Písomná informácia pre používateľov



Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/04727


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Taxegis 20 mg
Taxegis 80 mg
koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok
Docetaxel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu pre používateľov skôr, ako
začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
nemocničného lekárnika.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov: 1. Čo je Taxegis a na
čo sa používa
2. Skôr ako použijete Taxegis
3. Ako používať Taxegis
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Taxegis
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE TAXEGIS A NA ČO SA POUŽÍVA

Názov lieku je Taxegis. Liečivo je docetaxel. Docetaxel je látka izolovaná
z ihličia tisu. Docetaxel patrí do skupiny protinádorových liečiv,
nazývaných taxány.

Váš lekár Vám predpísal Taxegis na liečbu karcinómu prsníka, špeciálnych
foriem karcinómu pľúc (nemalobunkový karcinóm pľúc), karcinómu prostaty,
karcinómu žalúdka alebo karcinómu hlavy a krku:
- Na liečbu pokročilého karcinómu prsníka možno Taxegis podávať buď
samostatne alebo v
kombinácii s doxorubicínom alebo trastuzumabom alebo kapecitabínom.
- Na liečbu skorého karcinómu prsníka, ak sú alebo nie sú postihnuté
lymfatické uzliny, možno
Taxegis podávať v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom.
- Na liečbu karcinómu pľúc možno Taxegis podávať buď samostatne alebo v
kombinácii s
cisplatinou.
- Na liečbu karcinómu prostaty sa Taxegis podáva v kombinácii s
prednizónom alebo
prednizolónom.
- Na liečbu metastatického karcinómu žalúdka sa Taxegis podáva v
kombinácii s cisplatinou a 5-
fluóruracilom.
- Na liečbu karcinómu hlavy a krku sa Taxegis podáva v kombinácii s
cisplatinou a 5-
fluóruracilom.

2. SKÔR AKO POUŽIJETE TAXEGIS

Nepoužívajte Taxegis
* keď ste alergický (precitlivený) na docetaxel alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Taxegisu.
* keď máte príliš nízky počet bielych krviniek.
* keď trpíte závažným ochorením pečene.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Taxegisu
Pred každou liečbou s Taxegisom Vám urobia krvné testy, aby sa zistilo, či
máte dosť veľký počet krviniek a dostatočnú funkciu pečene. V prípade
porúch bielych krviniek môžete dostať horúčku alebo infekcie, ktoré s
takýmito poruchami súvisia.

Požiadajú Vás, aby ste jeden deň pred podaním Taxegisu užili liek zo
skupiny perorálnych (cez ústa) kortikosteroidov ako je dexametazón a
pokračovali v jeho užívaní ešte jeden alebo dva dni po podaní Taxegisu.
Minimalizujú sa tým určité nežiaduce účinky, ktoré môžu nastať po infúzii
Taxegisu, najmä alergické reakcie a zadržiavanie tekutín (opuch rúk, nôh,
lýtka alebo prírastok hmotnosti).

Počas liečby môžete dostávať lieky na udržiavanie počtu krviniek.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi. Je to preto, že Taxegis
alebo iný liek nemusí účinkovať tak, ako sa očakávalo a je väčšia
pravdepodobnosť výskytu vedľajšieho účinku.

Tehotenstvo
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.
Taxegis sa nesmie podávať, ak ste tehotná, pokiaľ nie je prísne indikovaný
(jasne určený) Vašim lekárom.
Počas liečby týmto liekom nesmiete otehotnieť, preto musíte počas liečby
používať účinnú metódu antikoncepcie, pretože Taxegis môže poškodiť
nenarodené dieťa. Ak v priebehu liečby otehotniete, okamžite o tom musíte
informovať Vášho lekára.
Ak ste muž a liečite sa Taxegisom, odporúča sa, aby ste nesplodili potomka
počas liečby a do 6 mesiacov po liečbe a odporučí sa Vám, aby ste si
zistili informácie ohľadom konzervácie spermií pred liečbou, pretože
docetaxel môže poškodiť mužskú plodnosť.

Dojčenie
Počas liečby s Taxegisom nesmiete dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neexistuje žiadny dôvod, pre ktorý by ste medzi jednotlivými cyklami liečby
s Taxegisom nemohli viesť motorové vozidlo s výnimkou, ak sa na to
necítite, alebo máte závrat.

3. AKO POUŽÍVAŤ TAXEGIS

Taxegis Vám bude podávaný kvalifikovaným onkológom.

Obvyklé dávkovanie
Dávka závisí od Vašej hmotnosti a celkového stavu. Ošetrujúci lekár Vám
vypočíta plochu povrchu tela (m2) a určí dávku, ktorú máte dostať.

Spôsob a cesta podania
Taxegis Vám podajú vo forme infúzie do niektorej žily (intravenózne
podanie). Infúzia trvá približne hodinu, počas ktorej zostanete v
nemocnici.

Frekvencia podávania
Zvyčajná dávka je jedna infúzia raz za 3 týždne.

Podľa výsledkov krvných testov, Vášho celkového stavu a odpovede na Taxegis
Vám ošetrujúci lekár môže zmeniť dávku a frekvenciu dávkovania. Svojho
lekára informujte najmä v prípade, ak máte hnačku, bolesť v ústach, pocit
zníženej citlivosti alebo mravčenie, horúčku a dajte mu výsledky vašich
krvných testov. Táto informácia mu umožní rozhodnúť, či nie je potrebné
znížiť dávku.

Ak máte akékoľvek ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte
to svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.



4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky protinádorové lieky, aj Taxegis môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ošetrujúci lekár Vás bude o nich informovať a vysvetlí Vám možné riziká a
prospech liečby.

Častosť výskytu možných vedľajších účinkov, ktoré sú uvedené nižšie je
určená na záklde nsledovných pravidiel: veľmi časté (postihujú viac ako 1
pacienta z 10); časté (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100); menej časté
(postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000); zriedkavé (postihujú 1 až 10
pacientov z 10 000); veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 pacienta z 10
000); neznáme (z dostupných údajov).

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pri podávaní samotného Taxegisu sú:
pokles počtu červených alebo bielych krviniek, vypadávanie vlasov
(alopécia), nevoľnosť, vracanie, bolesť v ústach, hnačka a únava.

Závažnosť nežiaducich účinkov pri Taxegise sa môže zvýšiť, keď sa Taxegis
podáva v kombinácii s inými chemoterapeutikami.

Počas infúzie v nemocnici sa môžu objaviť tieto alergické reakcie (vyskytli
sa u viac ako u 1 z 10 pacientov):
* sčervenanie, kožné reakcie, svrbenie
* tlak na hrudníku, ťažkosti pri dýchaní
* horúčka alebo zimnica
* bolesť chrbta
? nízky krvný tlak.
Môžu sa vyskytnúť ešte závažnejšie reakcie.

Nemocničný personál bude počas liečby Váš stav pozorne sledovať. Ak
pocítite niektorý z týchto účinkov, okamžite ich informujte.

V období medzi infúziami Taxegisu sa môžu vyskytnúť nasledujúce vedľajšie
účinky, ktorých frekvencia sa môže líšiť v závislosti od kombinácie liečiv,
ktorú dostávate:

Veľmi časté (vyskytli sa u viac ako u 1 z 10 pacientov):
? infekcie, pokles počtu červených krviniek (anémia) alebo bielych
krviniek (sú dôležité v boji

proti infekcii) a krvných doštičiek.
* horúčka: ak sa objaví, okamžite sa musíte skontaktovať so svojím
lekárom.
* alergické reakcie, ktoré sú uvedené vyššie
* strata chuti do jedla (anorexia)
* nespavosť
* pocit zníženej citlivosti alebo mravčenia, či bolesti kĺbov alebo
svalov
* bolesť hlavy
* zmeny vo vnímaní chuti
* zápal oka alebo nadmerné slzenie oka
* opuch spôsobený nesprávným odtokom lymfy
* ťažkosti pri dýchaní
* výtok z nosa; zápal hrdla a nosa; kašeľ
* krvácanie z nosa
? bolesť v ústach
? žalúdočné ťažkosti vrátane nevoľnosti, vracania a hnačky, zápcha
? bolesť brucha
? tráviace ťažkosti
? dočasná strata vlasov (vo väčšine prípadov sa normálny rast vlasov
opäť obnoví)
? sčervenanie a opuch dlaní na rukách a chodidlách na nohách, čo môže
viesť k odlupovaniu kože
(to sa môže objaviť na rukách, tvári alebo na tele)
? zmena farby nechtov a ich oddeľovanie
? bolesť svalov, bolesť chrbta alebo kostí
? zmena alebo vynechanie menštruácie
? opuch rúk, chodidiel, nôh
? únava alebo príznaky podobné chrípke
? nárast alebo úbytok hmotnosti.

Časté (vyskytli sa u menej ako u 1 z 10, ale u viac ako u 1 zo 100
pacientov):
? kandidóza úst (plesňové ochorenie)
? strata telesných tekutín (dehydratácia)
? závraty
? porucha sluchu
? pokles krvného tlaku; nepravidelný alebo rýchly tep srdca
? zlyhanie srdca
? zápal pažeráka
? suchosť v ústach
? bolesť a ťažkosti pri prehĺtaní
? krvácanie
? vzostup pečeňových enzýmov (vyžaduje si pravidelné krvné testy)

Menej časté (vyskytli sa u viac ako u 1 z 1 000, ale u menej ako u 1 zo 100
pacientov): ? mdloby
? v mieste vpichu: kožné reakcie, flebitída (zápal žíl) alebo opuch
? zápal hrubého čreva, tenkého čreva; perforácia čreva (prederavenie)
? krvné zrazeniny.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
nemocničnému lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ TAXEGIS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Taxegis po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke,
blistrovom balení a injekčných liekovkách. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte
v chladničke alebo mrazničke.
Nepoužívajte Taxegis ak zistíte viditeľné známky poškodenia.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo obsahuje injekčná liekovka infúzneho koncentrátu Taxegis
- Liečivo je docetaxel. Každý ml roztoku docetaxelu obsahuje 40 mg
bezvodého docetaxelu.
Každá injekčná liekovka obsahuje 20 mg alebo 80 mg docetaxelu.
- Ďalšími zložkami sú polysorbát 80 a kyselina citrónová.

Čo obsahuje injekčná liekovka rozpúšťadla
13% (w/v) makrogol 400 vo vode na injekciu.

Ako vyzerá Taxegis a obsah balenia
Taxegis 20 mg a 80 mg infúzny koncentrát je číry, žltý, viskózny roztok.
Rozpúšťadlo pre Taxegis je číry, bezfarebný roztok.

Každé blistrové balenie obsahuje:
? jednu jednodávkovú injekčnú liekovku infúzneho koncentrátu a
? jednu jednodávkovú injekčnú liekovku rozpúšťadla
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapešť
Maďarsko

Výrobca
EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapešť
Maďarsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko Taxegis 20 mg/80 mg
Česká republika Taxegis 20 mg/80 mg
Litva Taxegis 20 mg/80 mg
Lotyšsko Taxegis 20 mg/80 mg
Maďarsko Taxegis 20 mg/80 mg
Poľsko Taxegis 20 mg/80 mg
Rumunsko Taxegis 20 mg/80 mg
Slovensko Taxegis 20 mg/80 mg
Veľká Británia Taxegis 20 mg/80 mg


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
10/ 2011.
Nasledujúce informácie sú určené iba pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

1. Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa musí obmedziť na pracoviská, ktoré sú špecializované
na podávanie cytotoxickej chemoterapie a musí sa podávať len pod dohľadom
lekára, ktorý má kvalifiáciu pre protinádorovú chemoterapiu.

Odporúčaná dávka

Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, karcinóm žalúdka
a karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych kortikoidov,
ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg dvakrát denne) počas 3
dní počínajúc 1. dňom pred podaním docetaxelu, pokiaľ nie je
kontraindikovaná..
Na zníženie rizika hematologickej toxicity možno profylakticky použiť G-
CSF.
Pre karcinóm prostaty, kde sa súčasne používa prednizón alebo prednizolón,
je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný perorálne 12 hodín,
3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu.

Docetaxel sa podáva ako jednohodinová infúzia každé tri týždne.

2. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek pomocnú látku.
Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s počiatočným počtom neutrofilov <
1500 buniek/mm3.
Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene,
pretože nie sú k dispozícii údaje pre túto skupinu.
Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s
docetaxelom.

3. ODPORÚČANIA NA BEZPEČNÚ MANIPULÁCIU

Taxegis je antineoplastická látka a podobne ako pri iných potenciálne
toxických liekoch sa musí pri každej manipulácii a pri príprave roztokov
Taxegisu pracovať opatrne. Odporúča sa používať rukavice.

Ak by došlo ku kontaktu koncentrátu Taxegis, premixu alebo infúzneho
roztoku s pokožkou, pokožka sa má ihneď dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak
koncentrát Taxegisu, premix alebo infúzny roztok príde do kontaktu so
sliznicami, sliznice sa majú okamžite a dôkladne omyť vodou.















4. PRÍPRAVA NA VNÚTROŽILOVÉ PODANIE

4.1 Príprava roztoku premixu Taxegis (10 mg docetaxelu v 1 ml)


|4.1.1 |Vyberte injekčnú liekovku s Taxegisom | |
| |a injekčnú liekovku s rozpúšťadlom | |
| |z obalu. Teplota injekčných liekoviek má | |
| |byť počas rekonštitúcie asi 25°C. Toto sa | |
| |dá dosiahnuť ktorýmkoľvek nižšie uvedeným | |
| |postupom. | |
| | | |
|4.1.1.|Vložte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom do|[pic] |
|A |vodného kúpeľa s teplotou 37şC na 10 | |
| |minút. | |
| | | |
| | | |
| | | |
| |Alebo | |
| | | |
|4.1.1.|Vložte injekčnú liekovku s rozpúšťadlom do|[pic] |
|B |suchého kúpeľa s teplotou 37şC na 10 | |
| |minút. | |
| | | |
| | | |
| | | |
| |Alebo | |
| | | |
|4.1.1.|Držte pevne obe injekčné liekovky |[pic] |
|C |(rozpúšťadlo a liek) v dlaniach rúk | |
| |a otáčajte liekovky v rukách 2 minúty. | |
| | | |
|4.1.2 |Pomocou injekčnej striekačky s upevnenou |[pic] |
| |ihlou veľkosti 20, asepticky natiahnite 2 | |
| |ml rozpúšťadla pre Taxegis 20 mg tak, že | |
| |injekčnú liekovku mierne nakloníte. | |
| |Pomocou injekčnej striekačky s upevnenou | |
| |ihlou veľkosti 20, asepticky natiahnite | |
| |7,2 ml rozpúšťadla pre Taxegis 80 mg tak, | |
| |že injekčnú liekovku mierne nakloníte. | |
|4.1.3 |Opatrne vstreknite celý obsah injekčnej |[pic] |
| |striekačky do príslušnej injekčnej | |
| |liekovky Taxegisu tak, aby sa vytvorilo | |
| |len minimálne množstvo peny. Pridávanie | |
| |rozpúšťadla sa má robiť pomaly a na celý | |
| |povrch lieku, t.j. nie len na jedno | |
| |miesto. Počas pomalého pridávania sa má | |
| |injekčná liekovka s Taxegisom otáčať tak, | |
| |aby jej celý obsah bol v kontakte | |
| |s rozpúšťadlom. | |
| | | |
| | | |
|4.1.4 |Vyberte injekčnú striekačku a ihlu. Držte |[pic] |
| |injekčnú liekovku horizontálne a opatrne | |
| |ju premiešavajte v horizontálnej polohe | |
| |tak, aby sa vytvorilo minimálne množstvo | |
| |peny. Nepremiešavajte liekovku prudko, | |
| |lebo dôjde k nadmernému speneniu, čo môže | |
| |narušiť proces miešania. Miešanie má trvať| |
| |najmenej 45 sekúnd a môže sa v ňom | |
| |pokračovať v prípade, ak roztok nie je | |
| |číry a homogénny. | |
|4.1.5 |Injekčnú liekovku s premixom nechajte stáť|[pic] |
| |po dobu 5 minút pri izbovej teplote (do | |
| |25°C). Skontrolujte, či je roztok | |
| |homogénny a číry (spenenie je normálne aj | |
| |po 5 minútach vzhľadom na prítomnosť | |
| |polysorbátu 80 v zmesi). | |
|4.1.6 |Natiahnite roztok s použitím ihly veľkosti| |
| |20. Roztok premixu obsahuje 10 mg/ml | |
| |docetaxelu a má sa použiť ihneď po | |
| |príprave. Chemická a fyzikálna stabilita | |
| |premixu však trvá 8 hodín pri uchovávaní | |
| |buď pri teplote od 2°C do 8°C a od 20°C | |
| |do 25°C . | |

4.2 Príprava infúzneho roztoku

|4.2.1 |Na dosiahnutie požadovanej dávky docetaxelu |[pic] |
| |pre pacienta je obvykle treba viac ako 1 | |
| |injekčná liekovka s premixom. Podľa | |
| |požadovanej dávky pre pacienta vyjadrenej v | |
| |mg asepticky natiahnite z potrebného počtu | |
| |injekčných liekoviek s premixom kalibrovanou | |
| |injekčnou striekačkou s upevnenou ihlou | |
| |zodpovedajúci objem premixu s koncentráciou | |
| |10 mg/ml docetaxelu. Napríklad dávka 140 mg | |
| |docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu. | |
|4.2.2 |Požadovaný objem premixu vstreknite do |[pic] |
| |250-mililitrového infúzneho vaku alebo do | |
| |fľaše obsahujúcej buď 5%-ný roztok glukózy | |
| |alebo 0,9%-ný roztok chloridu sodného. Ak je | |
| |potrebná dávka vyššia než 200 mg docetaxelu, | |
| |použite väčší objem infúzneho nosiča tak, aby| |
| |sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74 | |
| |mg/ml. | |
| | | |
|4.2.3 |Ručne premiešajte infúzny vak alebo fľašku |[pic] |
| |kývavým pohybom. | |
|4.2.4 |Pripravený infúzny roztok Taxegisu sa má | |
| |použiť do 24 hodín v prípade, že bol | |
| |uchovávaný pri teplote od 2°C do 8°C a od | |
| |20°C do 25°C a pri normálnych svetelných | |
| |podmienkach. Taxegis sa má podať za | |
| |aseptických podmienok vo forme jednohodinovej| |
| |infúzie. | |
|4.2.5 |Rovnako ako pri všetkých parenterálnych |[pic] |
| |liekoch sa Taxegis vo forme premixu i | |
| |infúzneho roztoku musí pred použitím vizuálne| |
| |skontrolovať. Roztoky obsahujúce zrazeniny sa| |
| |musia znehodnotiť. | |




5. LIKVIDÁCIA ODPADU

Odpadový materiál má byť zlikvidovaný v súlade so štandardnými nemocničnými
procedúrami platnými pre cytotoxické látky a s ohľadom na platné zákony
týkajúce sa likvidácie nebezpečného odpadu.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/04727

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Taxegis 20 mg
Taxegis 80 mg

koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá jednodávková injekčná liekovka Taxegisu 20 mg s infúznym koncentrátom
obsahuje 20 mg docetaxelu (bezvodého). Viskózny roztok obsahuje 40 mg/ml
docetaxelu (bezvodého).

