Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 3179/2005










PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Calciumfolinat “Ebewe” 15mg
kapsuly


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
2. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
3. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg
3. Ako užívať Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5 Uchovávanie Calciumfolinatu "Ebewe" 15 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 15 MG A NA ČO SA POUžÍVA

Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg sa používa na liečbu nádorov. Môže sa
používať samostatne, ale zvyčajne sa používa v kombinácii s ďalšími
protirakovinovými látkami.

Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg je určený:
. na zníženie toxických účinkov a neutralizáciu pôsobenia antagonistov
kyseliny listovej, ako je metotrexát používaný na cytotoxickú liečbu
a pri predávkovaní dospelých aj detí. Táto metóda používaná pri
cytotoxickej liečbe sa všeobecne nazýva „Ochranná liečba
kalciumfolinátom“.
. na kombináciu s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej liečbe.


2. SKÔR AKO UžIJETE CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 15 MG

Nepoužívajte Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg:
. Ak ste precitlivelý (alergický) na kalciumfolinát, alebo na akúkoľvek
pomocnú látku lieku.
. Pri ochorení na zhubnú málokrvnosť alebo pri ochorení na ostatné druhy
málokrvnosti spôsobené nedostatkom vitamínu B12.
Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg nie je určený pre tehotné a dojčiace
ženy.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg : Liek
Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg kapsuly je určený iba na perorálne podávanie.


Všeobecné poznámky:
Kalciumfolinát sa má používať s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom iba pod
priamym dohľadom klinického lekára, ktorý má skúsenosti s používaním
chemoterapie pri liečbe rakoviny.

Liečba kalciumfolinátom môže zakrývať zhubnú málokrvnosť a ďalšie druhy
málokrvnosti spôsobené nedostatkom vitamínu B12.

Používanie mnohých cytotoxických liekov – priame alebo nepriame inhibítory
syntézy DNA – spôsobujú makrocytózu (hydroxycarbamid, cytarabín,
mecaptopurin, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nemá liečiť kyselinou
listovou.

Pri liečení epileptických pacientov fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom
a succnimidmi existuje riziko zvýšeného výskytu záchvatov vplyvom zníženia
plazmatickej koncentrácie antiepileptík. Odporúča sa klinické sledovanie,
prípadne sledovanie plazmatických koncentrácií a pokiaľ je nutné aj úprava
dávok antiepileptík počas podávania kalciumfolinátu a po jeho prerušení
(pozri tiež časť 4.5 Interakcia a iné interakcie).

/Kalciumfolinát/5-fluorouracil/
Kalciumfolinát môže zvýšiť riziko toxicity 5-fluorouracilu, najmä
u starších alebo oslabených pacientov. Najčastejšími prejavmi sú
leukopénia, mukozitida, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže obmedziť
dávkovanie. Ak sa kalciumfolinát a 5-fluorouracil používajú súbežne, musí
sa v prípadoch prejavov toxicity dávka 5-fluorouracilu znížiť viac než v
prípade ak sa 5-fluorouracil používa samostatne.

Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/kalciumfolinátom sa nemá začať alebo
udržovať u pacientov, ktorí majú príznaky gastrointestinálnej otravy a to
bez ohľadu na ich intenzitu až do času pokiaľ všetky symptómy nevymiznú.

Pretože hnačka môže byť prejavom gastrointestinálnej toxicity, pacienti,
ktorí majú hnačku musia byť starostlivo sledovaní do času pokiaľ príznaky
úplne nevymiznú, pretože by mohlo dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického
stavu vedúceho až k smrti. Ak sa objaví hnačka alebo stomatitida, odporúča
sa znížiť dávku 5-FU až do času kým príznaky úplne nevymiznú. Najmä starší
ľudia a pacienti so zníženým fyzickým výkonom v dôsledku svojho ochorenia
majú sklony k takýmto toxicitám. Preto sa musí liečbe týchto pacientov
venovať zvláštna pozornosť.

U starších pacientov a pacientov, ktorí sa podrobili predbežnej liečbe
ožarovaním sa odporúča začať liečbu zníženou dávkou 5-fluorouracilu.

U pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú liečbu 5-
fluorouracilom/kalciumfolinátom sa majú sledovať hodnoty koncentrácie
kalcia a doplňovanie kalcia sa má uskutočniť až keď sú jeho koncentrácie
nízke.

/Kalciumfolinát/metotrexát/
Presné podrobnosti o znížení toxicity metotrexátu nájdete v súhrne
charakteristických vlastností lieku metotrexát.

Kalciumfolinát nemá vplyv na nehematologické toxicity metotrexátu ako je
nefrotoxicita, ktorá je zapríčinená používaním metotrexátu a/alebo
metabolickým zrážaním v obličkách. Pri liečbe pacientov, ktorí prekonali
oneskorené počiatočné vylučovanie metotrexátu sa pravdepodobne vyvinie
reverzibilné renálne zlyhanie (obojstranné zlyhanie obličiek) a všetky
toxicity spojené s metotrexátom (preštudujte si prosím v súhrn
charakteristických vlastností lieku metotrexát). Prítomnosť
predchádzajúcej, alebo metotrexátom vyvolanej, renálnej insuficiencie je
potenciálne často spojená s oneskoreným vylučovaním metotrexátu a môže
vyvolať potrebu vyšších dávok alebo predĺžiť užívanie kalciumfolinátu.

Nadmerné dávky kalciumfolinátu sa musia odstrániť, pretože by to mohlo
oslabiť protinádorové pôsobenie metotrexátu, najmä pri tumoroch CNS, kde sa
po opakovaných liečebných kúrach kalciumfolinát hromadí.

Rezistencia na metotrexát, ako výsledok zníženého membránového transportu,
zahŕňa tiež rezistenciu na ochrannú liečbu kyselinou listovou, keďže obidva
lieky prenikajú do buniek pomocou rovnakého transportného mechanizmu.

Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, ako je metotrexát, by
sa malo liečiť ako náhla príhoda. Ak sa časový interval medzi podaním
metotrexátu a ochrannou liečbou kalciumfolinátom zvyšuje, účinnosť
kalciumfolinátu pri potlačovaní toxicity sa znižuje.

V prípade, že pacient užíva ďalšie lieky, ktoré by s metotrexátom na seba
vzájomne pôsobili (napr. lieky, ktoré môžu zasahovať do vylučovania
metotrexátu alebo sa viazať na sérový albumín), mala by sa liečba zvážiť
vtedy ak sa prejavia abnormálne laboratórne výsledky, alebo keď sa klinicky
prejavia toxické stavy.


Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých druhov cukrov,
ešte pred použitím lieku to povedzte lekárovi.

Užívanie iných liekov:
Skôr než začnete užívať akýkoľvek liek poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Keď sa kalciumfolinát podáva súbežne s antagonistom kyseliny listovej
(napr. cotrimoxazolom, pyrimetamínom) účinnosť pôsobenia antagonistu
kyseliny listovej sa buď zníži alebo sa celkom neutralizuje.

Kalciumfolinát môže znížiť účinok antiepileptík: fenobarbitálu, primidonu,
fenytoínu a succinimidov a môže zvýšiť početnosť výskytu záchvatov (možno
pozorovať zníženie hladín enzymatických induktorov protikrčových liekov,
pretože sa zvýši metabolizmus pečene, keďže folináty sú jedným zo
spolufaktorov).

Ako sa ukázalo, súbežné podávanie kalciumfolinátu s 5-fluorouracilom
posiľňuje účinnosť a toxicitu 5-fluorouracilu.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr než začnete užívať akýkoľvek liek poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Neexistujú zodpovedajúce a správne riadené klinické štúdie vykonané
s tehotnými alebo dojčiacimi ženami. Taktiež sa nevykonali žiadne
reprodukčné štúdie toxicity s kalciumfolinátom na zvieratách. Neexistujú
žiadne náznaky toho, že by kyselina listová podávaná v tehotenstve
posiľňovala škodlivé účinky. Počas tehotenstva sa má metotrexát podávať iba
v prísne indikovaných prípadoch, pri ktorých by mali byť starostlivo
posúdené prospešné účinky lieku pre matku s ohľadom na možné riziko pre
plod. Pri posudzovaní, či sa má liečba metotrexátom alebo ostatnými
antagonistami folinátu uskutočniť napriek tehotenstvu alebo dojčeniu, nie
sú žiadne obmedzenia, pretože používanie kalciumfolinátu znižuje toxicitu
alebo pôsobí proti jej účinkom.
Užívanie 5-fluorouracilu je všeobecne kontraindikované v čase tehotenstva
aj počas dojčenia. Týka sa to tiež kombinovaného požívania kalciumfolinátu
s 5-fluorouracilom.
Nie je známe, či sa kalciumfolinát vylučuje do materského mlieka. Preto sa
kalciumfolinát môže užívať počas dojčenia iba vtedy, ak sa to s ohľadom na
liečebné indikácie považuje za nevyhnutné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by užívanie kalciumfolinátu malo vplyv
na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.



