Písomná informácia pre používateľov



Písomná informácia pre používateľa

Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/5 ml infúzny koncentrát
kyselina zoledrónová


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu predtým, ako začnete
používať tento liek, pretože obsahuje pre vás dôležité informácie.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára, alebo
lekárnika alebo zdravotnú sestru.
. Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho
lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj
akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľa.

V tejto písomnej informácii pre používateľa sa dozviete:
1. Čo je Kyselina zoledrónová Sandoz a na čo sa používa
2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako použijete Kyselinu zoledrónovú
Sandoz
3. Ako používať Kyselinu zoledrónovú Sandoz
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz
6. Obsah balenia a ďalšie informácie


1. Čo je Kyselina zoledrónová Sandoz a na čo sa používa

Liečivo v Kyseline zoledrónovej Sandoz je kyselina zoledrónová, ktorá patrí
do skupiny látok nazývaných bisfosfonáty. Kyselina zoledrónová účinkuje
tak, že sa viaže na kosť a spomaľuje prestavbu kosti. Používa sa na:

. Predchádzanie komplikácií v kostiach, napr. zlomenín, u dospelých
pacientov s metastázami v kostiach (šírením rakoviny z prvotného miesta
výskytu do kostí).
. Zníženie množstva vápnika v krvi dospelých pacientov, keď prítomnosť
nádoru spôsobí jeho prílišný vzostup. Nádory môžu zrýchliť normálnu
prestavbu kostí tak, že sa zvýši uvoľňovanie vápnika z kostí. Tento stav
sa označuje ako hyperkalciémia vyvolaná nádorom (TIH).


2. Čo potrebujete vedieť predtým, ako dostanete Kyselinu zoledrónovú
Sandoz

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dá váš lekár.

Váš lekár vám vyšetrí krv pred začatím liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz
a pravidelne si bude overovať, aká je vaša odpoveď na liečbu.

Nemáte dostať Kyselinu zoledrónovú Sandoz:
. keď ste alergický na kyselinu zoledrónovú, iné bisfosfonáty (skupina
látok, do ktorej patrí Kyselina zoledrónová Sandoz) alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Kyseliny zoledrónovej Sandoz (uvedenú v časti 6),
. keď dojčíte.

Upozornenia a opatrenia
Skôr ako dostanete Kyselinu zoledrónovú Sandoz, upozornite lekára:
. keď máte alebo ste mali ťažkosti s obličkami.
. keď máte alebo ste mali bolesti, opuch alebo zníženú citlivosť čeľuste,
pocit ťažoby v čeľusti alebo sa vám uvoľnil zub.
. keď ste na ošetrení zubov alebo máte podstúpiť stomatochirurgický zákrok,
povedzte svojmu zubnému lekárovi, že dostávate Kyselinu zoledrónovú
Sandoz.

Pacienti vo veku 65 rokov a starší
Kyselinu zoledrónovú Sandoz možno podať ľuďom vo veku 65 rokov a starším.
Nedokázalo sa, že by boli potrebné osobitné bezpečnostné opatrenia.

Deti a dospievajúci
Použitie Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa neodporúča u detí a dospievajúcich
vo veku menej ako 18 rokov.

Iné lieky a Kyselina zoledrónová Sandoz
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi. Je zvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu
lekárovi, či užívate aj:
. Aminoglykozidy (lieky používané na liečbu závažných infekcií), pretože
ich kombinácia s bisfosfonátmi môže spôsobiť, že hladina vápnika v krvi
sa príliš zníži.
. Talidomid (liek používaný na liečbu určitého druhu rakoviny krvi, pri
ktorom sú postihnuté kosti) alebo akékoľvek iné lieky, ktoré môžu
poškodiť obličky.
. Iné lieky, ktoré tiež obsahujú kyselinu zoledrónovú a používajú sa na
liečbu osteoporózy a iných, nie nádorových ochorení kostí, alebo
akýkoľvek iný bisfosfonát, pretože kombinované účinky týchto liekov
používaných súbežne s Kyselinou zoledrónovou Sandoz nie sú známe.
. Antiangiogénne lieky (používané na liečbu rakoviny), pretože kombinácia
týchto liekov s kyselinou zoledrónovou môže zvýšiť riziko poškodenia
čeľustných kostí (osteonekróza).

Tehotenstvo a dojčenie
Kyselina zoledrónová Sandoz sa vám nemá podať, keď ste tehotná. Upozornite
vášho lekára, ak ste tehotná alebo si myslíte, že môžete byť tehotná alebo
plánujete otehotnieť.

Kyselina zoledrónová Sandoz sa vám nesmie podať, keď dojčíte.

Ak ste tehotná alebo dojčíte, poraďte sa so svojím lekárom predtým, ako
začnete užívaťakýkoľvek liek.

Vedenie vozidiel a obsluha strojov
Pri použití kyseliny zoledrónovej sa vyskytli veľmi zriedkavé prípady
ospalosti. Preto buďte opatrný pri vedení vozidiel, obsluhe strojov alebo
vykonávaní iných činností, ktoré vyžadujú zvýšenú pozornosť.

Kyselina zoledrónová Sandoz obsahuje sodík.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j.
je v podstate “bez obsahu sodíka”.


3. Ako používať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

. Kyselinu zoledrónovú Sandoz smie podať len zdravotnícky pracovník, ktorý
je vyškolený v podávaní bisfosfonátov intravenózne, t.j. cez žilu.
. Lekár vám odporučí, aby ste pred každým podaním pili dosť vody, čo pomôže
zabrániť odvodneniu.
. Dôsledne dodržujte všetky ďalšie pokyny, ktoré vám dá váš lekár,
zdravotná sestra alebo lekárnik.

Koľko Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa podáva
. Zvyčajná jednorazová podávaná dávka je 4 mg kyseliny zoledrónovej.
. Ak máte ťažkosti s obličkami, váš lekár vám podá nižšiu dávku v
závislosti od toho, aké závažné sú vaše ťažkosti s obličkami.

Ako často sa podáva Kyselina zoledrónová Sandoz
. Ak dostávate liečbu na predchádzanie komplikácií v kostiach spôsobených
metastázami v kostiach, dostanete jednu infúziu Kyseliny zoledrónovej
Sandoz každé tri až štyri týždne.
. Ak dostávate liečbu na zníženie množstva vápnika v krvi, dostanete za
normálnych okolností len jednu infúziu Kyseliny zoléndronovej Sandoz.


Ako sa podáva Kyselina zoledrónová Sandoz
. Kyselina zoledrónová Sandoz sa podáva do žily ako infúzia, ktorá má trvať
najmenej 15 minút, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok
osobitnou infúznou súpravou.

Pacientom, ktorých hladina vápnika v krvi nie je príliš vysoká, sa predpíšu
aj doplnky vápnika a vitamínu D, ktoré majú každý deň užívať.

Ak sa vám podá viac Kyseliny zoledrónovej Sandoz, ako by ste mali dostať
Ak ste dostali vyššie ako odporúčané dávky, váš lekár vás musí starostlivo
sledovať. Dôvodom je možný vznik porúch sérových elektrolytov (napr.
nenormálne hladiny vápnika, fosforu a horčíka) a/alebo zmeny funkcie
obličiek, vrátane závažného poškodenia obličiek. Ak sa vám hladina vápnika
príliš zníži, možno sa vám bude musieť podať doplnkový vápnik infúziou.


4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj tento liek môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.
Najčastejšie vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne a pravdepodobne po krátkom
čase vymiznú.

Ihneď povedzte lekárovi o ktorýchkoľvek nasledujúcich závažných vedľajších
účinkoch:

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)
. Závažné poškodenie funkcie obličiek (za normálnych okolností zistí váš
lekár prostredníctvom určitých osobitných krvných testov).
. Nízka hladina vápnika v krvi .

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)
. Bolesť úst, zubov a/alebo čeľuste, opuch alebo bolestivé miesta v
ústach, znížená citlivosť alebo pocit ťažoby v čeľusti, alebo uvoľnenie
zuba. Môžu to byť príznaky poškodenia kosti v čeľusti (osteonekrózy). Ak
sa u vás vyskytnú takéto príznaky, okamžite o tom povedzte svojmu
lekárovi a zubnému lekárovi.
. Nepravidelný srdcový rytmus (fibrilácia predsiení) sa pozoroval u
pacientok, ktoré dostávali kyselinu zoledrónovú proti postmenopauzálnej
osteoporóze. V súčasnosti nie je jasné, či kyselina zoledrónová
spôsobuje tento nepravidelný srdcový rytmus, ak sa však po podaní
kyseliny zoledrónovej u vás vyskytnú takéto prejavy, oznámte to svojmu
lekárovi.
. Závažná alergická reakcia: dýchavičnosť, opuch najmä tváre a hrdla.

Čo najskôr ako je možné povedzte lekárovi o nasledujúcich vedľajších
účinkoch:

Veľmi časté (môžu postihovať viac ako 1 z 10 osôb)
. Nízka hladina fosfátu v krvi.

