4).

Docetaxel 100 mg/m2 v monoterapii

|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté nežiaduce |Menej časté |
|systémov podľa |nežiaduce reakcie|reakcie |nežiaduce reakcie|
|MedDRA | |? 1 až < 10 % | |
| |? 10 % pacientok |pacientok |? 0,1 až < 1 % |
| | | |pacientok |
|Infekcie a nákazy|Infekcie (G3/4: |Infekcia spojená | |
| |5,7 %; vrátane |s neutropéniou | |
| |sepsy a |stupňa G4 (G3/4: | |
| |pneumónie, |4,6 %) | |
| |smrteľné 1,7 %) | | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G4: |Trombocytopénia | |
|lymfatického |76,4 %) |(G4: 0,2 %) | |
|systému |Anémia (G3/4: | | |
| |8,9 %) | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia | | |
|Poruchy |Hypersenzitivita | | |
|imunitného |(G3/4: 5,3 %) | | |
|systému | | | |
|Poruchy |Anorexia | | |
|metabolizmu a | | | |
|výživy | | | |
|Poruchy nervového|Periférna | | |
|systému |senzorická | | |
| |neuropatia (G3: | | |
| |4,1 %) | | |
| |Periférna | | |
| |motorická | | |
| |neuropatia (G3/4:| | |
| |4 %) | | |
| |Dysgeúzia | | |
| |(závažná: 0,07 %)| | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (G3/4: |Zlyhávanie srdca |
|srdcovej činnosti| |0,7 %) | |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia | |
| | |Hypertenzia | |
| | |Hemorágia | |
|Poruchy dýchacej |Dyspnoe | | |
|sústavy, hrudníka|(závažná: 2,7 %) | | |
|a mediastína | | | |
|Poruchy |Stomatitída |Zápcha |Ezofagitída |
|gastrointestináln|(G3/4: 5,3 % ) |(závažná: 0,2 %) |(závažná: 0,4 %) |
|eho traktu |Hnačka (G3/4: | | |
| |4 %) |Abdominálna | |
| |Nauzea (G3/4: |bolesť | |
| |4 %) |(závažná: 1 %) | |
| |Vracanie (G3/4: |Gastrointestináln| |
| |3 %) |e krvácanie | |
| | |(závažné: 0,3 %) | |
|Poruchy kože a |Alopécia | | |
|podkožného |Kožné reakcie | | |
|tkaniva |(G3/4: 5,9 %) | | |
| |Poruchy nechtov | | |
| |(závažné: 2,6 %) | | |
|Poruchy kostrovej|Myalgia |Artralgia | |
|a svalovej |(závažná: 1,4 %) | | |
|sústavy a | | | |
|spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
|Celkové poruchy a|Retencia tekutín |Reakcie v mieste | |
|reakcie v mieste |(závažná: 6,5 %) |podania infúzie | |
|podania |Asténia |Nekardiálna | |
| |(závažná: 11,2 %)|bolesť na | |
| | |hrudníku | |
| |Bolesť |(závažná: 0,4 %) | |
|Laboratórne a | |Vzostup hladiny | |
|funkčné | |bilirubínu v krvi| |
|vyšetrenia | |stupňa G3/4 | |
| | |( < 5 %) | |
| | |Vzostup hladiny | |
| | |alkalickej | |
| | |fosfatázy v krvi | |
| | |stupňa G3/4 | |
| | |( < 4 %) | |
| | |Vzostup hladiny | |
| | |AST stupňa G3/4 | |
| | |( < 3 %) | |
| | |Vzostup hladiny | |
| | |ALT stupňa G3/4 | |
| | |( < 2 %) | |

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou 3. – 4. stupňa.

/Poruchy nervového systému/
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3 % pacientov, u ktorých sa
rozvinula neurotoxicita po monoterapii docetaxelom v dávke 100 mg/m2.
Účinky spontánne vymizli počas 3 mesiacov.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie
ireverzibilný. 73 % kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1 000 mg/m2 a
medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov
(rozmedzie 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup stredne
závažnej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky:
818,9 mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej
dávky: 489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov
v priebehu prvých liečebných cyklov.