Každá jednodávková injekčná liekovka Taxegisu 80 mg s infúznym koncentrátom
obsahuje 80 mg docetaxelu (bezvodého). Viskózny roztok obsahuje 40 mg/ml
docetaxelu (bezvodého).

Injekčná liekovka s infúznym koncentrátom sa rekonštituuje rozpúšťadlom na
dosiahnutie koncentrácie docetaxelu 10 mg/ml.

Pomocná látka: Každá jednodávková injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje
13% (w/v) makrogolu 400 vo vode na injekciu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpúšťadlo na infúzny roztok.

Infúzny koncentrát je číry, žltý, viskózny roztok.

Rozpúšťadlo je číry, bezfarebný roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Karcinóm prsníka

Taxegis v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom je indikovaný na
adjuvantnú liečbu pacientok:
? s operovateľným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami
? s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami

U pacientok s operovateľným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami sa má
adjuvantná liečba
obmedziť iba na pacientky spôsobilé na podanie chemoterapie v súlade s
medzinárodne stanovenými kritériami pre primárnu terapiu skorého karcinómu
prsníka (pozri časť 5.1).

Taxegis v kombinácii s doxorubicínom je indikovaný na liečbu pacientok s
lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, ktoré sa predtým
nepodrobili cytotoxickej liečbe tohto stavu.

Taxegis v monoterapii je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne
pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej
terapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny alebo alkylačné
látky.

Taxegis v kombinácii s trastuzumabom je indikovaný na liečbu pacientok
s metastatickým karcinómom prsníka, u ktorých nádory nadmerne exprimujú
HER2, a ktoré sa predtým nepodrobili chemoterapii pre metastatické
ochorenie.

Taxegis v kombinácii s kapecitabínom je indikovaný na liečbu pacientok s
lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní
cytotoxickej chemoterapie. Predchádzajúca liečba mala obsahovať
antracyklíny.

Nemalobunkový karcinóm pľúc

Taxegis je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní predchádzajúcej
chemoterapie.

Taxegis v kombinácii s cisplatinou je indikovaný na liečbu pacientov s
neoperovateľným, lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým
karcinómom pľúc, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapeutickej liečbe
tohto stavu.

Karcinóm prostaty

Taxegis v kombinácii s prednizónom alebo prednizolónom je indikovaný na
liečbu pacientov s metastatickým karcinómom prostaty, refraktérnym na
hormonálnu liečbu.

Adenokarcinóm žalúdka

Taxegis v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na
liečbu pacientov s metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane
adenokarcinómu gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili
chemoterapii pre metastatické ochorenie.

Karcinóm hlavy a krku

Taxegis v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom je indikovaný na
liečbu pacientov s lokálne pokročilým, skvamocelulárnym karcinómom hlavy a
krku.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Použitie docetaxelu sa má obmedziť na jednotky špecializované na podávanie
cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom onkológa
kvalifikovaného na podávanie protinádorovej chemoterapie (pozri časť 6.6).

Odporúčané dávkovanie
Pre karcinóm prsníka, nemalobunkový karcinóm pľúc, adenokarcinóm žalúdka a
karcinóm hlavy a krku premedikácia pozostáva z perorálnych
kortikosteroidov, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr. 8 mg 2 x
denne), ktorý sa môže použiť, pokiaľ nie je kontraindikovaný (pozri časť
4.4) počas 3 dní, začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu. Na zníženie
rizika hematologických toxicít sa môže profylakticky použiť G-CSF.
Odporúčaná premedikácia pre karcinóm prostaty pri súbežnom užívaní
prednizónu alebo prednizolónu je dexa metazón 8 mg podávaný perorálne 12
hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred infúziou docetaxelu (pozri časť 4.4).

Docetaxel sa podáva vo forme jednohodinovej infúzie každé tri týždne.


/Karcinóm prsníka/

V adjuvantnej liečbe operovateľného karcinómu prsníka s pozitívnymi
uzlinami a s negatívnymi uzlinami sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu
podaná 1 hodinu po podaní doxorubicínu v dávke 50 mg/m2 a cyklofosfamidu v
dávke 500 mg/m2 každé 3 týždne počas 6 cyklov (TAC režim) (tiež pozri
“úpravy dávkovania počas liečby”).
Na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom
prsníka sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu v monoterapii. V liečbe
prvej línie sa podáva 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii s doxorubicínom
(50 mg/m2).

V kombinácii s trastuzumabom sa odporúča dávka 100 mg/m2 docetaxelu každé 3
týždne, trastuzumab sa podáva týždenne. V pivotnej klinickej štúdii sa
iniciálna infúzia docetaxelu podala v nasledujúci deň po prvej dávke
trastuzumabu. Ďalšie dávky docetaxelu sa podávali ihneď po ukončení infúzie
trastuzumabu, ak predchádzajúca dávka trastuzumabu bola dobre tolerovaná.
Dávkovanie a podávanie trastuzumabu si pozrite v súhrne charakteristických
vlastností trastuzumabu.

V kombinácii s kapecitabínom sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu každé
tri týždne kombinovaná s 1 250 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne (v priebehu
30 minút po jedle) počas 2 týždňov s následnou 1-týždňovou prestávkou.
Výpočet dávky kapecitabínu v závislosti od plochy tela si pozrite v súhrne
charakteristických vlastností kapecitabínu.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
Pacientom bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí sú liečení na
nemalobunkový karcinóm pľúc, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu, po
ktorej bezprostredne nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny počas 30-60 minút.
Na liečbu po zlyhaní predchádzajúcej chemoterapie na báze platiny sa
odporúča dávka 75 mg/m2 v monoterapii.

/Karcinóm prostaty/
Odporúčaná dávka docetaxelu je 75 mg/m2. Kontinuálne sa perorálne podáva
prednizón alebo prednizolón 5 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).


/Adenokarcinóm žalúdka/
Odporúčaná dávka je 75 mg/m2 docetaxelu vo forme jednohodinovej infúzie, po
ktorej nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny vo forme 1 až 3-hodinovej
infúzie (obidva lieky len v 1. deň, potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke
750 mg/m2 denne, podávaný vo forme 24-hodinovej kontinuálnej infúzie počas
5 dní, začínajúca na konci podania infúzie cisplatiny. Liečba sa opakuje
každé tri týždne. Pacienti sa musia podrobiť premedikácii antiemetikami a
dostatočnej hydratácii pre podávanie cisplatiny. Na zníženie rizika
hematologických toxicít sa má profylakticky použiť G-CSF (tiež pozri
“úpravy dávkovania počas liečby”).


/Karcinóm hlavy a krku/
Pacientom sa musí podať premedikácia antiemetikami a dostatočná hydratácia
(pred a po podaní cisplatiny). Na zníženie rizika hematologických toxicít
sa môže profylakticky použiť G-CSF. V štúdiách TAX 323 a TAX 324 sa všetkým
pacientom v skupine s docetaxelom profylakticky podávali antibiotiká.

* Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Na indukčnú liečbu neoperovateľného, lokálne pokročilého,
skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku (squamous cell carcinoma of the
head and neck, SCCHN) sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu vo forme 1-
hodinovej infúzie, po ktorej nasleduje dávka 75 mg/m2 cisplatiny vo
forme 1-hodinovej infúzie v 1. deň, potom nasleduje 5-fluóruracil v dávke
750 mg/m2 denne vo forme 24-hodinovej kontinuálnej infúzie počas 5 dní.
Tento režim sa podáva každé 3 týždne počas 4 cyklov. Po chemoterapii sa
majú pacienti podrobiť rádioterapii.

* Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX 324)
Na indukčnú liečbu pacientov s lokálne pokročilým (technicky
neoperovateľný, nepravdepodobnosť chirurgickej liečby a zachovania
postihnutého orgánu) skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa
odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu vo forme jednohodinovej intravenóznej
infúzie v deň 1, po ktorej nasleduje dávka 100 mg/m2 cisplatiny vo forme
30-minútovej až 3-hodinovej infúzie, potom nasleduje 5-fluóruracil v
dávke 1000 mg/m2/deň vo forme kontinuálnej infúzie od dňa 1 až po deň 4.
Tento režim sa podáva každé 3 týždne počas
3 cyklov. Po chemoterapii sa majú pacienti podrobiť chemorádioterapii.

Úpravy dávok cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v súhrne
charakteristických vlastností týchto liekov.

Úpravy dávkovania počas liečby

/Všeobecne/
Docetaxel sa má podať, ak je počet neutrofilov ? 1 500 buniek/mm3.
Pacientom, u ktorých sa v priebehu liečby docetaxelom objavila febrilná
neutropénia, počet neutrofilov < 500 buniek/mm3 dlhšie ako jeden týždeň,
alebo u nich nastali závažné či kumulatívne kožné reakcie alebo závažná
periférna neuropatia, má sa znížiť dávka docetaxelu zo 100 mg/m2 na 75
mg/m2, a/alebo zo 75 mg/m2 na 60 mg/m2. Ak u pacienta pretrvávajú tieto
reakcie aj pri dávke 60 mg/m2, má sa liečba prerušiť.

/Adjuvantná liečba karcinómu prsníka/
Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF u pacientok, ktoré sa
podrobujú adjuvantnej liečbe
karcinómu prsníka docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC).
Pacientkám, u ktorých sa
vyskytne febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia, sa má dávka
docetaxelu znížiť na
60 mg/m˛ v každom nasledujúcom cykle (pozri časti 4.4 a 4.8). Pacientkám, u
ktorých sa vyskytla
stomatitída stupňa 3 alebo 4, sa musí dávka zredukovať na 60 mg/m2.


/V kombinácii s cisplatinou/
Pacientom s počiatočnou dávkou 75 mg/m2 docetaxelu v kombinácii
s cisplatinou a u ktorých bola najnižšia hodnota počtu krvných doštičiek
počas predchádzajúcej liečby < 25 000 buniek/mm3 alebo u ktorých sa
vyskytla febrilná neutropénia alebo pacientom so závažnými
nehematologickými toxicitami, sa má v nasledujúcich cykloch znížiť dávka
docetaxelu na 65 mg/m2. Informácie o úprave dávkovania cisplatiny sú
uvedené v súhrne charakteristických vlastností od jej výrobcu.

/V kombinácii s kapecitabínom/
? Úpravy dávok kapecitabínu sú uvedené v súhrne charakteristických
vlastností kapecitabínu.
? Pacientom, u ktorých sa prvýkrát vyskytol 2. stupeň toxicity, ktorý
pretrváva do času, kedy má
nasledovať ďalšia liečba kombináciou docetaxel/kapecitabín, oddiaľte
liečbu, až kým sa
nedosiahne 0. alebo 1. stupeň a vráťte sa k 100% pôvodnej dávke.
? Pacientom s druhým výskytom 2. stupňa toxicity alebo s prvým výskytom
3. stupňa toxicity
kedykoľvek počas liečebného cyklu, oddiaľte liečbu, až kým sa
nedosiahne 0. až 1. stupeň
a potom pokračujte liečbou s docetaxelom 55 mg/m2.
? Pri každom ďalšom výskyte toxicít alebo toxicitách 4. stupňa
prestaňte docetaxel podávať.

Úpravy dávok trastuzumabu sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností
trastuzumabu.

/V kominácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom/
Ak sa vyskytne epizóda febrilnej neutropénie, prolongovanej neutropénie
alebo neutropenickej infekcie aj napriek užívaniu G-CSF, dávka docetaxelu
sa má znížiť zo 75 na 60 mg/m2. Ak sa následne vyskytnú epizódy
komplikovanej neutropénie, dávka docetaxelu sa má znížiť zo 60 na 45 mg/m2.
V prípade trombocytopénie 4. stupňa sa má dávka docetaxelu znížiť zo 75 na
60 mg/m2. Pacienti sa nemajú liečiť ďalšími cyklami docetaxelu, až pokiaľ
sa neupraví hladina neutrofilov na > 1 500 buniek/mm3 a hladina krvných
doštičiek na > 100 000 buniek/mm3. Ak tieto toxicity pretrvávajú, ukončite
liečbu. (Pozri časť 4.4).

Odporúčané úpravy dávok pre gastrointestinálne toxicity u pacientov
liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (5-FU):


|Toxicita |Úprava dávky |
| Hnačka 3. stupňa| Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20%. |
| |Druhá epizóda: potom znížte dávku docetaxelu o 20%. |
| Hnačka 4. stupňa| Prvá epizóda: znížte dávky docetaxelu a 5-FU o 20%.|
| | |
| |Druhá epizóda: prerušte liečbu. |
| | Prvá epizóda: znížte dávku 5-FU o 20%. |
|Stomatitída/mukoz|Druhá epizóda: ukončite len podávanie 5-FU vo |
|itída |všetkých ďalších cykloch. |
|3. stupňa |Tretia epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20%. |
|Stomatitída/mukoz|Prvá epizóda: ukončite len podávanie 5- FU vo |
|itída |všetkých ďalších cykloch. |
|4. stupňa |Druhá epizóda: znížte dávku docetaxelu o 20% |


Úpravy dávkovania cisplatiny a 5-fluóruracilu sú uvedené v súhrne
charakteristických vlastností od výrobcu.
V pilotnej klinickej štúdii u pacientov, ktorým sa podával docetaxel ako
indukčná liečba neoperovateľného, lokálne pokročilého SCCHN, a u ktorých sa
vyskytla komplikovaná neutropénia (vrátane prolongovanej neutropénie,
febrilnej neutropénie alebo infekcie), sa odporúčalo použiť v každom
nasledujúcom cykle, ako profylaktické krytie podanie G-CSF (napr. v 6. –
15. deň).


Osobitné skupiny pacientov:

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/
Na základe farmakokinetických údajov o docetaxele v monoterapii v dávkach
100 mg/m2, pacientom so zvýšenou hladinou oboch transamináz (ALT a/alebo
AST) na viac ako 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (upper
limit of the normal range, ULN) a alkalickej fosfatázy na viac ako 2,5-
násobok ULN, sa odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu (pozri časti 4.4 a 5.2).
U pacientov s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo ALT a AST > 3,5-
násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-násobok ULN,
nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávky a docetaxel sa nemá použiť, ak
nie je prísne indikovaný.

V kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom v liečbe pacientov
s adenokarcinómom žalúdka boli z pilotnej klinickej štúdie vylúčení
pacienti s ALT a/alebo AST > 1,5-násobok ULN, v spojení s alkalickou
fosfatázou > 2,5-násobok ULN a bilirubínom > 1-násobok ULN; pre týchto
pacientov nemožno odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá
použiť, ak nie je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri
iných indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene
dostupné žiadne informácie.


/Deti a dospievajúci/
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu pri karcinóme nosohltanu u detí vo veku od
1. mesiaca až do menej ako 18 rokov zatiaľ nebola stanovená.
Použitie docetaxelu sa netýka deti a dospievajúcich v indikácií karcinómu
prsníka, nemalobunkového karcinómu pľúc, karcinómu prostaty, karcinómu
žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III menej diferencovaného
karcinómu nosohltanu.

/Starší pacienti/
Na základe analýzy farmakokinetiky v tejto skupine pacientov nie sú žiadne
zvláštne pokyny pre podávanie lieku.
Pre liečbu pacientov 60 a viac ročných docetaxelom v kombinácii s
kapecitabínom sa odporúča zredukovať počiatočnú dávku kapecitabínu na 75%
(pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s počiatočným počtom neutrofilov <
1500 buniek/mm3.

Docetaxel sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene,
pretože nie sú k dispozícii údaje pre túto skupinu (pozri časti 4.2 a 4.4).


Musia sa vziať do úvahy aj kontraindikácie liekov, ktoré sa kombinujú s
docetaxelom.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri karcinóme prsníka a nemalobunkovom karcinóme pľúc môže premedikácia
perorálnymi kortikosteroidmi, ako je dexametazón v dávke 16 mg denne (napr.
8 mg dvakrát denne) počas 3 dní začínajúc 1 deň pred podaním docetaxelu,
pokiaľ nie sú kontraindikované, znížiť výskyt a závažnosť retencie
telesných tekutín a rovnako aj závažnosť hypersenzitívnych reakcií. Pri
karcinóme prostaty je odporúčanou premedikáciou dexametazón 8 mg podávaný
perorálne 12 hodín, 3 hodiny a 1 hodinu pred podaním infúzie docetaxelu
(pozri časť 4.2).

Hematológia
Najčastejším nežiaducim účinkom docetaxelu je neutropénia. Medián času,
kedy dôjde k najväčšiemu poklesu počtu neutrofilov bol 7 dní po podaní
docetaxelu, ale u pacientov s predchádzajúcou intenzívnou chemoterapiou
môže byť tento interval kratší. Všetkým pacientom, ktorým sa podáva
docetaxel, sa má často monitorovať celkový krvný obraz. Docetaxel sa má
znovu podať až po zvýšení počtu neutrofilov na hladinu
? 1 500 buniek/mm3 (pozri časť 4.2).

V prípade ťažkej neutropénie ( < 500 buniek/mm3 počas 7 alebo viac dní)
počas cyklu liečby docetaxelom sa odporúča znížiť dávku v nasledujúcich
cykloch alebo vykonať príslušné symptomatické opatrenia (pozri časť 4.2).

U pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou a 5-
fluóruracilom (TCF), sa febrilná neutropénia a neutropenická infekcia
vyskytli v menšej miere, ak sa pacientom profylakticky podával G-CSF.
Pacientom liečení TCF sa má profylakticky podávať G-CSF na zníženie rizika
komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia
alebo neutropenická infekcia). Pacienti liečení TCF sa majú dôkladne
monitorovať (pozri časť 4.2 a 4.8).

U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s doxorubicínom a
cyklofosfamidom (TAC) sa
vyskytla febrilná neutropénia a/alebo neutropenická infekcia v menšej
miere, ak pacientky dostávali
primárne profylakticky G-CSF. Je potrebné zvážiť primárnu profylaxiu G-CSF
na zníženie rizika
komplikovanej neutropénie (febrilná neutropénia, prolongovaná neutropénia
alebo neutropenická
infekcia) u pacientok, ktoré sa podrobujú adjuvantnej liečbe karcinómu
prsníka docetaxelom,
doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC). Pacientky liečené TAC majú byť
dôsledne monitorované
(pozri časti 4.2 a 4.8).