Časté (môžu postihovať menej ako 1 z 10 osôb)
. Bolesť hlavy a syndróm podobný chrípke, ktorý zahŕňa horúčku, únavu,
slabosť, ospalosť, zimnicu a bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov. Vo
väčšine prípadov nie je potrebná osobitná liečba a príznaky zakrátko
vymiznú (po niekoľkých hodinách alebo dňoch).
. Žalúdočné a črevné ťažkosti ako nutkanie na vracanie a vracanie, ako aj
strata chuti do jedenia.
. Zápal spojoviek.
. Nízky počet červených krviniek (málokrvnosť).

Menej časté (môžu postihovať menej ako 1 zo 100 osôb)
. Reakcie z precitlivenosti.
. Nízky tlak krvi, mdloby spôsobené nízkym tlakom krvi.
. Slabosť.
. Bolesť na hrudi.
. Kožné reakcie (sčervenanie a opuch) v mieste podania infúzie, vyrážky,
svrbenie.
. Vysoký tlak krvi, dýchavičnosť, závraty, poruchy spánku, pocit bodania
alebo strata citlivosti v rukách alebo chodidlách, chvenie sa.
. Zvýšené potenie.
. Nízky počet bielych krviniek a krvných doštičiek.
. Nízke hladiny horčíka a draslíka v krvi. Lekár to bude sledovať a urobí
potrebné opatrenia.
. Ospalosť.
. Rozmazané videnie, zápal očí alebo očnej komory.
. Náhly pocit chladu spojený s mdlobou, ochabnutosťou alebo kolapsom.
. Pocit strachu.
. Opuchnutie rúk, členkov alebo chodidiel.
. Ťažkosti s dýchaním spojené so sipotom alebo kašľom.
. Žihľavka.
. Poruchy chuti.
. Zápcha, hnačka, tráviace ťažkosti, bolesť brucha, zápal žalúdka.
. Sucho v ústach.
. Krv v moči.
. Zvýšený alebo znížený cit alebo dotykový vnem.
. Svalové kŕče.
. Nárast hmotnosti.

Zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 1 000 osôb)
. Pomalý tep srdca.
. Zmätenosť.
. Vysoké hladiny draslíka alebo sodíka v krvi.
. Slabosť, modriny a časté infekcie kvôli nedostatku krvných buniek.
. Zriedkavo sa môže vyskytnúť nezvyčajná zlomenina stehennej kosti, hlavne
u pacientov, ktorí sa dlhodobo liečia na osteoporózu. Ak sa u vás objaví
bolesť, slabosť alebo nepríjemný pocit v stehne, bedre alebo v slabine,
kontaktujte svojho lekára, pretože to môže byť prvotný príznak možnej
zlomeniny stehennej kosti.

Veľmi zriedkavé (môžu postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb)
. Silná, príležitostne ochromujúca bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov.
. Bolestivé sčervenanie a/alebo opuch oka.

Ak sa u vás vyskytne akýkoľvek vedľajší účinok, obráťte sa na svojho
lekára, alebo lekárnika alebo zdravotnú sestru. To sa týka aj
akýchkoľvek vedľajších účinkov, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľa.


5. Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

Tento liek uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.

Váš lekár, zdravotná sestra alebo lekárnik vedia, ako správne uchovávať
tento liek.
Nepoužívajte tento liek po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na označení
škatuľky a fľašky po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný
deň v danom mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.

Liek sa má použiť okamžite po prvom otvorení. Nepoužitý obsah balenia
zlikvidujte.
Nepoužívajte tento liek, ak spozorujete akékoľvek viditeľné znaky
poškodenia, ako napríklad čiastočky a zmenu farby.

Nelikvidujte lieky odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa
u vášho lekárnika, ako odstrániť nepoužitý liek. Tieto opatrenia pomôžu
chrániť životné prostredie.


6. Obsah balenia a ďalšie informácie

Čo Kyselina zoledrónová Sandoz obsahuje
Liečivo je kyselina zoledrónová. Jedna injekčná liekovka s 5 ml infúzneho
koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej, čo zodpovedá 4,264 mg
monohydrátu kyseliny zoledrónovej. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 0,8
mg kyseliny zoledrónovej.

Ďalšie zložky sú:
Manitol (E421), citrónan sodný (E331), voda na injekcie.

Ako vyzerá Kyselina zoledrónová Sandoz a obsah balenia
Kyselina zoledrónová Sandoz sa dodáva ako čistý a bezfarebný tekutý
koncentrát v injekčnej liekovke. Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg
kyseliny zoledrónovej.

Každé balenie obsahuje injekčnú liekovku s koncentrátom. Kyselina
zoledrónová Sandoz sa dodáva v baleniach, ktoré obsahujú 1, 4 alebo 10
injekčných liekoviek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko

Výrobca:
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ľubľana
Slovinsko

Ebewe Pharma GmbH Nfg. KG
Mondseestrasse 11
A-4866 Unterach
Rakúsko

Novartis Pharma GmbH
Roonstrasse 25 und Obere Turnstrasse 8
90429
Nurnberg
Nemecko

Liek bol schválený v členských štátoch EEA pod nasledovnými názvami:

Rakúsko Zoledronsäure Sandoz 4 mg/5 ml - Konzentrat zur
Herstellung einer Infusionslösung
Belgicko Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml concentraat voor
oplossing voor infusie
Bulharsko Zoledronic acid Sandoz
Cyprus Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml
Česká republika Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml
Dánsko Zoledronsyre Sandoz
Fínsko Zoledronic acid Sandoz
Francúzsko Acide Zoledronique Sandoz 4 mg/5 ml, solution ŕ diluer
pour perfusion
Grécko Zoledronic acid/Sandoz
Maďarsko Zoledronsav Sandoz 4 mg/5 ml koncentrátum oldatos
infúzióhoz
Írsko Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml Concentrate for Solution
for Infusion
Taliansko Acido Zoledronico Sandoz
Luxembursko Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml solution ŕ diluer pour
perfusion
Malta Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml concentrate for solution
for infusion
Holandsko Zoledroninezuur Sandoz 4 mg/5 ml, concentraat voor oplossing
voor intraveneuze infusie
Nórsko Zoledronsyre Sandoz
Poľsko Zoledronic acid Sandoz
Portugalsko Ácido Zoledrónico Sandoz
Rumunsko ACID ZOLEDRONIC SANDOZ 4 mg/5 ml concentrat pentru
soluţie perfuzabilă
Španielsko Acido Zoledronico Sandoz 4 mg/5 ml concentrado para
solucion para perfusion EFG
Švédsko Zoledronic acid Sandoz
Slovinsko Zoledronska kislina Lek 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino
za infundiranje
Slovenská republika Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/5ml infúzny
koncentrát
Spojené kráľovstvo Zoledronic acid Sandoz 4 mg/5 ml concentrate for
solution for infusion


Táto písomná informácia pre používateľa bola aktualizovaná v máji 2012.
-------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------
Informácia pre zdravotníckych pracovníkov

Ako pripraviť a podať Kyselinu zoledrónovú Sandoz

. Na prípravu infúzneho roztoku, ktorý obsahuje 4 mg kyseliny zoledrónovej,
ďalej zrieďte koncentrát Kyseliny zoledrónovej Sandoz (5,0 ml) pomocou
100 ml infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik alebo iné dvojmocné
katióny. Ak je potrebná nižšia dávka Kyseliny zoledrónovej Sandoz, najprv
odoberte príslušný objem, ako je to uvedené nižšie, a potom ho ďalej
zrieďte 100 ml infúzneho roztoku. Aby sa zabránilo prípadným
inkompatibilitám, infúzny roztok použitý na riedenie musí byť buď 0,9 %
m/V roztok chloridu sodného, alebo 5 % m/V roztok glukózy.

Nemiešajte infúzny koncentrát Kyseliny zoledrónovej Sandoz s roztokmi
obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napríklad Ringerovým
roztokom s laktátom.

Pokyny na prípravu znížených dávok Kyseliny zoledrónovej Sandoz:
Odoberte príslušný objem tekutého koncentrátu nasledovným spôsobom:
- 4,4 ml na dávku 3,5 mg
- 4,1 ml na dávku 3,3 mg
- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Len na jednorazové použitie. Nespotrebovaný roztok sa má zlikvidovať. Má sa
použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc. Počas prípravy
infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy.


. Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/5 ml infúzny koncentrát, zriedená v 100
ml, sa má podávať osobitnou infúznou súpravou ako jednorazová
intravenózna infúzia trvajúca minimálne 15 minút. Stav hydratácie
pacientov je nutné zistiť pred aj po podaní Kyseliny zoledrónovej Sandoz,
aby sa zabezpečilo, že sú primerane hydratovaní.


. Sledovania s niekoľkými druhmi infúznych súprav z polyvinylchloridu,
polyetylénu a polypropylénu neukázali žiadne inkompatibility s Kyselinou
zoledrónovou Sandoz


. Pretože nie sú dostupné údaje o kompatibilite Kyseliny zoledrónovej
Sandoz s inými intravenózne podávanými látkami, Kyselina zoledrónová
Sandoz sa nesmie miešať s inými liekmi/látkami a vždy sa má podávať
osobitnou infúznou súpravou.


