C35965, INEGY 10 mg/20 mg tablety, tbl 98x10 mg/20 mg, ATC: C10BA02

Detail:

INEGY 10 mg/20 mg tablety tbl 98x10 mg/20 mg

Názov lieku:

INEGY 10 mg/20 mg tablety

Doplnok názvu:

tbl 98x10 mg/20 mg

Písomná informácia:

Písomná informácia pre použivateľov

[X] Zatvoriť

Písomná informácia pre používateľov

Schváleny text k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.:
2011/02804, 2011/04017

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg alebo 10 mg/80 mg tablety
ezetimib a simvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je INEGY a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete INEGY
3. Ako užívať INEGY
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať INEGY
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE INEGY A NA ČO SA POUŽÍVA

INEGY je liek používaný na zníženie hladín celkového cholesterolu, „zlého“
cholesterolu (LDL cholesterol) a tukových látok nazývaných triglyceridy
v krvi. INEGY okrem toho zvyšuje hladiny „dobrého“ cholesterolu (HDL
cholesterol). Používa sa u pacientov, u ktorých sa nedajú kontrolovať
hladiny cholesterolu samotnou diétou. Počas užívania tohto lieku
dodržiavajte diétu na zníženie hladiny cholesterolu.

INEGY spôsobuje znižovanie Vášho cholesterolu dvoma spôsobmi. Znižuje
cholesterol vstrebávaný vo Vašom tráviacom trakte, ako aj cholesterol,
ktorý si Vaše telo samo tvorí. INEGY Vám nepomôže schudnúť.

INEGY sa používa ako doplnok k diéte, ak máte:

. zvýšenú hladinu cholesterolu vo Vašej krvi (primárna
hypercholesterolémia [heterozygotná familiárna a non-familiárna]) alebo
zvýšené hladiny tukov vo Vašej krvi (zmiešaná hyperlipidémia):
. ktorá nie je dostatočne kontrolovaná samotným statínom,
. na ktorú ste užívali statín a ezetimib ako samostatné tablety,

. dedičné ochorenie (homozygotná familiárna hypercholesterolémia), ktorá
zvyšuje hladinu cholesterolu vo Vašej krvi. Môžete tiež dostávať ďalšie
liečby.

2. SKÔR AKO UŽIJETE INEGY

Neužívajte INEGY, keď

. ste alergický (precitlivený) na ezetimib, simvastatín alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek tabliet INEGY (pozri časť 6. ĎALŠIE
INFORMÁCIE),
. máte v súčasnej dobe problémy s pečeňou,
. ste tehotná alebo dojčíte,
. v rovnakom čase užívate jedno alebo viac ako jedno z nasledovných
liečiv:
. itrakonazol, ketokonazol alebo posakonazol (liečivá na hubové
infekcie),
. erytromycín, klaritromycín alebo telitromycín (antibiotiká na
liečbu infekcie),
. inhibítory HIV proteázy ako napr. indinavir, nelfinavir, ritonavir
a sachinavir (inhibítory HIV proteázy sa užívajú pri HIV
infekciách),
. nefazodón (liek na depresiu).
. gemfibrozil (liečivo na zníženie hladiny cholesterolu),
. cyklosporín (liečivo, ktoré sa často používa u pacientov
s transplantovaným orgánom),
. danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu zápalu
sliznice maternice).

Ak si nie ste istý, či je Váš liek uvedený vyššie, opýtajte sa svojho
lekára.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní INEGY

. Povedzte svojmu lekárovi o všetkých svojich zdravotných problémoch
vrátane alergií.
. Povedzte svojmu lekárovi, ak pijete veľké množstvá alkoholu alebo ak
ste niekedy mali ochorenie pečene. INEGY nemusí byť pre Vás vhodný.
. Povedzte svojmu lekárovi, ak máte naplánovanú operáciu. Možno bude
potrebné, aby ste na krátky čas INEGY prestali užívať.
. Predtým ako začnete užívať INEGY, Vám má Váš lekár urobiť vyšetrenie
krvi. Je to kvôli kontrole, ako dobre pracuje Vaša pečeň.
. Váš lekár môže tiež chcieť, aby Vám urobili vyšetrenia krvi kvôli
kontrole, ako dobre pracuje Vaša pečeň po tom, ako zažnete užívať
INEGY.
. Povedzte svojmu lekárovi, ak máte závažné ochorenie pľúc.

Kombinovanému použitiu INEGY a fibrátov (liečivá na zníženie hladiny
cholesterolu) sa má vyhnúť, pretože kombinované použitie INEGY a fibrátov
sa neskúmalo.

Ak pocítite nevysvetliteľnú bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť, ihneď
sa spojte so svojím lekárom. Je to potrebné z dôvodu, že v zriedkavých
prípadoch môžu byť svalové problémy vážne vrátane rozpadu svalov ústiaceho
do poškodenia obličiek, a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia.

Riziko svalovej poruchy je väčšie pri vyšších dávkach INEGY, najmä pri
dávke 10/80 mg. Riziko svalovej poruchy je tiež väčšie u niektorých
pacientov. Porozprávajte sa so svojím lekárom, ak sa Vás týka čokoľvek
z nasledovného:
. máte problémy s obličkami,
. máte problémy so štítnou žľazou,
. máte vek 65 rokov alebo viac,
. ste žena,
. mali ste niekedy svalové problémy počas liečby liekmi znižujúcimi
hladinu cholesterolu nazývanými „statíny“ (ako simvastatín,
atorvastatín a rosuvastatín) alebo fibráty (ako gemfibrozil
a bezafibrát),
. Vy alebo blízki rodinní príslušníci majú dedičné svalové ochorenie.

Užívanie iných liekov

Je obzvlášť dôležité, aby ste povedali svojmu lekárovi, ak užívate niektoré
z nasledovných liečiv. Užívanie INEGY s ktorýmkoľvek z týchto liečiv môže
zvýšiť riziko svalových problémov (niektoré z nich už boli vymenované
v časti uvedenej vyššie „Neužívajte INEGY, keď“).
. cyklosporín (liečivo často používané u pacientov s transplantovaným
orgánom),
. danazol (umelo vyrobený hormón, ktorý sa používa na liečbu zápalu
sliznice maternice),
. liečivá ako itrakonazol, ketokonazol, flukonazol alebo posakonazol
(liečivá na hubové infekcie),
. fibráty ako gemfibrozil a bezafibrát (liečivá na zníženie hladiny
cholesterolu),
. erytromycín, klaritromycín, telitromycín alebo kyselinu fusidovú
(liečivá na bakteriálne infekcie),
. inhibítory HIV proteázy ako napr. indinavir, nelfinavir, ritonavir
a sachinavir (liečivá na AIDS),
. nefazodón (liečivo na depresiu),
. amiodarón (liečivo na nepravidelný tlkot srdca),
. verapamil, diltiazem alebo amlodipín (liečivá na vysoký krvný tlak,
bolesť hrudníka spojenú s chorobou srdca alebo iné problémy so srdcom),
. veľké množstvá (1 gram alebo viac každý deň) niacínu alebo kyseliny
nikotínovej (liečivá na zníženie hladiny cholesterolu),
. kolchicín (liečivo na liečbu dny).

Tiež oznámte svojmu lekárovi, ak užívate niacín (kyselinu nikotínovú) alebo
liek obsahujúci kyselinu nikotínovú a máte čínsky pôvod.

Takisto ako pre lieky uvedené vyššie, ak užívate alebo ste v poslednom čase
užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na
lekársky predpis, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Obzvlášť
oznámte svojmu lekárovi, ak užívate niektoré z nasledujúcich:
. liečivá na predchádzanie tvorby krvných zrazenín, ako napr. warfarín,
fluindión, fenprokumón alebo acenokumarol (antikoagulanciá),
. cholestyramín (liečivo na zníženie hladiny cholesterolu), pretože
ovplyvňuje spôsob, akým INEGY účinkuje,
. fenofibrát (iný derivát kyseliny fibrovej),
. rifampicín (liečivo na liečbu tuberkulózy).

To, že užívate INEGY, musíte tiež povedať každému lekárovi, ktorý Vám
predpisuje nový liek.

Užívanie INEGY s jedlom a nápojmi

Grapefruitový džús obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré menia
metabolizmus niektorých liekov vrátane INEGY. Je potrebné vyhnúť sa
konzumácii grapefruitového džúsu, keďže môže u Vás zvýšiť riziko svalových
problémov.

Tehotenstvo a dojčenie

Neužívajte INEGY, ak ste tehotná, pokúšate sa otehotnieť alebo si myslíte,
že ste tehotná. Ak otehotniete počas užívania INEGY, ihneď ho prestaňte
užívať a povedzte to svojmu lekárovi. Neužívajte INEGY, ak dojčíte, pretože
nie je známe, či liek prechádza do ľudského materského mlieka.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Deti

INEGY sa u detí mladších ako 10 rokov neodporúča.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Neočakáva sa, že INEGY bude mať vplyv na Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo
obsluhovať stroje. Je potrebné však vziať do úvahy, že po užití INEGY mali
niektorí ľudia závrat.

Dôležité informácie o niektorých zložkách INEGY

Tablety INEGY obsahujú cukor nazývaný laktóza. Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto
lieku.

3. AKO UŽÍVAŤ INEGY

Vždy užívajte INEGY presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
. Pred začatím s liečbou INEGY máte držať diétu na zníženie hladiny Vášho
cholesterolu.
. Počas užívania INEGY naďalej pokračujte v tejto diéte.

Dávka pre dospelých je 1 tableta (1 tableta INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg,
10 mg/40 mg alebo 10 mg/80 mg) užitá ústami jedenkrát denne. Dávka pre
dospievajúcich (vo veku 10 až 17 rokov) je 1 tableta (1 tableta INEGY
10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg alebo 10 mg/40 mg) užitá ústami jedenkrát denne.
Tablety nemajú deliacu ryhu a nemajú sa deliť.

Dávka 10 mg/80 mg je určená len pre dospelých pacientov s veľmi vysokými
hladinami cholesterolu a vysokým rizikom problémov súvisiacich s ochorením
srdca, ktorí nedosiahli svoju cieľovú hladinu cholesterolu pri nižších
dávkach.

Váš lekár Vám určí vhodnú silu tablety v závislosti od Vašej doterajšej
liečby a stavu Vášho osobného rizika.

INEGY užite večer. Môžete ho užiť s jedlom alebo bez jedla.

Ak Vám lekár predpísal INEGY spolu s cholestyramínom alebo akýmkoľvek iným
sekvestrantom žlčovej kyseliny (liečivá na zníženie hladiny cholesterolu),
užívajte INEGY najmenej 2 hodiny pred alebo 4 hodiny po užití sekvestrantu
žlčovej kyseliny.