Hypersenzitívne reakcie
Pacienti sa majú pozorne sledovať, či sa u nich nevyskytnú hypersenzitívne
reakcie, najmä počas prvej a druhej infúzie. Hypersenzitívne reakcie môžu
nastať v priebehu niekoľkých minút od začiatku podávania infúzie
docetaxelu, preto majú byť k dispozícii prostriedky na liečbu hypotenzie
a bronchospazmu. Ak sa objavia hypersenzitívne reakcie, menej závažné
symptómy, ako je začervenanie alebo lokalizované kožné reakcie, si
nevyžadujú prerušenie liečby. Avšak závažné reakcie, ako ťažká hypotenzia,
bronchospazmus alebo generalizovaný exantém/erytém, vyžadujú okamžité
prerušenie liečby docetaxelom a začatie príslušnej terapie. Pacientom,
u ktorých nastala závažná hypersenzitívna reakcia, sa docetaxel viac nemá
podávať.

Kožné reakcie
Pozoroval sa lokalizovaný kožný erytém na končatinách (dlane rúk a chodidlá
na nohách) spolu s edémom a následnou deskvamáciou. Zaznamenali sa závažné
symptómy ako exantém s následnou deskvamáciou, čo viedlo k prerušeniu alebo
ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časť 4.2).

Retencia tekutín
Pacienti so závažnou retenciou tekutín vo forme pleurálneho výpotku,
perikardiálneho výpotku a ascitu sa majú pozorne monitorovať.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
Pacienti liečení docetaxelom v monoterapii v dávkach 100 mg/m2, ktorí majú
hladiny sérových transamináz (ALT a/alebo AST) vyššie ako je 1,5-násobok
ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy vyššou ako 2,5-násobok ULN,
majú vyššie riziko rozvoja závažných nežiaducich účinkov akými sú toxické
úmrtie, vrátane sepsy a gastrointestinálneho krvácania, ktoré môže byť
fatálne, febrilná neutropénia, infekcie, trombocytopénia, stomatitída
a asténia.
Preto sa týmto pacientom so zvýšenými hodnotami pečeňových testov (liver
function tests, LFTs) odporúča dávka 75 mg/m2 docetaxelu a hodnoty LFTs sa
majú stanoviť pred začatím terapie a pred každým ďalším cyklom (pozri časť
4.2).
Pacientom s hladinou sérového bilirubínu > ULN a/alebo s hladinami ALT
a AST > 3,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 6-
násobok ULN, nie je možné odporučiť žiadne zníženie dávky a docetaxel sa
nemá použiť, ak nie je prísne indikovaný. V kombinácii s cisplatinou a 5-
fluóruracilom, na liečbu pacientov s adenokarcinómom žalúdka, boli
z pivotnej klinickej štúdie vylúčení pacienti s hladinou ALT a/alebo AST
> 1,5-násobok ULN v spojení s hladinou alkalickej fosfatázy > 2,5-násobok
ULN a hladinou bilirubínu > 1-násobok ULN. Pre týchto pacientov nie je
možné odporučiť žiadne znižovanie dávok a docetaxel sa nemá použiť, ak nie
je prísne indikovaný. O liečbe docetaxelom v kombinácii pri iných
indikáciách nie sú v skupine pacientov s poškodením funkcie pečene
k dispozícii žiadne informácie.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
O pacientoch so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí sú liečení
docetaxelom, nie sú k dispozícii žiadne údaje.

Nervový systém
Výskyt závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri
časť 4.2).

Kardiotoxicita
U pacientok liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom sa
pozorovalo zlyhávanie srdca, najmä po chemoterapii obsahujúcej antracyklíny
(doxorubicín alebo epirubicín). Zlyhávanie môže byť stredne závažné až
závažné, prípadne končiace smrťou (pozri časť 4.8).

Pacientky, ktoré sú kandidátkami na liečbu docetaxelom v kombinácii s
trastuzumabom, sa majú podrobiť základnému kardiologickému vyšetreniu.
Funkcia srdca sa má počas liečby ďalej monitorovať (napr. každé tri
mesiace), aby sa mohli identifikovať pacientky s rizikom vzniku srdcovej
dysfunkcie. Podrobnejšie informácie sú uvedené v súhrne charakteristických
vlastností trastuzumabu.

Ostatné
Ženy a muži vo fertilnom veku musia v priebehu terapie používať účinnú
antikoncepciu a muži minimálne po dobu 6 mesiacov po jej ukončení (pozri
časť 4.6).

Ďalšie opatrenia pri použítí v adjuvantnej liečbe karcinómu prsníka

/Komplikovaná neutropénia/
Pacientkám, u ktorých sa vyskytla komplikovaná neutropénia (pretrvávajúca
neutropénia, febrilná neutropénia alebo infekcia), sa má zvážiť podanie G-
CSF a redukcia dávky (pozri časť 4.2).

/Gastrointestinálne reakcie/
Symptómy, ako je skorá abdominálna bolesť a citlivosť, horúčka, hnačka s
neutropéniou alebo bez nej, môžu byť skorými prejavmi závažnej
gastrointestinálnej toxicity a musia sa bezodkladne posúdiť a liečiť.

/Kongestívne zlyhávanie srdca/
Počas liečby a v období ďalšieho sledovania sa majú monitorovať u pacientok
symptómy kongestívneho zlyhávania srdca.

/Leukémia/
U pacientok liečených docetaxelom, doxorubicínom a cyklofosfamidom (TAC),
sa v dôsledku rizika oneskorenej myelodysplázie alebo myeloidnej leukémie
vyžaduje následné hematologické sledovanie.

/Pacientky s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac/
V štádiu predbežnej analýzy nebol úplne stanovený pomer prínosu a rizika
pre TAC u pacientok s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac (pozri časť 5.1).

/Starší pacienti/
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu v kombinácii
s doxorubicínom a cyklofosfamidom u pacientov vo veku > 70 rokov.

Z počtu 333 pacientov liečených docetaxelom každé tri týždne v štúdii
karcinómu prostaty bolo 209 pacientov vo veku 65 alebo viac rokov a 68
pacientov bolo starších ako 75 rokov. U pacientov liečených docetaxelom
každé tri týždne bol výskyt súvisiacich zmien na nechtoch o ? 10 % vyšší
u pacientov vo veku 65 alebo viac rokov v porovnaní s mladšími pacientmi.
Výskyt súvisiacej horúčky, hnačky, anorexie a periférneho edému bol o
? 10 % vyšší u pacientov vo veku 75 alebo viac rokov oproti pacientom
mladším ako 65 rokov.

Z počtu 300 pacientov (221 pacientov v časti štúdie fázy III a 79 pacientov
v časti štúdie fázy II) liečených docetaxelom v kombinácii s cisplatinou
a 5-fluóruracilom v štúdii karcinómu žalúdka bolo 74 pacientov vo veku 65
alebo viac rokov a 4 pacienti vo veku 75 alebo viac rokov. Výskyt závažných
nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími.
Výskyt nasledujúcich nežiaducich účinkov (všetkých stupňov): letargia,
stomatitída, neutropenická infekcia bol o ? 10 % vyšší u pacientov vo veku
65 alebo viac rokov porovnaní s mladšími pacientmi.
Starší pacienti liečení TCF sa majú dôsledne monitorovať.


4.5 Liekové a iné interakcie

Štúdie /in vitro/ ukázali, že metabolizmus docetaxelu môže byť modifikovaný
súbežným podávaním látok, ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450-3A,
alebo sa ním metabolizujú (a teda sú schopné kompetitívnej inhibície
enzýmu). Jedná sa napr. o cyklosporín, terfenadín, ketokonazol, erytromycín
a troleandomycín. Existuje potenciálne nebezpečenstvo významnej interakcie,
preto si vyžaduje súbežná liečba pacientov týmito liekmi zvýšenú opatrnosť.


Docetaxel sa výrazne viaže na proteíny (> 95%). Napriek tomu, že sa
prípadná interakcia docetaxelu so súbežne podávanými liečivami /in/
/vivo/ oficiálne neskúmala, väzbu docetaxelu na proteíny /in/
/vitro/ neovplyvnili interakcie s látkami pevne viazanými na proteíny ako sú
erytromycín, difenhydramín, propranolol, propafenón, fenytoín, salicyláty,
sulfametoxazol a valproát sodný. Ani podanie dexametazónu neovplynilo väzbu
docetaxelu na proteíny. Docetaxel neovplyvňuje väzbu digitoxínu.

Súbežné podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neoplyvnilo ich
farmakokinetiku. Obmedzené údaje o interakciách medzi docetaxelom a
karboplatinou z jednej nekontrolovanej štúdie boli zaujímavé. V kombinácii
s docetaxelom sa klírens karboplatiny zvýšil asi o 50% v porovnaní s
hodnotami, ktoré sa predtým zaznamenali u karboplatiny podávanej v
monoterapii.

U pacientov s metastatickým karcinómom prostaty sa skúmala farmakokinetika
docetaxelu za prítomnosti prednizónu. Docetaxel sa metabolizuje CYP3A4 a
prednizón, ako je známe, indukuje CYP3A4. Nepozoroval sa žiadny štatisticky
významný účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.

Docetaxel sa má podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí súčasne užívajú
silné inhibítory CYP3A4 (napr. inhibítory proteáz ako ritonavir, azolové
antimykotiká ako ketokonazol alebo itrakonazol). Štúdia liekových
interakcií, ktorá sa vykonala u pacientov užívajúcich ketokonazol
a docetaxel, preukázala zníženie klírensu docetaxelu účinkom ketokonazolu
o polovicu, a to pravdepodobne preto, lebo metabolizmus docetaxelu využíva
CYP3A4 ako hlavnú (jedinú) metabolickú cestu. Znížená tolerancia docetaxelu
sa môže vyskytnúť i po redukcii dávky.


4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití docetaxelu u gravidných
žien. Docetaxel preukázal embryotoxické a fetotoxické účinky u potkanov a
králikov, u potkanov taktiež zníženie plodnosti. Docetaxel môže mať
škodlivé účinky na plod, keď je podávaný počas gravidity, rovnako ako
ostatné cytotoxické liečivá. Počas gravidity sa preto docetaxel nesmie
podávať, pokiaľ nie je jasne indikovaný.

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepcia:
Ženám vo fertilnom veku liečeným docetaxelom sa má odporučiť zabrániť
otehotneniu. Ak by došlo k otehotneniu, okamžite musí byť o tom
informovaný ošetrujúci lekár.

V priebehu terapie sa musí používať účinná antikoncepcia.
V predklinických štúdiách má docetaxel genotoxické účinky a môže mať vplyv
na mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa mužom liečeným docetaxelom
odporúča, aby nesplodili dieťa počas liečby a až do 6 mesiacov po jej
ukončení; odporúča sa vyhľadať odbornú radu ohľadom konzervácie spermií
pred začatím liečby.

Laktácia:
Docetaxel je lipofilná látka, nie je však známe, či sa vylučuje do
materského mlieka. Vzhľadom na potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich
účinkov u dojčiat, dojčenie sa musí počas liečby docetaxelom prerušiť.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.


4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré možno alebo pravdepodobne súviseli s podaním
docetaxelu, sa získali od:
? 1 312 pacientov, ktorí dostávali 100 mg/m2 a 121 pacientov, ktorí
dostávali 75 mg/m2 docetaxelu v monoterapii.
* 258 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s doxorubicínom.
* 406 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s cisplatinou.
* 92 pacientov liečených docetaxelom v kombinácii s trastuzumabom.
* 255 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s kapecitabínom.
* 332 pacientov, ktorí dostávali docetaxel v kombinácii s prednizónom
alebo prednizolónom (uvádzajú sa klinicky významné nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou).
* 1276 pacientov (744 v TAX 316 a 532 v GEICAM 9805), ktorí dostávali
docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom (uvádzajú sa
klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
* 300 pacientov s adenokarcinómom žalúdka (221 pacientov v časti štúdie
fázy III a 79 pacientov v časti štúdie fázy II), ktorí dostávali
docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa
klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).
* 174 a 251 pacientov s karcinómom hlavy a krku, ktorí dostávali
docetaxel v kombinácii s cisplatinou a 5-fluóruracilom (uvádzajú sa
klinicky významné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou).

Tieto reakcie sa opisujú pomocou NCI Common Toxicity Criteria (obvyklé
kritériá toxicity) (3. stupeň = G3; 3.-4. stupeň = G3/4; 4. stupeň = G4)
COSTART a MedDRA termínov. Frekvencie výskytu sa definujú ako: veľmi časté
(? 1/10), časté (? 1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100);
zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z
dostupných údajov).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky docetaxelu v monoterapii sú:
neutropénia (ktorá je reverzibilná a nekumulatívna; s mediánom času do
poklesu na najnižšie hodnoty 7 dní a s mediánom trvania závažnej
neutropénie (< 500 buniek/mm3) 7 dní), anémia, alopécia, nauzea, vracanie,
stomatitída, hnačka a asténia. Závažnosť nežiaducich účinkov docetaxelu sa
môže zvýšiť, keď sa docetaxel podáva v kombinácii s inými
chemoterapeutickými liečivami.

Pre kombináciu s trastuzumabom sa uvádzajú nežiaduce účinky (všetky
stupne), ktoré sa zaznamenali u ? 10%. V porovnaní s monoterapiou
docetaxelom bol v skupine s kombináciou s trastuzumabom zvýšený výskyt
závažných nežiaducich účinkov (40% oproti 31%) a nežiaducich účinkov 4.
stupňa (34% oproti 23%).

Pre kombináciu s kapecitabínom sa najčastejšie uvádzajú nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou (? 5%), ktoré sa zaznamenali v klinickom skúšaní fázy
III u pacientov s karcinómom prsníka, u ktorých zlyhala liečba
antracyklínmi (pozri súhrn charakteristických vlastností kapecitabínu).

U docetaxelu sa často pozorovali nasledujúce nežiaduce účinky:
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitívne reakcie sa väčšinou rozvinuli v priebehu niekoľkých minút
po začatí infúzie
docetaxelu, zvyčajne sa hodnotili ako mierne až stredne ťažké. Najčastejšie
sa zaznamenali
nasledujúce príznaky: začervenanie, svrbiaca alebo nesvrbiaca vyrážka, tlak
na hrudníku, bolesť
chrbta, dyspnoe a horúčka alebo zimnica. Ako závažné reakcie sa hodnotili
hypotenzia a/alebo
bronchospazmus alebo generalizovaná vyrážka/erytém (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému
Rozvoj závažnej periférnej neurotoxicity si vyžaduje zníženie dávky (pozri
časti 4.2 a 4.4). Mierne až stredne závažné neurosenzorické ťažkosti sa
prejavujú ako parestézia, dyzestézia alebo bolesť vrátane pálenia.
Neuromotorické príznaky sa prejavujú hlavne slabosťou.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Pozorovali sa reverzibilné kožné reakcie, väčšinou sa hodnotili ako mierne
až stredne závažné. Reakcie sa prejavili vo forme vyrážky vrátane
lokalizovaných exantémov, hlavne na nohách a rukách (vrátane závažného
syndrómu ruka-noha), ale aj na ramenách, tvári či hrudníku, často sa
spájali so svrbením. Exantémy sa väčšinou objavili po uplynutí jedného
týždňa od podania infúzie docetaxelu. Menej často sa zaznamenali závažné
príznaky ako sú exantémy s následnou deskvamáciou, ktoré zriedkavo viedli k
prerušeniu alebo ukončeniu liečby docetaxelom (pozri časti 4.2 a 4.4).
Závažné poškodenia nechtov sa niekedy prejavili ako hypo- alebo
hyperpigmentácia a niekedy ako bolesť a onycholýza.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Reakcie v mieste podania infúzie boli väčšinou mierne: hyperpigmentácia,
zápal, sčervenanie alebo vysušenie kože, flebitída alebo extravazácia a
opuch žily.
Zaznamenala sa retencia tekutín vrátane takých účinkov ako je periférny
edém a menej často pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, ascites a
prírastok hmotnosti. Periférny edém sa zvyčajne objavuje najskôr na dolných
končatinách s možnou generalizáciou spolu s prírastkom hmotnosti 3 kg alebo
viac. Retencia tekutín je kumulatívna, čo do výskytu a závažnosti (pozri
časť 4.4).





Docetaxel 100 mg/m2 v monoterapii

|Triedy |Veľmi časté |Časté nežiaduce |Menej časté |
|orgánových |nežiaduce účinky |účinky |nežiaduce účinky |
|systémov |? 10% pacientov |? 1 až < 10% |? 0,1 až < 1% |
|podľa MedDRA | |pacientov |pacientov |
| | | | |
|Infekcie a nákazy|Infekcie (G3/4: |Infekcie spojené | |
| |5,7%, |s G4 | |
| |vrátane sepsy a |neutropéniou | |
| |pneumónie, |(G3/4: | |
| |fatálne |4,6%) | |
| |u 1,7%) | | |
| | | | |
|Poruchy krvi |Neutropénia (G4: |Trombocytopénia | |
|a lymfatického |76,4%); |(G4: | |
|systému |Anémia (G3/4: |0,2%) | |
| |8,9%); | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia | | |
|Poruchy |Hypersenzitivita | | |
|imunitného |(G3/4: 5,3%) | | |
|systému | | | |
|Poruchy |Anorexia | | |
|metabolizmu a | | | |
|výživy | | | |
|Poruchy nervového|Periférna | | |
| |senzorická | | |
|systému |neuropatia (G3: | | |
| |4,1%); | | |
| |Periférna | | |
| |motorická | | |
| |neuropatia (G3/4:| | |
| |4%); | | |
| |Dysgeúzia | | |
| |(závažná: | | |
| |0,07%) | | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (G3/4: |Srdcové zlyhanie |
|srdcovej činnosti| |0,7%) | |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia; | |
| | |Hypertenzia; | |
| | |Krvácanie | |
|Ochorenia |Dyspnoe (závažná:| | |
|dýchacej |2,7%) | | |
|sústavy, hrudníka| | | |
| | | | |
|a mediastína | | | |
|Poruchy |Stomatitída |Obstipácia |Ezofagitída |
|gastrointestináln|(G3/4: 5,3%); |(závažná: |(závažná: |
|eho |Hnačka (G3/4: |0,2%); |0,4%) |
|traktu |4%); |Abdominálna | |
| |Nauzea (G3/4: |bolesť | |
| |4%); |(závažná: 1%); | |
| |Vracanie (G3/4: |Gastrointestináln| |
| |3%) |e | |
| | |krvácanie | |
| | |(závažné: | |
| | |0,3%) | |
|Poruchy kože |Alopécia; | | |
|a podkožného |Kožné reakcie | | |
|tkaniva |(G3/4: | | |
| |5,9%); | | |
| |Poruchy nechtov | | |
| |(závažné: 2,6%) | | |
|Poruchy kostrovej|Myalgia (závažná:|Artralgia | |
| | | | |
|a svalovej |1,4%) | | |
|sústavy | | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
|Celkové poruchy |Retencia tekutín |Reakcie v mieste | |
|a reakcie v |(závažná: 6,5%); |podania infúzie; | |
|mieste |Asténia (závažná:|Nekardiálna | |
|podania | |bolesť na | |
| |11,2%); Bolesť |hrudníku (závažná| |
| | |0,4%) | |
|Laboratórne a | |G3/4 vzostup | |
|funkčné | |bilirubínu | |
|vyšetrenia | |v krvi (< 5%); | |
| | |G3/4 vzostup | |
| | |alkalickej | |
| | |fosfatázy v krvi | |
| | |(< 4%); | |
| | |G3/4 vzostup AST | |
| | |(< 3%); | |
| | |G3/4 vzostup ALT | |
| | |(< 2%) | |
| | | | |

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Zriedkavé: krvácavé príhody spojené s trombocytopéniou 3. – 4. stupňa.