Docetaxel 75 mg/m2 v monoterapii

|Triedy orgánových |Veľmi časté nežiaduce |Časté nežiaduce |
|systémov podľa MedDRA |reakcie |reakcie |
| |? 10 % pacientok |? 1 až < 10 % |
| | |pacientok |
|Infekcie a nákazy |Infekcie (G3/4: 5 %) | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G4: |Febrilná |
|lymfatického systému |54,2 %) |neutropénia |
| |Anémia (G3/4: 10,8 %) | |
| |Trombocytopénia (G4: | |
| |1,7 %) | |
|Poruchy imunitného | |Hypersenzitivita |
|systému | |(nezávažná) |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia | |
|výživy | | |
|Poruchy nervového |Periférna senzorická |Periférna |
|systému |neuropatia (G3/4: |motorická |
| |0,8 %) |neuropatia (G3/4: |
| | |2,5 %) |
|Poruchy srdca a | |Arytmia |
|srdcovej činnosti | |(nezávažná) |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: 3,3 %) |Zápcha |
|gastrointestinálneho |Stomatitída (G3/4: | |
|traktu |1,7 %) Vracanie (G3/4:| |
| |0,8 %) | |
| |Hnačka (G3/4: 1,7 %) | |
|Poruchy kože a |Alopécia |Poruchy nechtov |
|podkožného tkaniva |Kožné reakcie (G3/4: |(závažné: 0,8 %) |
| |0,8 %) | |
|Poruchy kostrovej a | |Myalgia |
|svalovej sústavy a | | |
|spojivového tkaniva | | |
|Celkové poruchy a |Asténia | |
|reakcie v mieste |(závažná: 12,4 %) | |
|podania |Retencia tekutín | |
| |(závažná: 0,8 %) | |
| |Bolesť | |
|Laboratórne a funkčné | |Vzostup hladiny |
|vyšetrenia | |bilirubínu v krvi |
| | |stupňa G3/4 |
| | |( < 2 %) |

Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s cisplatinou

|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté |Menej časté |
|systémov podľa |nežiaduce reakcie|nežiaduce |nežiaduce reakcie |
|MedDRA | |reakcie |? 0,1 až < 1 % |
| |? 10 % pacientov |? 1 až < 10 % |pacientov |
| | |pacientov | |
|Infekcie a nákazy|Infekcia (G3/4: | | |
| |5,7 %) | | |
| | | | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G4: |Febrilná | |
|lymfatického |51,5 %) |neutropénia | |
|systému |Anémia (G3/4: | | |
| |6,9 %) | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(G4: 0,5 %) | | |
|Poruchy |Hypersenzitivita | | |
|imunitného |(G3/4: 2,5 %) | | |
|systému | | | |
|Poruchy |Anorexia | | |
|metabolizmu a | | | |
|výživy | | | |
|Poruchy nervového|Periférna | | |
|systému |senzorická | | |
| |neuropatia (G3: | | |
| |3,7 %) | | |
| |Periférna | | |
| |motorická | | |
| |neuropatia (G3/4:| | |
| |2 %) | | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (G3/4:|Zlyhávanie srdca |
|srdcovej činnosti| |0,7 %) | |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia | |
| | |(G3/4: 0,7 %) | |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: |Zápcha | |
|gastrointestináln|9,6 %) | | |
|eho traktu |Vracanie (G3/4: | | |
| |7,6 %) | | |
| |Hnačka (G3/4: | | |
| |6,4 %) | | |
| |Stomatitída | | |
| |(G3/4: 2 %) | | |
|Poruchy kože a |Alopécia | | |
|podkožného |Poruchy nechtov | | |
|tkaniva |(závažné: 0,7 %) | | |
| |Kožné reakcie | | |
| |(G3/4: 0,2%) | | |
|Poruchy kostrovej|Myalgia | | |
|a svalovej |(závažná: 0,5 %) | | |
|sústavy a | | | |
|spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
|Celkové poruchy a|Asténia |Reakcie | |
|reakcie v mieste |(závažná: 9,9 %) |v mieste | |
|podania |Retencia tekutín |podania | |
| |(závažná: 0,7 %) |infúzie | |
| |Horúčka (G3/4: |Bolesť | |
| |1,2 %) | | |
|Laboratórne a | |Vzostup |Vzostup hladiny AST |
|funkčné | |hladiny |stupňa G3/4 (0,5 %) |
|vyšetrenia | |bilirubínu |Vzostup hladiny |
| | |v krvi stupňa |alkalickej fosfatázy|
| | |G3/4 (2,1 %) |v krvi stupňa G3/4 |
| | |Vzostup |(0,3 %) |
| | |hladiny ALT | |
| | |stupňa G3/4 | |
| | |(1,3 %) | |