Ak užijete viac INEGY, ako máte:

. spojte sa, prosím, so svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak zabudnete užiť INEGY:

. neužívajte dávku navyše, jednoducho užite Vaše obvyklé množstvo INEGY
vo zvyčajnom čase nasledujúci deň.

Ak prestanete užívať INEGY:

Vaša hladina cholesterolu môže znova stúpnuť.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj INEGY môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého pozri SKÔR AKO UŽIJETE INEGY).

Boli hlásené nasledovné časté vedľajšie účinky (pozorované u 1 alebo
viacerých liečených pacientov zo 100 a menej ako u 1 liečeného pacienta
z 10):
. bolesti svalov,
. zvýšenia v laboratórnych krvných vyšetreniach funkcie pečene
(transaminázy) a/alebo svalov (CK).

Boli hlásené nasledovné menej časté vedľajšie účinky (pozorované u 1 alebo
viacerých liečených pacientov z 1 000 a menej ako u 1 liečeného pacienta zo
100):
. zvýšenia v krvných vyšetreniach funkcie pečene, zvýšenia hladiny
kyseliny močovej v krvi, predĺženie v čase zrážania krvi, bielkovina
v moči, zníženie telesnej hmotnosti,
. závrat, bolesť hlavy, pocit brnenia,
. bolesť brucha, ťažkosti s trávením, nadúvanie, nevoľnosť, vracanie,
nadutie brucha, hnačka, sucho v ústach, pálenie záhy,
. vyrážka, svrbenie, žihľavka,
. bolesť kĺbov, svalová bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče, bolesť
krku, bolesť v nohách alebo rukách, bolesť chrbta,
. nezvyčajná citlivosť alebo slabosť, pocit únavy, bolesť hrudníka,
opuch, obzvlášť na rukách a chodidlách,
. porucha spánku, problémy so spánkom.

Ďalej boli hlásené nasledovné vedľajšie účinky u ľudí, ktorí užívali buď
INEGY alebo tablety s ezetimibom alebo simvastatínom:
. nízky počet červených krviniek (anémia), zníženie počtu krvných buniek,
čo môže spôsobiť podliatinu/krvácanie (trombocytopénia),
. tŕpnutie alebo slabosť rúk a nôh, slabá pamäť,
. ťažkosti s dýchaním zahŕňajúce pretrvávajúci kašeľ a/alebo dýchavičnosť
alebo horúčku,
. zápcha, zápal podžalúdkovej žľazy často so silnou bolesťou brucha,
. zápal pečene alebo zožltnutie kože a očí, zlyhanie pečene, žlčové
kamene alebo zápal žlčníka (čo môže spôsobiť bolesť brucha, nevoľnosť
a vracanie),
. vypadávanie vlasov, vyvýšená červená vyrážka, niekedy s rankami v tvare
terča,
. reakcia precitlivenosti zahŕňajúca niektoré z nasledovného:
precitlivenosť (alergické reakcie vrátane opuchu tváre, pier, jazyka
a/alebo hrdla, čo môže spôsobiť ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním
a vyžaduje si okamžitú liečbu, bolesť alebo zápal kĺbov, zápal krvných
ciev, nezvyčajná tvorba modrín, kožné vyrážky a opuch, žihľavka,
citlivosť kože na slnečné žiarenie, horúčka, sčervenanie, dýchavičnosť
a pocit choroby, obraz ochorenia podobného lupusu (vrátane vyrážky,
kĺbových problémov a účinkov na biele krvinky)),
. svalová bolesť, citlivosť, slabosť alebo kŕče, svalová porucha;
problémy so šľachami, niekedy komplikované pretrhnutím šľachy.
. zníženie chuti do jedla,
. nával tepla, vysoký krvný tlak,
. bolesť,
. ťažkosti s dosiahnutím erekcie,
. depresia,
. zmeny v niektorých laboratórnych krvných vyšetreniach funkcie pečene.

Ďalšie možné vedľajšie účinky hlásené pri niektorých statínoch:
. poruchy spánku vrátane nočných môr,
. strata pamäti,
. sexuálne problémy.

Ak sa u Vás objaví nevysvetliteľná bolesť svalov, citlivosť alebo slabosť,
ihneď sa spojte so svojím lekárom. Je to potrebné z dôvodu, že
v zriedkavých prípadoch môžu byť svalové problémy vážne vrátane rozpadu
svalov ústiaceho do poškodenia obličiek, a veľmi zriedkavo sa vyskytli
úmrtia.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

5. AKO UCHOVÁVAŤ INEGY

. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
. Nepoužívajte INEGY po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
alebo obale po EXP.
. Tablety INEGY uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 (C.

Blistre: uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
Fľaše: fľaše udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou
a svetlom.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.

6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo INEGY obsahuje

Liečivá sú ezetimib a simvastatín. Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu
a 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg simvastatínu.

Ďalšie zložky sú: butylhydroxyanizol, monohydrát kyseliny citrónovej, sodná
soľ kroskarmelózy, hypromelóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát,
mikrokryštalická celulóza, propylgalát.

Ako vyzerá INEGY a obsah balenia

Tablety INEGY sú biele až sivobiele tablety v tvare kapsuly s kódom „311”,
„312”, „313” alebo „315” na jednej strane. Tablety nemajú deliacu ryhu
a nemajú sa deliť.

Veľkosti balenia:
7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 alebo 300 tabliet

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

MSD-SP Limited
Hertford Road
Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
Tel.: 01992 467272

Výrobca

Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
Postbus 581
2003 PC Haarlem
Holandsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod názvom INEGY v Belgicku, Cypre, Českej republike, Dánsku,
Estónsku, Fínsku, Francúzsku, Grécku, Holandsku, Írsku, Islande, Litve,
Lotyšsku, Luxembursku, Maďarsku, Malte, Nemecku, Nórsku, Poľsku,
Portugalsku, Rakúsku, Slovenskej republike, Slovinsku, Španielsku, Švédsku,
Taliansku a vo Veľkej Británii.

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v máji
2012.

[X] Zatvoriť

Súhrn vlastností:

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku

[X] Zatvoriť

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku

Schválený text k zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/002804, 2011/04017

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg alebo 10 mg/80 mg tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg ezetimibu a 10, 20, 40 alebo 80 mg
simvastatínu.

Pomocná látka:
Každá 10 mg/10 mg tableta obsahuje 58,2 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg/20 mg tableta obsahuje 126,5 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg/40 mg tableta obsahuje 262,9 mg monohydrátu laktózy.
Každá 10 mg/80 mg tableta obsahuje 535,8 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.
Biele až sivobiele tablety v tvare kapsuly s kódom „311”, „312”, „313”
alebo „315” na jednej strane.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

/Hypercholesterolémia/
INEGY je indikovaný ako adjuvantná terapia k diéte na použitie u pacientov
s primárnou (heterozygotnou familiárnou a non-familiárnou)
hypercholesterolémiou alebo zmiešanou hyperlipidémiou, kde je vhodné
použitie kombinovaného lieku:

. pacienti, ktorí nie sú dostatočne kontrolovaní samotným statínom,

. pacienti, ktorí už sú liečení statínom a ezetimibom.

INEGY obsahuje ezetimib a simvastatín. Zistilo sa, že simvastatín (20 –
40 mg) znižuje frekvenciu kardiovaskulárnych príhod (pozri časť 5.1).
Prospešný účinok lieku INEGY alebo ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu
a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)/
INEGY je indikovaný ako adjuvantná terapia k diéte na použitie u pacientov
s HoFH. Pacienti môžu dostávať aj podporné liečby (napr. aferézu
lipoproteínov s nízkou denzitou [LDL]).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

/Hypercholesterolémia/
Pacient má držať primeranú diétu na zníženie hladiny lipidov a počas liečby
liekom INEGY má v tejto diéte pokračovať.

Cesta podania je perorálna. Rozsah dávkovania INEGY je 10/10 mg/deň až do
10/80 mg/deň podávaných večer. Nie všetky dávky musia byť dostupné
vo všetkých členských štátoch. Zvyčajná dávka je 10/20 mg/deň alebo
10/40 mg/deň podávaná v jednej dávke večer. Dávka 10/80 mg sa odporúča iba
u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a s vysokým rizikom
kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí nedosiahli liečebné ciele pri nižších
dávkach a ak sa očakáva, že prínosy prevážia možné riziká (pozri časť 4.4
a 5.1). Na začiatku liečby alebo pri úprave dávky treba u pacienta brať do
úvahy hladinu cholesterolu nízkodenzitných lipoproteínov (LDL-C), riziko
vzniku koronárnej choroby srdca a odpoveď na súbežnú liečbu na zníženie
hladiny cholesterolu.

Dávka INEGY sa má stanoviť individuálne na základe známej účinnosti
jednotlivých dávkových síl INEGY (pozri časť 5.1, tabuľka 1) a odpovede na
súbežnú liečbu na zníženie hladiny cholesterolu. Ak sú potrebné úpravy
dávkovania, majú sa urobiť v intervaloch nie kratších ako 4 týždne. INEGY
sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. Tableta sa nemá poliť.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia/
Pre pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou je
odporúčané úvodné dávkovanie INEGY 10/40 mg/deň podávaných večer. Dávka
10/80 mg sa odporúča len ak sa očakáva, že prínosy prevážia nad možnými
rizikami (pozri vyššie; časti 4.3 a 4.4). INEGY sa môže u týchto pacientov
použiť ako doplnok k inej liečbe na zníženie hladiny lipidov (napr. LDL
aferéze) alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

/Súbežné podávanie s inými liekmi/
Podanie dávky INEGY sa má vykonať buď ? 2 hodiny pred alebo ? 4 hodiny po
podaní sekvestrantu žlčovej kyseliny.

U pacientov, ktorí súbežne s INEGY užívajú amiodarón, amlodipín, verapamil
alebo diltiazem, nemá dávka INEGY prekročiť 10/20 mg/deň (pozri časti 4.4
a 4.5).

U pacientov, ktorí súbežne s INEGY užívajú kyselinu nikotínovú v dávkach
znižujúcich lipidy (? 1 g/deň), nemá dávka INEGY prekročiť 10/20 mg/deň
(pozri časti 4.4 a 4.5).

/Použitie u starších pacientov/
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania (pozri časť
5.2).

/Použitie u detí a dospievajúcich/
Liečba sa musí začať pod dohľadom špecialistu.

Dospievajúci ? 10 rokov (stav puberty: chlapci v II. Tannerovom štádiu
a vyššie a dievčatá minimálne jeden rok po menarché): Klinická skúsenosť
u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 10-17 rokov) je obmedzená.
Odporúčaná zvyčajná úvodná dávka je 10/10 mg raz denne večer. Odporúčané
rozmedzie dávkovania je 10/10 až maximálne 10/40 mg/deň (pozri časti 4.4
a 5.2).

Deti < 10 rokov: INEGY sa neodporúča používať u detí mladších ako 10 rokov
kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti (pozri časť 5.2).
Skúsenosť u prepubertálnych detí je obmedzená.