/Poruchy nervového systému/
Údaje o reverzibilite sú dostupné asi u 35,3% pacientov, u ktorých sa
rozvinula neurotoxicita po liečbe docetaxelom v dávke 100 mg/m2 v
monoterapii. Účinky spontánne vymizli v priebehu 3 mesiacov.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Veľmi zriedkavé: do ukončenia štúdie bol jeden prípad alopécie
ireverzibilný. 73% kožných reakcií bolo reverzibilných v priebehu 21 dní.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Medián kumulatívnej dávky do ukončenia liečby bol vyšší ako 1000 mg/m2 a
medián času do návratu (relapsu) retencie tekutín bol 16,4 týždňov
(interval 0 až 42 týždňov). U pacientov s premedikáciou bol nástup stredne
závaťnej a závažnej retencie oneskorený (medián kumulatívnej dávky: 818,9
mg/m2) v porovnaní s pacientmi bez premedikácie (medián kumulatívnej dávky:
489,7 mg/m2); tieto údaje sa však zaznamenali u niektorých pacientov v
priebehu prvých liečebných cyklov.

Docetaxel 75 mg/m2 v monoterapii
|Triedy |Veľmi časté nežiaduce |Časté nežiaduce účinky |
|orgánových systémov |účinky ? 10% pacientov |? 1 až < 10% pacientov |
|podľa MedDRA | | |
| | | |
|Infekcie a nákazy |Infekcie (G3/4: 5%) | |
| | | |
|Poruchy krvi |Neutropénia (G4: |Febrilná neutropénia |
|a lymfatického systému |54,2%); | |
| |Anémia (G3/4: 10,8%); | |
| |Trombocytopénia (G4: | |
| |1,7%) | |
|Poruchy imunitného | |Hypersenzitivita |
|systému | |(nezávažná) |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia | |
|výživy | | |
|Poruchy nervového |Periférna senzorická |Periférna motorická |
|systému |neuropatia |neuropatia |
| |(G3/4: 0,8%) |(G3/4: 2,5%) |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (nezávažná) |
|srdcovej | | |
|činnosti | | |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: 3,3%); |Obstipácia |
|gastrointestinálneho |Stomatitída (G3/4: | |
|traktu |1,7%); | |
| |Vracanie (G3/4: 0,8%); | |
| |Diarea (G3/4: 1,7%) | |
|Poruchy kože |Alopécia; |Poruchy nechtov |
|a podkožného tkaniva |Kožné reakcie (G3/4: |(závažné: |
| |0,8%) |0,8%) |
|Poruchy kostrovej | |Myalgia |
|a svalovej sústavy | | |
|a spojivového tkaniva | | |
| | | |
| | | |
| | | |
|Celkové poruchy |Asténia (závažná: | |
|a reakcie v mieste |12,4%); | |
|podania |Retencia tekutín | |
| |(závažná: | |
| |0,8%); | |
| |Bolesť | |
| | | |
|Laboratórne a funkčné | |G3/4 vzostup bilirubínu|
|vyšetrenia | |v krvi |
| | |(< 2%) |


Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s doxorubicínom
|Triedy |Veľmi časté |Časté nežiaduce |Menej časté |
|orgánových |nežiaduce účinky |účinky |nežiaduce účinky |
|systémov |? 10% pacientov |? 1 až < 10% |? 0,1 až < 1% |
|podľa MedDRA | |pacientov |pacientov |
|Infekcie a nákazy|Infekcie (G3/4: | | |
| |7,8%) | | |
| | | | |
| | | | |
|Poruchy krvi |Neutropénia (G4: | | |
|a lymfatického |91,7%); | | |
|systému |Anémia (G3/4: | | |
| |9,4%); | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia; | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(G4: 0,8%) | | |
|Poruchy | |Hypersenzitivita | |
|imunitného | |(G3/4: 1,2%) | |
|systému | | | |
|Poruchy | |Anorexia | |
|metabolizmu a | | | |
|výživy | | | |
|Poruchy nervového|Periférna |Periférna | |
| |senzorická |motorická | |
|systému |neuropatia (G3: |neuropatia (G3/4:| |
| |0,4%) |0,4%) | |
|Poruchy srdca a | |Srdcové zlyhanie;| |
|srdcovej činnosti| | | |
| | |Arytmia | |
| | |(nezávažná) | |
|Poruchy ciev | | |Hypotenzia |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: | | |
|gastrointestináln|5%); | | |
|eho |Stomatitída | | |
|traktu |(G3/4: 7,8%); | | |
| |Diarea (G3/4: | | |
| |6,2%); | | |
| |Vracanie (G3/4: | | |
| |5%), | | |
| |Obstipácia | | |
|Poruchy kože |Alopécia; | | |
|a podkožného |Poruchy nechtov | | |
|tkaniva |(závažné: 0,4%); | | |
| |Kožné reakcie | | |
| |(nezávažné) | | |
|Poruchy kostrovej| |Myalgia | |
| | | | |
|a svalovej | | | |
|sústavy | | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
|Celkové poruchy |Asténia (závažná:|Reakcie v mieste | |
|a reakcie v |8,1%); |podania infúzie | |
|mieste |Retencia tekutín | | |
|podania |(závažná: 1,2%); | | |
| |Bolesť | | |
| | | | |
|Laboratórne a | |G3/4 vzostup |G3/4 vzostup AST |
|funkčné | |bilirubínu |(< 1%); |
|vyšetrenia | |v krvi (< 2,5%); |G3/4 vzostup ALT |
| | |G3/4 vzostup |(< 1%) |
| | |alkalickej | |
| | |fosfatázy v krvi | |
| | |(< 2,5%) | |

Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s cisplatinou
|Triedy |Veľmi časté |Časté nežiaduce |Menej časté |
|orgánových |nežiaduce účinky |účinky |nežiaduce účinky |
|systémov |? 10% pacientov |? 1 až < 10% |? 0,1 až < 1% |
|podľa MedDRA | |pacientov |Pacientov |
| | | | |
| | | | |
|Infekcie a nákazy|Infekcie (G3/4: | | |
| |5,7%) | | |
|Poruchy krvi |Neutropénia (G4: |Febrilná | |
|a lymfatického |51,5%); |neutropénia | |
|systému |Anémia (G3/4: | | |
| |6,9%); | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(G4: | | |
| |0,5%) | | |
|Poruchy |Hypersenzitivita | | |
|imunitného |(G3/4: | | |
|systému |2,5%) | | |
|Poruchy |Anorexia | | |
|metabolizmu a | | | |
|výživy | | | |
|Poruchy nervového|Periférna | | |
| |senzorická | | |
|systému |neuropatia (G3: | | |
| |3,7%); | | |
| |Periférna | | |
| |motorická | | |
| |neuropatia (G3/4:| | |
| |2%) | | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (G3/4: |Srdcové zlyhanie |
|srdcovej činnosti| |0,7%) | |
|Poruchy ciev | |Hypotenzia (G3/4:| |
| | | | |
| | |0,7%) | |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: |Obstipácia | |
|gastrointestináln|9,6%); | | |
|eho |Vracanie (G3/4: | | |
|traktu |7,6%); | | |
| |Diarea (G3/4: | | |
| |6,4%); | | |
| |Stomatitída | | |
| |(G3/4: 2%) | | |
|Poruchy kože |Alopécia; | | |
|a podkožného |Zmeny na nechtoch| | |
|tkaniva | | | |
| |(závažné: 0,7%); | | |
| |Kožné reakcie | | |
| |(G3/4: | | |
| |0,2%) | | |
|Poruchy kostrovej|Myalgia (závažná:| | |
| |0,5%) | | |
|a svalovej | | | |
|sústavy | | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
|Celkové poruchy |Asténia (závažná:|Reakcie v mieste | |
|a reakcie v |9,9%); |podania infúzie; | |
|mieste |Retencia tekutín | | |
|podania |(závažná: 0,7%); |Bolesť | |
| |Horúčka (G3/4: | | |
| |1,2%) | | |
| | | | |
|Laboratórne a | |G3/4 vzostup |G3/4 vzostup AST |
|funkčné | |bilirubínu |(0,5%); |
|vyšetrenia | |v krvi (2,1%); |G3/4 vzostup |
| | |G3/4 vzostup ALT |alkalickej |
| | |(1,3%) |fosfatázy |
| | | |v krvi (0,3%) |

Docetaxel 100 mg/m2 v kombinácii s trastuzumabom
|Triedy orgánových |Veľmi časté nežiaduce |Časté nežiaduce účinky |
|systémov |účinky ? 10% pacientov |? 1 až < 10% pacientov |
|Podľa MedDRA | | |
| | | |
| | | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G3/4: | |
|lymfatického systému |32%); | |
| |Febrilná neutropénia | |
| |(zahŕňa | |
| |neutropéniu spojenú s | |
| |horúčkou | |
| |a používaním | |
| |antibiotík) alebo | |
| |neutropenická sepsa | |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia | |
|výživy | | |
|Psychické poruchy |Insomnia | |
|Poruchy nervového |Parestézia; Bolesť | |
|systému |hlavy; Dysgeúzia; | |
| |Hypestézia | |
|Poruchy oka |Zvýšená lakrimácia; | |
| |Konjuktivitída | |
|Poruchy srdca a | |Srdcové zlyhanie |
|srdcovej činnosti | | |
|Poruchy ciev |Lymfedém | |
|Poruchy dýchacej |Epistaxa; | |
|sústavy, hrudníka a |Faryngolaryngálna | |
|mediastína |bolesť; | |
| |Nazofaryngitída; | |
| |Dyspnoe; Kašeľ; Rinorea| |
|Poruchy |Nauzea; Hnačka; | |
|gastrointestinálneho |Vracanie; | |
|traktu |Obstipácia; | |
| |Stomatitída; Dyspepsia;| |
| | | |
| |Abdominálna bolesť | |
|Poruchy kože |Alopécia; Erytém; | |
|a podkožného tkaniva |Vyrážka; Poruchy | |
| |nechtov | |
|Poruchy kostrovej |Myalgia; Artralgia; | |
|a svalovej sústavy |Bolesť | |
|a spojivového tkaniva |v končatinách; Bolesť | |
| |kostí; Bolesť chrbta | |
| | | |
| | | |
|Celkové poruchy a |Asténia; Periférny |Letargia |
|reakcie v mieste |edém; Pyrexia; Únava; | |
|podania |Zápal slizníc; Bolesť; | |
| |Ochorenie podobné | |
| |chrípke; Bolesť na | |
| |hrudníku; Zimnica | |
| | | |
|Laboratórne a funkčné |Nárast hmotnosti | |
|vyšetrenia | | |

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Symptomatické srdcové zlyhávanie sa zaznamenalo u 2,2% pacientov, ktorí
dostávali docetaxel
v kombinácii s trastuzumabom v porovnaní s 0% pacientov, ktorým bol
podávaný docetaxel samotný. V skupine s kombináciou docetaxel plus
trastuzumab 64% pacientov podstúpilo predchádzajúcu antracyklínovú
adjuvantnú liečbu v porovnaní s 55% takýchto pacientov v skupine s
docetaxelom v monoterapii.

/Poruchy krvi a lymfatického systému:/
Veľmi časté: V porovnaní so samotným docetaxelom bola hematologická
toxicita zvýšená u pacientov liečených kombináciou trastuzumabu a
docetaxelu (v 32% neutropénia 3. – 4. stupňa oproti 22%, podľa kritérií NCI-
CTC). Ale je pravdepodobné, že sa podceňuje fakt, že docetaxel samotný v
dávke 100 mg/m2 spôsobuje neutropéniu u 97% pacientov, u 76% 4. stupňa na
základe krvného obrazu. Výskyt febrilnej neutropénie/neutropenickej sepsy
bol taktiež vyšší u pacientov liečených Herceptinom v kombinácii s
docetaxelom (23% oproti 17% u pacientov liečených docetaxelom samotným).

Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s kapecitabínom
|Triedy orgánových |Veľmi časté nežiaduce |Časté nežiaduce účinky |
|systémov |účinky ? 10% pacientov |? 1 až < 10% pacientov |
|Podľa MedDRA | | |
|Infekcie a nákazy | |Kandidóza úst (G3/4: < |
| | |1%) |
| | | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G3/4: |Trombocytopénia (G3/4: |
|lymfatického |63%); |3%) |
|systému |Anémia (G3/4: 10%) | |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia (G3/4: 1%); |Dehydratácia (G3/4: 2%)|
|výživy |Znížená chuť do jedla | |
|Poruchy nervového |Dysgeúzia (G3/4: < 1%);|Závraty; |
|systému | |Bolesť hlavy (G3/4: < |
| |Parestézia (G3/4: < 1%)|1%); |
| | |Periférna neuropatia |
|Poruchy oka |Zvýšená lakrimácia | |
|Poruchy dýchacej |Faryngolaryngálna |Dyspnoe (G3/4: 1%); |
|sústavy, |bolesť |Kašeľ (G3/4: < 1%); |
|hrudníka a mediastína |(G3/4: 2%) |Epistaxa (G3/4: < 1%) |
|Poruchy |Stomatitída (G3/4: |Bolesť v hornej časti |
|gastrointestinálneho |18%); |brucha; |
|traktu |Hnačka (G3/4: 14%); |Suchosť v ústach |
| |Nauzea (G3/4: 6%); | |
| |Vracanie (G3/4: 4%); | |
| |Obstipácia (G3/4: 1%); | |
| |Abdominálna bolesť | |
| |(G3/4: 2%); | |
| |Dyspepsia | |
|Poruchy kože a |Ruka-noha syndróm |Dermatitída; |
|podkožného |(G3/4: |Erytematózna vyrážka |
|tkaniva |24%); |(G3/4: |
| |Alopécia (G3/4: 6%); |< 1%); |
| |Poruchy nechtov (G3/4: |Zafarbenie nechtov; |
| |2%) |Onycholýza (G3/4: 1%) |
|Poruchy kostrovej a |Myalgia (G3/4: 2%); |Bolesť v končatinách |
|svalovej |Artralgia (G3/4: 1%) |(G3/4: |
|sústavy a spojivového | |< 1%); |
|tkaniva | |Bolesť chrbta (G3/4: |
| | |1%) |
| | | |
| | | |
|Celkové poruchy a |Asténia (G3/4: 3%); |Letargia; |
|reakcie |Pyrexia (G3/4: 1%); |Bolesť |
|v mieste podania |Únava/slabosť (G3/4: | |
| |5%); | |
| |Periférny edém (G3/4: | |
| |1%) | |
|Laboratórne a funkčné | |Pokles hmotnosti; |
|vyšetrenia | |G3/4 vzostup bilirubínu|
| | |v krvi |
| | |(9%) |


Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s prednizónom alebo predizolónom
|Triedy orgánových |Veľmi časté nežiaduce |Časté nežiaduce účinky |
|systémov |účinky ? 10% pacientov |? 1 až < 10% pacientov |
|Podľa MedDRA | | |
|Infekcie a nákazy |Infekcie (G3/4: 3,3%) | |
| | | |
|Poruchy krvi a |Neutropénia (G3/4: |Trombocytopénia (G3/4: |
|lymfatického |32%); |0,6%); |
|systému |Anémia (G3/4: 4,9%) |Febrilná neutropénia |
|Poruchy imunitného | |Hypersenzitivita (G3/4:|
|systému | |0,6%) |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia (G3/4: 0,6%) | |
|výživy | | |
|Poruchy nervového |Periférna senzorická |Periférna motorická |
|systému |neuropatia |neuropatia |
| |(G3/4: 1,2%); |(G3/4: 0%) |
| |Dysgeúzia (G3/4: 0%) | |
|Poruchy oka | |Zvýšená lakrimácia |
| | |(G3/4: 0,6%) |
|Poruchy srdca a | |Zníženie funkcie ľavej |
|srdcovej | |komory |
|činnosti | |(G3/4: 0,3%) |
|Poruchy dýchacej | |Epistaxa (G3/4: 0%); |
|sústavy, | |Dyspnoe (G3/4: 0,6%); |
|hrudníka a mediastína | |Kašeľ (G3/4: 0%) |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: 2,4%); | |
|gastrointestinálneho |Hnačka (G3/4: 1,2%); | |
|traktu |Stomatitída/faryngitída| |
| | | |
| |(G3/4: 0,9%); | |
| |Vracanie (G3/4: 1,2%) | |
|Poruchy kože a |Alopécia; |Exfoliatívna vyrážka |
|podkožného |Poruchy nechtov |(G3/4: 0,3%) |
|tkaniva |(nezávažné) | |
|Poruchy kostrovej a | |Artralgia (G3/4: 0,3%);|
|svalovej | | |
|sústavy a spojivového | |Myalgia (G3/4: 0,3%) |
|tkaniva | | |
| | | |
| | | |
|Celkové poruchy a |Únava (G3/4: 3,9%); | |
|reakcie |Retencia tekutín | |
|v mieste podania |(závažná: 0,6%) | |
| | | |