Ako uchovávať Kyselinu zoledrónovú Sandoz
. Uchovávajte Kyselinu zoledrónovú Sandoz mimo dohľadu a dosahu detí.
. Nepoužívajte Kyselinu zoledrónovú Sandoz po dátume exspirácie, ktorý je
uvedený na obale.
. Neotvorená injekčná liekovka nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na
uchovávanie.
. Nariedený infúzny roztok Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa má použiť
okamžite, aby sa zabránilo jeho mikrobiálnej kontaminácii.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU


Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/5 ml infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka s 5 ml koncentrátu obsahuje 4 mg kyseliny
zoledrónovej, čo zodpovedá 4,264 mg monohydrátu kyseliny zoledrónovej.
1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 0,8 mg kyseliny zoledrónovej.

Pomocné látky so známym účinkom: Tento liek obsahuje 0,245 mmol (alebo 5,63
mg) sodíka v jednej dávke.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát

Číry a bezfarebný roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

- Prevencia príhod súvisiacich so skeletom (patologické zlomeniny,
kompresia miechy, rádioterapia alebo chirurgický zákrok na kosti, alebo
hyperkalciémia vyvolaná nádorom) u dospelých pacientov s postihnutím
kostí pri pokročilých malignitách.


- Liečba dospelých pacientov s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom (TIH).

2. Dávkovanie a spôsob podávania


Kyselinu zoledrónovú Sandoz smú predpisovať a podávať pacientom len
zdravotnícki pracovníci, ktorí majú skúsenosti s intravenóznym podávaním
bisfosfonátov.

Dávkovanie
Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí
pri pokročilých malignitách
/Dospelí a starší pacienti/
Odporúčaná dávka pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s
postihnutím kostí pri pokročilých malignitách je 4 mg kyseliny zoledrónovej
každé 3 až 4 týždne.

Pacientom sa má perorálne podávať aj doplnok 500 mg vápnika a 400 IU
vitamínu D denne.

Pri rozhodovaní o liečbe na prevenciu príhod súvisiacich so skeletom u
pacientov s metastázami v kostiach sa má vziať do úvahy, že účinok liečby
sa prejaví za 2-3 mesiace.

Liečba TIH
/Dospelí a starší pacienti/
Odporúčaná dávka pri hyperkalciémii (vápnik v sére korigovaný podľa
albumínu ( 12,0 mg/dl alebo 3,0 mmol/l) je jednorazová dávka 4 mg kyseliny
zoledrónovej.

Poškodenie funkcie obličiek
/TIH:/
O liečbe Kyselinou zoledrónovou Sandoz u pacientov s TIH, ktorí majú aj
ťažké poškodenie funkcie obličiek, sa má uvažovať len po vyhodnotení rizík
a prospešnosti liečby. Z klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s
kreatinínom v sére > 400 ?mol/l alebo > 4,5 mg/dl. Nie je potrebné upraviť
dávku u pacientov s TIH s kreatinínom v sére < 400 ?mol/l alebo < 4,5 mg/dl
(pozri časť 4.4).

/Prevencia príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí/
/pri pokročilých malignitách:/
Pri začatí liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz u pacientov s mnohopočetným
myelómom alebo metastatickými léziami kostí pri solídnych nádoroch sa majú
stanoviť kreatinín v sére a klírens kreatinínu (CLcr). CLcr sa vypočíta zo
sérového kreatinínu pomocou Cockcroftovho-Gaultovho vzorca. Použitie
Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa neodporúča u pacientov, ktorí majú pred
začatím liečby ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto
skupiny pacientov ako CLcr < 30 ml/min. Z klinických skúšaní kyseliny
zoledrónovej boli vylúčení pacienti s kreatinínom v sére > 265 ?mol/l alebo
> 3,0 mg/dl.

U pacientov s metastázami v kostiach, ktorí majú pred začatím liečby mierne
až stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek, definované u tejto skupiny
pacientov ako CLcr 30–60 ml/min, sa odporúča nasledujúca dávka Kyseliny
zoledrónovej Sandoz (pozri aj časť 4.4):

|Východiskový klírens kreatinínu |Odporúčaná dávka Kyseliny zoledrónovej |
|(ml/min) |Sandoz * |
|> 60 |4,0 mg kyseliny zoledrónovej |
|50–60 |3,5 mg* kyseliny zoledrónovej |
|40–49 |3,3 mg* kyseliny zoledrónovej |
|30–39 |3,0 mg* kyseliny zoledrónovej |


*Dávky sa vypočítali za predpokladu cieľovej AUC 0,66 (mg•hod/l) (CLcr = 75
ml/min). Očakáva sa, že zníženými dávkami sa u pacientov s poškodením
funkcie obličiek dosiahne rovnaká AUC, aká sa pozoruje u pacientov s
klírensom kreatinínu 75 ml/min.

Po začatí liečby sa má stanoviť kreatinín v sére pred každou dávkou
Kyseliny zoledrónovej Sandoz a liek sa nemá podať, ak sa zhoršila funkcia
obličiek. V klinických skúšaniach sa zhoršenie funkcie obličiek definovalo
ako:
- Zvýšenie o 0,5 mg/dl alebo 44 ?mol/l u pacientov s normálnou
východiskovou hodnotou kreatinínu v sére (< 1,4 mg/dl alebo < 124
?mol/l);
- Zvýšenie o 1,0 mg/dl alebo 88 ?mol/l u pacientov s abnormálnou
východiskovou hodnotou kreatinínu (> 1,4 mg/dl alebo > 124 ?mol/l).

V klinických skúšaniach sa pokračovalo v liečbe Kyselinou zoledrónovou
Sandoz, len ak sa hladina kreatinínu vrátila do rozmedzia 10 % nad
východiskovou hodnotou (pozri časť 4.4). V liečbe Kyselinou zoledrónovou
Sandoz sa má pokračovať s rovnakou dávkou, aká sa podávala pred prerušením
liečby.

/Deti a dospievajúci/
Bezpečnosť a účinnosť kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 1 rok až 17
rokov neboli doteraz stanovené. V súčasnosti sú dostupné údaje opísané v
častiach 5.1 a 5.2, ale neumožňujú uviesť odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podania
Intravenózne použitie.
Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg infúzny koncentrát, ďalej zriedený v 100
ml, sa má podať ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako
15 minút.
Informácie o zriedení Kyseliny zoledrónovej Sandoz pozri časť 6.6.

U pacientov s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa
odporúčajú znížené dávky Kyseliny zoledrónovej Sandoz (pozri časť
„Dávkovanie” vyššie a časť 5.2).

Pokyny na prípravu znížených dávok Kyseliny zoledrónovej Sandoz
Podľa potreby odoberte nasledujúci príslušný objem koncentrátu:
- 4,4 ml na dávku 3,5 mg
- 4,1 ml na dávku 3,3 mg
- 3,8 ml na dávku 3,0 mg

Odobraté množstvo koncentrátu sa musí zriediť 100 ml sterilného 0,9 % m/V
roztoku chloridu sodného alebo 5 % m/V roztoku glukózy. Dávka sa musí podať
ako jednorazová intravenózna infúzia trvajúca nie menej ako 15 minút.

Koncentrát Kyseliny zoledrónovej Sandoz sa nesmie miešať s infúznymi
roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým
roztokom s laktátom, a má sa podať ako jednorazový intravenózny roztok
osobitnou infúznou súpravou.

Pacienti musia byť trvale dostatočne hydratovaní pred podaním Kyseliny
zoledrónovej Sandoz a po ňom.

3. Kontraindikácie


- Precitlivenosť na liečivo, iné bisfosfonáty alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Dojčenie (pozri časť 4.6)

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Všeobecné
Pred podaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz je nutné pacientov vyšetriť, aby
sa overilo, či sú dostatočne hydratovaní.

U pacientov s rizikom zlyhania srdca je nutné vyvarovať sa nadbytočnej
hydratácii.

Po začatí liečby Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa majú starostlivo sledovať
bežné metabolické parametre súvisiace s hyperkalciémiou, ako sú hladiny
vápnika, fosfátu a horčíka v sére. Ak vznikne hypokalciémia, hypofosfatémia
alebo hypomagneziémia, môže byť potrebná krátkodobá suplementárna liečba.
Neliečení pacienti s hyperkalciémiou mávajú spravidla určitý stupeň poruchy
funkcie obličiek, preto sa má zvážiť starostlivé sledovanie funkcie
obličiek.

Na liečbu osteoporózy a Pagetovej choroby kostí sú dostupné aj iné lieky,
obsahujúce ako účinnú látku kyselinu zoledrónovú. Pacienti, ktorí sa liečia
Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa nemajú súbežne liečiť inými liekmi
obsahujúcimi kyselinu zoledrónovú alebo akýmkoľvek iným bisfosfonátom,
pretože kombinované účinky týchto látok nie sú známe.

Insuficiencia obličiek
Stav pacientov s TIH a preukázaným zhoršením funkcie obličiek je nutné
patrične zhodnotiť a zvážiť, či prípadná prospešnosť liečby Kyselinou
zoledrónovou Sandoz je väčšia ako jej možné riziko.

Pri rozhodovaní o tom, či pacientom s metastázami v kostiach podať
preventívnu liečbu proti príhodám súvisiacim so skeletom, treba vziať do
úvahy, že účinok liečby nastupuje za 2–3 mesiace.