/Použitie pri poruche funkcie pečene/
U pacientov s miernou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 až 6)
nie je potrebná žiadna úprava dávkovania. U pacientov so stredne závažnou
(Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) alebo závažnou poruchou funkcie pečene
(Childovo-Pughovo skóre > 9) sa liečba liekom INEGY neodporúča. (Pozri
časti 4.4 a 5.2.)

/Použitie pri poruche funkcie obličiek/
U pacientov so stredne závažnou insuficienciou obličiek sa nevyžaduje
žiadna úprava dávkovania. Ak sa liečba u pacientov so závažnou renálnou
insuficienciou (klírens kreatinínu ? 30 ml/min) považuje za nevyhnutnú,
dávky presahujúce 10/10 mg/deň sa majú zavádzať s opatrnosťou (pozri časť
5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na ezetimib, simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok.

Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).

Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia hladín
sérových transamináz.

Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazol,
ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín,
inhibítorov HIV proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón) (pozri časti 4.4
a 4.5).

Súbežné podávanie gemfibrozilu, cyklosporínu alebo danazolu (pozri
časti 4.4 a 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Myopatia/rabdomyolýza/
Pri skúsenostiach s ezetimibom po jeho uvedení na trh boli hlásené prípady
myopatie a rabdomyolýzy. Väčšina pacientov, u ktorých vznikla rabdomyolýza,
užívala súbežne s ezetimibom statín. Rabdomyolýza však bola hlásená veľmi
zriedkavo pri monoterapii ezetimibom a veľmi zriedkavo pri pridaní
ezetimibu k iným liečivám, o ktorých je známe, že sú spojené so zvýšeným
rizikom rabdomyolýzy.

INEGY obsahuje simvastatín. Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA
reduktázy, spôsobuje niekedy myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou,
citlivosťou alebo slabosťou so zvýšením hladiny kreatínkinázy (CK) na viac
ako 10-násobok hornej hranice normy (HHN). Myopatia môže mať niekedy formu
rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym renálnym zlyhaním v dôsledku
myoglobinúrie alebo bez neho, a veľmi zriedkavo sa vyskytli úmrtia. Riziko
myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách inhibičnej aktivity na HMG-CoA
reduktázu v plazme.

Tak ako pri ostatných inhibítoroch HMG-CoA reduktázy, riziko
myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky simvastatínu. Z databázy klinických
skúšok, kde bolo simvastatínom liečených 41 413 pacientov a z toho 24 747
pacientov (približne 60 %) bolo zaradených do štúdií s mediánom sledovania
počas minimálne 4 rokov, vyplýva, že incidencia myopatie bola približne
0,03 % pri dávke 20 mg, 0,08 % pri dávke 40 mg a 0,61 % pri dávke 80 mg.
V týchto skúškach boli pacienti starostlivo sledovaní a z ich liečby boli
vylúčené niektoré interagujúce lieky.

V klinickej skúške, v ktorej boli pacienti s infarktom myokardu v anamnéze
liečení simvastatínom 80 mg/deň (medián sledovania 6,7 rokov), bola
incidencia myopatie približne 1,0 % v porovnaní s 0,02 % u pacientov
s dávkou 20 mg/deň. Približne polovica týchto prípadov myopatie sa vyskytla
počas prvého roka liečby. Incidencia myopatie počas každého nasledujúceho
roka liečby bola približne 0,1 %. (Pozri časti 4.8 a 5.1.)

Riziko myopatie je väčšie u pacientov užívajúcich INEGY 10/80 mg
v porovnaní s ostatnými liečbami, ktorých základom je statín s podobnou
účinnosťou na zníženie hladiny LDL-C. Preto sa má dávka INEGY 10/80 mg
použiť len u pacientov so závažnou hypercholesterolémiou a u pacientov
s vysokým rizikom pre vznik kardiovaskulárnych komplikácií, ktorí
nedosiahli svoje terapeutické ciele pri nižších dávkach a ak sa očakáva, že
prínosy prevážia nad možnými rizikami. U pacientov užívajúcich INEGY
10/80 mg, u ktorých je potrebné použiť liečivo spôsobujúce interakciu, sa
má použiť nižšia dávka INEGY alebo alternatívny režim, ktorého základom je
statín s menším potenciálom pre liekové interakcie (pozri nižšie /Opatrenia/
/na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami/ a časti
4.2, 4.3 a 4.5).

/Meranie hladiny kreatínkinázy/
Hladina kreatínkinázy (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je
prítomná akákoľvek alternatívna možná príčina zvýšenia hladiny CK, pretože
to sťažuje interpretáciu hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK
signifikantne zvýšené (( 5-násobok HHN), hladiny sa majú znovu zmerať po 5
až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

/Pred liečbou/
Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba liekom INEGY alebo pacienti,
ktorým sa dávka INEGY zvyšuje, musia byť oboznámení o riziku myopatie
a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú
bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi pre vznik
rabdomyolýzy. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina
CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

. starší pacienti (vek ? 65 rokov),
. ženské pohlavie,
. poškodenie obličiek,
. nekontrolovaná hypotyreóza,
. dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
. muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v anamnéze,
. abúzus alkoholu.

V takýchto situáciách treba zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak mal pacient v minulosti
poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba akýmkoľvek
liekom obsahujúcim statín (ako napr. INEGY) sa má začať jedine
s opatrnosťou. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené (( 5-
násobok HHN), liečba sa nesmie začať.

/Počas liečby/
Ak sa počas liečby liekom INEGY vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť
alebo kŕče, je potrebné zmerať jeho hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri
absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené (( 5-násobok HHN), liečba sa
má zastaviť. Ak sú svalové príznaky závažné a spôsobujú každodenné
nepríjemnosti, a to aj v prípade, keď sú hladiny CK < 5-násobok HHN, môže
sa zvážiť prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek
iného dôvodu, liečba sa má prerušiť.

Keď príznaky pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné
uvažovať o opätovnom začatí liečby liekom INEGY alebo o začatí liečby iným
liekom obsahujúcim statín v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.

U pacientov nastavených na dávku 80 mg simvastatínu sa pozorovala vyššia
miera myopatie (pozri časť 5.1). Odporúčajú sa pravidelné merania hladiny
CK, keďže môžu pomôcť identifikovať subklinické príznaky myopatie.
Neexistuje však záruka, že takýmto sledovaním sa predíde myopatii.

Liečba liekom INEGY sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou
plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku
alebo chirurgickú starostlivosť.

/Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami/
/(pozri tiež časť 4.5)/
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené pri súbežnom
užívaní INEGY so silnými inhibítormi CYP3A4 (ako napr. itrakonazol,
ketokonazol, posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín,
inhibítory HIV proteázy (napr. nelfinavir), nefazodón), ako aj
cyklosporínom, danazolom a gemfibrozilom. Použitie týchto liekov je
kontraindikované (pozri časť 4.3).

Vzhľadom na to, že zložkou INEGY je simvastatín, riziko myopatie
a rabdomyolýzy sa zvyšuje tiež pri súbežnom užívaní iných fibrátov,
kyseliny nikotínovej v dávkach znižujúcich lipidy (( 1 g/deň) alebo pri
súbežnom užívaní amiodarónu, amlodipínu, verapamilu alebo diltiazemu
s niektorými dávkami INEGY (pozri časti 4.2 a 4.5). Riziko myopatie vrátane
rabdomyolýzy sa môže zvýšiť pri súbežnom podávaní kyseliny fusidovej
s INEGY (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov CYP3A4, je preto užívanie INEGY súbežne
s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV proteázy
(napr. nelfinavir), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom
a nefazodónom kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Ak sa liečbe
itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazol, erytromycínom, klaritromycínom
alebo telitromycínom nie je možné vyhnúť, počas trvania tejto liečby musí
byť liečba liekom INEGY dočasne pozastavená. Okrem toho sa má venovať
zvýšená opatrnosť pri kombinovaní INEGY s niektorými inými menej silnými
inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2
a 4.5). Má sa vyhnúť súbežnej konzumácii grapefruitového džúsu s INEGY.

Kombinovanému užívaniu INEGY v dávkach vyšších ako 10/20 mg denne
s kyselinou nikotínovou v dávkach znižujúcich lipidy (( 1 g/deň) sa treba
vyhnúť, pokiaľ možný klinický prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie
(pozri časti 4.2 a 4.5).

So súbežným podávaním inhibítorov HMG-CoA reduktázy a kyseliny nikotínovej
v dávkach upravujúcich lipidy (? 1 g/deň), pričom jedno aj druhé liečivo
môže spôsobovať myopatiu, ak sa podáva samostatne, boli spojené zriedkavé
prípady myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.8).

Lekári zvažujúci kombinovanú terapiu simvastatínom a kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (? 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi
kyselinu nikotínovú majú starostlivo zvážiť potenciálne prínosy a riziká
a majú u pacientov starostlivo sledovať akékoľvek znaky a príznaky svalovej
bolesti, citlivosti alebo slabosti, obzvlášť počas prvých mesiacov liečby
a pri zvýšení dávky jedného z liekov.

V predbežnej analýze prebiehajúcej štúdie zameranej na klinické výsledky
identifikoval nezávislý výbor monitorujúci bezpečnosť vyššiu incidenciu
myopatie u čínskych pacientov užívajúcich simvastatín 40 mg alebo
ezetimib/simvastatín 10 mg/40 mg a kyselinu nikotínovú/laropiprant
2 000 mg/40 mg, ako sa očakávalo. K zvýšenej incidencii myopatie zjavne
neprispel ezetimib. Preto je pri liečbe čínskych pacientov liekom INEGY
(obzvlášť dávkami 10 mg/40 mg alebo vyššími) podávaným spolu s kyselinou
nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (? 1 g/deň) alebo liekmi
obsahujúcimi kyselinu nikotínovú potrebná opatrnosť. Pretože riziko
myopatie so statínmi súvisí s dávkou, u čínskych pacientov sa neodporúča
použitie lieku INEGY 10 mg/80 mg s kyselinou nikotínovou v dávkach
upravujúcich lipidy (? 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi kyselinu
nikotínovú. Nie je známe, či je zvýšené riziko myopatie u iných ázijských
pacientov liečených simvastatínom podávaným spolu s kyselinou nikotínovou
v dávkach upravujúcich lipidy (? 1 g/deň) alebo liekmi obsahujúcimi
kyselinu nikotínovú.

Kombinovanému užívaniu INEGY v dávkach vyšších ako 10/20 mg denne
s amiodarónom, amlodipínom, verapamilom alebo diltiazemom sa treba vyhnúť
(pozri časti 4.2 a 4.5).