Adjuvantná liečba TAXOTERE 75 mg/m˛ v kombinácii s doxorubicínom a
cyklofosfamidom
u pacientok s karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316) a
negatívnymi uzlinami
(GEICAM 9805) – súhrnné údaje
|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté nežiaduce |Menej časté |
|systémov podľa |nežiaduce účinky |účinky ? 1 až < |nežiaduce účinky |
|MedDRA |? 10% pacientov |10% |? 0,1 až < 1% |
| | |pacientov |pacientov |
|Infekcie a nákazy|Infekcie (G3/4: | | |
| |2,4%); | | |
| |Neutropenická | | |
| |infekcia | | |
| |(G3/4: 2,7%) | | |
| | | | |
| | | | |
|Poruchy krvi |Anémia (G3/4: | | |
|a lymfatického |3%); | | |
|systému |Neutropénia | | |
| |(G3/4: | | |
| |59,2%); | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(G3/4: 1,6%); | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia | | |
| |(G3/4:NA | | |
|Poruchy | |Hypersenzitivita | |
|imunitného | |(G3/4: 0,6%) | |
|systému | | | |
|Poruchy |Anorexia (G3/4: | | |
|metabolizmu a |1,5%) | | |
|výživy | | | |
|Poruchy nervového|Dysgeúzia (G3/4: |Periférna |Synkopa (G3/4: |
| |0,7%); |motorická |0%) |
|systému |Periférna |neuropatia (G3/4:| |
| |senzorická |0%); | |
| |neuropatia (G3/4:|Neurokortikálne | |
| |0%) |(G3/4: 0,3%); | |
| | |Neurocerebelárne | |
| | |(G3/4: 0,1%) | |
|Poruchy oka | |Zvýšená | |
| | |lakrimácia | |
| | |(G3/4: 0,1%); | |
| | |Konjuktivitída | |
| | |(G3/4: | |
| | |0,3%) | |
|Poruchy srdca | |Arytmia (G3/4: | |
|a srdcovej | |0,2%) | |
|činnosti | | | |
|Poruchy ciev |Návaly tepla |Hypotenzia (G3/4:|Lymfedém (G3/4: |
| |(G3/4: | |0%) |
| |0,5%) |0%); | |
| | |Flebitída (G3/4: | |
| | |0%) | |
|Poruchy dýchacej | |Kašeľ (G3/4: 0%) | |
|sústavy, hrudníka| | | |
| | | | |
|a mediastína | | | |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: |Abdominálna |Kolitída |
|gastrointestináln|5,1%); |bolesť |/enteritída/ |
|eho |Stomatitída |(G3/4: 0,5%) |perforácia |
|traktu |(G3/4: 7,1%); | |hrubého čreva |
| |Vracanie (G3/4: | | |
| |4,3%); | | |
| |Hnačka (G3/4: | | |
| |3,2%); | | |
| |Obstipácia (G3/4:| | |
| |0,4%) | | |
|Poruchy kože |Alopécia; | | |
|a podkožného |Kožná toxicita | | |
|tkaniva |(G3/4: | | |
| |0,7%); | | |
| |Poruchy nechtov | | |
| |(G3/4: 0,4%) | | |
|Poruchy kostrovej|Myalgia (G3/4: | | |
| |0,8%); | | |
|a svalovej |Artralgia (G3/4: | | |
|sústavy |0,4%) | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
|Poruchy |Amenorea | | |
|reprodukčného | | | |
|systému a | | | |
|prsníkov | | | |
|Celkové poruchy |Asténia (G3/4: | | |
|a reakcie v |10,0%); | | |
|mieste |Horúčka (G3/4: | | |
|podania |NA) | | |
| |Periférny edém | | |
| |(G3/4: 0,2% | | |
|Laboratórne a | |Nárast hmotnosti | |
|funkčné | |(G3/4: 0%); | |
|vyšetrenia | |Pokles hmotnosti | |
| | |(G3/4: 0,2%) | |


/Poruchy nervového systému/
V priebehu sledovaného obdobia sa pretrvávanie periférnej senzorickej
neuropatie pozorovalo u 12
pacientov spomedzi 83 pacientov s periférnou senzorickou neuropatiou pri
ukončení chemoterapie.
/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Zaznamenalo sa kongestívne srdcové zlyhanie (CHF) u 18 z 1276 pacientov
počas sledovaného obdobia.V štúdii karcinómu prsníka s pozitívnymi uzlinami
(TAX316) zomrel na zlyhanie srdca v každom ramene jeden pacient.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
V priebehu sledovaného obdobia sa pretrvávanie alopécie pozorovalo u 25
pacientov spomedzi
736 pacientov s alopéciou pri ukončení chemoterapie.
/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
V priebehu sledovaného obdobia sa pretrvávanie amenorey pozorovalo u 140
pacientov spomedzi
251 pacientov s amenoreou pri ukončení chemoterapie.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
V priebehu sledovaného obdobia sa pretrvávanie periférneho edému pozorovalo
u 18 pacientov zo 112
pacientov s periférnym edémom pri ukončení chemoterapie v štúdii TAX 316,
zatiaľ čo sa
pretrvávanie lymfedému pozorovalo u 4 z 5 pacientov s lymfedémom pri
ukončení chemoterapie
v štúdii GEICAM 9805.

/Akútna leukémia / Myelodysplastický syndróm/
Pri mediáne sledovania (follow up) 77 mesiacov sa vyskytla akútna leukémia
u 1 z 532 (0,2%)
pacientov, ktorým sa podával docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid v
štúdii GEICAM 9805. Žiadne
prípady neboli hlásené u pacientov, ktorým sa podával fluorouracil,
doxorubicín a cyklofosfamid.
V oboch sledovaných skupinách sa u žiadneho pacienta nevyskytol
myelodysplastický syndróm.
Nasledujúca tabuľka ukazuje, že výskyt neutropénie stupňa 4, febrilnej
neutropénie a neutropenickej
infekcie sa znížil u pacientok, ktoré dostávali primárne profylakticky G-
CSF po tom, ako to bolo
povinné v ramene TAC – GEICAM štúdie.





Neutropenické komplikácie u pacientok liečených TAC s alebo bez primárnej
profylaxie G-CSF
(GEICAM 9805)

| | S primárnou | Bez primárnej |
| |profylaxiou G-CSF |profylaxie G-CSF |
| |(n = 111) |(n = 421) |
| |n (%) |n (%) |
|Neutropénia (Stupeň 4)| 104 (93,7) |135 (32,1) |
|Febrilná neutropénia | 28 (25,2) |23 (5,5) |
|Neutropenická infekcia| 14 (12,6) |21 (5,0) |
|Neutropenická infekcia| 2 (1,8) |5 (1,2) |
| | | |
|(Stupeň 3-4) | | |


Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s cisplatinou a 5-fluórouracilom pri
adenokarcinóme žalúdka
|Triedy orgánových |Veľmi časté nežiaduce |Časté nežiaduce účinky |
|systémov |účinky ? 10% pacientov |? 1 až < 10% pacientov |
|Podľa MedDRA | | |
|Infekcie a nákazy |Neutropenická infekcia;| |
| | | |
| |Infekcia (G3/4: 11,7%) | |
| | | |
|Poruchy krvi a |Anémia (G3/4: 20,9%); | |
|lymfatického |Neutropénia (G3/4: | |
|systému |83,2%); | |
| |Trombocytopénia (G3/4: | |
| |8,8%); | |
| |Febrilná neutropénia | |
|Poruchy imunitného |Hypersenzitivita (G3/4:| |
|systému |1,7%) | |
|Poruchy metabolizmu a |Anorexia (G3/4: 11,7%) | |
|výživy | | |
|Poruchy nervového |Periférna senzorická |Závraty (G3/4: 2,3%); |
|systému |neuropatia |Periférna motorická |
| |(G3/4: 8,7%) |neuropatia |
| | |(G3/4: 1,3%) |
|Poruchy oka | |Zvýšená lakrimácia |
| | |(G3/4: 0%) |
|Poruchy ucha a | |Poškodenie sluchu |
|labyrintu | |(G3/4: 0%) |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (G3/4: 1,0%) |
|srdcovej | | |
|činnosti | | |
|Poruchy |Hnačka (G3/4: 19,7%); |Obstipácia (G3/4: |
|gastrointestinálneho |Nauzea (G3/4: 16%); |1,0%); |
|traktu |Stomatitída (G3/4: |Gastrointestinálna |
| |23,7%); |bolesť |
| |Vracanie (G3/4: 14,3%) |(G3/4: 1,0%); |
| | |Ezofagitída/dysfágia/ |
| | |odynofágia (G3/4: 0,7%)|
|Poruchy kože a |Alopécia (G3/4: 4,0%) |Svrbiaca vyrážka |
|podkožného | |(G3/4:0,7%); |
|tkaniva | |Poruchy nechtov |
| | |(G3/4:0,7%); |
| | |Exfoliácia kože |
| | |(G3/4:0%) |
| | | |
| | | |
|Celkové poruchy a |Letargia (G3/4:19,0%); | |
|reakcie |Horúčka (G3/4: 2,3%); | |
|v mieste podania |Retencia tekutín | |
| |(závažná/životohrozujúc| |
| |a: 1%) | |
| | | |


/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Febrilná neutropénia sa vyskytla u 17,2% pacientov a neutropenická infekcia
sa vyskytla u 13,5% pacientov, bez ohľadu na použitie G-CSF. G-CSF sa
použil na sekundárnu profylaxiu u 19,3% pacientov (10,7% cyklov). Febrilná
neutropénia sa vyskytla u 12,1% pacientov a neutropenická infekcia sa
vyskytla u 3,4% pacientov, keď pacienti dostávali profylakticky G-CSF, u
pacientov bez profylaxie G-CSF sa febrilná neutropénia vyskytla u 15,6% a
neutropenická infekcia u 12,9% pacientov (pozri časť 4.2).

Docetaxel 75 mg/m2 v kombinácii s cisplatinou a 5-fluórouracilom pri
karcinóme hlavy a krku

? Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)

|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté nežiaduce |Menej časté |
|systémov podľa |nežiaduce účinky |účinky ? 1 až < 10%|nežiaduce účinky|
|MedDRA |? 10% pacientov | | |
| | |pacientov |? 0,1 až < 1% |
| | | |pacientov |
|Infekcie a nákazy|Infekcia (G3/4: | | |
| |6,3%); | | |
| |Neutropenická | | |
| |infekcia | | |
|Benígne a malígne| |Nádorová bolesť | |
| | |(G3/4: | |
|nádory, vrátane | |0,6%) | |
|nešpecifikovaných| | | |
| | | | |
|novotvarov (cysty| | | |
|a | | | |
|polypy) | | | |
| | | | |
| | | | |
|Poruchy krvi |Neutropénia |Febrilná | |
|a lymfatického |(G3/4: 76,3%); |neutropénia | |
|systému |Anémia (G3/4: | | |
| |9,2%); | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(G3/4: 5,2%) | | |
|Poruchy | |Hypersenzitivita | |
|imunitného | |(nie | |
|systému | |závažná) | |
|Poruchy |Anorexia (G3/4: | | |
|metabolizmu a |0,6%) | | |
|výživy | | | |
|Poruchy nervového|Dysgeúzia/Parosmi|Závraty | |
| |a; | | |
|systému |Periférna | | |
| |senzorická | | |
| |neuropatia (G3/4:| | |
| |0,6%) | | |
|Poruchy oka | |Zvýšená lakrimácia;| |
| | | | |
| | |Konjunktivitída | |
|Poruchy ucha | |Poškodenie sluchu | |
|a labyrintu | | | |
|Poruchy srdca | |Myokardiálna |Arytmia (G3/4: |
|a srdcovej | |ischémia |0,6%) |
|činnosti | |(G3/4: 1,7%) | |
|Poruchy ciev | |Poruchy žíl (G3/4: | |
| | |0,6%) | |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: |Obstipácia; | |
|gastrointestináln|0,6%); |Ezofagitída/dysfági| |
|eho |Stomatitída |a/odyn | |
|traktu |(G3/4: 4,0%); |ofágia (G3/4: | |
| |Hnačka (G3/4: |0,6%); | |
| |2,9%); |Abdominálna bolesť;| |
| |Vracanie (G3/4: | | |
| |0,6%) |Dyspepsia; | |
| | |Gastrointestinálne | |
| | |krvácanie (G3/4: | |
| | |0,6%) | |
|Poruchy kože |Alopécia (G3/4: |Svrbivá vyrážka; | |
|a podkožného |10,9%) |Suchá koža; | |
|tkaniva | |Exfoliácia kože | |
| | |(G3/4: | |
| | |0,6%) | |
|Poruchy kostrovej| |Myalgia (G3/4: | |
| | |0,6%) | |
|a svalovej | | | |
|sústavy | | | |
|a spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
|Celkové poruchy |Letargia (G3/4: | | |
|a reakcie v |3,4%); | | |
|mieste podania |Horúčka (G3/4: | | |
| |0,6%); | | |
| |Retencia tekutín;| | |
| |Opuch | | |
| | | | |
|Laboratórne | |Zvýšená hmotnosť | |
|a funkčné | | | |
|vyšetrenia | | | |


? Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX
324)

|Triedy orgánových|Veľmi časté |Časté nežiaduce |Menej časté |
|systémov podľa |nežiaduce účinky |účinky ? 1 až < |nežiaduce účinky |
|MedDRA |? 10% pacientov |10% |? 0,1 až < 1% |
| | |pacientov |pacientov |
| | | | |
|Infekcie a nákazy|Infekcia (G3/4: |Neutropenická | |
| |3,6%) |infekcia | |
|Benígne a malígne| |Nádorová bolesť | |
| | |(G3/4: 1,2%) | |
|nádory, vrátane | | | |
|nešpecifikovaných| | | |
| | | | |
|novotvarov (cysty| | | |
|a | | | |
|polypy) | | | |
| | | | |
|Poruchy krvi |Neutropénia (G3/4:| | |
|a lymfatického | | | |
|systému |83,5%); | | |
| |Anémia (G3/4: | | |
| |12,4%); | | |
| |Trombocytopénia | | |
| |(G3/4: 4,0%); | | |
| |Febrilná | | |
| |neutropénia | | |
|Poruchy | | |Hypersenzitivita |
|imunitného | | | |
|systému | | | |
|Poruchy |Anorexia (G3/4: | | |
|metabolizmu a |12,0%) | | |
|výživy | | | |
|Poruchy nervového|Dysgeúzia/Parosmia|Závraty (G3/4: | |
| | |2,0%); | |
|systému |(G3/4: 0,4%); |Periférna | |
| |Periférna |motorická | |
| |senzorická |neuropatia (G3/4:| |
| |neuropatia (G3/4: |0,4%) | |
| |1,2%) | | |
|Poruchy oka | |Zvýšená |Konjunktivitída |
| | |lakrimácia | |
|Poruchy ucha |Poškodenie sluchu | | |
|a labyrintu |(G3/4: 1,2%) | | |
|Poruchy srdca a | |Arytmia (G3/4: |Myokardiálna |
|srdcovej činnosti| |2,0%) |ischémia |
|Poruchy ciev | | |Poruchy žíl |
|Poruchy |Nauzea (G3/4: |Dyspepsia (G3/4: | |
|gastrointestináln|13,9%); |0,8%); | |
|eho |Stomatitída (G3/4:|Gastrointestináln| |
|traktu | |a bolesť | |
| |20,7%); |(G3/4: 1,2%); | |
| |Vracanie (G3/4: |Gastrointestináln| |
| |8,4%); |e | |
| |Hnačka (G3/4: |krvácanie (G3/4: | |
| |6,8%); |0,4%) | |
| |Ezofagitída/dysfág| | |
| |ia/ody | | |
| |nofágia (G3/4: | | |
| |12,0%); | | |
| |Obstipácia (G3/4: | | |
| |0,4%) | | |
|Poruchy kože |Alopécia (G3/4: |Suchá koža; | |
|a podkožného |4,0%); |Deskvamácia | |
|tkaniva |Svrbiaca vyrážka | | |
|Poruchy kostrovej| |Myalgia (G3/4: | |
| | |0,4%) | |
|a svalovej | | | |
|sústavy a | | | |
|spojivového | | | |
|tkaniva | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
| | | | |
|Celkové poruchy |Letargia (G3/4: | | |
|a reakcie v |4,0%); | | |
|mieste |Pyrexia (G3/4: | | |
|podania |3,6%); | | |
| |Retencia tekutín | | |
| |(G3/4: | | |
| | | | |
|Laboratórne a |Pokles hmotnosti | |Nárast hmotnosti |
|funkčné | | | |
|vyšetrenia | | | |

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

/Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a/
/polypy)/
V súvislosti s použitím docetaxelu v kombinácii s inými chemoterapeutikami
a/alebo rádioterapiou sa veľmi zriedkavo zaznamenali prípady akútnej
myeloidnej leukémie a myelodysplastistického syndrómu.

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Zaznamenala sa supresia kostnej drene a ďalšie hematologické nežiaduce
účinky. Zaznamenala sa diseminovaná intravaskulárna koagulácia
(disseminated intravascular coagulation, DIC), často spojená so sepsou
alebo zlyhaním viacerých orgánov.
/Poruchy imunitného systému/
Zaznamenali sa niektoré prípady anafylaktického šoku, niekedy s fatálnymi
následkami.

/Poruchy nervového systému/
V súvislosti s podaním docetaxelu sa pozorovali zriedkavé prípady konvulzie
alebo prechodnej straty vedomia.Tieto reakcie sa niekedy objavili počas
podania infúzie.

/Poruchy oka/
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady prechodných porúch zraku (záblesky,
blikajúce svetlá, skotómy), ktoré sa väčšinou zaznamenali počas podávania
infúzie a v spojení s hypersenzitívnymi reakciami. Po prerušení podávania
infúzie sú reverzibilné. Zriedkavo sa zaznamenali prípady lakrimácie s
konjuktivitídou alebo bez nej, ako aj prípady obštrukcie slzovodu, ktorá má
za následok nadmerné slzenie.

/Poruchy ucha a labyrintu/
Zaznamenali sa zriedkavé prípady ototoxicity, poškodenia sluchu a/alebo
straty sluchu.

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Zriedkavo sa zaznamenali prípady infarktu myokardu.

/Poruchy ciev/
Zriedkavo sa zaznamenali venózne tromboembolické príhody.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Zriedkavo sa zaznamenal syndróm akútnej dychovej tiesne, intersticiálna
pneumónia a fibróza pľúc. U pacientov súbežne liečených rádioterapiou sa
zaznamenali zriedkavé prípady radiačnej pneumonitídy.

/Poruchy a gastrointestinálneho traktu/
Zaznamenali sa zriedkavé prípady dehydratácie ako dôsledku
gastrointestinálnych príhod, gastrointestinálnej perforácie, ischemickej
kolitídy, kolitídy a neutropenickej enterokolitídy. Zaznamenali sa
zriedkavé prípady nepriechodnosti čriev a intestinálnej obštrukcie.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady hepatitídy, niekedy fatálne,
primárne u pacientov
s preexistujúcimi poruchami pečene.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
V súvislosti s docetaxelom sa veľmi zriedkavo zaznamenal kožný lupus
erythematosus a bulózne exantémy ako napríklad multiformný erytém,
Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza. V niektorých
prípadoch k výskytu týchto účinkov môžu prispieť iné sprievodné faktory.
V súvislosti s docetaxelom sa zaznamenali zmeny podobné sklerodermii,
ktorým zvyčajne predchádzal periférny lymfedém.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Zriedkavo bol po rádioterapii zaznamenaný „recall“ fenomén.
Retencia tekutín nebola spojená s akútnymi prípadmi oligúrie alebo
hypotenzie. Zriedkavo bola zaznamenaná dehydratácia a pľúcny edém.



4.9 Predávkovanie

Zaznamenalo sa málo prípadov predávkovania. V súvislosti s predávkovaním
docetaxelom nie je známe žiadne antidotum. V prípade predávkovania sa má
pacient hospitalizovať na špecializovanom oddelení a starostlivo sa mu majú
monitorovať vitálne funkcie. V prípadoch predávkovania možno očakávať
exacerbáciu nežiaducich účinkov. Hlavné komplikácie pri predávkovaní sú
supresia kostnej drene, periférna neurotoxicita a mukozitída. Pacientovi sa
po zistení predávkovania má čo najrýchlejšie podať G-CSF za účelom liečby.
Ďalšia liečba, ak je potrebná, má byť symptomatická.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Rastlinné alkaloidy a iné prírodné liečivá
(taxány),
ATC kód: L01CD02

Predklinické údaje

Docetaxel je antineoplastická látka, ktorá podporuje polymerizáciu tubulínu
za vzniku stabilných mikrotubulov a bráni ich depolymerizácii, čo vedie k
výraznému poklesu voľného tubulínu. Väzba docetaxelu na mikrotubuly nemení
počet protofilamentov.