Docetaxel 100 mg/m2 v kombinácii s trastuzumabom

|Triedy orgánových |Veľmi časté nežiaduce |Časté nežiaduce reakcie|
|systémov podľa MedDRA |reakcie | |
| |? 10 % pacientok |? 1 až < 10 % pacientok|
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G3/4: | |
|lymfatického systému |32 %) | |
| |Febrilná neutropénia | |
| |(vrátane neutropénie | |
| |spojenej s horúčkou a | |
| |použitím antibiotík) | |
| |alebo neutropenická | |
| |sepsa | |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia | |
|výživy | | |
|Psychické poruchy |Insomnia | |
|Poruchy nervového |Parestézia | |
|systému |Bolesť hlavy | |
| |Dysgeúzia | |
| |Hypestézia | |
|Poruchy oka |Zvýšená lakrimácia | |
| |Konjunktivitída | |
|Poruchy srdca a | |Zlyhávanie srdca |
|srdcovej činnosti | | |
|Poruchy ciev |Lymfedém | |
|Poruchy dýchacej |Epistaxa | |
|sústavy, hrudníka a |Faryngolaryngálna | |
|mediastína |bolesť Nazofaryngitída | |
| |Dyspnoe | |
| |Kašeľ | |
| |Rinorea | |
|Poruchy |Nauzea | |
|gastrointestinálneho |Hnačka | |
|traktu |Vracanie | |
| |Zápcha | |
| |Stomatitída | |
| |Dyspepsia | |
| |Abdominálna bolesť | |
|Poruchy kože a |Alopécia | |
|podkožného tkaniva |Erytém | |
| |Vyrážka | |
| |Poruchy nechtov | |
|Poruchy kostrovej a |Myalgia | |
|svalovej sústavy a |Artralgia | |
|spojivového tkaniva |Bolesť v končatinách | |
| |Bolesť kostí | |
| |Bolesť chrbta | |
|Celkové poruchy a |Asténia |Letargia |
|reakcie v mieste |Periférny edém | |
|podania |Pyrexia | |
| |Únava | |
| |Zápal slizníc | |
| |Bolesť | |
| |Ochorenie podobné | |
| |chrípke | |
| |Bolesť na hrudníku | |
| |Zimnica | |
|Laboratórne a funkčné |Zvýšenie hmotnosti | |
|vyšetrenia | | |

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Veľmi časté: U pacientok, ktorým sa podávala kombinácia
trastuzumab + docetaxel, sa hematologická toxicita v porovnaní s
docetaxelom v monoterapii zvýšila (32 % neutropénia 3. – 4. stupňa oproti
22 %, podľa kritérii NCI-CTC). Ale je pravdepodobné, že sa uvedený fakt
podcenil, pretože docetaxel v monoterapii v dávke 100 mg/m2 spôsobuje
neutropéniu u 97 % pacientov, u 76 %
4. stupňa na základe najnižších hodnôt krvného obrazu. U pacientok
liečených kombináciou trastuzumab + docetaxel sa zvýšil aj výskyt febrilnej
neutropénie/neutropenickej sepsy (23 % oproti 17 % pacientok liečených
docetaxelom v monoterapii).

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Symptomatické zlyhávanie srdca sa zaznamenalo u 2,2 % pacientok, ktorým sa
podávala kombinácia docetaxel + trastuzumab v porovnaní s 0 % pacientok
liečených samotným docetaxelom. 64 % pacientok v skupine s kombináciou
docetaxel + trastuzumab podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú adjuvantnú
liečbu v porovnaní s 55 % takýchto pacientok v skupine s docetaxelom v
monoterapii.

Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s kapecitabínom

|Triedy orgánových |Veľmi časté |Časté nežiaduce |
|systémov podľa MedDRA |nežiaduce reakcie |reakcie |
| |? 10 % pacientok |? 1 až < 10 % |
| | |pacientok |
|Infekcie a nákazy | |Kandidóza úst |
| | |(G3/4: < 1 %) |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G3/4: |Trombocytopénia |
|lymfatického systému |63 %) Anémia (G3/4:|(G3/4: 3 %) |
| |10 %) | |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia (G3/4: |Dehydratácia (G3/4:|
|výživy |1 %) |2 %) |
| |Znížená chuť do | |
| |jedla | |
|Poruchy nervového |Dysgeúzia (G3/4: |Závraty |
|systému |< 1 %) |Bolesť hlavy (G3/4:|
| |Parestézia (G3/4: |< 1 %) |
| |< 1 %) |Periférna |
| | |neuropatia |
|Poruchy oka |Zvýšená lakrimácia | |
|Poruchy dýchacej |Faryngolaryngálna |Dyspnoe (G3/4: 1 %)|
|sústavy, hrudníka a |bolesť (G3/4: 2 %) | |
|mediastína | |Kašeľ (G3/4: < 1 %)|
| | | |
| | |Epistaxa (G3/4: |
| | |< 1 %) |
|Poruchy |Stomatitída (G3/4: |Bolesť v hornej |
|gastrointestinálneho |18 %) Hnačka (G3/4:|časti brucha |
|traktu |14 %) Nauzea (G3/4:|Suchosť v ústach |
| |6 %) | |
| |Vracanie (G3/4: | |
| |4 %) Zápcha (G3/4: | |
| |1 %) Abdominálna | |
| |bolesť (G3/4: 2 %) | |
| |Dyspepsia | |
|Poruchy kože a |Syndróm ruka-noha |Dermatitída |
|podkožného tkaniva |(G3/4: 24 %) |Vyrážka s erytémom |
| |Alopécia (G3/4: |(G3/4: < 1 %) |
| |6 %) |Zmena farby |
| |Poruchy nechtov |nechtov |
| |(G3/4: 2 %) |Onycholýza (G3/4: |
| | |1 %) |
|Poruchy kostrovej a |Myalgia (G3/4: 2 %)|Bolesť v |
|svalovej sústavy a |Artralgia (G3/4: |končatinách (G3/4: |
|spojivového tkaniva |1 %) |< 1 %) |
| | |Bolesť chrbta |
| | |(G3/4: 1 %) |
|Celkové poruchy a |Asténia (G3/4: 3 %)|Letargia |
|reakcie v mieste | |Bolesť |
|podania |Pyrexia (G3/4: 1 %)| |
| | | |
| |Únava/slabosť | |
| |(G3/4: 5 %) | |
| |Periférny edém | |
| |(G3/4: 1 %) | |
|Laboratórne a funkčné | |Pokles hmotnosti |
|vyšetrenia | |Vzostup hladiny |
| | |bilirubínu v krvi |
| | |stupňa G3/4 (9 %) |

Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom

|Triedy orgánových |Veľmi časté |Časté nežiaduce |
|systémov podľa MedDRA |nežiaduce reakcie |reakcie |
| |? 10 % pacientov |? 1 až < 10 % |
| | |pacientov |
|Infekcie a nákazy |Infekcia (G3/4: | |
| |3,3 %) | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G3/4: |Trombocytopénia; |
|lymfatického systému |32 %) |(G3/4: 0,6 %) |
| |Anémia (G3/4: |Febrilná |
| |4,9 %) |neutropénia |
|Poruchy imunitného | |Hypersenzitivita |
|systému | |(G3/4: 0,6 %) |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia (G3/4: | |
|výživy |0,6 %) | |
|Poruchy nervového |Periférna |Periférna motorická|
|systému |senzorická |neuropatia (G3/4: |
| |neuropatia (G3/4: |0 %) |
| |1,2 %) | |
| |Dysgeúzia (G3/4: | |
| |0 %) | |
|Poruchy oka | |Zvýšená lakrimácia |
| | |(G3/4: 0,6 %) |
|Poruchy srdca a | |Zníženie funkcie |
|srdcovej činnosti | |ľavej komory (G3/4:|
| | |0,3 %) |
|Poruchy dýchacej | |Epistaxa (G3/4: |
|sústavy, hrudníka a | |0 %) |
|mediastína | |Dyspnoe (G3/4: |
| | |0,6 %) |
| | |Kašeľ (G3/4: 0 %) |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: | |
|gastrointestinálneho |2,4 %) | |
|traktu |Hnačka (G3/4: | |
| |1,2 %) | |
| |Stomatitída/Faryngi| |
| |tída (G3/4: 0,9 %) | |
| | | |
| |Vracanie (G3/4: | |
| |1,2 %) | |
|Poruchy kože a |Alopécia |Exfoliatívna |
|podkožného tkaniva |Poruchy nechtov |vyrážka (G3/4: |
| |(nezávažné) |0,3 %) |
|Poruchy kostrovej a | |Artralgia (G3/4: |
|svalovej sústavy a | |0,3 %) |
|spojivového tkaniva | |Myalgia (G3/4: |
| | |0,3 %) |
|Celkové poruchy a |Únava (G3/4: 3,9 %)| |
|reakcie v mieste | | |
|podania |Retencia tekutín | |
| |(závažná: 0,6 %) | |

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

/Benígne a malígne a nešpecifikované novotvary ( cysty a polypy)/
V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami
a/alebo rádioterapiou sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady akútnej
myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu.


/Poruchy krvi a lymfatického systému/

Zaznamenala sa supresia kostnej drene a iné hematologické nežiaduce
reakcie. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia
(disseminated intravascular coagulation, DIC), často spojená so sepsou
alebo zlyhávaním viacerých orgánov.

/Poruchy imunitného systému/
Zaznamenalo sa niekoľko prípadov anafylaktického šoku, niektoré z nich boli
smrteľné.

/Poruchy nervového systému/
V súvislosti s podaním docetaxelu sa pozorovali zriedkavé prípady konvulzie
alebo prechodnej straty vedomia. Tieto reakcie sa niekedy objavili počas
podania infúzie.

/Poruchy oka/
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky,
blikajúce svetlá, skotóm), väčšinou počas podávania infúzie a v spojení
s hypersenzitívnymi reakciami. Po prerušení podávania infúzie sú
reverzibilné. Prípady lakrimácie s konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj
prípady obštrukcie slzovodu, ktorá má za následok nadmerné slzenie, sa
zaznamenali zriedkavo.