U pacientov užívajúcich iné liečivá, ktoré sa označujú ako liečivá so
stredne silným inhibičným účinkom na CYP3A4 v terapeutických dávkach,
súbežne s INEGY, najmä vyššími dávkami INEGY, sa môže vyskytovať zvýšené
riziko myopatie.

Bezpečnosť a účinnosť INEGY podávaného s fibrátmi sa neštudovali. Existuje
zvýšené riziko myopatie, ak sa simvastatín podáva súbežne s fibrátmi
(zvlášť s gemfibrozilom). Preto je súbežné užívanie INEGY s gemfibrozilom
kontraindikované (pozri časť 4.3) a súbežné užívanie s inými fibrátmi sa
neodporúča (pozri časť 4.5.).

Pacienti užívajúci kyselinu fusidovú a INEGY majú byť starostlivo sledovaní
(pozri časť 4.5). Môže sa zvážiť dočasné prerušenie liečby liekom INEGY.

/Pečeňové enzýmy/
V kontrolovaných skúškach súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu sa
u pacientov pozorovali konsekutívne zvýšenia transamináz (> 3-násobok HHN)
(pozri časť 4.8).

Vyšetrenia funkcie pečene sa odporúča urobiť pred začiatkom liečby liekom
INEGY a potom, keď je to klinicky indikované. Pacientom, u ktorých bola
vytitrovaná dávka 10/80 mg, sa má urobiť dodatočné vyšetrenie pred
titráciou, 3 mesiace po vytitrovaní dávky 10/80 mg a potom periodicky
(napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať
pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto
pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie.
Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na 3-
násobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, liek je nutné vysadiť. Majte na
pamäti, že ALT sa môže vyplavovať zo svalu, preto zvyšovanie hladiny ALT
s CK môže poukazovať na myopatiu (pozri vyššie /Myopatia/rabdomyolýza/).

INEGY sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné
množstvá alkoholu.

/Hepatálna insuficiencia/
V dôsledku neznámych účinkov zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov
so stredne závažnou alebo závažnou insuficienciou pečene sa u nich INEGY
neodporúča (pozri časť 5.2).

/Detskí a dospievajúci pacienti (vo veku 10 až 17 rokov)/
Účinnosť a bezpečnosť ezetimibu súbežne podávaného so simvastatínom
u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou vo veku
10 až 17 rokov boli hodnotené v kontrolovanej klinickej skúške
u dospievajúcich chlapcov (II. Tannerovo štádium a vyššie) a u dievčat
minimálne jeden rok po menarché.

V tejto limitovanej kontrolovanej štúdii sa vo všeobecnosti nezaznamenal
žiadny detegovateľný účinok na rast alebo sexuálne dozrievanie
u dospievajúcich chlapcov alebo dievčat alebo akýkoľvek účinok na dĺžku
menštruačného cyklu u dievčat. Avšak účinky ezetimibu na rast a sexuálne
dozrievanie počas liečebného obdobia > 33 týždňov neboli študované (pozri
časť 4.2 a 4.8).

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu súbežne podávaného so simvastatínom
v dávkach nad 40 mg denne u detských a dospievajúcich pacientov vo veku 10
až 17 rokov neboli študované.

Ezetimib sa neštudoval u pacientov mladších ako 10 rokov alebo u dievčat
pred menarché. (Pozri časti 4.2 a 4.8).

Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom na zníženie morbidity a mortality
v dospelosti sa u pacientov mladších ako 17 rokov neštudovala.

/Fibráty/
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené
(pozri vyššie a časti 4.3 a 4.5).

/Antikoagulanciá/
Ak je INEGY pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulantu alebo
k fluindiónu, treba náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer
(International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

/Intersticiálne ochorenie pľúc/
Pri užívaní statínov vrátane simvastatínu, hlavne pri dlhodobej liečbe,
boli hlásené prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť
4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ a zhoršenie
celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie,
že sa u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu liekom
INEGY je nutné prerušiť.

/Pomocná látka/
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

/Farmakodynamické interakcie/

/Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď/
/sa podávajú samostatne/
Počas súbežného podávania simvastatínu s fibrátmi je zvýšené riziko
myopatie vrátane rabdomyolýzy. Okrem toho existuje farmakokinetická
interakcia simvastatínu s gemfibrozilom, ktorá vedie k zvýšeným
plazmatickým hladinám simvastatínu (pozri nižšie /Farmakokinetické/
/interakcie/ a časti 4.3 a 4.4). So simvastatínom podávaným súbežne
s kyselinou nikotínovou v dávkach upravujúcich lipidy (? 1 g/deň) boli
spojené zriedkavé prípady myopatie/rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

Fibráty môžu zvýšiť vylučovanie cholesterolu do žlče, čo vedie
k cholelitiáze. V predklinickej štúdii na psoch ezetimib zvýšil hladinu
cholesterolu v žlčníkovej žlči (pozri časť 5.3). Hoci význam tohto
predklinického zistenia pre ľudí nie je známy, súbežné podávanie INEGY
s fibrátmi sa neodporúča (pozri časť 4.4).

/Farmakokinetické interakcie/

Preskripčné odporúčania pre interagujúce liečivá sú zosumarizované
v tabuľke uvedenej nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež
časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Liekové interakcie spojené so zvýšeným
rizikom myopatie/rabdomyolýzy
|Interagujúce liečivá |Preskripčné odporúčania |
|Itrakonazol |Kontraindikované s INEGY |
|Ketokonazol | |
|Posakonazol | |
|Erytromycín | |
|Klaritromycín | |
|Telitromycín | |
|Inhibítory HIV proteázy | |
|(napr. nelfinavir) | |
|Nefazodón | |
|Cyklosporín | |
|Danazol | |
|Gemfibrozil | |
|Ostatné fibráty |Neodporúčajú sa s INEGY |
|Amiodarón |Neprekročiť 10/20 mg INEGY |
|Amlodipín |denne |
|Verapamil | |
|Diltiazem | |
|Kyselina nikotínová | |
|(? 1 g/deň) | |
|Kyselina fusidová |Pacienti majú byť starostlivo|
| |sledovaní. Môže sa zvážiť |
| |dočasné prerušenie liečby |
| |liekom INEGY. |
|Grapefruitový džús |Vyhnúť sa grapefruitovému |
| |džúsu, keď sa užíva INEGY |

/Účinky iných liekov na INEGY/

/INEGY/

/Kyselina nikotínová:/ V štúdii 15 zdravých dospelých spôsobilo súbežné
podávanie INEGY (10/20 mg denne počas 7 dní) malé zvýšenie v priemerných
AUC kyseliny nikotínovej (22 %) a kyseliny nikotinúrovej (19 %) podávaných
ako NIASPAN tablety s predĺženým uvoľňovaním (1 000 mg počas 2 dní
a 2 000 mg počas 5 dní po raňajkách s nízkym obsahom tuku). V tej istej
štúdii súbežne podávaný NIAPSAN mierne zvýšil priemerné AUC ezetimibu
(9 %), celkového ezetimibu (26 %), simvastatínu (20 %) a kyseliny
simvastatínovej (35 %). Tie zvýšenia sa nepovažujú za klinicky
signifikantné. (Pozri časti 4.2 a 4.4.)

Štúdie liekových interakcií s vyššími dávkami simvastatínu sa neskúmali.

/Ezetimib/

/Antacidá:/ Súbežné podanie antacíd znížilo rýchlosť absorpcie ezetimibu, ale
nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie
rýchlosti absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

/Cholestyramín:/ Súbežné podanie cholestyramínu znížilo priemernú plochu pod
krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu)
približne o 55 %. Prírastok zníženia LDL-C v dôsledku pridania INEGY
k cholestyramínu môže byť touto interakciou znížený (pozri časť 4.2).

/Cyklosporín:/ V štúdii ôsmych pacientov po transplantácii obličky
s klírensom kreatitínu ( 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu mala
jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3- až
7,9-násobok) zvýšenie priemernej AUC celkového ezetimibu v porovnaní
so zdravou kontrolnou populáciou z inej štúdie, ktorá dostávala ezetimib
samotný (n = 17). V inej štúdii pacient po transplantácii obličky
so závažnou renálnou insuficienciou, ktorý dostával cyklosporín a viacero
iných liekov, preukázal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu
v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib
samotný. V dvojdobej skríženej štúdii u dvanástich zdravých jedincov viedlo
denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg
dávkou cyklosporínu na 7. deň k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 %
(rozsah 10 %-ný pokles až 51 %-ný nárast) v porovnaní s jednorazovou 100 mg
dávkou cyklosporínu samotného. Kontrolovaná štúdia účinku súbežného
podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii
obličky sa neuskutočnila. Súbežné podávanie INEGY s cyklosporínom je
kontraindikované (pozri časť 4.3).

/Fibráty:/ Súbežné podanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo
koncentrácie celkového ezetimibu približne 1,5- a 1,7-násobne v uvedenom
poradí. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné
podávanie INEGY s gemfibrozilom je kontraindikované a s ostatnými fibrátmi
sa neodporúča (pozri časť 4.4).

/Simvastatín/

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu
P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie
inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas liečby
simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV
proteázy (napr. nelfinavir) a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu
viedlo k viac ako 10-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline
simvastatínovej (aktívny beta-hydroxykyselinový metabolit). Telitromycín
spôsobil 11-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.

Kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, inhibítormi HIV
proteázy (napr. nelfinavir), erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom
a nefazodónom ako aj s gemfibrozilom, cyklosporínom a danazolom je
kontraindikovaná (pozri časť 4.3). Ak sa nedá liečbe itrakonazolom,
ketokonazolom, posakonazolom, erytromycínom, klaritromycínom alebo
telitromycínom vyhnúť, liečba liekom INEGY sa musí počas tejto liečby
prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní INEGY s niektorými inými
menej silnými inhibítormi CYP3A4: flukonazolom, verapamilom alebo
diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

/Flukonazol:/ V súvislosti so súbežným podaním simvastatínu a flukonazolu
boli hlásené zriedkavé prípady rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).

/Cyklosporín:/ Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní
cyklosporínu s INEGY; preto je užívanie s cyklosporínom kontraindikované
(pozri časti 4.3 a 4.4). Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený, ukázalo
sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy. Zvýšenie AUC
kyseliny simvastatínovej je pravdepodobne z časti následkom inhibície
CYP3A4.

/Danazol:/ Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní
danazolu s INEGY; preto je užívanie s danazolom kontraindikované (pozri
časti 4.3 a 4.4).

/Gemfibrozil:/ Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne,
pravdepodobne v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.3
a 4.4). Súbežné podávanie s gemfibrozilom je kontraindikované.

/Amiodarón:/ Pri súbežnom podávaní amiodarónu so simvastatínom je zvýšené
riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). V klinickej skúške bola
myopatia hlásená u 6 % pacientov, ktorí dostávali simvastatín 80 mg
a amiodarón. U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu amiodarónom nemá
preto dávka INEGY prekročiť 10/20 mg denne.