Pri docetaxele sa ukázalo, že /in vitro/ narušuje v bunkách mikrotubulárnu
sieť, nevyhnutnú pre vitálne mitotické a medzifázové bunkové funkcie.

V klonovacích testoch sa zistilo, že docetaxel je /in vitro/ cytotoxický voči
rôznym myšacím a ľudským nádorovým bunkovým líniám a voči čerstvo
excidovaným ľudským nádorovým bunkám. Docetaxel dosahuje vysoké
vnútrobunkové koncentrácie s dlhým bunkovým rezidenčným časom. Navyše sa
zistilo, že docetaxel pôsobí na niektoré (ale nie všetky) bunkové línie
produkujúce nadmerné množstvo p- glykoproteínu kódovaného génom
multiliekovej rezistencie. /In vivo/ je docetaxel nezávislý od dávkovacej
schémy a má široké spektrum experimentálnej protinádorovej aktivity voči
pokročilým myšacím a ľudským nádorovým transplantátom.

Klinické údaje

/Karcinóm prsníka/

/Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom a cyklofosfamidom: adjuvantná liečba/


Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami (TAX 316)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie
podporujú používanie docetaxelu v adjuvantnej liečbe pacientok s
operabilným karcinómom prsníka s pozitívnymi uzlinami a KPS ? 80%, vo veku
od 18 do 70 rokov. Po stratifikácii podľa počtu pozitívnych lymfatických
uzlín (1-3, 4+) bolo 1491 pacientok randomizovaných na liečbu buď
docetaxelom v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50
mg/m2 a cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (TAC rameno), alebo na liečbu
doxorubicínom v dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500
mg/m2 a cyklofosfamid v dávke 500 mg/m2 (FAC rameno). Oba režimy sa
podávali každé 3 týždne v 6 cykloch. Docetaxel sa podával ako 1-hodinová
infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali ako intravenózny bolus v prvý
deň. G-CSF sa podávala ako sekundárna profylaxia pacientkam, u ktorých sa
vyskytla komplikovaná neutropénia (febrilná neutropénia, prolongovaná
neutropénia alebo infekcia). Pacientky v TAC ramene dostávali ako
antibiotickú profylaxiu ciprofloxacín v dávke 500 mg perorálne dvakrát
denne počas 10 dní od 5.dňa každého cyklu, alebo ekvivalentnú terapiu. V
oboch ramenách dostávali pacientky s pozitívnymi estrogénovými a/alebo
progesterónovými receptormi po poslednom cykle chemoterapie tamoxifén v
dávke 20 mg denne až po dobu do 5 rokov. Adjuvantná rádioterapia bola
aplikovaná podľa smerníc príslušných inštitúcií a bola podaná 69%
pacientok, ktoré dostávali TAC a 72% pacientok, ktoré dostávali FAC.

Pri mediáne sledovania 55 mesiacov sa urobila predbežná analýza. V ramene
TAC sa preukázalo signifikantne dlhšie prežívanie bez ochorenia v porovnaní
s ramenom FAC. Výskyt relapsov v priebehu 5 rokov sa znížil u pacientok
liečených kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené
kombináciou FAC (25% oproti 32%) t.j. absolútne zníženie rizika o 7% (p =
0,001). Celkové prežívanie v priebehu 5 rokov bolo taktiež signifikantne
vyššie v ramene TAC v porovnaní s ramenom FAC. (87% oproti 81%) t.j.
absolútne zníženie rizika smrti o 6% (p = 0,008). Analýza pacientok
liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne definovaných hlavných
prognostických faktorov:

| |Prežívanie bez ochorenia |Celkové prežívanie |
|Podskupin|Počet |Hazard |95% IS |p = |Hazard |95% IS |p = |
|a |paciento|ratio | | |ratio | | |
|pacientok|k | | | | | | |
|Počet | | | | | | | |
|pozitívny| | | | | | | |
|ch | | | | | | | |
|uzlín |745 |0,72 |0,59-0,8|0,001 |0,70 |0,53-0,9|0,008 |
|Celkovo |467 |0,61 |8 |0,0009 |0,45 |1 |0,0002 |
|1-3 |278 |0,83 |0,46-0,8|0,17 |0,94 |0,29-0,7|0,72 |
|4+ | | |2 | | |0 | |
| | | |0,63-1,0| | |0,66-1,3| |
| | | |8 | | |3 | |


*hazard ratio menšie ako 1 naznačuje, že kombinácia TAC je v porovnaní
s FAC spojená s dlhším prežívaním bez ochorenia a s celkovým prežívaním

V štádiu predbežnej analýzy sa nedokázal priaznivý účinok kombinácie TAC u
pacientok so 4 a viac pozitívnymi uzlinami (37% populácie). Zdá sa, že
účinky sú menej výrazné ako u pacientok s 1-3 pozitívnymi uzlinami. V tomto
štádiu analýzy sa úplne nedefinoval pomer prínosu a rizika u pacientok
s počtom pozitívnych uzlín 4 a viac.


Pacientky s operabilným karcinómom prsníka s negatívnymi uzlinami spôsobilé
užívať chemoterapiu
(GEICAM 9805)

Údaje z multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdie
podporujú používanie
TAXOTERE v adjuvantnej liečbe pacientok s operabilným karcinómom prsníka s
negatívnymi
uzlinami spôsobilými užívať chemoterapiu. 1060 pacientok bolo
randomizovaných na liečbu buď
TAXOTERE v dávke 75 mg/m2 podávaným 1 hodinu po doxorubicíne v dávke 50
mg/m2 a
cyklofosfamide v dávke 500 mg/m2 (539 pacientok v ramene TAC), alebo na
liečbu doxorubicínom v
dávke 50 mg/m2, po ktorom nasleduje fluóruracil v dávke 500 mg/m2 a
cyklofosfamid v dávke
500 mg/m2 (521 pacientok v ramene FAC), ako adjuvantnú liečbu operabilného
karcinómu prsníka
s negatívnymi uzlinami s vysokým rizikom relapsu podľa kritérií 1998 St.
Gallen (veľkosť tumoru
>2 cm a/alebo negatívnymi ER a PR a/alebo vysoký histologický/nukleárny
stupeň (stupeň 2 až 3)
a/alebo vek <35 rokov). Oba režimy sa podávali každé 3 týždne v 6 cykloch.
TAXOTERE sa podával
ako 1-hodinová infúzia, všetky ostatné lieky sa podávali intravenózne v
prvý deň každé tri týždne.
26
Primárna profylaxia G-CSF sa podávala povinne v TAC ramene po randomizovaní
230 pacientok.
Výskyt neutropénie, febrilnej neutropénie a neutropenickej infekcie stupňa
4 sa znížil u pacientok,
ktorým sa podávala primárna profylaxia G-CSF (pozri časť 4.8). V oboch
ramenách dostávali
pacientky s ER+ a/alebo PgR+ tumormi po poslednom cykle chemoterapie
tamoxifén v dávke 20 mg
raz denne až po dobu do 5 rokov. Aplikovala sa adjuvantná rádioterapia v
súlade s odporúčaniami
zúčastnených inštitúcií a bola podaná 57,3% pacientkám, ktoré dostávali TAC
a 51,2% pacientkám,
ktoré dostávali FAC.
Medián sledovania bol 77 mesiacov. V ramene TAC sa preukázalo signifikantne
dlhšie prežívanie bez
ochorenia v porovnaní s ramenom FAC. Výskyt relapsov sa znížil o 32% u
pacientok liečených
kombináciou TAC v porovnaní s tými, ktoré boli liečené kombináciou FAC
(hazard ratio = 0,68; 95%
IS (0,49-0,93), p = 0,01). Celkové prežívanie (CP) bolo taktiež vyššie v
ramene TAC so znížením
rizika smrti o 24% v porovnaní s ramenom FAC (hazard ratio = 0,76; 95% IS
(0,46-1,26); p = 0,29).
Avšak celkové prežívanie nebolo signifikantne rozdielne medzi oboma
skupinami.
Analýza pacientok liečených TAC, ktoré sú rozdelené podľa prospektívne
definovaných hlavných
prognostických faktorov (pozri nasledovnú tabuľku):

Analýza štúdie adjuvantnej liečby pacientok s operabilným karcinómom
prsníka s negatívnymi uzlinami („Intent-to-Treat“ analýza)



|Rozdelenie |Počet pacientok v| Prežívanie bez |
|pacientok |ramene TAC |ochorenia |
| | | Hazard ratio* |
| | |95% IS |
|Celkovo |539 |0,68 |0,49-0,93 |
|Veková kategória |260 |0,67 |0,43-1,05 |
|1 |279 |0,67 |0,43-1,05 |
|<50 rokov | | | |
|?50 rokov | | | |
|Veková kategória |42 |0,31 |0,11-0,89 |
|2 |497 |0,73 |0,52-1,01 |
|<35 rokov | | | |
|?35 rokov | | | |
|Stav hormonálnych| | | |
| |195 |0,7 |0,45-1,1 |
|receptorov |344 |0,62 |0,4-0,97 |
|Negatívny | | | |
|Pozitívny | | | |
|Veľkosť tumoru |285 |0,69 |0,43-1,1 |
|?2 cm |254 |0,68 |0,45-1,04 |
|>2 cm | | | |
|Histologický |64 |0,79 |0,24-2,6 |
|stupeň |216 |0,77 |0,46-1,3 |
|Stupeň 1 (zahŕňa |259 |0,59 |0,39-0,9 |
|nedosiahnutie | | | |
|stupňa) | | | |
|Stupeň 2 | | | |
|Stupeň 3 | | | |
|Menopauzálny stav|285 |0,64 |0,40-1 |
| |254 |0,72 |0,47-1,12 |
|Pre-Menopauzálny | | | |
|Post-Menopauzálny| | | |


*hazard ratio (TAC/FAC) menšie ako 1 indikuje, že TAC je spojené s dlhším
prežívaním bez ochorenia v porovnaní s FAC.

Prieskumná analýza sa vykonala u pacientok s dlhším prežívaním bez
ochorenia, ktoré spĺňajú kritéria
chemoterapie 2009 St. Gallen – (ITT populácia) a sú uvedené nasledovne:

| |TAC |FAC |Hazard ratio | |
| | | |(TAC/FAC) | |
|Podskupiny |(n=539) |(n=521)|(95% IS) |p-hodnota |
|pacientok | | | | |
|Spĺňajúce | | | | |
|relatívne | | | | |
|indikácie | | | | |
|chemoterapiea | | | | |
|Nie | | |0,796 (0,434 |0,4593 |
| |18/214 |26/227 |–1,459) | |
| |(8,4%) |(11,5%)| | |
|Áno | | |0,606 (0,42 – |0,0072 |
| |48/325 |69/294 |0,877) | |
| |(14,8%) |(23,5%)| | |

TAC = docetaxel, doxorubicín a cyklofosfamid
FAC = 5-fluóruracil, doxorubicín a cyklofosfamid
IS = interval spoľahlivosti, ER = estrogénový receptor
PR = progesterónový receptor
a ER/PR-negatívny alebo Stupeň 3 alebo veľkosť tumora >5 cm

Pri stanovení hazard ratio sa používal ako faktor Cox proportional hazard
model s liečenou skupinou.

Docetaxel /v/ monoterapii

V skupine pacientok s metastatickým karcinómom prsníka, z toho 326
pacientok bolo po zlyhaní
liečby alkylujúcimi látkami a 392 pacientok po zlyhaní liečby
antracyklínmi, sa uskutočnili dve randomizované komparatívne štúdie fázy
III s docetaxelom v odporúčanom režime dávok 100 mg/m2 každé 3 týždne.

U pacientok po zlyhaní liečby alkylujúcimi látkami sa porovnával docetaxel
s doxorubicínom
(75 mg/m2 každé 3 týždne). Podiel pacientok odpovedajúcich na liečbu
docetaxelom vzrástol (52% oproti 37%, p = 0,01) a skrátila sa doba odpovede
(12 týždňov oproti 23 týždňov, p = 0,007), bez vplyvu zostala priemerná
doba prežitia (docetaxel 15 mesiacov oproti doxorubicínu 14 mesiacov, p =
0,38) a čas do progresie (docetaxel 27 týždňov oproti doxorubicín 23
týždňov, p = 0,54). Tri pacientky liečené docetaxelom (2%) ukončili liečbu
pre retenciu tekutín, zatiaľ čo 15 pacientok liečených doxorubicínom (9%)
ukončilo liečbu pre kardiotoxicitu (v troch prípadoch nastalo fatálne
kongestívne zlyhanie srdca).

U pacientok po zlyhaní liečby antracyklínmi sa porovnával docetaxel s
kombináciou mitomycínu C a vinblastínu (12 mg/m2 každých 6 týždňov a 6
mg/m2 každé 3 týždne). U docetaxelu vzrástol pomer odpovedí (33% oproti
12%, p < 0,0001), čas do progresie sa predĺžil (19 týždňov oproti 11
týždňom
p = 0,0004) a predĺžilo sa celkové prežívanie (11 mesiacov oproti 9
mesiacom, p = 0,01).

Počas týchto dvoch štúdií fázy III bol bezpečnostný profil docetaxelu
zhodný s bezpečnostným profilom, aký sa pozoroval v štúdiách fázy II (pozri
časť 4.8).

V otvorenej, multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III sa porovnával
docetaxel v monoterapii a paklitaxel v liečbe pokročilého karcinómu prsníka
u pacientok, ktorých predchádzajúca liečba mala obsahovať antracyklíny.
Celkovo bolo randomizovaných 449 pacientok, ktorým sa podával buď docetaxel
v monoterapii v dávke 100 mg/m2 vo forme 1-hodinovej infúzie alebo
paklitaxel v dávke 175 mg/m2 vo forme 3-hodinovej infúzie. Oba režimy sa
podávali každé tri týždne. Bez ovplyvnenia primárneho koncového ukazovateľa
a celkového pomeru odpovedí na liečbu (32% oproti 25%, p = 0,10), docetaxel
predlžoval medián času do progresie ochorenia (24,6 týždňov oproti 15,6
týždňov; p < 0,01) a medián prežívania (15,3 mesiacov oproti 12,7 mesiacov;
p = 0,03).
Viac nežiaducich účinkov 3. - 4. stupňa sa pozorovalo pri docetaxele v
monoterapii (55,4%) v porovnaní s paklitaxelom (23,0%).

/Docetaxel v kombinácii s doxorubicínom/

V jednej veľkej randomizovanej štúdii fázy III, do ktorej bolo zaradených
429 pacientok s metastatickou formou choroby bez predchádzajúcej liečby sa
porovnával doxorubicín (50 mg/m2) v kombinácii s docetaxelom (75 mg/m2)
(skupina AT) s doxorubicínom (60 mg/m2) v kombinácii s cyklofosfamidom (600
mg/m2) (skupina AC). V obidvoch režimoch sa lieky podávali v 1. deň každé 3
týždne.
? Čas do progresie (time to progression, TTP) bol signifikantne vyšší
v skupine AT oproti skupine AC, p = 0,0138. Medián času do progresie
bol 37,3 týždňov (95% IS: 33,4 – 42,1) v skupine AT a 31,9 týždňov (95%
IS: 27,4 – 36,0) v skupine AC.
? Celkový pomer odpovedí (overall response rate, ORR) bol signifikantne
vyšší v skupine AT v porovnaní so skupinou AC, p = 0,009. V skupine AT
bol ORR 59,3% (95% IS: 52,8 – 65,9), kým v skupine AC bol 46,5 % (95%
IS: 39,8 – 53,2).

V tejto klinickej štúdii sa ukázalo, že v skupine AT sa v porovnaní so
skupinou AC častejšie vyskytla závažná neutropénia (90% oproti 68,6%),
febrilná neutropénia (33,3% oproti 10%), infekcia (8% oproti 2,4%), hnačka
(7,5% oproti 1,4%), asténia (8,5% oproti 2,4%) a bolesť (2,8% oproti 0%).
Na druhej strane, v skupine AC sa v porovnaní so skupinou AT častejšie
vyskytla závažná anémia (15,8% oproti 8,5%) a navyše sa častejšie vyskytla
závažná kardiotoxicita: kongestívne zlyhávanie srdca (3,8% oproti 2,8%),
pokles absolútnej LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekčná frakcia
ľavej srdcovej komory) o ? 20% (13,1% oproti 6,1%), pokles absolútnej LVEF
o ? 30% (6,2% oproti 1,1%). Toxická smrť nastala u jednej pacientky v
skupine AT (kongestívne zlyhanie srdca) a u 4 pacientok v skupine AC (1 na
septický šok a 3 na kongestívne zlyhanie srdca).
Kvalita života v oboch režimoch bola podľa dotazníka EORTC porovnateľná
a stabilná počas liečby a po nej.

/Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom/

Docetaxel v kombinácii s trastuzumabom sa sledoval pri liečbe pacientok s
metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2 a ktoré sa
predtým nepodrobili chemoterapii metastatického ochorenia. 186 pacientok
bolo randomizovaných do skupiny, ktorá dostávala docetaxel (100 mg/m2) s
trastuzumabom alebo bez neho; 60% pacientok dostávalo predtým adjuvantnú
chemoterapiu založenú na antracyklínoch. Docetaxel v kombinácii s
trastuzumabom bol účinný u pacientok bez ohľadu na to, či dostávali predtým
adjuvantnú liečbu antracyklínmi alebo nie. Hlavnou testovacou metódou na
stanovenie HER2 pozitivity v tejto pilotnej štúdii bola imunohistochémia
(imunohistochemistry, IHC). Malý počet pacientok bol testovaný s použitím
fluorescenčnej hybridizácie /in situ/ (fluorescence in-situ hybridization,
FISH). V tejto štúdii 87% pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a 95%
zaradených pacientok malo ochorenie, ktoré bolo IHC 3+ a/alebo FISH
pozitívne. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke:



|Parameter |Docetaxel v kombinácii |Docetaxel1 |
| |s trastuzumabom1 | |
| |n = 92 |n = 94 |
|Podiel odpovedí |61% |34% |
|(95% IS) |(50-71) |(25-45) |
|Medián trvania odpovede| | |
| |11,4 |5,1 |
|(mesiace) |(9,2-15,0) |(4,4-6,2) |
|(95% IS) | | |
|Medián TTP (mesiace) |10,6 |5,7 |
|(95% IS) |(7,6-12,9) |(5,0-6,5) |
|Medián prežívania |30,52 |22,12 |
|(mesiace) |(26,8-ne) |(17,6-28,9) |
|(95% IS) | | |


TTP = čas do progresie; “ne” znamená, že nemohol byť stanovený alebo sa
ešte nedosiahol. 1Analýza celého súboru (intent-to-treat)
2 Stanovený medián prežívania


/Docetaxel v kombinácii s kapecitabínom/

Údaje získané z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej
štúdie fázy III podporujú použitie docetaxelu v kombinácii s kapecitabínom
na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom
prsníka po zlyhaní cytotoxickej terapie obsahujúcej antracyklíny. V tejto
štúdii bolo randomizovaných 255 pacientok na liečbu docetaxelom (75 mg/m2 v
jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri týždne) a kapecitabínom (1
250 mg/m2 dvakrát denne počas dvoch týždňov, potom nasleduje týždňová
prestávka). 256 pacientok bolo randomizovaných na liečbu samotným
docetaxelom (100 mg/m2 v jednohodinovej intravenóznej infúzii každé tri
týždne). Prežívanie bolo lepšie v skupine s kombináciou docetaxel +
kapecitabín (p = 0,0126). Medián prežívania bol 442 dní (docetaxel +
kapecitabín) oproti 352 dní (samotný docetaxel). Celkový pomer objektívnych
odpovedí v celej randomizovanej populácii (posudok investigátora) bol 41,6%
(docetaxel + kapecitabín) oproti 29,7% (samotný docetaxel); p = 0,0058. Čas
do progresie ochorenia bol lepší v režime kombinácie docetaxel +
kapecitabín (p < 0,0001). Medián času do progresie bol 186 dní (docetaxel +
kapecitabín) oproti 128 dní (samotný docetaxel).