V súvislosti s kyselinou zoledrónovou sa zaznamenali poruchy funkcie
obličiek. Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie
obličiek, patrí dehydratácia, už existujúce poškodenie funkcie obličiek,
viaceré liečebné cykly kyseliny zoledrónovej a iných bisfosfonátov, ako aj
použitie iných nefrotoxických liekov. Hoci sa podaním kyseliny zoledrónovej
v dávke 4 mg počas 15 minút toto riziko zníži, zhoršenie funkcie obličiek
sa napriek tomu môže vyskytnúť. Zhoršenie funkcie obličiek, progresia do
zlyhania obličiek a dialýzy boli hlásené u pacientov po začiatočnej dávke
alebo jednorazovej dávke 4 mg kyseliny zoledrónovej. K zvýšeniu kreatinínu
v sére dochádza aj u niektorých pacientov pri chronickom podávaní kyseliny
zoledrónovej v odporúčaných dávkach na prevenciu príhod súvisiacich so
skeletom, aj keď zriedkavejšie.

Hladiny kreatinínu v sére pacientov sa majú stanoviť pred každou dávkou
Kyseliny zoledrónovej Sandoz. Pri začatí liečby pacientom s metastázami v
kostiach s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek sa
odporúčajú nižšie dávky kyseliny zoledrónovej. Pacientom, u ktorých sa
dokáže zhoršenie funkcie obličiek počas liečby, sa kyselina zoledrónová
nemá podať. Kyselina zoledrónová sa má znovu podať len vtedy, keď sa ich
kreatinín v sére vráti do rozmedzia 10 % nad východiskovou hodnotou. Liečba
Kyselinou zoledrónovou Sandoz sa má znovu začať s rovnakou dávkou, aká sa
podávala pred prerušením liečby.

Vzhľadom na prípadný účinok kyseliny zoledrónovej na funkciu obličiek,
nedostatok klinických údajov o bezpečnosti u pacientov s ťažkým poškodením
funkcie obličiek na začiatku liečby (v klinických skúšaniach definované ako
kreatinín v sére ? 400 µmol/l alebo ? 4,5 mg/dl u pacientov s TIH a ? 265
µmol/l alebo ? 3,0 mg/dl u pacientov s rakovinou a metastázami v kostiach)
a len obmedzené farmakokinetické údaje u pacientov s ťažkým poškodením
funkcie obličiek na začiatku liečby (klírens kreatinínu < 30 ml/min),
použitie kyseliny zoledrónovej u pacientov s ťažkým poškodením funkcie
obličiek sa neodporúča.

Insuficiencia pečene
Pretože sú dostupné len obmedzené klinické údaje o pacientoch so závažnou
insuficienciou pečene, nemožno dať žiadne osobitné odporúčania pre túto
skupinu pacientov.

Osteonekróza čeľuste
Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala u pacientov, prevažne u tých s
rakovinou, ktorí dostávali lieky inhibujúce resorpciu kosti, ako je
kyselina zoledrónová. Mnohí z týchto pacientov dostávali aj chemoterapiu a
kortikosteroidy. Väčšina hlásených prípadov súvisela s dentálnymi zákrokmi,
ako je extrakcia zuba. Mnohí mali príznaky lokálnej infekcie vrátane
osteomyelitídy.

Prehliadka chrupu s náležitými preventívnymi dentálnymi zákrokmi sa má
uvážiť pred liečbou bisfosfonátmi u pacientov so sprievodnými rizikovými
faktormi (napr. rakovinou, chemoterapiou, kortikosteroidmi, nedostatočnou
hygienou ústnej dutiny).

Ak je to možné, títo pacienti sa majú počas liečby vyvarovať invazívnych
dentálnych zákrokov. Dentálny chirurgický zákrok môže zhoršiť stav
pacientov, u ktorých počas liečby vznikne osteonekróza čeľuste. Nie sú
dostupné údaje, ktoré by ukázali, či prerušenie liečby bisfosfonátom
znižuje riziko osteonekrózy čeľuste u pacientov, ktorí potrebujú dentálne
zákroky. Klinický úsudok ošetrujúceho lekára založený na vyhodnotení
individuálneho pomeru prospešnosti a rizika má byť určujúci pri plánovaní
liečby každého pacienta.

Bolesť svalov a kostí
Po uvedení na trh bola hlásená silná bolesť kostí, kĺbov a/alebo svalov,
príležitostne znemožňujúca pohyblivosť u pacientov používajúcich kyselinu
zoledrónovú. Takéto hlásenia však neboli časté. Čas do nástupu symptómov sa
rôznil od jedného dňa do niekoľkých mesiacov od začatia liečby. U väčšiny
pacientov sa symptómy zmiernili po skončení liečby. Podsúbor pacientov mal
recidívu symptómov, keď sa im znovu podala kyselina zoledrónová alebo iný
bisfosfonát.

Atypické zlomeniny stehennej kosti
Pri liečbe bisfosfonátmi boli hlásené atypické subtrochanterické a
diafyzárne zlomeniny stehennej kosti, predovšetkým u pacientov, ktorí sa
dlhodobo liečili na osteoporózu. Tieto priečne alebo krátke šikmé zlomeniny
môžu vzniknúť kdekoľvek pozdĺž stehennej kosti, tesne pod malým
trochanterom až po suprakondylickú časť. K týmto zlomeninám dochádza po
minimálnej alebo žiadnej traume a u niektorých pacientov sa niekoľko
týždňov až mesiacov pred vznikom úplnej zlomeniny stehennej kosti vyskytne
bolesť v stehne alebo slabine, pri zobrazovacom vyšetrení často spojená s
charakteristikami únavovej zlomeniny. Zlomeniny sú často bilaterálne, preto
sa má u pacientov liečených bisfosfonátmi, ktorí utrpeli zlomeninu
stehennej kosti, vyšetriť aj kontralaterálna stehenná kosť. Hlásené bolo
tiež nedostatočné hojenie týchto zlomenín. U pacientov s podozrením na
atypickú zlomeninu stehennej kosti sa má na základe individuálneho
zhodnotenia prínosu a rizika pre pacienta zvážiť prerušenie liečby
bisfosfonátmi.

Počas liečby bisfosfonátmi treba pacientov poučiť, aby hlásili akúkoľvek
bolesť v stehne, bedre alebo slabine a každého pacienta s takýmito
príznakmi je potrebné vyšetriť na prítomnosť neúplnej zlomeniny stehennej
kosti.

Pomocné latky so známym účinkom
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t.j.
je v podstate “bez obsahu sodíka”.

5. Liekové a iné interakcie


V klinických skúšaniach sa kyselina zoledrónová podávala súbežne s bežne
používanými protinádorovými liekmi, diuretikami, antibiotikami a
analgetikami bez toho, aby sa vyskytli klinicky zjavné interakcie. Kyselina
zoledrónová sa /in vitro/ neviaže vo významnej miere na bielkoviny plazmy a
neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2), neuskutočnili sa žiadne
formálne klinické interakčné štúdie.

Opatrnosť sa odporúča pri súbežnom podávaní bisfosfonátov s
aminoglykozidmi, pretože obidve skupiny liečiv môžu mať aditívny účinok, čo
má za následok nižšiu hladinu vápnika v sére na dlhšiu dobu, ako sa
požaduje.

Pri použití kyseliny zoledrónovej súčasne s inými potenciálne
nefrotoxickými liekmi je nutná opatrnosť. Počas liečby sa musí venovať
pozornosť aj možnému vzniku hypomagneziémie.

U pacientov s mnohopočetným myelómom sa môže zvýšiť riziko poruchy funkcie
obličiek pri použití kyseliny zoledrónovej v kombinácii s talidomidom.

U pacientov súbežne liečených kyselinou zoledrónovou a antiangiogénnymi
liekmi boli zaznamenané hlásenia na ONJ.

6. Fertilita, gravidita a laktácia


Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití kyseliny zoledrónovej u
gravidných žien. Reprodukčné štúdie kyseliny zoledrónovej na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne
riziko u ľudí. Kyselina zoledrónová Sandoz sa nemá používať počas
gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa kyselina zoledrónová vylučuje do ľudského mlieka.
Kyselina zoledrónová Sandoz je kontraindikovaná u dojčiacich žien (pozri
časť 4.3).

Fertilita
Možné nežiaduce účinky kyseliny zoledrónovej na fertilitu rodičov a
generácie F1 sa vyhodnotili u potkanov. Výsledkom boli vystupňované
farmakologické účinky, pri ktorých sa predpokladá súvislosť s inhibíciou
metabolizácie kostrového vápnika vyvolanou touto látkou, ktorá spôsobila
hypokalciémiu v období pôrodu, čo je skupinový účinok bisfosfonátov,
dystokiu a predčasné ukončenie štúdie. Tieto výsledky tak znemožnili
stanovenie definitívneho účinku kyseliny zoledrónovej na fertilitu ľudí.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Nežiaduce reakcie, ako sú závraty a somnolencia, môžu mať vplyv na
schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, preto je potrebná opatrnosť,
keď sa Kyselina zoledrónová Sandoz použije v čase vedenia vozidiel a
obsluhy strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Do troch dní od podania kyseliny zoledrónovej bola často hlásená reakcia
akútnej fázy so symptómami, ktoré zahŕňali bolesť kostí, horúčku, únavu,
bolesť kĺbov, bolesť svalov a zimnicu; tieto symptómy obvykle ustúpia počas
niekoľkých dní (pozri opis vybraných nežiaducich reakcií).