/Blokátory kalciového kanála/
. Verapamil/:/ Súbežným užívaním verapamilu so simvastatínom 40 mg alebo
80 mg je zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4).
Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie simvastatínu
s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline
simvastatínovej, pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4.
U pacientov dostávajúcich súbežnú liečbu verapamilom nemá preto dávka
INEGY prekročiť 10/20 mg denne.

/. Diltiazem:/ Súbežným užívaním diltiazemu so simvastatínom 80 mg je zvýšené
riziko myopatie a rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej
štúdii spôsobilo súbežné podávanie diltiazemu so simvastatínom 2,7-
násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej, pravdepodobne
v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka INEGY nemá prekročiť 10/20 mg
denne u pacientov, ktorí dostávajú súbežnú liečbu diltiazemom.

/. Amlodipín/
Pacienti na amlodipíne liečení súbežne simvastatínom mali zvýšené riziko
myopatie. Vo farmakokinetickej štúdii spôsobilo súbežné podávanie
amlodipínu 1,6-násobné zvýšenie v expozícii kyseline simvastatínovej.
Preto dávka INEGY nemá prekročiť 10/20 mg denne u pacientov, ktorí
dostávajú súbežnú liečbu amlodipínom.

/Stredne silné inhibítory CYP3A4/
U pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré sa označujú ako lieky so stredne
silným inhibičným účinkom na CYP3A4, súbežne s INEGY, najmä vyššími dávkami
INEGY, sa môže vyskytovať riziko vzniku myopatie.

/Kyselina fusidová:/ Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy sa môže zvýšiť pri
súbežnom podávaní kyseliny fusidovej s INEGY (pozri časť 4.4). Špecifické
metabolické dráhy kyseliny fusidovej v pečeni nie sú známe, môže však
existovať podozrenie z interakcie medzi kyselinou fusidovou a inhibítormi
HMG-CoA reduktázy, ktoré sú metabolizované CYP3A4.

/Grapefruitový džús:/ Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné
požitie veľkého množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu
a simvastatínu viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline
simvastatínovej. Požitie 240 ml grapefruitového džúsu ráno a podanie
simvastatínu večer viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba
konzumácii grapefruitového džúsu počas liečby liekom INEGY vyhnúť.

/Kolchicín:/ Pri súbežnom podaní kolchicínu a simvastatínu sa vyskytli
hlásenia myopatie a rabdomyolýzy u pacientov s insuficienciou obličiek.
Odporúča sa, aby boli pacienti užívajúci takúto kombináciu pozorne klinicky
sledovaní.

/Rifampicín:/ Pretože rifampicín je silný induktor CYP3A4, u pacientov
podstupujúcich dlhodobú liečbu rifampicínom (napr. liečba tuberkulózy) môže
dôjsť k strate účinnosti simvastatínu. Vo farmakokinetickej štúdii u
zdravých dobrovoľníkov bola plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie
(AUC) pre kyselinu simvastatínovú pri súbežnom podávaní s rifampicínom
znížená o 93 %.

/Účinky INEGY na farmakokinetiku iných liekov/
/Ezetimib/
V predklinických štúdiách sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy
cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne
klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami,
o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.

/Antikoagulanciá//:/ V štúdii s dvanástimi zdravými dospelými mužmi nemalo
súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) signifikantný účinok na
biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na
trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného
pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný k warfarínu alebo
k fluindiónu. Ak je INEGY pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému
antikoagulantu alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri
časť 4.4).

/Simvastatín/
Simvastatín nemá inhibičný účinok na cytochróm P450 3A4. Preto sa
neočakáva, že simvastatín ovplyvní plazmatické koncentrácie látok
metabolizovaných cytochrómom P450 3A4.

/Perorálne antikoagulanciá:/ V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých
dobrovoľníkov a druhej u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín 20
- 40 mg/deň mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií:
protrombínový čas vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (INR) sa
zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii u dobrovoľníkov a z 2,6
na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšenia
INR. U pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa má protrombínový
čas stanoviť pred začiatkom liečby liekom INEGY a potom dostatočne často na
začiatku terapie, aby bolo isté, že nedochádza k signifikantnej zmene
protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže
byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre
pacientov liečených kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie INEGY
zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov,
ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola terapia simvastatínom spojená
s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita:/
Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov
znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé
riziko spojené s primárnou hypercholesterolémiou.

/INEGY/
INEGY je kontraindikovaný počas gravidity. Nie sú k dispozícii žiadne
klinické údaje o použití INEGY počas gravidity. Štúdie kombinovanej liečby
na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. (Pozri časť 5.3.)

/Simvastatín/
Bezpečnosť simvastatínu u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne
kontrolované klinické skúšky so simvastatínom sa u gravidných žien
neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie
po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA reduktázy. V analýze
približne 200 prospektívne sledovaných gravidít exponovaných počas prvého
trimestra simvastatínu alebo inému blízko príbuznému inhibítoru HMG-CoA
reduktázy bola však incidencia kongenitálnych anomálií porovnateľná
s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol štatisticky
dostatočný na vylúčenie 2,5-násobného alebo väčšieho nárastu kongenitálnych
anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je dokázané, že sa incidencia kongenitálnych anomálií u potomkov
pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný blízko príbuzný inhibítor HMG-
CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii, liečba
nastávajúcich matiek simvastatínom môže u plodu znížiť hladiny mevalonátu,
ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Z tohto dôvodu sa INEGY
nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo
predpokladajú, že sú tehotné. Liečba liekom INEGY sa musí prerušiť počas
trvania gravidity alebo kým sa nepotvrdí, že žena nie je tehotná. (Pozri
časť 4.3.)

/Ezetimib/
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas
gravidity.

/Laktácia:/
INEGY je počas laktácie kontraindikovaný. Štúdie na potkanoch zistili, že
ezetimib sa vylučuje do materského mlieka. Nie je známe, či sa účinné
zložky INEGY vylučujú do ľudského materského mlieka. (Pozri časť 4.3.)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov treba však
brať do úvahy, že bol hlásený závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť INEGY (alebo súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu
ekvivalentného s podávaním INEGY) bola hodnotená v klinických skúškach
u približne 12 000 pacientov.

Frekvencie nežiaducich udalostí sú zoradené nasledovne: veľmi časté
(( 1/10), časté (( 1/100 až < 1/10), menej časté (( 1/1 000 až < 1/100),
zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.

U pacientov liečených liekom INEGY (N = 2 404) boli s vyššou incidenciou
ako pri placebe (N = 1 340) pozorované nasledovné nežiaduce reakcie.

|Nežiaduce reakcie pri INEGY s vyššou incidenciou ako pri placebe |
|Trieda orgánového |Nežiaduca reakcia |Frekvencia |
|systému | | |
|Laboratórne a funkčné |zvýšenie ALT a/alebo AST; |časté |
|vyšetrenia |zvýšenie CK v krvi | |
| |zvýšenie bilirubínu v krvi,|menej časté |
| |zvýšenie kyseliny močovej | |
| |v krvi, zvýšenie | |
| |gamaglutamyltransferázy, | |
| |zvýšenie medzinárodného | |
| |normalizovaného pomeru | |
| |(international normalized | |
| |ratio), prítomnosť proteínu| |
| |v moči, zníženie hmotnosti | |
|Poruchy nervového |závrat, bolesť hlavy |menej časté |
|systému | | |
|Poruchy |bolesť brucha, abdominálny |menej časté |
|gastrointestinálneho |diskomfort, bolesť v hornej| |
|traktu |časti brucha, dyspepsia, | |
| |nadúvanie, nevoľnosť, | |
| |vracanie | |
|Poruchy kože |pruritus, vyrážka |menej časté |
|a podkožného tkaniva | | |
|Poruchy kostrovej |artralgia, svalové spazmy, |menej časté |
|a svalovej sústavy |svalová slabosť, | |
|a spojivového tkaniva |muskuloskeletárny | |
| |diskomfort, bolesť krku, | |
| |bolesť v končatine | |
|Celkové poruchy |asténia, únava, nepokoj, |menej časté |
|a reakcie v mieste |periférny edém | |
|podania | | |
|Psychické poruchy |porucha spánku |menej časté |

U pacientov liečených liekom INEGY (N = 9 595) boli s vyššou incidenciou
ako pri samostatne podávaných statínoch (N = 8 883) pozorované nasledovné
nežiaduce reakcie.

|Nežiaduce reakcie pri INEGY s vyššou incidenciou ako pri |
|statínoch |
|Trieda orgánového |Nežiaduca reakcia |Frekvencia |
|systému | | |
|Laboratórne a funkčné |zvýšenie ALT a/alebo AST |časté |
|vyšetrenia | | |
| |zvýšenie bilirubínu v krvi,|menej časté |
| |zvýšenie CK v krvi, | |
| |zvýšenie | |
| |gamaglutamyltransferázy | |
|Poruchy nervového |bolesť hlavy, parestézia |menej časté |
|systému | | |
|Poruchy |abdominálna distenzia, |menej časté |
|gastrointestinálneho |hnačka, sucho v ústach, | |
|traktu |dyspepsia, nadúvanie, | |
| |gastroezofageálna refluxová| |
| |choroba, vracanie | |
|Poruchy kože |pruritus, vyrážka, |menej časté |
|a podkožného tkaniva |urtikária | |
|Poruchy kostrovej |myalgia |časté |
|a svalovej sústavy | | |
|a spojivového tkaniva | | |
| |artralgia, bolesť chrbta, |menej časté |
| |svalové spazmy, svalová | |
| |slabosť, muskuloskeletárna | |
| |bolesť, bolesť v končatine | |
|Celkové poruchy |asténia, bolesť na hrudi, |menej časté |
|a reakcie v mieste |únava, periférny edém | |
|podania | | |
|Psychické poruchy |insomnia |menej časté |

/Detskí a dospievajúci pacienti (vo veku 10 až 17 rokov)/
V štúdii zahŕňajúcej dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17 rokov)
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (n = 248) sa zvýšenia
hladín ALT a/alebo AST (> 3-násobok HHN, konsekutívne) pozorovali u 3 % (4
pacienti) pacientov v skupine s ezetimibom/simvastatínom v porovnaní s 2 %
(2 pacienti) v skupine so simvastatínom v monoterapii; pre zvýšenie CK
(? 10-násobok HHN) boli hodnoty v skupine s ezetimibom/simvastatínom 2 % (2
pacienti) a v skupine so simvastatínom v monoterapii 0 %. Neboli hlásené
žiadne prípady myopatie.

Táto štúdia nebola vhodná na porovnanie zriedkavých nežiaducich liekových
reakcií.