/Poruchy ucha a labyrintu/
Prípady ototoxicity, poškodenia sluchu a/alebo straty sluchu sa zaznamenali
zriedkavo.

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Prípady infarktu myokardu sa zaznamenali zriedkavo.

/Poruchy ciev/
Venózne trombembolické príhody sa zaznamenali zriedkavo.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Syndróm akútnej dychovej tiesne, intersticiálna pneumónia a fibróza pľúc sa
zaznamenali zriedkavo. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa
zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Prípady dehydratácie v dôsledku gastrointestinálnych príhod,
gastrointestinálnej perforácie, ischemickej kolitídy, kolitídy a
neutropenickej enterokolitídy sa zaznamenali zriedkavo. Prípady
nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie sa zaznamenali zriedkavo.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Prípady hepatitídy, niekedy smrteľné, najmä u pacientov, ktorí už predtým
mali poruchu funkcie pečene, sa zaznamenali veľmi zriedkavo.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný /lupus/
/erythematosus/ a bulózne
exantémy, ako multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická
epidermálna
nekrolýza. V niektorých prípadoch môžu k výskytu týchto účinkov prispieť
iné sprievodné faktory. V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny
podobné sklerodermii, ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Po rádioterapii sa zriedkavo zaznamenal „recall“ fenomén.
Retencia tekutín nebola spojená s akútnymi prípadmi oligúrie alebo
hypotenzie. Dehydratácia a pľúcny edém sa zaznamenali zriedkavo.

9. Predávkovanie

Zaznamenalo sa niekoľko prípadov predávkovania. V súvislosti s
predávkovaním docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade
predávkovania sa má pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a
starostlivo sa mu majú monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch
predávkovania možno očakávať exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné
komplikácie pri predávkovaní sú supresia kostnej drene, periférna
neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa po zistení predávkovania sa má za
účelom liečby čo najrýchlejšie podať G-CSF. Ďalšia liečba, ak je potrebná,
má byť symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, taxány, ATC kód: L01CD 02


Predklinické údaje


Docetaxel je cytostatikum, ktoré podporuje polymerizáciu tubulínu za vzniku
stabilných mikrotubulov a bráni ich depolymerizácii, čo vedie k výraznému
poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení počet
protofilamentov.

Ukázalo sa, že docetaxel /in vitro/ narušuje v bunkách mikrotubulárnu sieť,
nevyhnutnú pre vitálne mitotické a interfázové bunkové funkcie.

V klonovacích testoch sa /in vitro/ zistil cytotoxický účinok docetaxelu voči
rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo
excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké
vnútrobunkové koncentrácie s dlhým časom zotrvania v bunke. Navyše sa
zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (ale nie všetky) bunkové línie,
produkujúce nadmerné množstvo p-glykoproteínu, kódovaného génom
multiliekovej rezistencie. /In vivo/ je docetaxel nezávislý od dávkovacej
schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči
pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinické údaje

/Karcinóm prsníka/


/Docetaxel v monoterapii/


V skupine pacientok s metastázujúcim karcinómom prsníka, z toho 326
pacientok bolo po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami alebo 392 pacientok
po zlyhaní liečby antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované
komparatívne štúdie fázy III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok
100 mg/m2 každé tri týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel
s doxorubicínom (75 mg/m2 každé tri týždne). U docetaxelu vzrástol pomer
odpovedí (52 % oproti 37 %, p = 0,01) a skrátil sa čas do odpovede (12
týždňov oproti 23 týždňom, p = 0,007), bez vplyvu zostal čas celkového
prežívania (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov,
p = 0,38) alebo čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicínu
23 týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2 %) ukončili
liečbu pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom
(9 %) ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo
smrteľné kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel
s kombináciou mitomycínu C + vinblastín (12 mg/m2 každých 6 týždňov
a 6 mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33 %
oproti 12 %, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti
11 týždňom, p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov
oproti 9 mesiacom, p = 0,01).

Počas týchto dvoch štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu
zhodný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri
časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával
docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka
u pacientok, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.
Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientok, ktorým sa podával buď docetaxel
v monoterapii v dávke 100 mg/m2 vo forme jednohodinovej infúzie alebo
paklitaxel v dávke 175 mg/m2 vo forme trojhodinovej infúzie. Oba režimy sa
podávali každé tri týždne.
Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa a celkového pomeru
odpovedí na liečbu (32 % oproti 25 %, p = 0,10), docetaxel predlžoval
medián času do progresie (24,6 týždňov oproti 15,6 týždňov, p < 0,01)
a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov, p = 0,03).
Viac nežiaducich účinkov 3. – 4. stupňa sa pozorovalo pri docetaxele
v monoterapii (55,4 %) v porovnaní s paklitaxelom (23,0 %).

/Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom/

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok
s metastázujúcim karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa
predtým nepodrobili chemoterapii metastázujúceho ochorenia. 186 pacientok
bolo randomizovaných do skupiny, ktorej sa podával docetaxel (100 mg/m2)
s trastuzumabom alebo bez neho; 60 % pacientok predtým podstúpilo
adjuvantnú chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii
s trastuzumabom bol u pacientok účinný bez ohľadu na to, či predtým
podstúpili adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou
metódou na stanovenie HER2 pozitivity v tejto pivotnej štúdii bola
imunohistochémia (imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol
testovaný použitím fluorescenčnej hybridizácie /in situ/ (fluorescence in-
situ hybridization, FISH). V tejto štúdii 87 % pacientok malo ochorenie,
ktoré bolo IHC 3+ a 95 % zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo
IHC 3+ a/alebo FISH pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej
tabuľke:

|Parameter |docetaxel + trastuzum|docetaxel1 |
| |ab1 |n = 94 |
| |n = 92 | |
|Pomer odpovedí |61 % |34 % |
|(95 % IS) |(50 – 71) |(25 – 45) |
|Medián dĺžky | | |
|odpovede (mesiace) |11,4 |5,1 |
|(95 % IS) |(9,2 – 15,0) |(4,4 – 6,2) |
|Medián TTP (mesiace)|10,6 |5,7 |
| |(7,6 – 12,9) |(5,0 – 6,5) |
|(95 % IS) | | |
|Medián prežívania |30,52 |22,12 |
|(mesiace) |(26,8 – ne) |(17,6 – 28,9) |
|(95 % IS) | | |


TTP, time to progression = čas do progresie; „ne“ znamená, že nemohol byť
stanovený alebo sa ešte nedosiahol.
1Analýza celého súboru (intent-to-treat)
2Odhadovaný medián prežívania

/Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom/

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej
klinickej štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii
s kapecitabínom na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie
obsahujúcej antracyklíny. V tejto štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok
na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 vo forme jednohodinovej intravenóznej
infúzie každé tri týždne) a kapecitabínom (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas
dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová prestávka). 256 pacientok bolo
randomizovaných na liečbu samotným docetaxelom (100 mg/m2 vo forme
jednohodinovej intravenóznej infúzie každé tri týždne). Prežívanie bolo
lepšie v skupine s kombináciou docetaxel + kapecitabín (p = 0,0126). Medián
prežívania bol 442 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 352 dní (samotný
docetaxel). Celkový pomer objektívnych odpovedí v celej randomizovanej
populácii (posudok investigátora) bol 41,6 % (docetaxel + kapecitabín)
oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia
bol lepší v režime kombinácie docetaxel + kapecitabín (p < 0,0001). Medián
času do progresie bol 186 dní (docetaxel + kapecitabín) oproti 128 dňom
(samotný docetaxel).


/Nemalobunkový karcinóm pľúc/



/Pacienti po predchádzajúcej chemoterapii s rádioterapiou alebo bez nej/


V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do
progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie
signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní
s najlepšou podpornou starostlivosťou (best supportive care, BSC). Pomer 1-
ročného prežívania bol pri liečbe docetaxelom (40 %) v porovnaní s BSC
(16 %) taktiež signifikantne vyšší. U pacientov liečených docetaxelom
v dávke 75 mg/m2 sa v porovnaní s BSC použilo menej morfínových analgetík
(p < 0,01), nemorfínových analgetík (p < 0,01), iných liečebných postupov
v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a rádioterapie (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8 % a medián dĺžky
odpovede bol 26,1 týždňov.


/Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej/
/chemoterapie/


Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s výkonnostným
stavom podľa Karnofského (Karnofsky performance status, KPS) 70 % alebo
viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu
docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 vo forme jednohodinovej infúzie,
s bezprostredne podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30 – 60
minút každé tri týždne, na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 vo forme
jednohodinovej infúzie v kombinácii s karboplatinou (AUC 6 mg/ml.min) počas
30 – 60 minút každé tri týždne alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke
25 mg/m2 počas 6 – 10 minút 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou
cisplatinou v dávke 100 mg/m2 1. deň cyklov opakujúcich sa každé štyri
týždne.