3. AKO UžÍVAť CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 15 MG

Vždy užívajte Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg presne tak, ako Vám povedal Váš
lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo
lekárnika. Tento liek Vám bude podávať zdravotnícky personál; neužívajte ho
sami.

Ak užijete viac Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg ako máte:
Ak sa vyskytne predávkovanie, alebo ak zistite výrazné vedľajšie účinky,
oznámte to okamžite svojmu lekárovi.
Neboli zaznamenané žiadne následky pri liečbe pacientov, ktorí dostali viac
calciumfolinátu ako sú odporúčané dávky. Mimoriadne vysoké dávky
kalciumfolinátu môžu znehodnotiť chemoterapeutické účinky antagonistov
kyseliny listovej.
Ak by došlo k predávkovaniu kombináciou 5-fluorouracilu s kalciumfolinátom,
riaďte sa pokynmi pri predávkovaní 5-fluorouracilom.

Ak zabudnete užiť Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg:
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg môže spôsobovať
vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Kalciumfolinát môže zapríčiniť nasledovné vedľajšie účinky:

/Pre obidve terapeutické indikácie:/




Poruchy imunitného systému:

/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií a žihľavky.

Psychiatrické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
nespavosť, rozrušenie a depresívne stavy po vysokých dávkach.

Gastrointestinalní poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
poruchy gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach.

Neurologické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
zvýšenie počtu epileptických záchvatov (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné
interakcie)


Celkové poruchy a podmienky v mieste podávania lieku

/Menej často > 0,1% a < 1%:/

/Kombinovanie liečby s 5-fluorouracilom:/
Bezpečnosť liečby je všeobecne závislá od použitej schémy dávkovania 5-
fluorouracilu s ohľadom na zvýšenie výskytu toxicít spôsobených 5-
fluorouracilom.

Mesačná schéma dávkovania:

Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
vracanie a nútenie na vracanie


Celkové poruchy a poruchy v mieste podávania lieku

/Veľmi často >10%:/ (ťažká) mukózna (sliznicová) toxicita.

Výskyt ostatných toxicít vyvolaných 5-fluorouracilom (napr. neurotoxicita)
nie je zvýšený.

Týždenná schéma dávkovania:

Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
hnačka pri vyšších stupňoch toxicity s dehydratáciou, ktorá má za následok
prijatie pacienta do nemocnice a dokonca i smrť.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. UCHOVÁVANIE CALCIUMFOLINATU "EBEWE" 15 MG

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP,
skratka používaná pre dátum exspirácie. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Nepoužívajte ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg obsahuje
. Liečivo je pentahydrát kalciumfolinát. 1 kapsula Calciumfolinat
"Ebewe" 15 mg obsahuje 19,06 mg pentahydrát kalciumfolinátu, čo
zodpovedá 15 mg kyseliny folinovej.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý,
magnéziumstearát, sodná soľ krokarmelózy, želatína, čistená voda,
farbivá: E 171 (oxid titaničitý), E 172 (žltý oxid železitý), E 132
(indigokarmín).

Ako vyzerá Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg a obsah balenia
Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg sú tvrdé želatínové kapsuly so spodnou časťou
bielou a vrchnou časťou olivovozelenou s obsahom bieleho prášku.

Veľkosť balenia : 20 kapsúl

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach,
Rakúsko

Tato písomná informácia bola naposledy schválená v novembri 2007.

Príloha č.2 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 3179/2005










PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Calciumfolinat “Ebewe” 15mg
kapsuly


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
2. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
3. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg
3. Ako užívať Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5 Uchovávanie Calciumfolinatu "Ebewe" 15 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 15 MG A NA ČO SA POUžÍVA

Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg sa používa na liečbu nádorov. Môže sa
používať samostatne, ale zvyčajne sa používa v kombinácii s ďalšími
protirakovinovými látkami.

Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg je určený:
. na zníženie toxických účinkov a neutralizáciu pôsobenia antagonistov
kyseliny listovej, ako je metotrexát používaný na cytotoxickú liečbu
a pri predávkovaní dospelých aj detí. Táto metóda používaná pri
cytotoxickej liečbe sa všeobecne nazýva „Ochranná liečba
kalciumfolinátom“.
. na kombináciu s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej liečbe.


2. SKÔR AKO UžIJETE CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 15 MG

Nepoužívajte Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg:
. Ak ste precitlivelý (alergický) na kalciumfolinát, alebo na akúkoľvek
pomocnú látku lieku.
. Pri ochorení na zhubnú málokrvnosť alebo pri ochorení na ostatné druhy
málokrvnosti spôsobené nedostatkom vitamínu B12.
Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg nie je určený pre tehotné a dojčiace
ženy.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg : Liek
Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg kapsuly je určený iba na perorálne podávanie.


Všeobecné poznámky:
Kalciumfolinát sa má používať s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom iba pod
priamym dohľadom klinického lekára, ktorý má skúsenosti s používaním
chemoterapie pri liečbe rakoviny.

Liečba kalciumfolinátom môže zakrývať zhubnú málokrvnosť a ďalšie druhy
málokrvnosti spôsobené nedostatkom vitamínu B12.

Používanie mnohých cytotoxických liekov – priame alebo nepriame inhibítory
syntézy DNA – spôsobujú makrocytózu (hydroxycarbamid, cytarabín,
mecaptopurin, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nemá liečiť kyselinou
listovou.

Pri liečení epileptických pacientov fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom
a succnimidmi existuje riziko zvýšeného výskytu záchvatov vplyvom zníženia
plazmatickej koncentrácie antiepileptík. Odporúča sa klinické sledovanie,
prípadne sledovanie plazmatických koncentrácií a pokiaľ je nutné aj úprava
dávok antiepileptík počas podávania kalciumfolinátu a po jeho prerušení
(pozri tiež časť 4.5 Interakcia a iné interakcie).

/Kalciumfolinát/5-fluorouracil/
Kalciumfolinát môže zvýšiť riziko toxicity 5-fluorouracilu, najmä
u starších alebo oslabených pacientov. Najčastejšími prejavmi sú
leukopénia, mukozitida, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže obmedziť
dávkovanie. Ak sa kalciumfolinát a 5-fluorouracil používajú súbežne, musí
sa v prípadoch prejavov toxicity dávka 5-fluorouracilu znížiť viac než v
prípade ak sa 5-fluorouracil používa samostatne.

Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/kalciumfolinátom sa nemá začať alebo
udržovať u pacientov, ktorí majú príznaky gastrointestinálnej otravy a to
bez ohľadu na ich intenzitu až do času pokiaľ všetky symptómy nevymiznú.

Pretože hnačka môže byť prejavom gastrointestinálnej toxicity, pacienti,
ktorí majú hnačku musia byť starostlivo sledovaní do času pokiaľ príznaky
úplne nevymiznú, pretože by mohlo dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického
stavu vedúceho až k smrti. Ak sa objaví hnačka alebo stomatitida, odporúča
sa znížiť dávku 5-FU až do času kým príznaky úplne nevymiznú. Najmä starší
ľudia a pacienti so zníženým fyzickým výkonom v dôsledku svojho ochorenia
majú sklony k takýmto toxicitám. Preto sa musí liečbe týchto pacientov
venovať zvláštna pozornosť.

U starších pacientov a pacientov, ktorí sa podrobili predbežnej liečbe
ožarovaním sa odporúča začať liečbu zníženou dávkou 5-fluorouracilu.

U pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú liečbu 5-
fluorouracilom/kalciumfolinátom sa majú sledovať hodnoty koncentrácie
kalcia a doplňovanie kalcia sa má uskutočniť až keď sú jeho koncentrácie
nízke.

/Kalciumfolinát/metotrexát/
Presné podrobnosti o znížení toxicity metotrexátu nájdete v súhrne
charakteristických vlastností lieku metotrexát.

Kalciumfolinát nemá vplyv na nehematologické toxicity metotrexátu ako je
nefrotoxicita, ktorá je zapríčinená používaním metotrexátu a/alebo
metabolickým zrážaním v obličkách. Pri liečbe pacientov, ktorí prekonali
oneskorené počiatočné vylučovanie metotrexátu sa pravdepodobne vyvinie
reverzibilné renálne zlyhanie (obojstranné zlyhanie obličiek) a všetky
toxicity spojené s metotrexátom (preštudujte si prosím v súhrn
charakteristických vlastností lieku metotrexát). Prítomnosť
predchádzajúcej, alebo metotrexátom vyvolanej, renálnej insuficiencie je
potenciálne často spojená s oneskoreným vylučovaním metotrexátu a môže
vyvolať potrebu vyšších dávok alebo predĺžiť užívanie kalciumfolinátu.

Nadmerné dávky kalciumfolinátu sa musia odstrániť, pretože by to mohlo
oslabiť protinádorové pôsobenie metotrexátu, najmä pri tumoroch CNS, kde sa
po opakovaných liečebných kúrach kalciumfolinát hromadí.