Významné identifikované riziká pri kyseline zoledrónovej v schválených
indikáciách sú nasledovné:
Poškodenie funkcie obličiek, osteonekróza čeľuste, reakcia akútnej fázy,
hypokalciémia, nežiaduce udalosti súvisiace s očami, fibrilácia predsiení,
anafylaxia. Frekvencia každého z týchto identifikovaných rizík je uvedená v
Tabuľke 1.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v Tabuľke 1 sa súhrnne zaznamenali po
prevažne chronickej liečbe 4 mg kyseliny zoledrónovej v klinických
skúšaniach a v hláseniach po uvedení lieku na trh:

Tabuľka 1

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé,
pričom frekvencia je určená nasledovne: veľmi časté ((1/10), časté ((1/100
až <1/10), menej časté ((1/1 000 až <1/100), zriedkavé ((1/10 000 až <1/1
000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
| |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
| |Časté: |Anémia |
| |Menej časté: |Trombocytopénia, leukopénia |
| |Zriedkavé: |Pancytopénia |
|Poruchy imunitného systému |
| |Menej časté: |Reakcie z precitlivenosti |
| |Zriedkavé: |Angioneurotický edém |
|Psychické poruchy |
| |Menej časté: |Úzkosť, poruchy spánku |
| |Zriedkavé: |Zmätenosť |
|Poruchy nervového systému |
| |Časté: |Bolesť hlavy |
| |Menej časté: |Závraty, parestézie, poruchy chuti,|
| | |hypoestézia, hyperestézia, tremor, |
| | |somnolencia |
|Poruchy oka |
| |Časté: |Konjunktivitída |
| |Menej časté: |Neostré videnie, skleritída a zápal|
| | |orbity |
| |Veľmi zriedkavé: |Uveitída, episkleritída |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
| |Menej časté: |Hypertenzia, hypotenzia, fibrilácia|
| | |predsiení, hypotenzia spôsobujúca |
| | |synkopu alebo obehový kolaps |
| |Zriedkavé: |Bradykardia |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
| |Menej časté: |Dyspnoe, kašeľ, bronchokonstrikcia |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
| |Časté: |Nauzea, vracanie, anorexia |
| |Menej časté: |Hnačka, zápcha, bolesť brucha, |
| | |dyspepsia, stomatitída, suchosť v |
| | |ústach |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
| |Menej časté: |Svrbenie, exantém (vrátane |
| | |erytematózneho a makulárneho |
| | |exantému), zvýšené potenie |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
| |Časté: |Bolesť kostí, bolesť svalov, bolesť|
| | |kĺbov, generalizovaná bolesť |
| |Menej časté: |Svalové kŕče, osteonekróza čeľuste |
| |Zriedkavé: |Atypické subtrochanterické a |
| | |diafyzárne zlomeniny stehennej |
| | |kosti (vedľajšie reakcie spôsobené |
| | |triedou bisfosfonátov) |
| | |Zried |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
| |Časté: |Zhoršenie funkcie obličiek |
| |Menej časté: |Akútne zlyhanie obličiek, |
| | |hematúria, proteinúria |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
| |Časté: |Horúčka, syndróm podobný chrípke |
| | |(zahŕňajúci únavu, zimnicu, celkový|
| | |pocit nevoľnosti a návaly tepla) |
| |Menej časté: |Asténia, periférny edém, reakcie v |
| | |mieste podania (zahŕňajúce bolesť, |
| | |podráždenie, opuch a induráciu), |
| | |bolesť na hrudi, zvýšenie |
| | |hmotnosti, anafylaktická |
| | |reakcia/šok, urtikária |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
| |Veľmi časté: |Hypofosfatémia |
| |Časté: |Zvýšenie kreatinínu a močoviny v |
| | |krvi, hypokalciémia |
| |Menej časté: |Hypomagneziémia, hypokaliémia |
| |Zriedkavé: |Hyperkaliémia, hypernatriémia |
|* Na základe klinických skúšaní s posúdením možných prípadov |
|osteonekrózy čeľuste. Keďže tieto hlásenia sú ovplyvnené mätúcimi |
|faktormi, nie je možné spoľahlivo stanoviť príčinnú súvislosť s |
|expozíciou lieku. |

Opis vybraných nežiaducich reakcií
/Poškodenie funkcie obličiek/
Kyselina zoledrónová sa dávala do súvislosti s hláseniami o dysfunkcii
obličiek. V hromadnej analýze údajov o bezpečnosti, získaných z klinických
skúšok na prevenciu udalostí týkajúcich sa kostí u pacientov s pokročilými
zhubnými nádormi postihujúcimi kosť, bola nasledovná frekvencia nežiaducich
účinkov spôsobujúcich poškodenie funkcie obličiek, spájaná s užívaním
kyseliny zoledrónovej (vedľajšie reakcie): mnohopočetný myelóm (3,2 %),
rakovina prostaty (3,1 %), rakovina prsníka (4,3 %), nádory pľúc a iné
nádory (3,2 %). Medzi faktory, ktoré môžu zvýšiť možnosť zhoršenia funkcie
obličiek, patrí dehydratácia, už prítomné poškodenie funkcie obličiek,
viaceré cykly podávania Kyseliny zoledrónovej Sandoz alebo iných
bisfosfonátov, ako aj súbežné použitie nefrotoxických liekov alebo podanie
infúzie za kratší čas, než sa v súčasnosti odporúča. Zhoršenie funkcie
obličiek progredujúce do zlyhania obličiek a dialýzy sa zaznamenalo u
pacientov po úvodnej dávke alebo po jedinej dávke 4 mg kyseliny
zoledrónovej (pozri časť 4.4).

/Osteonekróza čeľuste/
Prevažne u pacientov s rakovinou liečených liekmi inhibujúcimi resorpciu
kosti, ako je kyselina zoledrónová, sa zaznamenali prípady osteonekrózy
(primárne čeľuste). Mnohí z týchto pacientov mali príznaky lokálnej
infekcie vrátane osteomyelitídy a väčšina hlásení sa týka pacientov s
rakovinou po extrakcii zubov alebo iných dentálnych chirurgických
zákrokoch. Osteonekróza čeľuste má viaceré zdokumentované rizikové faktory
vrátane diagnózy rakoviny, súčasne podanej liečby (napr. chemoterapie,
rádioterapie, kortikosteroidov) a sprievodných ochorení (napr. anémie,
koagulopatií, infekcie, ochorenia ústnej dutiny). Hoci sa nestanovila
príčinná súvislosť, odporúča sa vyvarovať sa dentálnych chirurgických
zákrokov, pretože sa môže predĺžiť obdobie zotavenia (pozri časť 4.4).

/Fibrilácia predsiení/
V jednom randomizovanom, dvojito zaslepenom, kontrolovanom klinickom
skúšaní trvajúcom 3 roky, v ktorom sa vyhodnotila účinnosť a bezpečnosť 5
mg kyseliny zoledrónovej podávanej raz ročne oproti placebu v liečbe
postmenopauzálnej osteoporózy (PMO), bola celková incidencia fibrilácie
predsiení 2,5 % (96 z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny
zoledrónovej, a 1,9 % (75 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo.
Výskyt fibrilácie predsiení ako závažnej nežiaducej udalosti bol 1,3 % (51
z 3 862) u pacientok, ktoré dostávali 5 mg kyseliny zoledrónovej, a 0,6 %
(22 z 3 852) u pacientok, ktoré dostávali placebo. Nerovnováha pozorovaná v
tomto klinickom skúšaní sa nepozorovala v iných skúšaniach s kyselinou
zoledrónovou, vrátane skúšaní kyseliny zoledrónovej 4 mg každé 3-4 týždne u
onkologických pacientov. Mechanizmus, ktorý spôsobil zvýšenú incidenciu
fibrilácie predsiení v tomto jedinom klinickom skúšaní, nie je známy.

/Reakcia akútnej fázy/
Túto nežiaducu reakciu na liek tvorí zoskupenie symptómov, ku ktorým patrí
horúčka, bolesť svalov, bolesť hlavy, bolesť končatín, nauzea, vracanie,
hnačka a bolesť kĺbov. Čas ich nástupu je ? 3 dni po infúzii kyseliny
zoledrónovej a táto reakcia sa tiež označuje ako symptómy „podobné chrípke“
alebo „po podaní“.

/Atypické zlomeniny stehennej kosti/
Po uvedení lieku na trh boli hlásené nasledovné reakcie (frekvencia
zriedkavé):
Atypické subtrochanterické a diafyzárne zlomeniny stehennej kosti
(skupinová nežiaduca reakcia na bisfosfonáty).

4.9 Predávkovanie

Klinické skúsenosti s akútnym predávkovaním Kyseliny zoledrónovej Sandoz sú
obmedzené. Zaznamenali sa aj omylom podané dávky až do 48 mg kyseliny
zoledrónovej. Pacientov, ktorí dostali vyššie ako odporúčané dávky (pozri
časť 4.2), je potrebné starostlivo sledovať, pretože sa pozorovalo
poškodenie funkcie obličiek (vrátane zlyhania obličiek) a abnormality
sérových elektrolytov (vrátane vápnika, fosforu a horčíka). Ak vznikne
hypokalciémia, majú sa podať infúzie glukonanu vápenatého, ak je to
klinicky indikované.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu
kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA08

Kyselina zoledrónová patrí do skupiny bisfosfonátov a pôsobí primárne na
kosti. Je to inhibítor resorpcie kostí, spôsobenej osteoklastami.