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
V skúškach súbežného podávania bola incidencia klinicky významných zvýšení
hladín sérových transamináz (ALT a/alebo AST ? 3-násobok HHN, konsekutívne)
1,7 % u pacientov liečených liekom INEGY. Tieto zvýšenia boli
vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené s cholestázou a vrátili sa
na východiskovú hodnotu po prerušení liečby alebo pri jej pokračovaní.
(Pozri časť 4.4.)

Klinicky významné zvýšenia CK (? 10 x HHN) sa pozorovali u 0,2 % pacientov
liečených liekom INEGY.

/Skúsenosti po uvedení lieku na trh/
/Pri používaní lieku INEGY v praxi alebo počas klinických štúdií alebo pri/
/používaní jednej z jeho zložiek v praxi boli hlásené nasledujúce ďalšie/
/nežiaduce reakcie./

/Poruchy krvi a lymfatického systému:/ trombocytopénia, anémia.

/Poruchy nervového systému:/ periférna neuropatia, porucha pamäti.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:/ kašeľ, dyspnoe;
intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.4).

/Poruchy gastrointestinálneho traktu:/ zápcha, pankreatitída, gastritída.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/ alopécia, multiformný erytém, reakcie
precitlivenosti zahŕňajúce vyrážku, urtikáriu, anafylaxiu, angioedém.

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:/ svalové kŕče,
myopatia* (vrátane myozitídy), rabdomyolýza s akútnym renálnym zlyhaním
alebo bez neho (pozri časť 4.4); tendinopatia, niekedy komplikovaná
ruptúrou.
* V klinickej skúške sa u pacientov liečených simvastatínom 80 mg/deň
v porovnaní s pacientmi liečenými 20 mg/deň vyskytovala myopatia často
(1,0 % oproti 0,02 %) (pozri časti 4.4 a 4.5).

/Poruchy metabolizmu a výživy:/ zníženie chuti do jedla.

/Poruchy ciev:/ nával tepla, hypertenzia.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/ bolesť.

/Poruchy pečene a žlčových ciest:/ hepatitída/žltačka, hepatálne zlyhanie,
cholelitiáza, cholecystitída.

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:/ erektilná dysfunkcia.

/Psychické poruchy:/ depresia, insomnia.

Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm z precitlivenosti, ktorý zahŕňal
niektoré z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu,
reumatickú polymyalgiu, dermatomyozitídu, vaskulitídu, trombocytopéniu,
eozinofíliu, zvýšenú sedimentáciu erytrocytov, artritídu a artralgiu,
urtikáriu, fotosenzitívnu reakciu, pyrexiu, začervenanie, dyspnoe
a nepokoj.

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia:/ zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy,
abnormálne vyšetrenie funkcie pečene.

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
. poruchy spánku vrátane nočných môr,
. strata pamäti,
. sexuálna dysfunkcia.

4.9 Predávkovanie

/INEGY/
V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia.
Súbežné podávanie ezetimibu (1 000 mg/kg) a simvastatínu (1 000 mg/kg) bolo
dobre tolerované v štúdiách akútnej perorálnej toxicity na myšiach
a potkanoch. U týchto zvierat sa nepozorovali žiadne klinické známky
toxicity. Odhadovaná perorálna LD50 pre oba druhy bola ezetimib
? 1 000 mg/kg/simvastatín ? 1 000 mg/kg.

/Ezetimib/
V klinických štúdiách bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým
jedincom až počas 14 dní alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou
hypercholesterolémiou až počas 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované.
Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; väčšina nebola spojená
s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. U zvierat
sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach
5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

/Simvastatín/
Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá dávka bola
3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory HMG-CoA reduktázy v kombinácii
s inými látkami upravujúcimi lipidy, ATC kód: C10BA02

INEGY (ezetimib/simvastatín) je liek znižujúci lipidy, ktorý selektívne
inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov
a inhibuje endogénnu syntézu cholesterolu.

Mechanizmus účinku:
/INEGY/
Plazmatický cholesterol pochádza z črevnej absorpcie a endogénnej syntézy.
INEGY obsahuje ezetimib a simvastatín, dve látky znižujúce hladiny lipidov
s komplementárnymi mechanizmami účinku. INEGY znižuje zvýšený celkový
cholesterol (celkový-C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG)
a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non-HDL-C) a zvyšuje
cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (HDL-C) duálnou inhibíciou
absorpcie a syntézy cholesterolu.

/Ezetimib/
Ezetimib inhibuje črevnú absorpciu cholesterolu. Ezetimib je perorálne
aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok
znižujúcich cholesterol (napr. statínov, sekvestrantov žlčových kyselín
[živíc], derivátov kyseliny fibrovej a rastlinných stanolov). Molekulovým
cieľom ezetimibu je sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1),
ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu
a fytosterolov.

Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu
cholesterolu, čo vedie k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene;
statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni a spoločne tieto odlišné
mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu. V 2-týždňovej
klinickej štúdii u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib inhiboval
črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Uskutočnila sa séria predklinických štúdií na určenie selektivity ezetimibu
na inhibíciu absorpcie cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C]-
cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín,
žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo vitamínov A a D
rozpustných v tukoch.

/Simvastatín/
Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón,
hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu ?-hydroxykyseliny, ktorá
má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3 hydroxy –
3 metylglutaryl CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na
mevalonát, počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené
koncentrácie LDL-C. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného proteínu (VLDL)
a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL receptorom. Mechanizmus
LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať zníženie koncentrácie VLDL-
cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptoru, čo vedie k zníženej tvorbe
a zvýšenému katabolizmu LDL-C. Počas liečby simvastatínom značne klesá aj
apolipoproteín B. Okrem toho simvastatín mierne zvyšuje HDL-C a znižuje
plazmatické TG. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomerov celkového
cholesterolu k HDL-C a LDL-C k HDL-C.

/KLINICKÉ SKÚŠKY/

V kontrolovaných klinických štúdiách INEGY signifikantne znížil celkový
cholesterol, LDL-C, Apo B, TG a non-HDL-C a zvýšil HDL-C u pacientov
s hypercholesterolémiou.

/Primárna hypercholesterolémia/
V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 8-týdňovej štúdii bolo
240 pacientov s hypercholesterolémiou, ktorí už dostávali monoterapiu
simvastatínom a podľa National Cholesterol Education Program (NCEP)
nedosiahli cieľový LDL-C (2,6 až 4,1 mmol/l [100 až 160 mg/dl] v závislosti
od vstupných hodnôt), randomizovaných tak, aby k prebiehajúcej terapii
simvastatínom dostávali buď ezetimib 10 mg alebo placebo. Medzi pacientmi
liečenými simvastatínom, ktorí pri vstupe do štúdie nemali cieľovú hladinu
LDL-C (~80%), signifikantne viac pacientov randomizovaných na ezetimib
podávaný súbežne so simvastatínom dosiahlo cieľovú hladinu LDL-C ako
ukazovateľ štúdie v porovnaní s pacientmi randomizovanými na placebo
podávané súbežne so simvastatínom, 76 % a 21,5 % v uvedenom poradí.

Príslušné zníženia LDL-C pri ezetimibe alebo placebe podávaných súbežne
so simvastatínom boli tiež signifikantne rozdielne (27 % a 3 %, v uvedenom
poradí). Okrem toho ezetimib podávaný súbežne so simvastatínom
signifikantne znížil celkový-C, Apo B a TG v porovnaní s placebom podávaným
súbežne so simvastatínom.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, 24-týždňovej skúške bolo 214
pacientov s diabetes mellitus typu 2 liečených tiazolidíndiónmi
(rosiglitazón alebo pioglitazón) minimálne 3 mesiace a simvastatínom 20 mg
minimálne 6 týždňov s priemerným LDL-C 2,4 mmol/l (93 mg/dl)
randomizovaných tak, aby dostávali buď simvastatín 40 mg alebo súbežne
podávané účinné zložky ekvivalentné lieku INEGY 10 mg/20 mg. INEGY
10 mg/20 mg bol signifikantne účinnejší než zdvojnásobenie dávky
simvastatínu na 40 mg v ďalšom znižovaní LDL-C (-21 % oproti 0 %),
celkového-C (-14 % oproti -1 %), Apo B (-14 % oproti -2 %) a non-HDL-C (-
20 % oproti -2 %) nad zníženia pozorované pri simvastatíne 20 mg. Výsledné
hodnoty HDL-C a TG medzi týmito dvomi terapeutickými skupinami sa
signifikantne nelíšili. Výsledky neboli ovplyvnené typom tiazolidíndiónovej
terapie.

Účinnosť jednotlivých dávkových síl lieku INEGY (10/10 až 10/80 mg/deň)
bola preukázaná v multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej 12-týždňovej skúške, ktorá zahŕňala všetky dostupné dávky
INEGY a všetky relevantné dávky simvastatínu. Pri porovnaní pacientov
dostávajúcich všetky dávky INEGY s pacientmi dostávajúcimi všetky dávky
simvastatínu sa zistilo, že INEGY signifikantne znížil celkový-C, LDL-C
a TG (pozri tabuľku 1) ako aj Apo B (-42 % oproti -29 %), non-HDL-C (-49 %
oproti -34 %) a C-reaktívny proteín (-33 % oproti -9 %). Účinky INEGY na
HDL-C boli podobné ako účinky pozorované pri simvastatíne. Ďalšia analýza
ukázala, že INEGY signifikantne zvýšil HDL-C v porovnaní s placebom.

Tabuľka 1
Odpoveď na INEGY u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou
(Priemernáa % zmena oproti východiskovej hodnote bez liečbyb)

|Liečba | | | | | |
|(denná dávka) |N |Celkový-|LDL-C |HDL-C |TGa |
| | |C | | | |
|Združené údaje |353 |-38 |-53 |+8 |-28 |
|(INEGY všetky | | | | | |
|dávky)c | | | | | |
|Združené údaje |349 |-26 |-38 |+8 |-15 |
|(simvastatín všetky | | | | | |
|dávky)c | | | | | |
|Ezetimib 10 mg |92 |-14 |-20 |+7 |-13 |
|Placebo |93 |+2 |+3 |+2 |-2 |
|INEGY v dávke | | | | | |
|10/10 |87 |-32 |-46 |+9 |-21 |
|10/20 |86 |-37 |-51 |+8 |-31 |
|10/40 |89 |-39 |-55 |+9 |-32 |
|10/80 |91 |-43 |-61 |+6 |-28 |
|Simvastatín v dávke | | | | | |
|10 mg |81 |-21 |-31 |+5 |-4 |
|20 mg |90 |-24 |-35 |+6 |-14 |
|40 mg |91 |-29 |-42 |+8 |-19 |
|80 mg |87 |-32 |-46 |+11 |-26 |

a Pri triglyceridoch medián % zmeny oproti východiskovej hodnote
b Východisková hodnota – bez terapie liekom znižujúcim lipidy
c INEGY združené dávky (10/10 - 10/80) signifikantne znížený celkový-
C, LDL-C a TG v porovnaní so simvastatínom a signifikantne zvýšený
HDL-C v porovnaní s placebom.