Rezistencia na metotrexát, ako výsledok zníženého membránového transportu,
zahŕňa tiež rezistenciu na ochrannú liečbu kyselinou listovou, keďže obidva
lieky prenikajú do buniek pomocou rovnakého transportného mechanizmu.

Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, ako je metotrexát, by
sa malo liečiť ako náhla príhoda. Ak sa časový interval medzi podaním
metotrexátu a ochrannou liečbou kalciumfolinátom zvyšuje, účinnosť
kalciumfolinátu pri potlačovaní toxicity sa znižuje.

V prípade, že pacient užíva ďalšie lieky, ktoré by s metotrexátom na seba
vzájomne pôsobili (napr. lieky, ktoré môžu zasahovať do vylučovania
metotrexátu alebo sa viazať na sérový albumín), mala by sa liečba zvážiť
vtedy ak sa prejavia abnormálne laboratórne výsledky, alebo keď sa klinicky
prejavia toxické stavy.


Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých druhov cukrov,
ešte pred použitím lieku to povedzte lekárovi.

Užívanie iných liekov:
Skôr než začnete užívať akýkoľvek liek poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Keď sa kalciumfolinát podáva súbežne s antagonistom kyseliny listovej
(napr. cotrimoxazolom, pyrimetamínom) účinnosť pôsobenia antagonistu
kyseliny listovej sa buď zníži alebo sa celkom neutralizuje.

Kalciumfolinát môže znížiť účinok antiepileptík: fenobarbitálu, primidonu,
fenytoínu a succinimidov a môže zvýšiť početnosť výskytu záchvatov (možno
pozorovať zníženie hladín enzymatických induktorov protikrčových liekov,
pretože sa zvýši metabolizmus pečene, keďže folináty sú jedným zo
spolufaktorov).

Ako sa ukázalo, súbežné podávanie kalciumfolinátu s 5-fluorouracilom
posiľňuje účinnosť a toxicitu 5-fluorouracilu.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr než začnete užívať akýkoľvek liek poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Neexistujú zodpovedajúce a správne riadené klinické štúdie vykonané
s tehotnými alebo dojčiacimi ženami. Taktiež sa nevykonali žiadne
reprodukčné štúdie toxicity s kalciumfolinátom na zvieratách. Neexistujú
žiadne náznaky toho, že by kyselina listová podávaná v tehotenstve
posiľňovala škodlivé účinky. Počas tehotenstva sa má metotrexát podávať iba
v prísne indikovaných prípadoch, pri ktorých by mali byť starostlivo
posúdené prospešné účinky lieku pre matku s ohľadom na možné riziko pre
plod. Pri posudzovaní, či sa má liečba metotrexátom alebo ostatnými
antagonistami folinátu uskutočniť napriek tehotenstvu alebo dojčeniu, nie
sú žiadne obmedzenia, pretože používanie kalciumfolinátu znižuje toxicitu
alebo pôsobí proti jej účinkom.
Užívanie 5-fluorouracilu je všeobecne kontraindikované v čase tehotenstva
aj počas dojčenia. Týka sa to tiež kombinovaného požívania kalciumfolinátu
s 5-fluorouracilom.
Nie je známe, či sa kalciumfolinát vylučuje do materského mlieka. Preto sa
kalciumfolinát môže užívať počas dojčenia iba vtedy, ak sa to s ohľadom na
liečebné indikácie považuje za nevyhnutné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by užívanie kalciumfolinátu malo vplyv
na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.



3. AKO UžÍVAť CALCIUMFOLINAT "EBEWE" 15 MG

Vždy užívajte Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg presne tak, ako Vám povedal Váš
lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo
lekárnika. Tento liek Vám bude podávať zdravotnícky personál; neužívajte ho
sami.

Ak užijete viac Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg ako máte:
Ak sa vyskytne predávkovanie, alebo ak zistite výrazné vedľajšie účinky,
oznámte to okamžite svojmu lekárovi.
Neboli zaznamenané žiadne následky pri liečbe pacientov, ktorí dostali viac
calciumfolinátu ako sú odporúčané dávky. Mimoriadne vysoké dávky
kalciumfolinátu môžu znehodnotiť chemoterapeutické účinky antagonistov
kyseliny listovej.
Ak by došlo k predávkovaniu kombináciou 5-fluorouracilu s kalciumfolinátom,
riaďte sa pokynmi pri predávkovaní 5-fluorouracilom.

Ak zabudnete užiť Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg:
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg môže spôsobovať
vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Kalciumfolinát môže zapríčiniť nasledovné vedľajšie účinky:

/Pre obidve terapeutické indikácie:/




Poruchy imunitného systému:

/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií a žihľavky.

Psychiatrické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
nespavosť, rozrušenie a depresívne stavy po vysokých dávkach.

Gastrointestinalní poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
poruchy gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach.

Neurologické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
zvýšenie počtu epileptických záchvatov (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné
interakcie)


Celkové poruchy a podmienky v mieste podávania lieku

/Menej často > 0,1% a < 1%:/

/Kombinovanie liečby s 5-fluorouracilom:/
Bezpečnosť liečby je všeobecne závislá od použitej schémy dávkovania 5-
fluorouracilu s ohľadom na zvýšenie výskytu toxicít spôsobených 5-
fluorouracilom.

Mesačná schéma dávkovania:

Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
vracanie a nútenie na vracanie


Celkové poruchy a poruchy v mieste podávania lieku

/Veľmi často >10%:/ (ťažká) mukózna (sliznicová) toxicita.

Výskyt ostatných toxicít vyvolaných 5-fluorouracilom (napr. neurotoxicita)
nie je zvýšený.

Týždenná schéma dávkovania:

Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
hnačka pri vyšších stupňoch toxicity s dehydratáciou, ktorá má za následok
prijatie pacienta do nemocnice a dokonca i smrť.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. UCHOVÁVANIE CALCIUMFOLINATU "EBEWE" 15 MG

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po EXP,
skratka používaná pre dátum exspirácie. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Nepoužívajte ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg obsahuje
. Liečivo je pentahydrát kalciumfolinát. 1 kapsula Calciumfolinat
"Ebewe" 15 mg obsahuje 19,06 mg pentahydrát kalciumfolinátu, čo
zodpovedá 15 mg kyseliny folinovej.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý,
magnéziumstearát, sodná soľ krokarmelózy, želatína, čistená voda,
farbivá: E 171 (oxid titaničitý), E 172 (žltý oxid železitý), E 132
(indigokarmín).

Ako vyzerá Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg a obsah balenia
Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg sú tvrdé želatínové kapsuly so spodnou časťou
bielou a vrchnou časťou olivovozelenou s obsahom bieleho prášku.

Veľkosť balenia : 20 kapsúl

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach,
Rakúsko

Tato písomná informácia bola naposledy schválená v novembri 2007.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 3179/2005


Súhrn charakteristických vlastností lieku




1. NÁZOV LIEKU


Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Calcii folinas pentahydricus 19,06 mg (zodpovedá 15 mg acidum folinicum)
v 1 kapsule

Pomocné látky, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA


Kapsula

Popis lieku: tvrdé želatínové kapsuly so spodnou časťou bielou a vrchnou
časťou olivovo zelenou s obsahom bieleho prášku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie

Liek Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg je indikovaný
• v prípadoch vyžadujúcich si obmedzenie toxických účinkov
a neutralizáciu pôsobenia antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát
používaný na cytotoxickú liečbu a predávkovaní dospelých i detí. Táto
metóda, používaná pri cytotoxickej liečbe sa všeobecne nazýva „Ochranná
liečba kalciumfolinátom“,
• v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej liečbe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávky nad 50 mg sa majú podávať parenterálne, vyššie perorálne dávky
nezvyšujú hladinu látky v krvi z dôvodu nasýtenia pri vstrebávaní
kalciumfolinátu.

Je pravidlom, že pri nasadení ochrannej liečby kalciumfolinátom sa musí
liek aplikovať parenterálne u pacientov s malabsorpčným syndrómom alebo
u pacientov s inými gastrointestinálnymi poruchami (vracanie, hnačky,
subileózne stavy a pod.), u ktorých nie je zabezpečená enterálna absorbcia.


/Ochranná liečba pomocou kalciumfolinátu pri liečbe metotrexátom:/

Pretože dávkovacia schéma ochrannej liečby kalciumfolinátom do značnej
miery závisí od dávkovania a spôsobu aplikácie strednej alebo vysokej dávky
metotrexátu, bude metotrexátový protokol určovať aj dávkovaciu schému
ochrannej liečby kalciumfolinátom. Preto je pri dávkovaní a spôsobe
užívania kalciumfolinátu najvhodnejšie vychádzať z protokolu užívaného
stredného alebo vysokého dávkovania metotrexátu.

Perorálna forma kalciumfolinátu je vhodná na ochrannú liečbu až po podaní
niekoľkých parenterálnych dávok (bližšie informácie pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku pre Calciumfolinát inj.).