Selektívny účinok bisfosfonátov na kosti podmieňuje ich vysoká afinita k
mineralizovanej kosti, ale presný mechanizmus na úrovni molekúl, ktorý
vedie k inhibícii aktivity osteoklastov, zatiaľ nie je jasný. V dlhodobých
štúdiách na zvieratách kyselina zoledrónová tlmí resorpciu kosti bez
nepriaznivého ovplyvnenia tvorby, mineralizácie alebo mechanických
vlastností kosti.

Kyselina zoledrónová je nielen účinným inhibítorom resorpcie kostí, ale má
aj viaceré protinádorové vlastnosti, ktoré by mohli prispievať k jej
celkovej účinnosti liečby metastatického ochorenia kostí. V predklinických
skúšaniach sa ukázali nasledujúce vlastnosti:
- /In vivo:/ inhibícia resorpcie kostí osteoklastami, ktorá mení
mikroprostredie kostnej drene a robí ho menej priaznivým pre rast
nádorových buniek, antiangiogenetický účinok a analgetický účinok.
- /In vitro:/ inhibícia proliferácie osteoblastov, priamy cytostatický a
proapoptotický účinok na nádorové bunky, synergický cytostatický účinok s
inými protinádorovými liečivami, antiadhezívny a antiinvazívny účinok.

Výsledky klinických skúšaní pri prevencii príhod súvisiacich so skeletom u
pacientov s postihnutím kostí pri pokročilých malignitách
Prvé randomizované, dvojito zaslepené placebom kontrolované klinické
skúšanie porovnávalo 4 mg kyseliny zoledrónovej s placebom na prevenciu
príhod súvisiacich so skeletom (SRE) u pacientov s rakovinou prostaty.
Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne znížila podiel pacientov, u
ktorých sa vyskytla aspoň jedna SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o
> 5 mesiacov a znížila výskyt príhod pripadajúcich na pacienta za rok -
mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod ukázala zníženie
rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o 36 % v porovnaní s
placebom. Pacienti, ktorí dostávali 4 mg kyseliny zoledrónovej, hlásili
menšie stupňovanie bolesti ako pacienti, ktorí dostávali placebo, pričom
rozdiel dosiahol štatistickú významnosť v 3., 9., 21., a 24. mesiaci. Menej
pacientov liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej utrpelo patologické
zlomeniny. Účinky liečby boli menej výrazné u pacientov s blastickými
léziami. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 2.

V druhom klinickom skúšaní, do ktorého boli zahrnuté solídne nádory okrem
rakoviny prsníka alebo prostaty, kyselina zoledrónová v dávke 4 mg významne
znížila podiel pacientov s SRE, predĺžila medián času do prvej SRE o > 2
mesiace a znížila mieru morbidity skeletu. Analýza viacpočetných príhod
ukázala zníženie rizika vzniku SRE v skupine 4 mg kyseliny zoledrónovej o
30,7 % v porovnaní s placebom. Výsledky účinnosti sú uvedené v Tabuľke 3.

|Tabuľka 2: Výsledky účinnosti (pacienti s rakovinou prostaty liečení |
|hormónmi) |
| |Akákoľvek SRE (+ |Zlomeniny* |Rádioterapia |
| |TIH) | |kostí |
| |kyselina |Placebo |kyselina |Placebo|kyselina |Placebo|
| |zoledrónov| |zoledrónov| |zoledróno| |
| |á 4 mg | |á 4 mg | |vá 4 mg | |
|N |214 |208 |214 |208 |214 |208 |
|Podiel pacientov|38 |49 |17 |25 |26 |33 |
|s SRE (%) | | | | | | |
|Hodnota p |0,028 |0,052 |0,119 |
|Medián času do |488 |321 |NR |NR |NR |640 |
|SRE (dni) | | | | | | |
|Hodnota p |0,009 |0,020 |0,055 |
|Miera morbidity |0, 77 |1,47 |0,20 |0,45 |0,42 |0,89 |
|skeletu | | | | | | |
|Hodnota p |0,005 |0,023 |0,060 |
|Zníženie rizika |36 |- |NA |NA |NA |NA |
|utrpieť | | | | | | |
|viacpočetné | | | | | | |
|príhody (%) | | | | | | |
|Hodnota p |0,002 |NA |NA |


* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny
Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj
čas do každej príhody počas klinického skúšania
NR Nedosiahol sa
NA Neaplikovateľné

|Tabuľka 3: Výsledky účinnosti (solídne nádory okrem rakoviny prsníka |
|alebo prostaty) |
| |Akákoľvek SRE (+ |Zlomeniny* |Rádioterapia kostí|
| |TIH) | | |
| |kyselina |Placebo |kyselina|Placebo|kyselina |Placebo|
| |zoledrónov| |zoledrón| |zoledrónov| |
| |á 4 mg | |ová 4 mg| |á 4 mg | |
|N |257 |250 |257 |250 |257 |250 |
|Podiel pacientov|39 |48 |16 |22 |29 |34 |
|s SRE (%) | | | | | | |
|Hodnota p |0,039 |0,064 |0,173 |
|Medián času do |236 |155 |NR |NR |424 |307 |
|SRE (dni) | | | | | | |
|Hodnota p |0,009 |0,020 |0,079 |
|Miera morbidity |1,74 |2,71 |0,39 |0,63 |1,24 |1,89 |
|skeletu | | | | | | |
|Hodnota p |0,012 |0,066 |0,099 |
|Zníženie rizika |30,7 |- |NA |NA |NA |NA |
|utrpieť | | | | | | |
|viacpočetné | | | | | | |
|príhody (%) | | | | | | |
|Hodnota p |0,003 |NA |NA |


* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny
Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj
čas do každej príhody počas klinického skúšania
NR Nedosiahol sa
NA Neaplikovateľné

V treťom randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní fázy III sa
porovnávala kyselina zoledrónová 4 mg a pamidronát 90 mg každé 3 až 4
týždne u pacientok s mnohopočetným myelómom alebo rakovinou prsníka a aspoň
jednou léziou kosti. Výsledky ukázali, že kyselina zoledrónová v dávke 4 mg
vykazuje porovnateľnú účinnosť s 90 mg pamidronátu pri prevencii SRE.
Analýza viacpočetných príhod ukázala významné zníženie rizika vzniku SRE o
16 % u pacientok liečených 4 mg kyseliny zoledrónovej v porovnaní s
pacientkami, ktoré dostávali pamidronát. Výsledky účinnosti sú uvedené v
Tabuľke 4.

|Tabuľka 4: Výsledky účinnosti (pacientky s mnohopočetným myelómom a |
|rakovinou prsníka) |
| |Akákoľvek SRE (+ |Zlomeniny* |Rádioterapia kostí|
| |TIH) | | |
| |kyselina |Pam 90 mg |kyselina |Pam |kyselina |Pam |
| |zoledróno| |zoledróno|90 mg |zoledróno|90 mg |
| |vá 4 mg | |vá 4 mg | |vá 4 mg | |
|N |561 |555 |561 |555 |561 |555 |
|Podiel pacientok|48 |52 |37 |39 |19 |24 |
|s SRE (%) | | | | | | |
|Hodnota p |0,198 |0,653 |0,037 |
|Medián času do |376 |356 |NR |714 |NR |NR |
|SRE (dni) | | | | | | |
|Hodnota p |0,151 |0,672 |0,026 |
|Miera morbidity |1,04 |1,39 |0,53 |0,60 |0,47 |0,71 |
|skeletu | | | | | | |
|Hodnota p |0,084 |0,614 |0,015 |
|Zníženie rizika |16 |- |NA |NA |NA |NA |
|utrpieť | | | | | | |
|viacpočetné | | | | | | |
|príhody (%) | | | | | | |
|Hodnota p |0,030 |NA |NA |


* Zahŕňa zlomeniny stavcov a iné zlomeniny
Zohľadňuje všetky príhody súvisiace so skeletom, celkový počet ako aj
čas do každej príhody počas klinického skúšania
NR Nedosiahol sa
NA Neaplikovateľné

Kyselina zoledrónová v dávke 4 mg sa skúmala aj v dvojito zaslepenom,
randomizovanom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní u 228 pacientok s
preukázanými metastázami do kostí pri rakovine prsníka, v ktorom sa
vyhodnotil účinok 4 mg kyseliny zoledrónovej na pomer výskytu príhod
súvisiacich so skeletom (SRE), vypočítaný ako celkový počet SRE príhod
(okrem hyperkalciémie a po úprave vzhľadom na predchádzajúcu zlomeninu),
delený obdobím celkového rizika. Pacientky dostávali buď 4 mg kyseliny
zoledrónovej, alebo placebo každé štyri týždne počas jedného roka.
Pacientky boli rovnomerne rozdelené do skupín liečby kyselinou zoledrónovou
a placebom.