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/

/Pacienti po predchádzajúcej liečbe chemoterapiou s alebo bez nej/

V štúdii fázy III bol u pacientov po predchádzajúcej liečbe čas do
progresie (12,3 týždňov oproti 7 týždňom) a celkové prežívanie
signifikantne dlhšie pri liečbe docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v porovnaní s
Best Supportive Care (BSC). Pomer 1-ročného prežívania bol taktiež
signifikantne vyšší pri liečbe docetaxelom (40%) v porovnaní s BSC (16%).
U pacientov liečených docetaxelom v dávke 75 mg/m2 sa v porovnaní s BSC
použilo menej morfínových analgetík (p < 0,01), nemorfínových analgetík (p
< 0,01), iných liečebných postupov v súvislosti s ochorením (p = 0,06) a
rádioterapia (p < 0,01).
Celkový podiel odpovedí u hodnotiteľných pacientov bol 6,8% a medián
trvania odpovede bol 26,1 týždňov.

/Docetaxel v kombinácii s derivátmi platiny u pacientov bez predchádzajúcej/
/chemoterapie/

Do štúdie fázy III bolo zaradených 1 218 pacientov s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v neoperovateľnom stupni IIIb alebo IV, s KPS 70% alebo
viac, bez predchádzajúcej chemoterapie, ktorí boli randomizovaní na liečbu
docetaxelom (T) v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej infúzii s bezprostredne
podanou cisplatinou (Cis) v dávke 75 mg/m2 počas 30-60 minút každé tri
týždne (TCis), na liečbu docetaxelom v dávke 75 mg/m2 v jednohodinovej
infúzii v kombinácii s karboplatinou (Cb) (AUC 6 mg/ml za minútu) počas 30-
60 minút každé 3 týždne, alebo na liečbu vinorelbínom (V) v dávke 25
mg/m2 počas 6-10 minút v 1., 8., 15. a 22. deň, s bezprostredne podanou
cisplatinou v dávke 100 mg/m2 v 1. deň cyklov opakujúcich sa každé 4 týždne
(VCis).

Nasledujúca tabuľka uvádza údaje o prežívaní, mediáne času do progresie,
pomery odpovedí pre dve skupiny štúdie:

| |TCis |VCis |Štatistická analýza |
| |n = 408 |n = 404 | |
|Celkové prežívanie | | | |
|(Primárny koncový | | | |
|ukazovateľ): |11,3 |10,1 |Hazard ratio: 1,122 |
|Medián prežívania (mesiace)| | |[97,2% IS: 0,937; 1,342]*|
| |46 |41 | |
| | | |Rozdiel v liečbe: 5,4% |
|1-ročné prežívanie(%) |21 |14 |[95% IS: -1,1; 12,0] |
| | | |Rozdiel v liečbe: 6,2% |
|2-ročné prežívanie (%) | | |[95% IS: 0,2; 12,3] |
|Medián času do progresie | | | |
|ochorenia |22,0 |23,0 |Hazard ratio: 1,032 |
|(týždne): | | |[95% IS: 0,876; 1,216] |
|Celkový podiel odpovedí |31,6 |24,5 |Rozdiel v liečbe: 7,1% |
|(%): | | |[95% IS: 0,7; 13,5] |


*:Korigované pre viacnásobné porovnávania a upravené na stratifikáciu
faktorov (stupeň ochorenia a oblasť liečby), vychádza sa z údajov u
hodnotiteľných pacientov.

Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňajú zmeny v bolesti, celkovom hodnotení
kvality života stupnicou EuroQoL-5D, stupnicou symptómov karcinómu pľúc a
zmeny výkonnostného stavu podľa Karnofského. Výsledky týchto
koncových ukazovateľov podporujú výsledky primárnych koncových
ukazovateľov.

Ukázalo sa, že kombináciou docetaxel/karboplatina sa nedosahuje
ekvivalentná, ale ani menšia účinnosť v porovnaní s referenčnou kombináciou
VCis.

/Karcinóm prostaty/

V randomizovanej multicentrickej klinickej štúdii fázy III sa vyhodnocovala
bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v kombinácii s prednizónom alebo
prednizolónom u pacientov s metastatickým karcinómom prostaty refraktérnym
na hormonálnu liečbu. Celkový počet 1 006 pacientov s KPS ? 60 bolo
randomizovaných do nasledujúcich liečebných skupín:


? Docetaxel 75 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.
? Docetaxel 30 mg/m2 podávaný týždenne počas prvých 5 týždňov, po čom
nasledovalo 5
cyklov v 6-týždňovom intervale.
? Mitoxantrón 12 mg/m2 každé 3 týždne v 10 cykloch.

Všetky 3 režimy sa podávali v kombinácii s kontinuálne podávaným
prednizónom alebo prednizolónom 5 mg dvakrát denne.

U pacientov, ktorým sa podával docetaxel každé tri týždne sa preukázalo
výrazne dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s tými, ktorí boli liečení
mitoxantrónom. Predĺženie prežívania pozorované v skupine s docetaxelom
podávanom týždenne nebolo štatisticky významné v porovnaní s mitoxantrónom
v kontrolnej skupine. Výsledky z hľadiska účinnosti liečby pre skupiny s
docetaxelom oproti kontrolnej skupine sú zosumarizované v nasledujúcej
tabuľke:

|Koncový ukazovateľ |Docetaxel |Docetaxel |Mitoxantrón |
| |každé |každý týždeň |každé 3 týždne|
| |3 týždne | | |
|Počet pacientov |335 |334 |337 |
|Medián prežívania |18,9 |17,4 |16,5 |
|(mesiace) |(17,0-21,2) |(15,7-19,0) |(14,4-18,6) |
|95% IS |0,761 |0,912 |-- |
|Hazard ratio |(0,619-0,936) |(0,747-1,113) |-- |
|95% IS |0,0094 |0,3624 |-- |
|p-hodnota †* | | | |

|Počet pacientov |291 |282 |300 |
|PSA pomer odpovedí (%)|45,4 |47,9 |31,7 |
| |(39,5-51,3) |(41,9-53,9) |(26,4-37,3) |
|95 % IS |0,0005 |< 0,0001 |-- |
|p-hodnota* | | | |
|Počet pacientov |153 |154 |157 |
|Pomer odpovedí bolesti |34,6 |31,2 |21,7 |
|(%) |(27,1-42,7) |(24,0-39,1) |(15,5-28,9) |
|95% IS |0,0107 |0,0798 |-- |
|p-hodnota* | | | |
|Počet pacientov |141 |134 |137 |
|Pomer odpovedí nádoru |12,1 |8,2 |6,6 |
|(%) |(7,2-18,6) |(4,2-14,2) |(3,0-12,1) |
|95% IS |0,1112 |0,5853 |-- |
|p-hodnota* | | | |


†Stratifikovaný log-rank test
*Prah štatistickej významnosti = 0,0175
PSA: Prostatic-Specific Antigen: Prostatický špecifický antigén

Na základe skutočnosti, že pri docetaxeli podávanom každý týždeň sa ukázal
o niečo lepší bezpečnostný profil, ako pri docetaxeli podávanom každé 3
týždne, je možné, že niektorí pacienti môžu profitovať z liečby docetaxelom
podávanej každý týždeň.

Čo sa týka celkovej kvality života (Global Quality of Life), nepozorovali
sa žiadne štatistické rozdiely medzi liečebnými skupinami.

/Adenokarcinóm žalúdka/

Uskutočnila sa multicentrická, otvorená, randomizovaná klinická štúdia na
vyhodnotenie bezpečnosti a účinnosti docetaxelu v liečbe pacientov s
metastatickým adenokarcinómom žalúdka, vrátane adenokarcinómu
gastroezofageálnej junkcie, ktorí sa predtým nepodrobili chemoterapii pre
metastatické ochorenie. Celkovo bolo liečených 445 pacietov s KPS > 70 buď
docetaxelom (T)
(75 mg/m2 v 1. deň) v kombinácii s cisplatinou (C) (75 mg/m2 v 1. deň) a 5-
fluóruracilom (F) (750 mg/m2 denne počas 5 dní) alebo cisplatinou (100
mg/m2 v deň 1) a 5-fluóruracilom (1 000 mg/m2 denne počas 5 dní). Dĺžka
liečebného cyklu v skupine TCF bola 3 týždne a v skupine CF 4 týždne. V
skupine TCF bol medián počtu cyklov na jedného pacienta 6 (v rozmedzí 1-16)
v porovnaní so skupinou CF, kde bol medián počtu cyklov na jedného pacienta
4 (v rozmedzí 1-12). Primárnym koncovým ukazovateľom bol čas do progresie
(TTP). Zníženie rizika progresie bolo 32,1% a bolo spojené so štatisticky
významne dlhším TTP (p = 0,0004) v prospech skupiny TCF. Celkové prežívanie
bolo taktiež štatisticky významne dlhšie (p = 0,0201) v prospech skupiny
TCF so znížením rizika mortality o 22,7%. Výsledky účinnosti sú
zosumarizované v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v liečbe pacientov s adenokarcinómom žalúdka

|Koncový ukazovateľ |TCF |CF |
| |n = 221 |n = 224 |
|Medián TTP (mesiace) |5,6 |3,7 |
|(95% IS) |(4,86-5,91) |(3,45-4,47) |
|Hazard ratio | | |
|(95% IS) | | |
|*p-hodnota | | |
| |1,473 |
| |(1,189-1,825) |
| |0,0004 |
|Medián prežívania (mesiace) |9,2 |8,6 |
|(95% IS) |(8,38-10,58) |(7,16-9,46) |
|2-ročný odhad (%) |18,4 |8,8 |
|Hazard ratio | | |
|(95% IS) | | |
|*p-hodnota | | |
| |1,293 |
| |(1,041-1,606) |
| |0,0201 |
|Celkový podiel odpovedí (CR+PR) (%) |36,7 |25,4 |
|p-hodnota | | |
| |0,0106 |
|Podiel pacientov s kontinuálnou |16,7 |25,9 |
|progresiou (%) | | |


*nestratifikovaný log-rank test

Analýzy podskupín pacientov podľa veku, pohlavia a rasy zhodne svedčia v
prospech skupiny TCF v porovnaní so skupinou CF.
Aktualizovaná analýza prežívania, ktorá bola vykonaná počas sledovania
s mediánom 41,6 mesiacov, neukázala štatisticky významný rozdiel – hoci
tento bol vždy v prospech režimu TCF a tiež ukázala, že prínos TCF oproti
CF je jasne viditeľný medzi 18 a 30 mesiacmi sledovania.

Vo všeobecnosti, zlepšenie kvality života (quality of life, QoL) a klinický
prospech zhodne poukazovali na zlepšenie v prospech skupiny TCF. Pacienti
liečení TCF mali o 5 % dlhší čas do definitívneho zhoršenia celkového
zdravotného stavu podľa hodnotenia dotazníka QLQ-C30 (p = 0,0121) a dlhší
čas do definitívneho zhoršenia výkonnostného stavu podľa Karnofského
(p = 0,0088) v porovnaní s pacientmi liečenými CF.

/Karcinóm hlavy a krku/

? Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje rádioterapia (TAX 323)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov so
skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa vyhodnocovala
v multicentrickej, otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii fázy III
(TAX323). V tejto štúdii bolo 358 pacientov s neoperovateľným, lokálne
pokročilým SCCHN, ktorých výkonnostný stav podľa WHO bol 0 alebo 1,
liečených buď docetaxelom v dávke 75 mg/m2, po ktorom nasledovala
cisplatina v dávke 75 mg/m2 a potom 5-fluóruracil v dávke 750 mg/m2 denne
ako kontinuálna infúzia počas 5 dní (TPF) . Tieto režimy sa podávali každé
3 týždne v 4 cykloch v prípade, že po 2 cykloch sa pozorovala aspoň
minimálna odpoveď (? 25% redukcia veľkosti tumoru meranej
dvojdimenzionálne). Na konci chemoterapie v intervale minimálne 4 týždne a
maximálne 7 týždňov sa pacienti bez progresie ochorenia podrobili
rádioterapii (RT) v trvaní 7 týždňov podľa inštitucionalizovaných smerníc.
Lokoregionálna liečba radiáciou sa podala buď s konvenčnou frakciou (1,8 Gy
- 2,0 Gy jedenkrát denne, 5 dní týždenne pri celkovej dávke 66 až 70 Gy)
alebo vo forme akcelerovaných/hyperfrakcionovaných režimov rádioterapie
(dvakrát denne, s minimálnym medzifrakčným intervalom 6 hodín, 5 dní
týždenne). Celkovo sa odporúčalo 70 Gy pre akcelerované režimy a 74 Gy pre
hyperfrakcionované schémy. Po chemoterapii bola operačná resekcia povolená
pred rádioterapiou alebo po nej. Pacientom v skupine TPF sa profylakticky
podávali antibiotiká, a to ciprofloxacín 500 mg perorálne dvakrát denne
počas 10 dní so začiatkom podávania v 5.deň každého cyklu, alebo iná
ekvivalentná terapia. Primárny koncový ukazovateľ v tejto štúdii,
prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), bol štatisticky
významne dlhší (p = 0,0042) v skupine TPF (medián PFS: 11,4 mesiacov)
v porovnaní so skupinou PF (medián PFS: 8,3 mesiacov) = , pričom medián
celkového sledovania bol 33,7 mesiacov. Medián celkového prežívania
(overall survival, OS) bol taktiež štatisticky významne dlhší v prospech
skupiny TPF (medián OS: 18,6 mesiacov) v porovnaní so skupinou PF (medián
OS: 14,5 mesiacov), pričom redukcia rizika mortality bola 28 %, p = 0,0128.
Výsledky účinností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s neoperovateľným, lokálne
pokročilým SCCHN (analýza celého súboru - „Intent-to-Treat“)

|Koncový ukazovateľ |Docetaxel + |Cis + 5-FU |
| |Cis+5-FU | |
| |n = 177 |n = 181 |
|Medián prežívania bez progresie |11,4 |8,3 |
|(mesiace) |(10,1-14,0) |(7,4-9,1) |
|(95% IS) | | |
|Upravený Hazard ratio | | |
|(95% IS) | | |
|*p-hodnota | | |
| |0,70 |
| |(0,55-0,89) |
| |0,0042 |
|Medián prežívania (mesiace) |18,6 |14,5 |
|(95% IS) |(15,7-24,0) |(11,6-18,7) |
|Hazard ratio | | |
|(95% IS) | | |
|p-hodnota | | |
| |0,72 |
| |(0,56-0,93) |
| |0,0128 |
|Najlepšia celková odpoveď na |67,8 |53,6 |
|chemoterapiu (%) |(60,4-74,6) |(46,0-61,0) |
|(95% IS) | | |
|*p-hodnota | | |
| |0,006 |
|Najlepšia celková odpoveď na liečbu v| | |
|štúdii |72,3 |58,6 |
|[chemoterapia +/- rádioterapia] (%) |(65,1-78,8) |(51,0-65,8) |
|(95% IS) | | |
|*p-hodnota | | |
| |0,006 |
|Medián trvania odpovede na |n = 128 |n = 106 |
|chemoterapiu ± |15,7 |11,7 |
|rádioterapiu (mesiace) |(13,4-24,6) |(10,2-17,4) |
|(95% IS) | | |
|Hazard ratio | | |
|(95% IS) | | |
|p-hodnota | | |
| |0,72 |
| |(0,52-0,99) |
| |0,0457 |


Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel + cisplatina
+ 5-FU
*Cox model (úprava vzhľadom na primárne miesto nádoru, klinické štádiá T
a N a PSWHO)
Log-rank test
*Chi-kvadrát test


/Parametre kvality života/
U pacientov liečených TPF sa zaznamenalo štatisticky významne menšie
zhoršenie ich celkového zdravotného skóre (global health score) v porovnaní
s tými pacientmi, ktorí boli liečení PF (p = 0,01, pri použití stupnice
EORTC QLQ-C30).

/Parametre klinického prínosu/
Špecifická škála výkonnostného stavu pre hlavu a krk (performance status
scale for head and neck, PSS-HN) určená na meranie zrozumiteľnosti reči,
schopnosti jesť na verejnosti a normálneho stavu stravy bola štatisticky
významne lepšia v prospech TPF v porovnaní so skupinou PF.
Medián času do prvého zhoršenia výkonnostného stavu podľa WHO bol
štatisticky významnejšie dlhší v skupine TPF v porovnaní so skupinou PF.
Zlepšenie skóre intenzity bolesti počas terapie v oboch skupinách poukazuje
na adekvátnu liečbu bolesti.