Okrem podávania kalciumfolinátu sú nedeliteľnou súčasťou tejto ochrannej
liečby opatrenia na zabezpečenie promptného vylučovania metotrexátu
(udržiavanie vylučovania veľkého množstva moču a jeho alkalinizácia).
Funkcie činnosti obličiek sa majú sledovať formou denných meraní sérového
kreatinínu.

/V kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej liečbe:/
Pri liečbe sa používajú rôzne dávkovacie schémy a rôzne dávky i keď sa
nepreukázala akákoľvek z aplikovaných dávok ako optimálna.
Dávky nad 25-50 mg sa majú podávať parenterálne, vyššie dávky nezvyšujú
hladinu látky v krvi z dôvodu nasýtenia pri vstrebávaní folinátu.

Pri liečení dospelých a starých ľudí s pokročilým alebo metastatickým
kolorektálnym karcinómom je na liečbu vhodná iba injekčná forma lieku.

Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom sa môže ukázať ako nevyhnutné
prispôsobiť dávkovanie 5-fluorouracilu a použitia obdobia bez terapie
v závislosti odstavu pacienta, klinickej reakcie a dávky limitujúcej
toxicitu, tak ako je uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku
5-fluorouracil. Zníženie dávky kalciumfolinátu nie je nutné.

Určenie počtu opakovaných terapeutických cyklov závisí od posúdenia
klinického lekára.

Antidotum antagonistov kyseliny listovej trimetrexát, trimetoprim
apyrimetamín:

Toxicita trimetrexátu:
Prevencia: kalciumfolinát sa má podávať počas liečby každý deň
s trimetrexátom a ešte 72 hodín po poslednej dávke trimetrexátu.
Kalciumfolinát sa môže podávať perorálnou cestou v štyroch dávkach po 20
mg/m˛ podaných v rovnakých časových intervaloch. Denné dávky
kalciumfolinátu sa majú upraviť v závislosti od hematologickej toxicity
trimetrexátu.
Predávkovanie (môže sa vyskytnúť pri dávkach trimetrexátu nad 90 mg/m˛ bez
súbežného podávania kalciumfolinátu): po ukončení podávania trimetrexátu
podáme kalciumfolinát 40 mg/m˛ intravenózne každých 6 hodín počas 3 dní.

Toxicita trimetoprimu:
Po prerušení podávania trimetoprimu podávame denne 3-10 mg kalciumfolinátu
až kým sa neupraví krvný obraz.

Toxicita pyrimetamínu:
V prípade podávania vysokých dávok pyrimetamínu alebo pri predĺženej liečbe
nižšími dávkami sa má súbežne podávať kalciumfolinát v množstve 5 až 10 mg
denne, v závislosti od výsledkov periférneho krvného obrazu.

4.3 Kontraindikácie

Známe stavy precitlivenosti na kalciumfolinát alebo na ktorúkoľvek pomocnú
látku.
Zhubná málokrvnosť a ďalšie druhy málokrvnosti spôsobené nedostatkom
vitamínu B12.
Pokiaľ ide o užívanie kalciumfolinátu s metotrexátom alebo s 5-
fluorouracilom počas gravidity a a laktácie, pozri časť 4.6 "Gravidita a
laktácia" a súhrn charakteristických vlastností o liekoch metotrexát a 5-
fluorouracil dodávaných s týmito liekmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg kapsuly je určený iba na perorálne
podávanie.

Všeobecné poznámky:
Kalciumfolinát sa má používať s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom iba pod
priamym dohľadom klinického lekára, ktorý má skúsenosti s používaním
chemoterapie pri liečbe rakoviny.

Liečba kalciumfolinátom môže zakrývať zhubnú málokrvnosť a ďalšie druhy
málokrvnosti spôsobené nedostatkom vitamínu B12.

Používanie mnohých cytotoxických liekov – priame alebo nepriame inhibítory
syntézy DNA – spôsobujú makrocytózu (hydroxycarbamid, cytarabín,
mecaptopurin, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nemá liečiť kyselinou
listovou.

Pri liečení epileptických pacientov fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom
a succnimidmi existuje riziko zvýšeného výskytu záchvatov vplyvom zníženia
plazmatickej koncentrácie antiepileptík. Odporúča sa klinické sledovanie,
prípadne sledovanie plazmatických koncentrácií a pokiaľ je nutné aj úprava
dávok antiepileptík počas podávania kalciumfolinátu a po jeho prerušení
(pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

/Kalciumfolinát/5-fluorouracil/
Kalciumfolinát môže zvýšiť riziko toxicity 5-fluorouracilu, najmä
u starších alebo oslabených pacientov. Najčastejšími prejavmi sú
leukopénia, mukozitida, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže obmedziť
dávkovanie. Ak sa kalciumfolinát a 5-fluorouracil používajú súbežne, musí
sa v prípadoch prejavov toxicity dávka 5-fluorouracilu znížiť viac než v
prípade ak sa 5-fluorouracil používa samostatne.

Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/kalciumfolinátom sa nemá začať alebo
udržovať u pacientov, ktorí majú príznaky gastrointestinálnej otravy a to
bez ohľadu na ich intenzitu až do času pokiaľ všetky symptómy nevymiznú.

Pretože hnačka môže byť prejavom gastrointestinálnej toxicity, pacienti,
ktorí majú hnačku musia byť starostlivo sledovaní do času pokiaľ príznaky
úplne nevymiznú, pretože by mohlo dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického
stavu vedúceho až k smrti. Ak sa objaví hnačka alebo stomatitida, odporúča
sa znížiť dávku 5-FU až do času kým príznaky úplne nevymiznú. Najmä starší
ľudia a pacienti so zníženým fyzickým výkonom v dôsledku svojho ochorenia
majú sklony k takýmto toxicitám. Preto sa musí liečbe týchto pacientov
venovať zvláštna pozornosť.

U starších pacientov a pacientov, ktorí sa podrobili predbežnej liečbe
ožarovaním sa odporúča začať liečbu zníženou dávkou 5-fluorouracilu.

U pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú liečbu 5-
fluorouracilom/kalciumfolinátom sa majú sledovať hodnoty koncentrácie
kalcia a doplňovanie kalcia sa má uskutočniť až keď sú jeho koncentrácie
nízke.

/Kalciumfolinát/metotrexát/
Presné podrobnosti o znížení toxicity metotrexátu nájdete v súhrne
charakteristických vlastností lieku metotrexát.

Kalciumfolinát nemá vplyv na nehematologické toxicity metotrexátu ako je
nefrotoxicita, ktorá je zapríčinená používaním metotrexátu a/alebo
metabolickým zrážaním v obličkách. Pri liečbe pacientov, ktorí prekonali
oneskorené počiatočné vylučovanie metotrexátu sa pravdepodobne vyvinie
reverzibilné renálne zlyhanie (obojstranné zlyhanie obličiek) a všetky
toxicity spojené s metotrexátom (si prosím preštudujte v súhrn
charakteristických vlastností lieku metotrexát). Prítomnosť
predchádzajúcej, alebo metotrexátom vyvolanej renálnej insuficiencie je
potenciálne často spojená s oneskoreným vylučovaním metotrexátu a môže
vyvolať potrebu vyšších dávok alebo predĺžiť užívanie kalciumfolinátu.

Nadmerné dávky kalciumfolinátu sa musia odstrániť, pretože by to mohlo
oslabiť protinádorové pôsobenie metotrexátu, najmä pri tumoroch CNS, kde sa
po opakovaných liečebných kúrach kalciumfolinát hromadí.

Rezistencia na metotrexát, ako výsledok zníženého membránového transportu,
zahŕňa tiež rezistenciu na ochrannú liečbu kyselinou listovou, keďže obidva
lieky prenikajú do buniek pomocou rovnakého transportného mechanizmu.

Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, ako je metotrexát, by
sa malo liečiť ako náhla príhoda. Ak sa časový interval medzi podaním
metotrexátu a ochrannou liečbou kalciumfolinátom zvyšuje, účinnosť
kalciumfolinátu pri potlačovaní toxicity sa znižuje.

V prípade, že pacient užíva ďalšie lieky, ktoré by s metotrexátom na seba
vzájomne pôsobili (napr. lieky, ktoré môžu zasahovať do vylučovania
metotrexátu alebo sa viazať na sérový albumín), mala by sa liečba zvážiť
vtedy ak sa prejavia abnormálne laboratórne výsledky, alebo keď sa klinicky
prejavia toxické stavy.

4.5 Liekové a iné interakcie
Keď sa kalciumfolinát podáva súbežne s antagonistom kyseliny listovej
(napr. cotrimoxazolom, pyrimetamínom) účinnosť pôsobenia antagonistu
kyseliny listovej sa buď zníži alebo sa celkom neutralizuje.

Kalciumfolinát môže znížiť účinok antiepileptík: fenobarbitálu, primidonu,
fenytoínu a succinimidov a môže zvýšiť početnosť výskytu záchvatov (možno
pozorovať zníženie hladín enzymatických induktorov protikrčových liekov,
pretože sa zvýši metabolizmus pečene, keďže folináty sú jedným zo
spolufaktorov) (pozri tiež časti 4.4 a 4.8).