Výskyt SRE (príhody/osoba za rok) bol 0,628 pri kyseline zoledrónovej a
1,096 pri placebe. Podiel pacientok s aspoň jednou SRE (okrem
hyperkalciémie) bol 29,8 % v skupine liečenej kyselinou zoledrónovou oproti
49,6 % v skupine placeba (p=0,003). Medián času do vzniku prvej SRE sa v
ramene liečby kyselinou zoledrónovou na konci klinického skúšania
nedosiahol a v porovnaní s placebom bol významne dlhší (p=0,007). V
porovnaní s placebom kyselina zoledrónová v dávke 4 mg znížila riziko SRE o
41 % v analýze viacpočetných príhod (pomer rizika=0,59, p=0,019)

V skupine liečenej kyselinou zoledrónovou sa v porovnaní s placebom
pozorovalo štatisticky významné zlepšenie pri hodnotení bolesti (pri
použití Brief Pain Inventory, BPI) po 4 týždňoch a v každom neskoršom čase
počas klinického skúšania (Obrázok 1). Hodnotenie bolesti pri kyseline
zoledrónovej bolo trvale pod východiskovou hodnotou a zmiernenie bolesti
sprevádzala tendencia k poklesu analgetického skóre.
[pic]

Výsledky klinických skúšaní liečby TIH
Klinické skúšania hyperkalciémii vyvolanej nádorom (TIH) ukázali, že pre
účinok kyseliny zoledrónovej je charakteristický pokles vápnika v sére a
vylučovania vápnika močom. Vo fáze I sa v klinických skúšaniach na zistenie
dávky u pacientov s miernou až stredne ťažkou hyperkalciémiou vyvolanou
nádorom (TIH) skúšali účinné dávky v rozmedzí približne 1,2–2,5 mg.

Na stanovenie účinkov kyseliny zoledrónovej v porovnaní s 90 mg pamidronátu
sa vo vopred plánovej analýze zlúčili výsledky dvoch pilotných
multicentrických skúšaní s pacientmi s TIH. Normalizácia korigovaného
vápnika v sére bola rýchlejšia na 4. deň pri 8 mg kyseliny zoledrónovej a
na 7. deň pri 4 mg a 8 mg kyseliny zoledrónovej. Pozorovala sa nasledujúca
odpoveď na liečbu.

Tabuľka 5: Podiel pacientov s úplnou odpoveďou na liečbu podľa dní v
zlúčených klinických skúšaniach TIH
| |4. deň |7. deň |10. deň |
|Kyselina zoledrónová |45,3 % (p=0,104)|82,6 % |88,4 % |
|4 mg (N=86) | |(p=0,005) |(p=0,002) |
|Kyselina zoledrónová |55,6 % |83,3 % |86,7 % |
|8 mg (N=90) |(p=0,021) |(p=0,010) |(p=0,015)* |
|Pamidronát 90 mg |33,3 % |63,6 % |69,7 % |
|(N=99) | | | |
|*Hodnoty p v porovnaní s pamidronátom |


Medián času do dosiahnutia normokalciémie bol 4 dni. Medián času do relapsu
(opätovné zvýšenie sérového vápnika korigovaného podľa albumínu na ( 2,9
mmol/l) bol 30 až 40 dní u pacientov liečených kyselinou zoledrónovou
oproti 17 dňom u pacientov liečených 90 mg pamidronátu (hodnoty p: 0,001
pre 4 mg a 0,007 pre 8 mg kyseliny zoledrónovej). Medzi oboma dávkami
kyseliny zoledrónovej neboli štatisticky významné rozdiely.

V klinických skúšaniach bolo 69 pacientov s relapsom alebo bez odpovede na
začiatočnú liečbu (kyselina zoledrónová 4 mg, 8 mg alebo pamidronát 90 mg)
opäť liečených 8 mg kyseliny zoledrónovej. Podiel takýchto pacientov, u
ktorých sa dosiahla odpoveď, bol asi 52 %. Pretože títo pacienti boli
liečení len dávkou 8 mg, nie sú údaje, ktoré by umožnili porovnanie s
dávkou 4 mg kyseliny zoledrónovej.

V klinických skúšaniach s pacientmi s hyperkalciémiou vyvolanou nádorom
(TIH) bol celkový profil bezpečnosti u všetkých troch skupín liečby
(kyselina zoledrónová 4 mg a 8 mg a pamidronát 90 mg) podobný čo do typu a
závažnosti.

/Deti a dospievajúci/
Výsledky klinických skúšaní v liečbe závažnej osteogenesis imperfecta u
detí a dospievajúcich vo veku od 1 do 17 rokov
Účinky intravenózne podávanej kyseliny zoledrónovej v liečbe detí a
dospievajúcich (vo veku od 1 do 17 rokov) so závažnou osteogenesis
imperfecta (typy I, III a IV) sa porovnali s intravenózne podávaným
pamidronátom v jednej medzinárodnej, multicentrickej, randomizovanej,
otvorenej štúdii so 74 a 76 pacientmi v uvedených skupinách liečby. Liečba
v štúdii trvala 12 mesiacov a predchádzalo jej 4- až 9-týždňové obdobie
skríningu, v ktorom sa počas najmenej 2 týždňov užívali doplnky vitamínu D
a elementárneho vápnika. V klinickom programe pacienti vo veku od 1 do < 3
roky dostávali 0,025 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej
jednorazovej dávky 0,35 mg) každé 3 mesiace a pacienti vo veku od 3 do 17
rokov dostávali 0,05 mg/kg kyseliny zoledrónovej (až do najvyššej
jednorazovej dávky 0,83 mg) každé 3 mesiace. Štúdia s extenziou sa vykonala
na preskúmanie dlhodobej celkovej bezpečnosti a bezpečnosti pre obličky pri
podávaní kyseliny zoledrónovej raz za rok alebo dvakrát za rok počas 12
mesiacov liečby v extenzii u detí, ktoré v základnej štúdii ukončili jeden
rok liečby buď kyselinou zoledrónovou, alebo pamidronátom.

Primárnym koncovým ukazovateľom v tejto štúdii bola percentuálna zmena
minerálnej denzity kostí (BMD) v lumbálnej chrbtici po 12 mesiacoch liečby
oproti východiskovým hodnotám. Odhadované účinky liečby na BMD boli
podobné, ale usporiadanie klinického skúšania nepostačovalo na preukázanie
noninferiority účinnosti kyseliny zoledrónovej. Najmä účinnosť na
incidenciu zlomenín alebo bolesť sa jednoznačne nepreukázala. Zlomeniny
dlhých kostí dolných končatín boli hlásené ako nežiaduce udalosti u
približne 24 % (femur) a 14 % (tíbia) pacientov so závažnou osteogenesis
imperfecta liečených kyselinou zoledrónovou oproti 12 % a 5 % pacientov
liečených pamidronátom, bez ohľadu na typ ochorenia a kauzalitu, ale
celková incidencia zlomenín bola porovnateľná u pacientov liečených
kyselinou zoledrónovou a pamidronátom: 43 % (32/74) oproti 41 % (31/76).
Interpretáciu rizika zlomenín komplikuje skutočnosť, že zlomeniny sú ako
súčasť priebehu ochorenia častou udalosťou u pacientov so závažnou
osteogenesis imperfecta.

Typ nežiaducich reakcií, ktoré sa pozorovali u tejto populácie, bol
podobný, ako sa predtým zaznamenal u dospelých s pokročilými malignitami s
postihnutím kosti (pozri časť 4.8). Nežiaduce reakcie usporiadané podľa
frekvencie sú uvedené v Tabuľke 6. Použila sa nasledujúca obvyklá
klasifikácia: veľmi časté ((1/10), časté ((1/100 až <1/10), menej časté
((1/1 000 až <1/100), zriedkavé ((1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie pozorované u detí a dospievajúcich so závažnou
osteogenesis imperfecta1

|Poruchy nervového systému |
| |Časté: |Bolesť hlavy |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
| |Časté: |Tachykardia |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
| |Časté: |Nazofaryngitída |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
| |Veľmi časté: |Vracanie, nauzea |
| |Časté: |Bolesť brucha |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
| |Časté: |Bolesť končatín, bolesť kĺbov, |
| | |bolesť svalov a kostí |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
| |Veľmi časté: |Pyrexia, únava |
| |Časté: |Reakcia akútnej fázy, bolesť |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
| |Veľmi časté: |Hypokalciémia |
| |Časté: |Hypofosfatémia |


1 Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa s frekvenciou < 5 % boli medicínsky
vyhodnotené a ukázalo sa, že tieto prípady zodpovedajú overenému profilu
bezpečnosti kyseliny zoledrónovej (pozri časť 4.8).

U detí a dospievajúcich so závažnou osteogenesis imperfecta sa zdá, že
kyselina zoledrónová je v porovnaní s pamidronátom spojená s výraznejším
rizikom reakcie akútnej fázy, hypokalciémie a nevysvetlenej tachykardie,
ale tieto rozdiely sa znižovali pri následných infúziách.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
štúdií pre kyselinu zoledrónovú s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí
a dospievajúcich v liečbe hyperkalciémie vyvolanej nádorom a v prevencii
príhod súvisiacich so skeletom u pacientov s postihnutím kostí pri
pokročilých malignitách (pozri časť 4.2 pre informáciu o použití u detí a
dospievajúcich).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri jednorazových a opakovaných infúziách trvajúcich 5 a 15 minút, ktorými
sa podalo 2, 4, 8 a 16 mg kyseliny zoledrónovej 64 pacientom s metastázami
v kostiach, sa zistili nasledujúce farmakokinetické údaje, ktoré nezáviseli
od dávky.