? Indukčná chemoterapia, po ktorej nasleduje chemorádioterapia (TAX
324)
Bezpečnosť a účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe pacientov s lokálne
pokročilým skvamocelulárnym karcinómom hlavy a krku (SCCHN) sa
vyhodnocovala v randomizovanej, multicentrickej, otvorenej klinickej štúdii
fázy III (TAX324). V tejto štúdii bolo 501 pacientov s lokálne pokročilým
SCCHN s výkonnostným stavom podľa WHO bol 0 alebo 1randomizovaných do
jedného alebo do dvoch skupín. Populácia štúdie pozostávala z pacientov
s technicky neoperovateľným ochorením, pacientov s malou pravdepodobnosťou
chirurgickej liečby a pacientov, u ktorých je snaha zachovať orgán.
Zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti sa odráža iba v koncových ukazovateľoch
prežívania a úspech zachovania orgánu nebol formálne hodnotený. Pacientom
v skupine s docetaxelom sa podávala intravenózna infúzia
75 mg/m2 docetaxelu (T) v 1. deň, po ktorej nasledovala cisplatina (P)
v dávke 100 mg/m2 podávaná vo forme 30-minútovej až 3-hodinovej
intravenóznej infúzie a potom nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia
5-fluóruracilu (F) v dávke 1 000 mg/m2/deň 1. do 4. dňa. Cykly sa opakovali
každé 3 týždne v 3 cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia
sa podľa protokolu (TPF/CRT) podávala chemorádioterapia (CRT). Pacientom
v komparatívnej skupine sa podávala cisplatina (P) v dávke 100 mg/m2 vo
forme 30-minútovej až 3-hodinovej intravenóznej infúzie v 1. deň a potom
nasledovala kontinuálna intravenózna infúzia 5-fluóruracilu (F) v dávke
1 000 mg/m2/deň od 1. do 5. dňa. Cykly sa opakovali každé 3 týždne v 3
cykloch. Všetkým pacientom bez progresívneho ochorenia sa podľa protokolu
(PF/CRT) podávala CRT.
Po indukčnej chemoterapii s minimálnym intervalom 3 týždne podanej
najneskôr 8 týždňov od začiatku posledného cyklu (od 22. do 56. dňa
posledného cyklu) sa pacientom v oboch liečebných skupinách počas 7 týždňov
podávala CRT.. Počas rádioterapie sa týždenne podávala karboplatina (AUC
1,5) vo forme jednohodinovej intravenóznej infúzie v maximálne 7 dávkach.
Radiácia sa podala pomocou vysokovoltážneho zariadenia použitím jednej
frakcionácie denne (2 Gy denne, 5 dní týždenne počas 7 týždňov, pri
celkovej dávke 70 - 72 Gy). Operáciu primárneho miesta ochorenia a/alebo
krku možno zvážiť kedykoľvek po ukončení CRT. Všetkým pacientom v skupine s
docetaxelom sa profylakticky podávali antibiotiká. Primárny koncový
ukazovateľ účinnosti v tejto štúdii, celkové prežívanie (OS, overall
survival), bol významne dlhší (log-rank test, p = 0,0058) v režime
s docetaxelom (medián OS: 70,6 mesiacov) v porovnaní s PT (medián OS: 30,1
mesiacov), pričom redukcia rizika mortality v porovnaní s PF bola 30 % (HR
= 0,70; 95 % IS = 0,54 – 0,90) s celkovým mediánom sledovania 41,9
mesiacov. Sekundárny koncový ukazovateľ, PFS, preukázal 29 % redukciu
rizika progresie alebo smrti a 22-mesačné zlepšenie mediánu PFS (35,5
mesiacov pre TPF a 13,1 pre PF). To bolo tiež štatisticky významné pri HR
0,71; 95 % IS 0,56 – 0,90; log-rank test p = 0,004. Výsledky účinnosti sú
uvedené v nasledujúcej tabuľke:

Účinnosť docetaxelu v indukčnej liečbe
pacientov s lokálne pokročilým SCCH (analýza celého súboru - „Intent-to-
Treat“)

|Koncový ukazovateľ |Docetaxel + Cis + |Cis + 5-FU |
| |5-FU |n = 246 |
| |n = 255 | |
|Medián celkového prežívania |70,6 |30,1 |
|(mesiace) |(49,0-NA) |(20,9-51,5) |
|(95% CI) | | |
|Hazard ratio: | | |
|(95% CI) | | |
|*p-hodnota | | |
| |0,70 |
| |(0,54-0,90) |
| |0,0058 |
|Medián PFS (mesiace) |35,5 |13,1 |
|(95% CI) |(19,3-NA) |(10,6-20,2) |
|Hazard ratio: | | |
|(95% CI) | | |
|p-hodnota | | |
| |0,71 |
| |(0,56-0,90) |
| |0,004 |
|Najlepšia celková odpoveď (CR| | |
|+ PR) |71,8 |64,2 |
|na chemoterapiu (%) |(65,8-77,2) |(57,9-70,2) |
|(95% CI) | | |
|*p-hodnota | | |
| |0,070 |
|Najlepšia celková odpoveď (CR| | |
|+ PR) | | |
|na liečbu v štúdii |76,5 |71,5 |
|[chemoterapia +/- |(70,8-81,5) |(65,5-77,1) |
|chemorádiotarapia] (%) | | |
|(95%CI) | | |
|*p-hodnota | | |
| |0,209 |


Hazard ratio menší ako 1 je v prospech kombinácie docetaxel +
cisplatina + fluóruracil
*neupravený log-rank test
neupravený log-rank test, neupravený pre viacnásobné porovnania
*Chi-kvadrát test, neupravený pre viacnásobné porovnania
NA-neaplikovateľné

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
štúdií s TAXOTERE vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich pri karcinóme prsníka,
nemalobunkovom
karcinóme pľúc, karcinóme žalúdka, hlavy a krku, nezahŕňajúce typ II a III
menej diferencovaného
karcinómu nosohltanu (pozri v časti 4.2 informáciu o pediatrickom použití).


5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika docetaxelu sa stanovila v štúdiách fázy I u pacientov
s tumormi po aplikácii dávky 20 - 115 mg/m2. Kinetický profil docetaxelu
nezávisí od dávky a zodpovedá trojkompartmentovému farmakokinetickému
modelu s polčasmi pre fázu alfa s hodnotou 4 minúty, beta 36 minút a gama
11,1 hod. Dlhá tretia fáza je čiastočne daná relatívne pomalým výstupom
docetaxelu z periférneho kompartmentu. Po podaní dávky
100 mg/m2 v jednohodinovej infúzii sa dosiahla stredná hodnota maximálnej
plazmatickej koncentrácie 3,7 ?g/ml spolu so zodpovedajúcou AUC 4,6 h.
?g/ml. Stredná hodnota pre celotelový klírens bola 21 l/h/m2 a distribučný
objem v rovnovážnom stave 113 l. Interindividuálna variabilita celotelového
klírensu bola približne 50 %. Viac ako 95 % docetaxelu sa viaže na
plazmatické bielkoviny.

U troch pacientov s karcinómom sa uskutočnili štúdie s docetaxelom
s označeným uhlíkom 14C. Docetaxel sa vylúčil v priebehu 7 dní močom
aj stolicou, a to po oxidačnej metabolizácii terciárnej butylesterovej
skupiny, sprostredkovanej cytochrómom P450. Vylučovanie močom predstavovalo
zhruba 6 %, stolicou 75 % podanej rádioaktivity. Okolo 80 % rádioaktivity
vylučovanej stolicou sa vylúči v priebehu prvých 48 hodín ako hlavný
neaktívny metabolit a tri menej významné neaktívne metabolity a veľmi malé
množstvo sa vylúčilo vo forme nezmeneného liečiva.

Populačná farmakokinetická analýza docetaxelu sa uskutočnila u 577
pacientov. Odhadované modelové farmakokinetické parametre sa veľmi blížili
parametrom odhadnutým na základe štúdii fázy I. Farmakokinetika docetaxelu
sa nemenila s vekom alebo pohlavím pacienta. U malého počtu pacientov
(n = 23) s biochemickými hodnotami, ktoré svedčili o miernom alebo stredne
závažnom poškodení pečeňových funkcií (ALT, AST ? 1,5-násobok ULN spolu
s alkalickou fosfatázou ? 2,5-krát ULN) sa znížil celkový klírens priemerne
o 27 % (pozri časť 4.2). Klírens docetaxelu sa nezmenil u pacientov
s miernou až stredne závažnou retenciou tekutín. Údaje týkajúce sa
pacientov so závažnou retenciou tekutín nie sú k dispozícii.

V kombinovanej liečbe docetaxel neovplyvnil klírens doxorubicínu
ani plazmatické hladiny doxorubicinolu (metabolit doxorubicínu). Súbežné
podávanie docetaxelu, doxorubicínu a cyklofosfamidu neovplyvňuje ich
farmakokinetiku.

Štúdia fázy I, v ktorej sa sledoval vplyv kapecitabínu na farmakokinetiku
docetaxelu a naopak, nepreukázala žiadny účinok kapecitabínu na
farmakokinetiku docetaxelu (Cmax a AUC) a žiadny účinok docetaxelu na
farmakokinetiku relevantného metabolitu kapecitabínu 5?-DFUR.

Klírens docetaxelu v kombinovanej liečbe s cisplatinou sa podobá klírensu
po monoterapii. Farmakokinetický profil cisplatiny podanej krátko po
infúzii docetaxelu sa podobá profilu pozorovanému po podaní samotnej
cisplatiny.

Kombinované podávanie docetaxelu, cisplatiny a 5-fluóruracilu u 12
pacientov so solídnymi tumormi nemalo vplyv na farmakokinetiku jednotlivých
liekov.

U 42 pacientov sa skúmal účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu
podávaného so štandardnou premedikáciou dexametazónom. Nepozoroval sa
žiadny účinok prednizónu na farmakokinetiku docetaxelu.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogénny potenciál docetaxelu sa neštudoval.

Ukázalo sa, že docetaxel je mutagénny v mikronukleárnom teste /in vitro/ a
teste chromozómových aberácií na bunkách CHO-K1 a v mikronukleárnom teste
/in vivo/ na myšiach. Docetaxel však neindukoval mutagenitu v Amesovom teste
alebo v skúške génovej mutácie CHO/HGPRT. Tieto výsledky sú v súlade s
farmakologickou aktivitou docetaxelu.

Nežiaduce účinky na semenníky zistené v štúdiách toxicity u hlodavcov
naznačujú, že docetaxel môže zhoršiť samčiu plodnosť.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Injekčná liekovka infúzneho koncentrátu:
polysorbát 80
kyselina citrónová bezvodá (na úpravu pH).

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom:
makrogol 400
voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvedené v
časti 6.6.

3. Čas použiteľnosti

* 2 roky
* Roztok premixu: roztok premixu obsahuje 10 mg/ml docetaxelu a má sa
použiť okamžite po príprave. Dokázalo sa však, že chemická a fyzikálna
stabilita roztoku premixu zostáva zachovaná 8 hodín pri teplote od 2°C
do 8°C alebo pri teplote od 20oC do 25oC.
* Infúzny roztok: Dokázalo sa, že chemická a fyzikálna stabilita
infúzneho roztoku je 24 hodín pri teplote od 2°C do 8°C a pri teplote
od 20oC do 25oC, ak sa nariedi v 250 ml infúznom vaku, ktorý nie je
z PVC, alebo v infúznej fľaške s obsahom roztoku glukózy 50 mg/ml (5%)
roztok, alebo chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) roztok na injekciu.
Z mikrobiologického hľadiska sa má infúzny roztok použiť okamžite. Ak
sa nepoužije hneď, za čas použiteľnosti a podmienky uchovávania
zodpovedá používateľ a normálne nemá byť dlhší ako 24 hodín pri teplote
od 2°C do 8°C, pokiaľ sa riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných
a schválených aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Neuchovávajte v chadničke alebo mrazničke.
Podmienky na uchovávanie zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Každé blistrové balenie obsahuje:
? jednu jednodávkovú injekčnú liekovku infúzneho koncentrátu a
? jednu jednodávkovú injekčnú liekovku rozpúšťadla

Injekčná liekovka Taxegis 20 mg infúzny koncentrát
5 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s gumovou zátkou fluorotec plus
a červeným vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom
5 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I a sivou chlórbutylovou gumovou
zátkou a červeným vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka Taxegis 80 mg infúzny koncentrát
15 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I s gumovou zátkou fluorotec
plus a červeným vyklápacím viečkom.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom
15 ml injekčná liekovka z číreho skla typu I a sivou chlórobutylovou
gumovou zátkou a červeným vyklápacím viečkom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Taxegis je antineoplastická látka a rovnako ako pri iných potenciálne
toxických látkach sa musí zachovávať pri manipulácii a príprave roztokov
Taxegisu na infúziu opatrnosť. Odporúča sa používanie rukavíc.

Ak sa koncentrát Taxegisu, roztok premixu, alebo infúzny roztok dostane do
kontaktu s pokožkou, okamžite ju dôkladne umyte mydlom a vodou. Ak sa
koncentrát Taxegisu, roztok premixu, alebo infúzny roztok dostane do
kontaktu so sliznicou, okamžite ju dôkladne opláchnite vodou.

Informácie o nadstavení

Injekčná liekovka Taxegis 20 mg infúzny koncentrát
Táto injekčná liekovka obsahuje 0,5 ml roztoku docetaxelu v koncentrácii 40
mg/ml v polysorbáte 80 (plniaci objem: 26,4 mg/0,66 ml). Tento plniaci
objem sa stanovil počas vývoja Taxegisu tak, aby kompenzoval stratu
tekutiny v priebehu prípravy premixu v dôsledku penenia, adhézie na steny
injekčnej liekovky a ”mŕtveho objemu”. Toto nadstavenie zabezpečuje, že po
zriedení uvedeným množstvom priloženého rozpúšťadla, existuje minimálny
extrahovateľný objem premixu 2 ml, obsahujúci docetaxel v koncentrácii 10
mg/ml, čo zodpovedá uvedenému množstvu 20 mg na injekčnú liekovku.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom
Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 13% w/v roztok makrogolu 400 vo
vode na injekciu (plniaci objem: 2,40 ml). 2 ml rozpúšťadla sa odoberie za
aseptických pomienok a pridá sa do injekčnej liekovky Taxegisu 20 mg
koncentrát na infúzny roztok (plniaci objem: 0,66 ml). Toto zaručuje
celkový objem 2,66 ml obsahujúci 26,4 mg docetaxelu a konečnú koncentráciu
10 mg/ml docetaxelu.

Injekčná liekovka Taxegis 80 mg infúzny koncentrát
Táto injekčná liekovka obsahuje 2 ml roztoku docetaxelu v koncentrácii 40
mg/ml v polysorbáte 80 (plniaci objem: 96 mg/2,4 ml). Tento plniaci objem
sa stanovil počas vývoja Taxegisu tak, aby kompenzoval stratu tekutiny v
priebehu prípravy premixu v dôsledku penenia, adhézie na steny injekčnej
liekovky a ”mŕtveho objemu”. Toto nadstavenie zabezpečuje, že po zriedení
uvedeným množstvom priloženého rozpúšťadla, existuje minimálny
extrahovateľný objem premixu 8 ml, obsahujúci docetaxel v koncentrácii 10
mg/ml, čo zodpovedá uvedenému množstvu 80 mg na injekčnú liekovku.

Injekčná liekovka s rozpúšťadlom
Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 13% w/v roztok makrogolu 400 vo
vode na injekciu (plniaci objem: 7,60 ml). 7,2 ml rozpúšťadla sa odoberie
za aseptických pomienok a pridá sa do injekčnej liekovky Taxegisu 80 mg
koncentrát na infúzny roztok (plniaci objem: 2,4 ml). Toto zaručuje celkový
objem 9,6 ml obsahujúci 96 mg docetaxelu a konečnú koncentráciu
10 mg/ml docetaxelu.

Príprava na intravenózne podanie

/a) Príprava premixu roztoku Taxegis (10 mg docetaxelu/ml)/

Vyberte injekčnú liekovku s Taxegisom a injekčnú liekovku s rozpúšťadlom
z obalu. Teplota injekčných liekoviek má byť počas rekonštitúcie asi 25°C.
Toto sa dá dosiahnuť príslušnými postupmi.

Pomocou injekčnej striekačky s upevnenou ihlou veľkosti 20, asepticky
natiahnite 2 ml rozpúšťadla pre Taxegis 20 mg tak, že injekčnú liekovku
mierne nakloníte.

Pomocou injekčnej striekačky s upevnenou ihlou veľkosti 20, asepticky
natiahnite 7,2 ml rozpúšťadla pre Taxegis 80 mg tak, že injekčnú liekovku
mierne nakloníte.

Opatrne vstreknite celý obsah injekčnej striekačky do príslušnej injekčnej
liekovky Taxegisu tak, aby sa vytvorilo len minimálne množstvo peny.
Pridávanie rozpúšťadla sa má robiť pomaly a na celý povrch lieku, t.j. nie
len na jedno miesto. Počas pomalého pridávania sa má injekčná liekovka
s Taxegisom otáčať tak, aby jej celý obsah bol v kontakte s rozpúšťadlom.

Vyberte injekčnú striekačku a ihlu. Držte injekčnú liekovku horizontálne
a opatrne ju premiešavajte v horizontálnej polohe tak, aby sa vytvorilo
minimálne množstvo peny. Nepremiešavajte liekovku prudko, lebo dôjde
k nadmernému speneniu, čo môže narušiť proces miešania. Miešanie má trvať
najmenej 45 sekúnd a môže sa v ňom pokračovať v prípade, ak roztok nie je
číry.

Injekčnú liekovku s premixom nechajte stáť po dobu 5 minút pri izbovej
teplote (do 25°C). Skontrolujte, či je roztok homogénny a číry (spenenie je
normálne aj po 5 minútach vzhľadom na prítomnosť polysorbátu 80 v zmesi).

Natiahnite roztok s použitím ihly veľkosti 20. Roztok premixu obsahuje 10
mg/ml docetaxelu a má sa použiť ihneď po príprave. Chemická a fyzikálna
stabilita premixu však trvá 8 hodín pri teplote od 2°C do 8°C a pri
teplote od 20°C do 25°C .

/b) Príprava infúzneho roztoku/

Na dosiahnutie požadovanej dávky docetaxelu pre pacienta je obvykle treba
viac ako 1 injekčná liekovka s premixom. Podľa požadovanej dávky pre
pacienta vyjadrenej v mg asepticky natiahnite z potrebného počtu injekčných
liekoviek s premixom kalibrovanou injekčnou striekačkou s upevnenou ihlou
zodpovedajúci objem premixu s koncentráciou 10 mg/ml docetaxelu. Napríklad
dávka 140 mg docetaxelu vyžaduje 14 ml roztoku premixu.

Požadovaný objem premixu vstreknite do 250-mililitrového infúzneho vaku
alebo do fľaše obsahujúcej buď 5%-ný roztok glukózy alebo 0,9%-ný roztok
chloridu sodného.

Ak je potrebná dávka vyššia než 200 mg docetaxelu, použite väčší objem
infúzneho nosiča tak, aby sa neprekročila koncentrácia docetaxelu 0,74
mg/ml.

Ručne premiešajte infúzny vak alebo fľašku kývavým pohybom.

Pripravený infúzny roztok Taxegisu sa má použiť do 24 hodín v prípade, že
bol uchovávaný pri teplote od 2°C do 8°C a od 20°C do 25°C a pri normálnych
svetelných podmienkach. Taxegis sa má podať za aseptických podmienok vo
forme jednohodinovej infúzie.

Rovnako ako pri všetkých parenterálnych liekoch sa Taxegis vo forme premixu
i infúzneho roztoku musí pred použitím vizuálne skontrolovať. Roztoky
obsahujúce zrazeniny sa musia znehodnotiť.

Odpadový materiál má byť zlikvidovaný v súlade so štandardnými nemocničnými
procedúrami platnými pre cytotoxické látky a s ohľadom na platné zákony
týkajúce sa likvidácie nebezpečného odpadu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38
1106 Budapešt
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0137/11-S
44/0138/11-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011