Ako sa ukázalo, súbežné podávanie kalciumfolinátu s 5-fluorouracilom
posiľňuje účinnosť a toxicitu 5-fluorouracilu (pozri časti 4.5, 4.4 a 4.8).

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Neexistujú zodpovedajúce a správne riadené klinické štúdie vykonané
s gravidnými alebo dojčiacimi ženami. Taktiež sa nevykonali žiadne
reprodukčné štúdie toxicity s kalciumfolinátom na zvieratách. Neexistujú
žiadne náznaky toho, že by kyselina listová podávaná v gravidite
posiľňovala škodlivé účinky. Počas gravidity sa má metotrexát podávať iba
v prísne indikovaných prípadoch, pri ktorých by mali byť starostlivo
posúdené prospešné účinky lieku pre matku s ohľadom na možné riziko pre
plod. Pri posudzovaní, či sa má liečba metotrexátom alebo ostatnými
antagonistami folinátu uskutočniť napriek gravidite alebo laktácii, nie sú
žiadne obmedzenia, pretože používanie kalciumfolinátu znižuje toxicitu
alebo pôsobí proti jej účinkom.

Užívanie 5-fluorouracilu je všeobecne kontraindikované v čase gravidity aj
počas laktácie. Týka sa to tiež kombinovaného požívania kalciumfolinátu s 5-
fluorouracilom.

/Preštudujte si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku/
/metotrexát, ostatných antagonistov kyseliny listovej a 5-fluorouracilu/
/dodávaných s týmito liekmi./

/Laktácia/
Nie je známe, či sa kalciumfolinát vylučuje do materského mlieka. Preto sa
kalciumfolinát môže užívať počas laktácie iba vtedy, ak sa to s ohľadom na
liečebné indikácie považuje za nevyhnutné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by užívanie kalciumfolinátu malo vplyv
na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiadúce účinky

/Pre obidve liečebné indikácie:/


Poruchy imunitného systému

/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií a žihľavky.

Psychiatrické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
nespavosť, rozrušenie a depresívne stavy po vysokých dávkach.

Gastrointestinalní poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
poruchy gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach.

Neurologické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
zvýšenie počtu epileptických záchvatov (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné
interakcie


Celkové poruchy a poruchy v mieste podávania lieku

/Menej často > 0,1% a < 1%:/

/Kombinovanie liečby s 5-fluorouracilom:/
Bezpečnosť liečby je všeobecne závislá od použitej schémy dávkovania 5-
fluorouracilu s ohľadom na zvýšenie výskytu toxicít spôsobených 5-
fluorouracilom.

Mesačná schéma dávkovania:


Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
vracanie a nútenie na vracanie


Celkové poruchy a poruchy v mieste podávania lieku

/Veľmi často >10%:/ (ťažká) mukózna (sliznicová) toxicita.

Výskyt ostatných toxicít vyvolaných 5-fluorouracilom (napr. neurotoxicita)
nie je zvýšený.

Týždenná schéma dávkovania:


Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
hnačka pri vyšších stupňoch toxicity s dehydratáciou, ktorá má za následok
prijatie pacienta do nemocnice a dokonca i smrť.

4.9 Predávkovanie

Neboli zaznamenané žiadne následky u pacientov, ktorí užili významne väčšie
množstvo kalciumfolinátu než je odporúčané. Mimoriadne vysoké dávky
kalciumfolinátu však môžu chemoterapeutický účinok antagonistov kyseliny
listovej anulovať.

V prípade ak by došlo k predávkovaniu kombináciou 5-fluorouracilu
a kalciumfolinátu, malo by sa postupovať podľa pokynov pri predávkovaní 5-
fluorouracilom.

5. FARAMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Detoxikanciá určené na liečbu nádorov
ATC kód: V03A F03

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Kalciumfolinát je vápenatá soľ kyseliny 5-formyltetrahydrofolínovej. Je to
aktívny metabolit kyseliny listovej a základný koenzým na syntézu nukleovej
kyseliny pri cytotoxickej terapii.

Kalciumfolinát sa často používa na zníženie toxicity a paralyzovanie účinku
antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát. Kalciumfolinát
a antagonisti kyseliny listovej využívajú rovnaké membránové transportné
nosiče a súťažia o transport do buniek, čím stimulujú odtok antagonistov
kyseliny listovej. Kalciumfolinát tiež chráni bunky pred účinkami
antagonistov kyseliny listovej tým, že sa doplnia obmedzené zásoby kyseliny
listovej. Kalciumfolinát slúži ako vopred redukovaný zdroj folinátu H4; ten
môže preto obísť blokádu antagonistov kyseliny listovej a poskytnúť zdroj
pre rôzne formy koenzýmov, ako je kyselina listová.

Kalciumfolinát sa tiež často používa pri biochemickej modulácii
fluoropyridínu (5-fluorouracilu) na povzbudenie jeho cytotoxickej činnosti.
5-fluorouracil (5-FU) inhibuje syntézu tymidylátu (TS), kľúčového enzýmu
zapojeného do pyrimidínovej biosyntézy a kalciumfolinát zvyšuje inhibíciu
syntézy tymidylátu zvýšením vnútrobunkovej zásoby folinátu a takto
stabilizuje komplex 5-FU-TS a zvyšujúci jeho pôsobenie.

Kalciumfolinát môže byť podaný intravenózne na prevenciu a liečbu
nedostatku kyseliny listovej vtedy, keď tomuto stavu nemožno zabrániť alebo
ho upraviť dodaním kyseliny listovej perorálnou cestou. To môže byť prípad,
ku ktorému dochádza počas zavedenia úplnej mimočrevnej výživy a pri vážnych
poruchách vstrebávania (malabsorbčný syndróm). Intravenózne je tiež liek
indikovaný na liečbu megaloblastickej anémie v dôsledku nedostatku kyseliny
listovej v prípade , že nie je možné uskutočniť perorálne podanie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intramuskulárnom podaní hydratačného roztoku je systémová dostupnosť
porovnateľná s intravenóznym podaním. Predsa sa ale dosahujú nižšie
vrcholové koncentrácie v sére (Cmax).

Metabolizmus
Kalciumfolinát je racemát kde je L-forma (L-formyl-tetrahydrofoláinát, L-5-
formyl-THF) aktívnym optickým antipódom.

Hlavný metabolický produkt kyseliny listovej je 5-methyl-tetrahydrofolinová
kyselina (5-methyl-THF), ktorá sa prevažne produkuje v pečeni a črevnej
sliznici.

Distribúcia
Distribučný objem kyseliny listovej nie je známy.

Vrcholové koncentrácie základnej látky v sére (D/L-formyl-
tetrahydrofolinovej kyseliny, kyseliny listovej) sú dosiahnuté za 10 minút
po intravenóznom podaní.

AUC pre L-5-formyl-THF a 5-metyl-THF boli 28,4(3,5 mg.min/l a 129(11
mg.min/l po užití 25 mg dávky. Neaktívny D- izomér je prítomný vo vyššej
koncentrácii než L-5-formyl-tetrahydrofolinát.

Eliminácia
Polčas eliminácie je 32 - 35 minút pre aktívnu L-formu a 352-485 minút pre
neaktívnu D-formu.

Celkový polčas eliminácie aktívnych metabolitov je okolo 6 hodín (po
intravenóznom a intramuskulárnom podaní).

Exkrécia
80-90 % sa vylučuje v moči (5- a 10-formyl-tetrahydrofolináty ako neaktívne
metabolity), 5-8% stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neexistujú žiadne predklinické údaje považované za relevantné z hľadiska
klinickej bezpečnosti, okrem údajov uvedených v inej časti tohto Súhrnu
charakteristických vlastností lieku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát,
sodná soľ kroskarmelózy, želatína, čistená voda, farbivá E 171 (oxid
titaničitý), E 172 (žltý oxid železitý), E 132 (indigokarmín).

6.2 Inkompatibilita

Nevzťahuje sa.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polypropylenová liekovka s LDPE (low-density polyethylene) s poistným
uzáverom alebo PVC/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľov,
papierová škatuľka.
Veľkosť balenia : 20 kapsúl

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach,
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

19/0742/94-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.11.1994


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

november 2007

Príloha č.1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 3179/2005


Súhrn charakteristických vlastností lieku




1. NÁZOV LIEKU


Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Calcii folinas pentahydricus 19,06 mg (zodpovedá 15 mg acidum folinicum)
v 1 kapsule

Pomocné látky, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA


Kapsula

Popis lieku: tvrdé želatínové kapsuly so spodnou časťou bielou a vrchnou
časťou olivovo zelenou s obsahom bieleho prášku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie

Liek Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg je indikovaný
• v prípadoch vyžadujúcich si obmedzenie toxických účinkov
a neutralizáciu pôsobenia antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát
používaný na cytotoxickú liečbu a predávkovaní dospelých i detí. Táto
metóda, používaná pri cytotoxickej liečbe sa všeobecne nazýva „Ochranná
liečba kalciumfolinátom“,
• v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej liečbe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávky nad 50 mg sa majú podávať parenterálne, vyššie perorálne dávky
nezvyšujú hladinu látky v krvi z dôvodu nasýtenia pri vstrebávaní
kalciumfolinátu.