V podobne navrhnutej štúdii sa výsledky pre všetky lipidové parametre
vo všeobecnosti zhodovali. V združenej analýze týchto dvoch štúdií bola
odpoveď lipidov na INEGY podobná u pacientov s hladinami TG väčšími alebo
menšími než 200 mg/dl.

V multicentrickej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej klinickej štúdii
(ENHANCE) bolo 720 pacientov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou randomizovaných na ezetimib 10 mg v kombinácii so
simvastatínom 80 mg (n = 357) alebo na simvastatín 80 mg (n = 363) počas
2 rokov. Primárnym cieľom štúdie bolo preskúmať účinok kombinovanej liečby
ezetimib/simvastatín na hrúbku vrstvy intima-média (intima-media thickness,
IMT) krčnej tepny v porovnaní s monoterapiou simvastatínom. Vplyv tohto
zástupného markera na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu nie je stále
preukázaný.

Primárny cieľový ukazovateľ, zmena strednej hodnoty IMT všetkých šiestich
segmentov krčnej tepny meraná ultrazvukom v B móde, sa medzi dvoma
liečebnými skupinami signifikantne nelíšil (p = 0,29). Počas 2-ročného
trvania štúdie sa hrúbka vrstvy intima-média zväčšila o 0,0111 mm pri
ezetimibe 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg (východisková stredná
hodnota karotickej IMT 0,68 mm) a o 0,0058 mm pri samotnom simvastatíne
80 mg (východisková stredná hodnota karotickej IMT 0,69 mm).

Ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg znížil LDL-C, celkový-C,
Apo B a TG signifikantne viac ako simvastatín 80 mg. Percentuálne zvýšenie
HDL-C bolo podobné pre obe liečebné skupiny. Nežiaduce reakcie hlásené pre
ezetimib 10 mg v kombinácii so simvastatínom 80 mg boli zhodné s jeho
známym bezpečnostným profilom.

INEGY obsahuje simvastatín. V dvoch veľkých placebom kontrolovaných
klinických skúškach - Scandinavian Simvastatin Survival Study (20 - 40 mg,
N = 4 444 pacientov) a Heart Protection Study (40 mg, N = 20 536 pacientov)
sa hodnotili účinky terapie simvastatínom u pacientov s vysokým rizikom
koronárnych príhod v dôsledku existujúcej koronárnej choroby srdca,
diabetu, ochorenia periférnych ciev, cievnej mozgovej príhody alebo iného
cerebrovaskulárneho ochorenia v anamnéze. Dokázalo sa, že simvastatín
znižuje: riziko celkovej mortality znížením úmrtí v dôsledku KCHS
(koronárna choroba srdca), riziko nefatálneho infarktu myokardu a cievnej
mozgovej príhody a potrebu koronárnych a nekoronárnych revaskularizačných
výkonov.

Štúdia účinnosti ďalších znížení cholesterolu a homocysteínu (The Study of
the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine
(SEARCH)) hodnotila účinok liečby simvastatínom 80 mg oproti 20 mg (medián
sledovania 6,7 rokov) na významné cievne príhody (definované ako fatálna
KCHS, nefatálny IM, výkon koronárnej revaskularizácie, nefatálna alebo
fatálna mozgová príhoda, alebo výkon periférnej revaskularizácie) u 12 064
pacientov s infarktom myokardu v anamnéze. V incidencii významných cievnych
príhod nebol medzi 2 skupinami signifikantný rozdiel; simvastatín 20 mg (n
= 1 553; 25,7 %) oproti simvastatín 80 mg (n = 1 477; 24,5 %), RR 0,94,
95 % IS: 0,88 až 1,01. Absolútny rozdiel v LDL-C medzi dvoma skupinami
počas trvania štúdie bol 0,35 ± 0,01 mmol/l. Bezpečnostné profily boli
medzi dvoma liečebnými skupinami podobné, okrem toho, že výskyt myopatie
bol u pacientov liečených simvastatínom 80 mg približne 1,0 % v porovnaní
s 0,02 % u pacientov s 20 mg. Približne polovica z týchto prípadov myopatie
sa vyskytla počas prvého roku liečby. Incidencia myopatie počas každého
nasledujúceho roku liečby bola približne 0,1 %.

Prospešný účinok lieku INEGY alebo ezetimibu na kardiovaskulárnu morbiditu
a mortalitu zatiaľ nebol preukázaný.

/Klinické štúdie u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 10 až 17/
/rokov)/
V multicentrickej dvojito zaslepenej kontrolovanej štúdii bolo 142 chlapcov
(II. Tannerovo štádium a vyššie) a 106 dievčat jeden rok po menarché vo
veku 10 až 17 rokov (priemerný vek 14,2 rokov) s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou (HeFH) s východiskovými hladinami LDL-C v rozmedzí
4,1 a 10,4 mmol/l rozdelených buď do skupiny s ezetimibom 10 mg súbežne
podávaným so simvastatínom (10, 20 alebo 40 mg) alebo do skupiny so
simvastatínom 40 mg osamote počas nasledujúcich 27 týždňov a následne počas
20 týždňov odslepeného súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu (10 mg,
20 mg alebo 40 mg).

Ezetimib súbežne podávaný so simvastatínom (všetky sily) v 6. týždni
signifikantne znížil hladinu celkového cholesterolu (38 % oproti 26 %), LDL-
C (49 % oproti 34 %), Apo B (39 % oproti 27 %) a non-HDL-C (47 % oproti
33 %) v porovnaní so samotným simvastatínom (všetky sily). Výsledky boli
pre dve liečebné skupiny podobné (-17 % oproti -12 % pre TG a +7 % oproti
+6 % pre HDL-C). V 33. týždni boli výsledky zhodné s výsledkami v 6. týždni
a signifikatne viac pacientov užívajúcich ezetimib a 40 mg simvastatínu
(62 %) dosiahlo ideálne cieľové hodnoty podľa NCEP AAP (< 2,8 mmol/l[110
mg/dl] pre LDL-C v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali 40 mg simvastatínu
(25 %). V 53. týždni, na konci odslepeného predĺženia, boli účinky na
parametre lipidov zachované.

Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu súbežne podávaného so simvastatínom
v dávkach nad 40 mg denne neboli študované u detských a dospievajúcich
pacientov vo veku 10 až 17 rokov. Dlhodobá účinnosť liečby ezetimibom na
morbiditu a mortalitu v dospelosti nebola u pacientov mladších ako 17 rokov
študovaná.

/Homozygotná familiárna hypercholesterolémia (HoFH)/
Dvojito zaslepená, randomizovaná, 12-týždňová štúdia sa uskutočnila
u pacientov s klinickou a/alebo genotypovou diagnózou HoFH. Analyzovali sa
údaje podskupiny pacientov (n = 14), ktorí dostávali pri vstupe do štúdie
simvastatín 40 mg. Zvýšenie dávky simvastatínu zo 40 na 80 mg (n = 5)
viedlo k zníženiu LDL-C o 13 % oproti východiskovej hodnote pri užívaní
simvastatínu 40 mg. Súbežné podanie ezetimibu a simvastatínu ekvivalentné
lieku INEGY (10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg združené, n = 9) viedlo k zníženiu
LDL-C o 23 % oproti východiskovej hodnote pri užívaní simvastatínu 40 mg.
U pacientov, ktorým bol podávaný súbežne ezetimib a simvastatín
ekvivalentný s INEGY (10 mg/80 mg, n = 5) došlo k redukcii LDL-C o 29 %
oproti východiskovej hodnote pri užívaní simvastatínu 40 mg.

/Aortálna stenóza/
Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia
„Simvastatín a ezetimib na liečbu aortálnej stenózy“ (Simvastatin and
Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis, SEAS) s mediánom trvania
4,4 rokov sa uskutočnila u 1 873 pacientov s asymptomatickou aortálnou
stenózou (AS) zdokumentovanou pomocou Dopplerovho merania maximálnej
rýchlosti prúdenia aortou v rozmedzí 2,5 až 4,0 m/s. Do štúdie boli
zaradení len tí pacienti, u ktorých sa zvážilo, že nie je potrebná liečba
statínmi za účelom zníženia rizika aterosklerotického kardiovaskulárneho
ochorenia. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a dostávali placebo
alebo im bol denne súbežne podávaný ezetimib 10 mg a simvastatín 40 mg.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola kombinácia závažných
kardiovaskulárnych udalostí (major cardiovascular events, MCE)
pozostávajúca z kardiovaskulárneho úmrtia, chirurgickej náhrady aortálnej
chlopne (aortic valve replacement, AVR), kongestívneho srdcového zlyhania
(congestive heart failure, CHF) v dôsledku progresie AS, nefatálneho
infarktu myokardu, bypassu koronárnej artérie (coronary artery bypass
grafting, CABG), perkutánnej koronárnej intervencie (percutaneous coronary
intervention, PCI), hospitalizácie pre nestabilnú angínu pectoris
a nehemoragickej mŕtvice. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli
kombinácie podskupín kategórií udalostí primárneho cieľového ukazovateľa.

Ezetimib/simvastatín 10/40 mg v porovnaní s placebom signifikantne
neznížili riziko MCE.
Primárny výsledok sa vyskytol u 333 pacientov (35,3 %) v skupine
ezetimib/simvastatín a u 355 pacientov (38,2 %) v skupine s placebom (pomer
rizika v skupine ezetimib/simvastatín 0,96; 95% interval spoľahlivosti 0,83
až 1,12; p = 0,59). Náhrada aortálnej chlopne sa uskutočnila
u 267 pacientov (28,3 %) v skupine ezetimib/simvastatín a u 278 pacientov
(29,9 %) v skupine s placebom (pomer rizika 1,00; 95% IS 0,84 až 1,18;
p = 0,97). V skupine ezetimib/simvastatín (n = 148) malo menej pacientov
ischemické kardiovaskulárne príhody ako v skupine s placebom (n = 187)
(pomer rizika 0,78; 95% IS 0,63 až 0,97; p = 0,02) predovšetkým kvôli
menšiemu počtu pacientov, ktorí podstúpili bypass koronárnej artérie.

V skupine ezetimib/simvastatín sa častejšie vyskytovala rakovina (105
oproti 70, p = 0,01). Klinický význam tohto zistenia nie je jasný. V meta-
analýze zahŕňajúcej predbežné výsledky z dvoch veľkých dlhotrvajúcich
prebiehajúcich štúdií s ezetimibom/simvastatínom (n = 10 319 liečených,
10 298 kontrola; pacientske roky = 18 246 liečených, 18 255 kontrola) nebol
zvýšený výskyt rakoviny (313 medzi liečenými, 326 v kontrole); pomer rizika
0,96; 95% interval spoľahlivosti 0,82 až 1,12; p = 0,61).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pri súbežnom podávaní ezetimibu so simvastatínom neboli pozorované žiadne
klinicky významné farmakokinetické interakcie.