Po začatí infúzie kyseliny zoledrónovej sa plazmatické koncentrácie
kyseliny zoledrónovej rýchlo zvýšili a dosiahli maximum na konci podania
infúzie, po ktorom nasledoval rýchly pokles na < 10 % maxima po 4 hodinách
a < 1 % maxima po 24 hodinách, s následným dlhým obdobím veľmi nízkych
koncentrácií nepresahujúcich 0,1 % maxima pred druhou infúziou kyseliny
zoledrónovej na 28. deň.

Intravenózne podaná kyselina zoledrónová sa eliminuje trojfázovým procesom:
rýchle dvojfázové vymiznutie zo systémového obehu s polčasmi t˝( 0,24 a
t˝( 1,87 hodiny, po ktorých nasleduje dlhá eliminačná fáza s konečným
polčasom eliminácie t˝( 146 hodín. Po opakovanom podávaní každých 28 dní
nedošlo k akumulácii kyseliny zoledrónovej v plazme. Kyselina zoledrónová
sa nemetabolizuje a vylučuje sa nezmenená obličkami. Počas prvých 24 hodín
sa v moči nájde 39 ± 16 % podanej dávky, zatiaľ čo zvyšok sa v zásade viaže
na tkanivo kostí. Z kostného tkaniva sa veľmi pomaly uvoľňuje späť do
systémového obehu a vylučuje sa obličkami. Celkový telesný klírens je 5,04
± 2,5 l/hod, a to nezávisle od dávky a bez ovplyvnenia pohlavím, vekom,
rasou a telesnou hmotnosťou. Predĺženie infúzie z 5 na 15 minút znížilo
koncentráciu kyseliny zoledrónovej na konci infúzie o 30 %, ale
neovplyvnilo plochu pod krivkou koncentrácie oproti času.

Tak ako aj pri iných bisfosfonátoch, variabilita farmakokinetických
parametrov kyseliny zoledrónovej medzi pacientmi bola vysoká.

Nie sú dostupné farmakokinetické údaje o kyseline zoledrónovej u pacientov
s hyperkalciémiou alebo u pacientov s insuficienciou pečene. Kyselina
zoledrónová neinhibuje ľudské enzýmy P450 /in vitro/, nevykazuje
biotransformáciu a v štúdiách na zvieratách sa v stolici našli < 3 %
podanej dávky, čo naznačuje, že funkcia pečene nezohráva významnú úlohu vo
farmakokinetike kyseliny zoledrónovej.

Pri určení vzťahu medzi obličkovým klírensom kyseliny zoledrónovej a
klírensom kreatinínu predstavoval obličkový klírens 75 ( 33 % klírensu
kreatinínu, ktorého priemerná hodnota bola 84 ( 29 ml/min (rozmedzie 22–143
ml/min) u 64 sledovaných pacientov s karcinómom. Analýza v tejto skupine
ukázala, že u pacienta s klírensom kreatinínu 20 ml/min (ťažké poškodenie
funkcie obličiek) alebo 50 ml/min (stredne ťažké poškodenie) bude
zodpovedajúci predpokladaný klírens kyseliny zoledrónovej 37 % alebo 72%
hodnoty pacienta, ktorý má klírens kreatinínu 84 ml/min. Sú dostupné len
obmedzené farmakokinetické údaje o pacientoch s ťažkou insuficienciou
obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min).

Kyselina zoledrónová nemá afinitu ku krvinkám a jej väzba na bielkoviny
plazmy je nízka (približne 56 %) a nezávisí od koncentrácie kyseliny
zoledrónovej.

Osobitné skupiny pacientov

/Deti a dospievajúci/
Obmedzené farmakokinetické údaje u detí so závažnou osteogenesis imperfecta
naznačujú, že farmakokinetika kyseliny zoledrónovej u detí vo veku 3 až 17
rokov je podobná ako u dospelých pri podobnej hladine dávky mg/kg. Vek,
telesná hmotnosť, pohlavie a klírens kreatinínu zrejme nemajú žiadny vplyv
na systémovú expozíciu kyseline zoledrónovej.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Najvyššia neletálna jednorazová intravenózna dávka bola 10 mg/kg telesnej
hmotnosti u myší a 0,6 mg/kg u potkanov.

Subchronická a chronická toxicita
Kyselina zoledrónová sa dobre znášala, keď sa podávala subkutánne potkanom
a intravenózne psom v dávkach do 0,02 mg/kg denne počas 4 týždňov.
Podávanie 0,001 mg/kg/deň subkutánne potkanom a 0,005 mg/kg intravenózne
psom raz za 2/–/3 dni počas až 52 týždňov sa tiež dobre znášalo.

Najčastejším nálezom v štúdiách pri opakovanom podávaní bolo zväčšenie
primárnej trabekulárnej časti kosti v metafýzach dlhých kostí u rastúcich
zvierat pri takmer všetkých dávkach, čo bol nález v súlade s
farmakologickou antiresorpčnou účinnosťou látky.

Bezpečné rozmedzie dávok vzhľadom na účinky na obličky bolo úzke v štúdiách
pri dlhodobom opakovanom parenterálnom podávaní zvieratám, ale kumulatívne
hladiny bez nežiaducich príhod v štúdiách pri jednorazovom podaní (1,6
mg/kg) a pri opakovanom podávaní až do jedného mesiaca (0,06–0,6 mg/kg/deň)
nenaznačili účinky na obličky pri dávkach ekvivalentných alebo
prevyšujúcich najvyššiu plánovanú terapeutickú dávku u ľudí. Dlhodobejšie
opakované podávanie v dávkach, ktoré zahrnulo aj najvyššiu plánovanú
terapeutickú dávku kyseliny zoledrónovej u ľudí, vyvolalo toxické účinky v
iných orgánoch vrátane gastrointestinálneho traktu, pečene, sleziny a pľúc,
ako aj v mieste podania intravenóznej injekcie.

Reprodukčná toxicita
Kyselina zoledrónová bola teratogénna u potkanov v subkutánnych dávkach
( 0,2 mg/kg. Hoci sa u králikov nepozorovala žiadna teratogenita alebo
fetotoxicita, zistila sa toxicita pre matky. Dystokia sa pozorovala pri
najnižšej skúšanej dávke u potkanov (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti).

Mutagenita a karcinogenita
Kyselina zoledrónová nebola mutagénna vo vykonaných testoch mutagenity a
testy na karcinogenitu neposkytli žiadne dôkazy o karcinogénnom potenciále.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol (E421)
Citrónan sodný (E331)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem tých, ktoré sú uvádzané v
časti 6.6.
Tento liek sa nesmie miešať s infúznymi roztokmi obsahujúcimi vápnik alebo
iné dvojmocné katióny, napr. Ringerovým roztokom s laktátom, a má sa podať
ako jednorazový intravenózny roztok osobitnou infúznou súpravou.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

Liek sa má použiť okamžite po prvom otvorení. Nepoužitý obsah balenia
zlikvidujte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Podmienky na uchovávanie rekonštituovaného infúzneho roztoku, pozri časť
6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Kyselina zoledrónová Sandoz 4 mg/5 ml infúzny koncentrát sa dodáva v
baleniach obsahujúcich 1, 4 alebo 10 injekčných liekoviek. Nie všetky
veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Injekčná liekovka: plastová injekčná liekovka z číreho, bezfarebného
cykloolefínového kopolyméru s objemom 5 ml, so zátkou z bromobutylovej gumy
pokrytou vrstvou fluoropolyméru a hliníkovým uzáverom s plastovým
strhávacím krytom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa 5,0 ml koncentrátu z jednej injekčnej liekovky alebo objem
koncentrátu odobratý podľa potreby musí ďalej zriediť pomocou 100 ml
infúzneho roztoku, ktorý neobsahuje vápnik (0,9 % m/V roztok chloridu
sodného alebo 5 % m/V roztok glukózy).

Ďalšie informácie o manipulácii s Kyselinou zoledrónovou Sandoz vrátane
pokynov na prípravu znížených dávok sú uvedené v časti 4.2.

Počas prípravy infúzie sa musia dodržiavať aseptické postupy. Len na
jednorazové použitie.

Má sa použiť len číry, nesfarbený roztok bez cudzorodých častíc.

Zdravotníckym pracovníkom sa odporúča, aby nelikvidovali nepoužitú Kyselinu
zoledrónovú Sandoz do kanalizácie.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0280/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


-----------------------
Obrázok 1: Priemerné zmeny skóre podľa BPI oproti východiskovej hodnote.
Vyznačené sú štatisticky významné rozdiely (*p<0,05) pri porovnaní spôsobov
liečby (4 mg kyseliny zoledrónovej oproti placebu)






Trvanie klinického skúšania (týždne)


Placebo ?
Kyselina zoledrónová (


Priemerná zmena BPI oproti východiskovej hodnote