Je pravidlom, že pri nasadení ochrannej liečby kalciumfolinátom sa musí
liek aplikovať parenterálne u pacientov s malabsorpčným syndrómom alebo
u pacientov s inými gastrointestinálnymi poruchami (vracanie, hnačky,
subileózne stavy a pod.), u ktorých nie je zabezpečená enterálna absorbcia.


/Ochranná liečba pomocou kalciumfolinátu pri liečbe metotrexátom:/

Pretože dávkovacia schéma ochrannej liečby kalciumfolinátom do značnej
miery závisí od dávkovania a spôsobu aplikácie strednej alebo vysokej dávky
metotrexátu, bude metotrexátový protokol určovať aj dávkovaciu schému
ochrannej liečby kalciumfolinátom. Preto je pri dávkovaní a spôsobe
užívania kalciumfolinátu najvhodnejšie vychádzať z protokolu užívaného
stredného alebo vysokého dávkovania metotrexátu.

Perorálna forma kalciumfolinátu je vhodná na ochrannú liečbu až po podaní
niekoľkých parenterálnych dávok (bližšie informácie pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku pre Calciumfolinát inj.).

Okrem podávania kalciumfolinátu sú nedeliteľnou súčasťou tejto ochrannej
liečby opatrenia na zabezpečenie promptného vylučovania metotrexátu
(udržiavanie vylučovania veľkého množstva moču a jeho alkalinizácia).
Funkcie činnosti obličiek sa majú sledovať formou denných meraní sérového
kreatinínu.

/V kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej liečbe:/
Pri liečbe sa používajú rôzne dávkovacie schémy a rôzne dávky i keď sa
nepreukázala akákoľvek z aplikovaných dávok ako optimálna.
Dávky nad 25-50 mg sa majú podávať parenterálne, vyššie dávky nezvyšujú
hladinu látky v krvi z dôvodu nasýtenia pri vstrebávaní folinátu.

Pri liečení dospelých a starých ľudí s pokročilým alebo metastatickým
kolorektálnym karcinómom je na liečbu vhodná iba injekčná forma lieku.

Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom sa môže ukázať ako nevyhnutné
prispôsobiť dávkovanie 5-fluorouracilu a použitia obdobia bez terapie
v závislosti odstavu pacienta, klinickej reakcie a dávky limitujúcej
toxicitu, tak ako je uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku
5-fluorouracil. Zníženie dávky kalciumfolinátu nie je nutné.

Určenie počtu opakovaných terapeutických cyklov závisí od posúdenia
klinického lekára.

Antidotum antagonistov kyseliny listovej trimetrexát, trimetoprim
apyrimetamín:

Toxicita trimetrexátu:
Prevencia: kalciumfolinát sa má podávať počas liečby každý deň
s trimetrexátom a ešte 72 hodín po poslednej dávke trimetrexátu.
Kalciumfolinát sa môže podávať perorálnou cestou v štyroch dávkach po 20
mg/m˛ podaných v rovnakých časových intervaloch. Denné dávky
kalciumfolinátu sa majú upraviť v závislosti od hematologickej toxicity
trimetrexátu.
Predávkovanie (môže sa vyskytnúť pri dávkach trimetrexátu nad 90 mg/m˛ bez
súbežného podávania kalciumfolinátu): po ukončení podávania trimetrexátu
podáme kalciumfolinát 40 mg/m˛ intravenózne každých 6 hodín počas 3 dní.

Toxicita trimetoprimu:
Po prerušení podávania trimetoprimu podávame denne 3-10 mg kalciumfolinátu
až kým sa neupraví krvný obraz.

Toxicita pyrimetamínu:
V prípade podávania vysokých dávok pyrimetamínu alebo pri predĺženej liečbe
nižšími dávkami sa má súbežne podávať kalciumfolinát v množstve 5 až 10 mg
denne, v závislosti od výsledkov periférneho krvného obrazu.

4.3 Kontraindikácie

Známe stavy precitlivenosti na kalciumfolinát alebo na ktorúkoľvek pomocnú
látku.
Zhubná málokrvnosť a ďalšie druhy málokrvnosti spôsobené nedostatkom
vitamínu B12.
Pokiaľ ide o užívanie kalciumfolinátu s metotrexátom alebo s 5-
fluorouracilom počas gravidity a a laktácie, pozri časť 4.6 "Gravidita a
laktácia" a súhrn charakteristických vlastností o liekoch metotrexát a 5-
fluorouracil dodávaných s týmito liekmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg kapsuly je určený iba na perorálne
podávanie.

Všeobecné poznámky:
Kalciumfolinát sa má používať s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom iba pod
priamym dohľadom klinického lekára, ktorý má skúsenosti s používaním
chemoterapie pri liečbe rakoviny.

Liečba kalciumfolinátom môže zakrývať zhubnú málokrvnosť a ďalšie druhy
málokrvnosti spôsobené nedostatkom vitamínu B12.

Používanie mnohých cytotoxických liekov – priame alebo nepriame inhibítory
syntézy DNA – spôsobujú makrocytózu (hydroxycarbamid, cytarabín,
mecaptopurin, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nemá liečiť kyselinou
listovou.

Pri liečení epileptických pacientov fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom
a succnimidmi existuje riziko zvýšeného výskytu záchvatov vplyvom zníženia
plazmatickej koncentrácie antiepileptík. Odporúča sa klinické sledovanie,
prípadne sledovanie plazmatických koncentrácií a pokiaľ je nutné aj úprava
dávok antiepileptík počas podávania kalciumfolinátu a po jeho prerušení
(pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

/Kalciumfolinát/5-fluorouracil/
Kalciumfolinát môže zvýšiť riziko toxicity 5-fluorouracilu, najmä
u starších alebo oslabených pacientov. Najčastejšími prejavmi sú
leukopénia, mukozitida, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže obmedziť
dávkovanie. Ak sa kalciumfolinát a 5-fluorouracil používajú súbežne, musí
sa v prípadoch prejavov toxicity dávka 5-fluorouracilu znížiť viac než v
prípade ak sa 5-fluorouracil používa samostatne.

Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/kalciumfolinátom sa nemá začať alebo
udržovať u pacientov, ktorí majú príznaky gastrointestinálnej otravy a to
bez ohľadu na ich intenzitu až do času pokiaľ všetky symptómy nevymiznú.

Pretože hnačka môže byť prejavom gastrointestinálnej toxicity, pacienti,
ktorí majú hnačku musia byť starostlivo sledovaní do času pokiaľ príznaky
úplne nevymiznú, pretože by mohlo dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického
stavu vedúceho až k smrti. Ak sa objaví hnačka alebo stomatitida, odporúča
sa znížiť dávku 5-FU až do času kým príznaky úplne nevymiznú. Najmä starší
ľudia a pacienti so zníženým fyzickým výkonom v dôsledku svojho ochorenia
majú sklony k takýmto toxicitám. Preto sa musí liečbe týchto pacientov
venovať zvláštna pozornosť.

U starších pacientov a pacientov, ktorí sa podrobili predbežnej liečbe
ožarovaním sa odporúča začať liečbu zníženou dávkou 5-fluorouracilu.

U pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú liečbu 5-
fluorouracilom/kalciumfolinátom sa majú sledovať hodnoty koncentrácie
kalcia a doplňovanie kalcia sa má uskutočniť až keď sú jeho koncentrácie
nízke.

/Kalciumfolinát/metotrexát/
Presné podrobnosti o znížení toxicity metotrexátu nájdete v súhrne
charakteristických vlastností lieku metotrexát.

Kalciumfolinát nemá vplyv na nehematologické toxicity metotrexátu ako je
nefrotoxicita, ktorá je zapríčinená používaním metotrexátu a/alebo
metabolickým zrážaním v obličkách. Pri liečbe pacientov, ktorí prekonali
oneskorené počiatočné vylučovanie metotrexátu sa pravdepodobne vyvinie
reverzibilné renálne zlyhanie (obojstranné zlyhanie obličiek) a všetky
toxicity spojené s metotrexátom (si prosím preštudujte v súhrn
charakteristických vlastností lieku metotrexát). Prítomnosť
predchádzajúcej, alebo metotrexátom vyvolanej renálnej insuficiencie je
potenciálne často spojená s oneskoreným vylučovaním metotrexátu a môže
vyvolať potrebu vyšších dávok alebo predĺžiť užívanie kalciumfolinátu.

Nadmerné dávky kalciumfolinátu sa musia odstrániť, pretože by to mohlo
oslabiť protinádorové pôsobenie metotrexátu, najmä pri tumoroch CNS, kde sa
po opakovaných liečebných kúrach kalciumfolinát hromadí.