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie,
pomere odpovedí pre dve skupiny štúdie:

| |TCis |VCis |Štatistická analýza |
| |n = 40|n = 404 | |
| |8 | | |
|Celkové prežívanie | | | |
|(primárny koncový | | | |
|ukazovateľ): |11,3 |10,1 |HR: 1,122 |
|Medián prežívania | | |(97,2 % IS: 0,937; |
|(mesiace) |46 |41 |1,342)* |
| | | |Rozdiel v liečbe: 5,4 %|
|1-ročné prežívanie (%) |21 |14 | |
| | | |(95 % IS: -1,1; 12,0) |
|2-ročné prežívanie (%) | | |Rozdiel v liečbe: 6,2 %|
| | | | |
| | | |(95 % IS: 0,2; 12,3) |
|Medián času do | | | |
|progresie |22,0 |23,0 |HR: 1,032 |
|(týždne): | | |(95 % IS: 0,876; 1,216)|
|Celkový pomer odpovedí |31,6 |24,5 |Rozdiel v liečbe: 7,1 %|
|(%): | | | |
| | | |(95 % IS: 0,7; 13,5) |


* Korigované na viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu
faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov
u hodnotiteľných pacientov.
HR hazard ratio (pomer rizík)

Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli zmeny v bolesti, celkové
hodnotenie kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov
karcinómu pľúc (lung cancer symptom scale) a zmeny výkonnostného stavu
podľa Karnofského. Výsledky týchto koncových ukazovateľov podporujú
výsledky primárnych koncových ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel + karboplatina sa nedosahuje
ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s referenčnou liečbou
kombináciou VCis.


/Karcinóm prostaty/


V randomizovanej multicentrickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala
bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo
prednizolónom u pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty refraktérnym
na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ? 60 bolo
randomizovaných do nasledujúcich liečebných skupín:
. docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch
. docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom
nasledovalo 5 cyklov v 6-týždňovom intervale
. mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s kontinuálne podávaným
s prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne.

U pacientov, ktorým sa podával docetaxel každé tri týždne sa preukázalo
významne dlhšie celkové prežívanie s porovnaní s tými, ktorí boli liečení
mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom
podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom
v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s
docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej
tabuľke:

|Koncový ukazovateľ |docetaxel |docetaxel |mitoxantrón |
| |každé 3 |každý |každé 3 týždne |
| |týždne |týždeň | |
|Počet pacientov |335 |334 |337 |
|Medián prežívania |18,9 |17,4 |16,5 |
|(mesiace) |(17,0 – 21,|(15,7 |(14,4 – 18,6) |
|95 % IS |2) |– 19,0) |-- |
|HR |0,761 |0,912 |-- |
|95 % IS |(0,619 |(0,747 |-- |
|p-hodnota† * |– 0,936) |– 1,113) | |
| |0,0094 |0,3624 | |
|Počet pacientov |291 |282 |300 |
|PSA pomer odpovedí|45,4 |47,9 |31,7 |
|(%) |(39,5 – 51,|(41,9 – 53,|(26,4 – 37,3) |
|95 % IS |3) |9) |-- |
|p-hodnota* |0,0005 |< 0,0001 | |
|Počet pacientov |153 |154 |157 |
|Pomer odpovedí |34,6 |31,2 |21,7 |
|bolesti (%) |(27,1 – 42,|(24,0 – 39,|(15,5 – 28,9) |
|95 % IS |7) |1) |-- |
|p-hodnota* |0,0107 |0,0798 | |
|Počet pacientov |141 |134 |137 |
|Pomer odpovedí |12,1 |8,2 |6,6 |
|nádoru (%) |(7,2 |(4,2 |(3,0 – 12,1) |
|95 % IS |– 18,6) |– 14,2) |-- |
|p-hodnota* |0,1112 |0,5853 | |


† stratifikovaný log-rank test
* prah štatistickej významnosti = 0,0175
PSA: prostate-specific antigen (prostatický špecifický antigén)

Na základe skutočnosti, že pri docetaxele podávanom každý týždeň sa ukázal
o niečo lepší bezpečnostný profil ako pri docetaxele podávanom každé 3
týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom
podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali
sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

Európska lieková agentúra upustila od povinnosti predložiť výsledky štúdií
s docetaxelom vo všetkých podskupinách populácie detí a dospievajúcich v
indikácii karcinómu prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc a karcinómu
prostaty (informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

2. Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika docetaxelu sa u pacientov s karcinómom stanovila v štúdiách
fázy I po podaní dávky 20 - 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu nezávisí
od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému modelu
s polčasmi pre fázu ? = 4 min, ? = 36 min a ? = 11,1 h. Dlhá tretia fáza je
čiastočne daná relatívne pomalým výstupom docetaxelu z periférneho
kompartmentu. Po podaní dávky 100 mg/m2 vo forme jednohodinovej infúzie sa
dosiahla stredná hodnota maximálnej plazmatickej koncentrácie 3,7 ?g/ml
spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h.?g/ml.
Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m2 a distribučný objem
v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového
klírensu bola približne 50 %. Viac ako 96 % docetaxelu sa viaže na
plazmatické bielkoviny.

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie so
značeným docetaxelom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom
aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej
skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo
zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity
vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín vo forme hlavného
neaktívneho metabolitu, troch menej významných neaktívnych metabolitov
a veľmi malého množstva nezmeneného liečiva.