/Absorpcia:/
/INEGY/
INEGY je bioekvivalentný so súbežne podávaným ezetimibom a simvastatínom.

/Ezetimib/
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne
konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-
glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) ezetimib-
glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín.
Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože
zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.

Súbežné podanie jedla (pokrmov s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku)
nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného
vo forme 10-mg tabliet.

/Simvastatín/
Zistilo sa, že dostupnosť aktívnej ?-hydroxykyseliny v systémovej
cirkulácii po perorálnej dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky, čo
zodpovedá rozsiahlej extrakcii pri prvom prechode pečeňou. Hlavné
metabolity simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú ?-hydroxykyselina
a štyri ďalšie aktívne metabolity.

Čo sa týka stavu nalačno, plazmatické profily ani aktívnych, ani celkových
inhibítorov neboli ovplyvnené, keď bol simvastatín podaný bezprostredne
pred testovacím jedlom.

/Distribúcia/:
/Ezetimib/
99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny
ľudskej plazmy.

/Simvastatín/
Simvastatín aj ?-hydroxykyselina sa viažu na proteíny ľudskej plazmy
(95 %).

Farmakokinetika jednorazových a opakovaných dávok simvastatínu ukázala, že
po opakovanom podaní nedošlo ku kumulácii lieku. Vo všetkých vyššie
uvedených fakmakokinetických štúdiách došlo k maximálnej plazmatickej
koncentrácii inhibítorov za 1,3 až 2,4 hodín po podaní dávky.

/Biotransformácia:/
/Ezetimib/
Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou
na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých
hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidatívny metabolizmus (reakcia
fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné od liečiva odvodené látky
detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril 10 až 20 % a ezetimib-
glukuronid 80 až 90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-
glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom signifikantnej
enterohepatálnej cirkulácie. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je
približne 22 hodín.

/Simvastatín/
Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa /in vivo/ rýchlo hydrolyzuje na
príslušnú ?-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza
prebieha najmä v pečeni; rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je veľmi
pomalá.

U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlej extrakcii
pri prvom prechode pečeňou. Extrakcia v pečeni závisí od prietoku krvi
pečeňou. Pečeň je jeho primárnym miestom účinku s následným vylučovaním
ekvivalentov liečiva do žlče. V dôsledku toho je dostupnosť aktívneho
liečiva pre systémovú cirkuláciu nízka.

Po intravenóznej injekcii metabolitu – ?-hydroxykyseliny bol jeho priemerný
polčas 1,9 hodiny.

/Eliminácia:/
/Ezetimib/
Po perorálnom podaní 14C-ezetimibu (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový
ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového
obdobia zberu sa izolovalo približne 78 % podanej rádioaktivity v stolici
a 11 % v moči. Po 48 hodinách neboli v plazme detegovateľné hladiny
rádioaktivity.

/Simvastatín/
Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu človeku bolo 13 %
rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici v priebehu 96 hodín.
Množstvo izolované v stolici predstavuje ekvivalenty absorbovaného liečiva
vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po intravenóznom podaní
metabolitu – ?-hydroxykyseliny bolo v priemere iba 0,3 % i. v. dávky
vylúčenej v moči vo forme inhibítorov.

/Osobitné skupiny pacientov:/
/Deti a dospievajúci/
Absorpcia a metabolizmus ezetimibu u detí a adolescentov (10 až 18 rokov)
sú podobné ako u dospelých. Vychádzajúc z celkového ezetimibu, medzi
adolescentmi a dospelými nie sú žiadne farmakokinetické rozdiely.
Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 10 rokov nie sú
k dispozícii. Klinické skúsenosti u detských a dospievajúcich pacientov (vo
veku 9 až 17 rokov) sú limitované na pacientov s HoFH , HeFH alebo
sitosterolémiou. (Pozri časť 4.2.)

/Geriatrickí pacienti/
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov
(? 65 rokov) približne 2-násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až
45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších
jedincov liečených ezetimibom porovnateľné. (Pozri časť 4.2.)

/Insuficiencia pečene/
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu
zvýšila približne 1,7-násobne u pacientov s miernou insuficienciou pečene
(Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6) v porovnaní so zdravými jedincami. V 14-
dňovej štúdii opakovaných dávok (10 mg denne) u pacientov so stredne
závažnou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola
priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4-násobne 1. a 14. deň
v porovnaní so zdravými jedincami. U pacientov s miernou insuficienciou
pečene nie je potrebná úprava dávkovania. Vzhľadom na neznáme účinky
zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou a závažnou
(Childovo-Pughovo skóre > 9) hepatálnou insuficienciou sa ezetimib u týchto
pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).

/Renálna insuficiencia/
Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným renálnym
ochorením (n = 8; priemerný klírens kreatinínu (CrCl ? 30 ml/min) sa
priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5-násobne v porovnaní
so zdravými jedincami (n = 9). (Pozri časť 4.2.)

Ďalší pacient v tejto štúdii (po transplantácii obličky, ktorý dostával
mnohopočetnú liečbu vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne väčšiu expozíciu
celkovému ezetimibu.

/Simvastatín/
V štúdii pacientov so závažnou renálnou insuficienciou (klírens
kreatinínu < 30 ml/min) boli plazmatické koncentrácie celkových inhibítorov
po jednorazovej dávke príbuzného inhibítora HMG-CoA reduktázy približne
dvojnásobne vyššie ako u zdravých dobrovoľníkov.

/Pohlavie/
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierme vyššie (približne
o 20 %) u žien ako u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov
a žien liečených ezetimibom porovnateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

/INEGY/
V štúdiách súbežného podávania ezetimibu a simvastatínu boli pozorované
toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené so statínmi.
Niektoré z toxických účinkov boli výraznejšie ako účinky pozorované počas
liečby samotnými statínmi. Toto sa pripisuje farmakokinetickým a/alebo
farmakodynamickým interakciám po súbežnom podaní. V klinických štúdiách sa
takéto interakcie nevyskytli. Myopatie sa objavili u potkanov až po
expozícii dávkam, ktoré boli niekoľkokrát vyššie, ako je terapeutická dávka
pre ľudí (približne 20-násobok hodnoty AUC pre simvastatín a 1 800-násobok
hodnoty AUC pre aktívny metabolit). Nezistilo sa, že by súbežné podávanie
ezetimibu ovplyvnilo myotoxický potenciál simvastatínu.

U psov, ktorým sa súbežne podával ezetimib a statíny, sa pri nízkych
expozíciách (? 1-násobok AUC u ľudí) pozorovali niektoré účinky na pečeň.
Zistil sa výrazný vzostup pečeňových enzýmov (ALT, AST) bez prítomnosti
nekrózy tkaniva. U psov, ktorým sa súbežne podával ezetimib a simvastatín,
sa pozorovali histopatologické pečeňové nálezy (hyperplázia žlčovodu,
kumulácia pigmentu, infiltrácia mononukleárnymi bunkami a malé hepatocyty).
Pri dlhšom podávaní v trvaní do 14 mesiacov tieto zmeny neprogredovali. Po
ukončení podávania sa pozorovala celková úprava pečeňových nálezov. Tieto
zistenia zodpovedali zisteniam opísaným pri inhibítoroch HMG-CoA reduktázy
alebo sa prisúdili veľmi nízkym hladinám cholesterolu dosiahnutým
u ovplyvnených psov.

Súbežné podávanie ezetimibu a simvastatínu nebolo u potkanov teratogénne.
U gravidných králikov sa pozoroval malý počet deformít skeletu (spojené
kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov).

V sérii /in vivo/ a /in vitro/ hodnotení ezetimib podávaný samostatne alebo
súbežne so simvastatínom nemal žiadny genotoxický potenciál.

/Ezetimib/
Štúdie chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne
cieľové orgány pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom
(? 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila
2,5 až 3,5-násobne. V jednoročnej štúdii na psoch, ktorým sa podávali dávky
do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy
alebo iné hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je
známa. Riziko litogenity spojené s terapeutickým užívaním ezetimibu nemožno
vylúčiť.

Dlhodobé testy karcinogenicity ezetimibu boli negatívne.

Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov a samíc potkanov, ani sa
nezistilo, že by bol teratogénny u potkanov alebo králikov a nemal vplyv
ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Ezetimib prechádzal cez placentárnu
bariéru u gravidných potkanov a králikov, ktorým boli podané mnohonásobné
dávky 1000 mg/kg/deň.

/Simvastatín/
Na základe obvyklých štúdií na zvieratách týkajúcich sa farmakodynamiky,
toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogenicity nie sú žiadne
iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať v súvislosti
s farmakologickým mechanizmom. Pri maximálne tolerovaných dávkach
u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie
a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny
vývoj.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Butylhydroxyanizol
Monohydrát kyseliny citrónovej
Sodná soľ kroskarmelózy
Hypromelóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Mikrokryštalická celulóza
Propylgalát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30(C.
Blistre: uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou a svetlom.
Fľaše: fľaše udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou
a svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

INEGY 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg a 10 mg/40 mg

Biele HDPE fľaše s fóliovými indukčnými krytmi, bielym polypropylénovým
uzáverom bezpečným pred deťmi a desikačným silikagélom obsahujúce
100 tabliet.

INEGY 10 mg/10 mg

Za studena tvarované pretláčacie blistre pozostávajúce z PVC/hliníkovej
fólie/orientovaného polyamidového filmového laminátu prilepeného na vinylom
pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98,
100 alebo 300 tabliet.

Jednodávkové za studena tvarované pretláčacie blistre pozostávajúce
z PVC/hliníkovej fólie/orientovaného polyamidového filmového laminátu
prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 30, 50, 100
alebo 300 tabliet.

INEGY 10 mg/20 mg a 10 mg/40 mg

Pretláčacie blistre z nepriehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC
prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 90 tabliet.

INEGY 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg a 10 mg/80 mg

Pretláčacie blistre z nepriehľadného polychlórtrifluóretylénu/PVC
prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu v baleniach po 7, 10, 14,
28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 alebo 300 tabliet.

Jednodávkové pretláčacie blistre z nepriehľadného
polychlórtrifluóretylénu/PVC prilepeného na vinylom pokrytú hliníkovú fóliu
v baleniach po 30, 50, 100 alebo 300 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MSD-SP Ltd.
Hertford Road
Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia

Tel.: + 44 1992 452206
Fax: +44 1992 479191

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

INEGY 10 mg/10 mg tablety: 31/0325/06-S.
INEGY 10 mg/20 mg tablety: 31/0326/06-S.
INEGY 10 mg/40 mg tablety: 31/0327/06-S.
INEGY 10 mg/80 mg tablety: 31/0328/06-S.

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

17. august 2006

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 5/2012