Rezistencia na metotrexát, ako výsledok zníženého membránového transportu,
zahŕňa tiež rezistenciu na ochrannú liečbu kyselinou listovou, keďže obidva
lieky prenikajú do buniek pomocou rovnakého transportného mechanizmu.

Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, ako je metotrexát, by
sa malo liečiť ako náhla príhoda. Ak sa časový interval medzi podaním
metotrexátu a ochrannou liečbou kalciumfolinátom zvyšuje, účinnosť
kalciumfolinátu pri potlačovaní toxicity sa znižuje.

V prípade, že pacient užíva ďalšie lieky, ktoré by s metotrexátom na seba
vzájomne pôsobili (napr. lieky, ktoré môžu zasahovať do vylučovania
metotrexátu alebo sa viazať na sérový albumín), mala by sa liečba zvážiť
vtedy ak sa prejavia abnormálne laboratórne výsledky, alebo keď sa klinicky
prejavia toxické stavy.

4.5 Liekové a iné interakcie
Keď sa kalciumfolinát podáva súbežne s antagonistom kyseliny listovej
(napr. cotrimoxazolom, pyrimetamínom) účinnosť pôsobenia antagonistu
kyseliny listovej sa buď zníži alebo sa celkom neutralizuje.

Kalciumfolinát môže znížiť účinok antiepileptík: fenobarbitálu, primidonu,
fenytoínu a succinimidov a môže zvýšiť početnosť výskytu záchvatov (možno
pozorovať zníženie hladín enzymatických induktorov protikrčových liekov,
pretože sa zvýši metabolizmus pečene, keďže folináty sú jedným zo
spolufaktorov) (pozri tiež časti 4.4 a 4.8).

Ako sa ukázalo, súbežné podávanie kalciumfolinátu s 5-fluorouracilom
posiľňuje účinnosť a toxicitu 5-fluorouracilu (pozri časti 4.5, 4.4 a 4.8).

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Neexistujú zodpovedajúce a správne riadené klinické štúdie vykonané
s gravidnými alebo dojčiacimi ženami. Taktiež sa nevykonali žiadne
reprodukčné štúdie toxicity s kalciumfolinátom na zvieratách. Neexistujú
žiadne náznaky toho, že by kyselina listová podávaná v gravidite
posiľňovala škodlivé účinky. Počas gravidity sa má metotrexát podávať iba
v prísne indikovaných prípadoch, pri ktorých by mali byť starostlivo
posúdené prospešné účinky lieku pre matku s ohľadom na možné riziko pre
plod. Pri posudzovaní, či sa má liečba metotrexátom alebo ostatnými
antagonistami folinátu uskutočniť napriek gravidite alebo laktácii, nie sú
žiadne obmedzenia, pretože používanie kalciumfolinátu znižuje toxicitu
alebo pôsobí proti jej účinkom.

Užívanie 5-fluorouracilu je všeobecne kontraindikované v čase gravidity aj
počas laktácie. Týka sa to tiež kombinovaného požívania kalciumfolinátu s 5-
fluorouracilom.

/Preštudujte si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku/
/metotrexát, ostatných antagonistov kyseliny listovej a 5-fluorouracilu/
/dodávaných s týmito liekmi./

/Laktácia/
Nie je známe, či sa kalciumfolinát vylučuje do materského mlieka. Preto sa
kalciumfolinát môže užívať počas laktácie iba vtedy, ak sa to s ohľadom na
liečebné indikácie považuje za nevyhnutné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by užívanie kalciumfolinátu malo vplyv
na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiadúce účinky

/Pre obidve liečebné indikácie:/


Poruchy imunitného systému

/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií a žihľavky.

Psychiatrické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
nespavosť, rozrušenie a depresívne stavy po vysokých dávkach.

Gastrointestinalní poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
poruchy gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach.

Neurologické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
zvýšenie počtu epileptických záchvatov (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné
interakcie


Celkové poruchy a poruchy v mieste podávania lieku

/Menej často > 0,1% a < 1%:/

/Kombinovanie liečby s 5-fluorouracilom:/
Bezpečnosť liečby je všeobecne závislá od použitej schémy dávkovania 5-
fluorouracilu s ohľadom na zvýšenie výskytu toxicít spôsobených 5-
fluorouracilom.

Mesačná schéma dávkovania:


Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
vracanie a nútenie na vracanie


Celkové poruchy a poruchy v mieste podávania lieku

/Veľmi často >10%:/ (ťažká) mukózna (sliznicová) toxicita.

Výskyt ostatných toxicít vyvolaných 5-fluorouracilom (napr. neurotoxicita)
nie je zvýšený.

Týždenná schéma dávkovania:


Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
hnačka pri vyšších stupňoch toxicity s dehydratáciou, ktorá má za následok
prijatie pacienta do nemocnice a dokonca i smrť.

4.9 Predávkovanie

Neboli zaznamenané žiadne následky u pacientov, ktorí užili významne väčšie
množstvo kalciumfolinátu než je odporúčané. Mimoriadne vysoké dávky
kalciumfolinátu však môžu chemoterapeutický účinok antagonistov kyseliny
listovej anulovať.

V prípade ak by došlo k predávkovaniu kombináciou 5-fluorouracilu
a kalciumfolinátu, malo by sa postupovať podľa pokynov pri predávkovaní 5-
fluorouracilom.

5. FARAMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Detoxikanciá určené na liečbu nádorov
ATC kód: V03A F03

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Kalciumfolinát je vápenatá soľ kyseliny 5-formyltetrahydrofolínovej. Je to
aktívny metabolit kyseliny listovej a základný koenzým na syntézu nukleovej
kyseliny pri cytotoxickej terapii.

Kalciumfolinát sa často používa na zníženie toxicity a paralyzovanie účinku
antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát. Kalciumfolinát
a antagonisti kyseliny listovej využívajú rovnaké membránové transportné
nosiče a súťažia o transport do buniek, čím stimulujú odtok antagonistov
kyseliny listovej. Kalciumfolinát tiež chráni bunky pred účinkami
antagonistov kyseliny listovej tým, že sa doplnia obmedzené zásoby kyseliny
listovej. Kalciumfolinát slúži ako vopred redukovaný zdroj folinátu H4; ten
môže preto obísť blokádu antagonistov kyseliny listovej a poskytnúť zdroj
pre rôzne formy koenzýmov, ako je kyselina listová.

Kalciumfolinát sa tiež často používa pri biochemickej modulácii
fluoropyridínu (5-fluorouracilu) na povzbudenie jeho cytotoxickej činnosti.
5-fluorouracil (5-FU) inhibuje syntézu tymidylátu (TS), kľúčového enzýmu
zapojeného do pyrimidínovej biosyntézy a kalciumfolinát zvyšuje inhibíciu
syntézy tymidylátu zvýšením vnútrobunkovej zásoby folinátu a takto
stabilizuje komplex 5-FU-TS a zvyšujúci jeho pôsobenie.

Kalciumfolinát môže byť podaný intravenózne na prevenciu a liečbu
nedostatku kyseliny listovej vtedy, keď tomuto stavu nemožno zabrániť alebo
ho upraviť dodaním kyseliny listovej perorálnou cestou. To môže byť prípad,
ku ktorému dochádza počas zavedenia úplnej mimočrevnej výživy a pri vážnych
poruchách vstrebávania (malabsorbčný syndróm). Intravenózne je tiež liek
indikovaný na liečbu megaloblastickej anémie v dôsledku nedostatku kyseliny
listovej v prípade , že nie je možné uskutočniť perorálne podanie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intramuskulárnom podaní hydratačného roztoku je systémová dostupnosť
porovnateľná s intravenóznym podaním. Predsa sa ale dosahujú nižšie
vrcholové koncentrácie v sére (Cmax).

Metabolizmus
Kalciumfolinát je racemát kde je L-forma (L-formyl-tetrahydrofoláinát, L-5-
formyl-THF) aktívnym optickým antipódom.

Hlavný metabolický produkt kyseliny listovej je 5-methyl-tetrahydrofolinová
kyselina (5-methyl-THF), ktorá sa prevažne produkuje v pečeni a črevnej
sliznici.

Distribúcia
Distribučný objem kyseliny listovej nie je známy.

Vrcholové koncentrácie základnej látky v sére (D/L-formyl-
tetrahydrofolinovej kyseliny, kyseliny listovej) sú dosiahnuté za 10 minút
po intravenóznom podaní.

AUC pre L-5-formyl-THF a 5-metyl-THF boli 28,4(3,5 mg.min/l a 129(11
mg.min/l po užití 25 mg dávky. Neaktívny D- izomér je prítomný vo vyššej
koncentrácii než L-5-formyl-tetrahydrofolinát.

Eliminácia
Polčas eliminácie je 32 - 35 minút pre aktívnu L-formu a 352-485 minút pre
neaktívnu D-formu.

Celkový polčas eliminácie aktívnych metabolitov je okolo 6 hodín (po
intravenóznom a intramuskulárnom podaní).