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577
pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili
parametrom odhadnutým na základe štúdii fázy I. Farmakokinetika docetaxelu
sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta. U malého počtu pacientov
(n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernom až stredne
závažnom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST ? 1,5-násobok ULN spolu
s alkalickou fosfatázou ? 2,5-násobok ULN) sa znížil celkový klírens
priemerne o 27 % (pozri časť 4.2). Klírens docetaxelu sa u pacientov
s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín nezmenil. Údaje týkajúce sa
pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu
ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu).

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku
docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na
farmakokinetiku docetaxelu (cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na
farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5?-DFUR.

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu
po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po
infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej
cisplatiny.

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu
podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom. Nepozoroval sa
žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

3. Preklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste /in/
/vitro/ a teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom
teste /in vivo/ na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom
teste alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade
s farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky postihujúce semeníky, ktoré sa pozorovali v štúdiách
toxicity na hlodavcoch, naznačujú, že docetaxel môže narušiť mužskú
fertilitu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Bezvodý etanol
Bezvodá kyselina citrónová
Polysorbát 80

2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

3. Čas použiteľnosti

Balenie lieku určené na uvedenie na trh: 2 roky

Po otvorení injekčnej liekovky
Každá injekčná liekovka je určená na jednorazové použitie a má sa použiť
ihneď po otvorení. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky
uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.

Po pridaní do infúzneho vaku
Z mikrobiologického hľadiska sa má riedenie uskutočniť za kontrolovaných
a aseptických podmmienok a liek sa má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď,
za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ.
Po pridaní do infúzneho vaku podľa odporúčaní je infúzny roztok docetaxelu
stabilný počas 4 hodín pri teplote do 25 °C. Roztok sa má použiť v priebehu
4 hodín (vrátane jednohodinového podávania i.v. infúzie).
Infúzny roztok docetaxelu je presýtený, preto môže časom kryštalizovať. Ak
sa v roztoku objavia kryštáliky, roztok sa nesmie použiť a má sa
zlikvidovať.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 2 °C – 25 °C. Neuchovávajte v mrazničke.

Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

5. Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla (sklo typu I (Ph.Eur)) s brómbutylovou
gumenou zátkou, obsahujúca 20 mg docetaxelu v 2 ml infúzneho koncentrátu.
Injekčná liekovka z číreho skla (sklo typu I (Ph.Eur)) s brómbutylovou
gumenou zátkou, obsahujúca 80 mg docetaxelu v 8 ml infúzneho koncentrátu.

Veľkosti balenia:
1 injekčná liekovka

6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Docetaxel je cytostatikum, a podobne ako pri iných potenciálne toxických
zlúčeninách, pri zaobchádzaní s roztokmi docetaxelu a ich príprave je
potrebná opatrnosť. Odporúča sa použiť ochranné rukavice.
Ak sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok Docetaxelu Lek dostane do
kontaktu s kožou, postihnuté miesto okamžite a dôkladne umyte mydlom
a vodou. Ak sa infúzny koncentrát alebo infúzny roztok Docetaxelu Lek
dostane do kontaktu so sliznicami, postihnuté miesto okamžite a dôkladne
umyte vodou.

/Príprava infúzneho roztoku/
Na získanie požadovanej dávky pre pacienta môže byť potrebných viac ako
jedna injekčná liekovka. Na základe požadovanej dávky pre pacienta
vyjadrenej v mg, odoberte za aseptických podmienok zodpovedajúci objem
infúzneho koncentrátu obsahujúceho 10 mg docetaxelu/ml z príslušného počtu
injekčných liekoviek použitím ciachovaných injekčných striekačiek
s nasadenou injekčnou ihlou. Napríklad na dávku 140 mg docetaxelu bude
potrebných 14 ml infúzneho koncentrátu docetaxelu.

Vstreknite požadovaný objem do 250 ml infúzneho vaku alebo fľaše s obsahom
5 % roztoku glukózy alebo 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Ak je potrebná dávka vyššia ako 200 mg docetaxelu, použite väčší objem
infúzneho vehikula tak, aby koncentrácia docetaxelu nepresiahla 0,74 mg/ml.

Obsah infúzneho vaku alebo fľaše premiešajte manuálne jemným krúživým
pohybom.

Infúzny roztok Docetaxelu Lek sa má použiť v priebehu 4 hodín a má sa podať
za aseptických podmienok vo forme jednohodinovej infúzie pri izbovej
teplote (do 25 °C).

Tak ako pri všetkých parenterálnych liekoch, aj infúzny koncentrát
a infúzny roztok Docetaxelu Lek sa majú pred použitím vizuálne
skontrolovať, roztoky obsahujúce zrazeniny sa majú zlikvidovať.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0518/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

August 2011