Exkrécia
80-90 % sa vylučuje v moči (5- a 10-formyl-tetrahydrofolináty ako neaktívne
metabolity), 5-8% stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neexistujú žiadne predklinické údaje považované za relevantné z hľadiska
klinickej bezpečnosti, okrem údajov uvedených v inej časti tohto Súhrnu
charakteristických vlastností lieku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát,
sodná soľ kroskarmelózy, želatína, čistená voda, farbivá E 171 (oxid
titaničitý), E 172 (žltý oxid železitý), E 132 (indigokarmín).

6.2 Inkompatibilita

Nevzťahuje sa.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polypropylenová liekovka s LDPE (low-density polyethylene) s poistným
uzáverom alebo PVC/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľov,
papierová škatuľka.
Veľkosť balenia : 20 kapsúl

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach,
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

19/0742/94-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.11.1994


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

november 2007

Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene registrácie, ev.č. 1574/2005

Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene registrácie, ev.č. 2006/0204


Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene registrácie, ev.č. 2106/4151


Príloha č.1 k rozhodnutiu o predĺžení registrácie, ev.č. 3179/2005



Súhrn charakteristických vlastností lieku




1. NÁZOV LIEKU


Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Calcii folinas pentahydricus 19,06 mg (zodpovedá 15 mg acidum folinicum)
v 1 kapsule

Pomocné látky, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA


Kapsula

Popis lieku: tvrdé želatínové kapsuly so spodnou časťou bielou a vrchnou
časťou olivovo zelenou s obsahom bieleho prášku.


4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie

Liek Calciumfolinat "Ebewe" 15 mg je indikovaný
• v prípadoch vyžadujúcich si obmedzenie toxických účinkov
a neutralizáciu pôsobenia antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát
používaný na cytotoxickú liečbu a predávkovaní dospelých i detí. Táto
metóda, používaná pri cytotoxickej liečbe sa všeobecne nazýva „Ochranná
liečba kalciumfolinátom“,
• v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej liečbe.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávky nad 50 mg sa majú podávať parenterálne, vyššie perorálne dávky
nezvyšujú hladinu látky v krvi z dôvodu nasýtenia pri vstrebávaní
kalciumfolinátu.

Je pravidlom, že pri nasadení ochrannej liečby kalciumfolinátom sa musí
liek aplikovať parenterálne u pacientov s malabsorpčným syndrómom alebo
u pacientov s inými gastrointestinálnymi poruchami (vracanie, hnačky,
subileózne stavy a pod.), u ktorých nie je zabezpečená enterálna absorbcia.


/Ochranná liečba pomocou kalciumfolinátu pri liečbe metotrexátom:/

Pretože dávkovacia schéma ochrannej liečby kalciumfolinátom do značnej
miery závisí od dávkovania a spôsobu aplikácie strednej alebo vysokej dávky
metotrexátu, bude metotrexátový protokol určovať aj dávkovaciu schému
ochrannej liečby kalciumfolinátom. Preto je pri dávkovaní a spôsobe
užívania kalciumfolinátu najvhodnejšie vychádzať z protokolu užívaného
stredného alebo vysokého dávkovania metotrexátu.

Perorálna forma kalciumfolinátu je vhodná na ochrannú liečbu až po podaní
niekoľkých parenterálnych dávok (bližšie informácie pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku pre Calciumfolinát inj.).

Okrem podávania kalciumfolinátu sú nedeliteľnou súčasťou tejto ochrannej
liečby opatrenia na zabezpečenie promptného vylučovania metotrexátu
(udržiavanie vylučovania veľkého množstva moču a jeho alkalinizácia).
Funkcie činnosti obličiek sa majú sledovať formou denných meraní sérového
kreatinínu.

/V kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej liečbe:/
Pri liečbe sa používajú rôzne dávkovacie schémy a rôzne dávky i keď sa
nepreukázala akákoľvek z aplikovaných dávok ako optimálna.
Dávky nad 25-50 mg sa majú podávať parenterálne, vyššie dávky nezvyšujú
hladinu látky v krvi z dôvodu nasýtenia pri vstrebávaní folinátu.

Pri liečení dospelých a starých ľudí s pokročilým alebo metastatickým
kolorektálnym karcinómom je na liečbu vhodná iba injekčná forma lieku.

Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom sa môže ukázať ako nevyhnutné
prispôsobiť dávkovanie 5-fluorouracilu a použitia obdobia bez terapie
v závislosti odstavu pacienta, klinickej reakcie a dávky limitujúcej
toxicitu, tak ako je uvedené v súhrne charakteristických vlastností lieku
5-fluorouracil. Zníženie dávky kalciumfolinátu nie je nutné.

Určenie počtu opakovaných terapeutických cyklov závisí od posúdenia
klinického lekára.

Antidotum antagonistov kyseliny listovej trimetrexát, trimetoprim
apyrimetamín:

Toxicita trimetrexátu:
Prevencia: kalciumfolinát sa má podávať počas liečby každý deň
s trimetrexátom a ešte 72 hodín po poslednej dávke trimetrexátu.
Kalciumfolinát sa môže podávať perorálnou cestou v štyroch dávkach po 20
mg/m˛ podaných v rovnakých časových intervaloch. Denné dávky
kalciumfolinátu sa majú upraviť v závislosti od hematologickej toxicity
trimetrexátu.
Predávkovanie (môže sa vyskytnúť pri dávkach trimetrexátu nad 90 mg/m˛ bez
súbežného podávania kalciumfolinátu): po ukončení podávania trimetrexátu
podáme kalciumfolinát 40 mg/m˛ intravenózne každých 6 hodín počas 3 dní.

Toxicita trimetoprimu:
Po prerušení podávania trimetoprimu podávame denne 3-10 mg kalciumfolinátu
až kým sa neupraví krvný obraz.

Toxicita pyrimetamínu:
V prípade podávania vysokých dávok pyrimetamínu alebo pri predĺženej liečbe
nižšími dávkami sa má súbežne podávať kalciumfolinát v množstve 5 až 10 mg
denne, v závislosti od výsledkov periférneho krvného obrazu.

4.3 Kontraindikácie

Známe stavy precitlivenosti na kalciumfolinát alebo na ktorúkoľvek pomocnú
látku.
Zhubná málokrvnosť a ďalšie druhy málokrvnosti spôsobené nedostatkom
vitamínu B12.
Pokiaľ ide o užívanie kalciumfolinátu s metotrexátom alebo s 5-
fluorouracilom počas gravidity a a laktácie, pozri časť 4.6 "Gravidita a
laktácia" a súhrn charakteristických vlastností o liekoch metotrexát a 5-
fluorouracil dodávaných s týmito liekmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Liek Calciumfolinat „Ebewe“ 15 mg kapsuly je určený iba na perorálne
podávanie.

Všeobecné poznámky:
Kalciumfolinát sa má používať s metotrexátom alebo 5-fluorouracilom iba pod
priamym dohľadom klinického lekára, ktorý má skúsenosti s používaním
chemoterapie pri liečbe rakoviny.

Liečba kalciumfolinátom môže zakrývať zhubnú málokrvnosť a ďalšie druhy
málokrvnosti spôsobené nedostatkom vitamínu B12.

Používanie mnohých cytotoxických liekov – priame alebo nepriame inhibítory
syntézy DNA – spôsobujú makrocytózu (hydroxycarbamid, cytarabín,
mecaptopurin, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nemá liečiť kyselinou
listovou.

Pri liečení epileptických pacientov fenobarbitalom, fenytoínom, primidonom
a succnimidmi existuje riziko zvýšeného výskytu záchvatov vplyvom zníženia
plazmatickej koncentrácie antiepileptík. Odporúča sa klinické sledovanie,
prípadne sledovanie plazmatických koncentrácií a pokiaľ je nutné aj úprava
dávok antiepileptík počas podávania kalciumfolinátu a po jeho prerušení
(pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné interakcie).

/Kalciumfolinát/5-fluorouracil/
Kalciumfolinát môže zvýšiť riziko toxicity 5-fluorouracilu, najmä
u starších alebo oslabených pacientov. Najčastejšími prejavmi sú
leukopénia, mukozitida, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže obmedziť
dávkovanie. Ak sa kalciumfolinát a 5-fluorouracil používajú súbežne, musí
sa v prípadoch prejavov toxicity dávka 5-fluorouracilu znížiť viac než v
prípade ak sa 5-fluorouracil používa samostatne.

Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/kalciumfolinátom sa nemá začať alebo
udržovať u pacientov, ktorí majú príznaky gastrointestinálnej otravy a to
bez ohľadu na ich intenzitu až do času pokiaľ všetky symptómy nevymiznú.

Pretože hnačka môže byť prejavom gastrointestinálnej toxicity, pacienti,
ktorí majú hnačku musia byť starostlivo sledovaní do času pokiaľ príznaky
úplne nevymiznú, pretože by mohlo dôjsť k rýchlemu zhoršeniu klinického
stavu vedúceho až k smrti. Ak sa objaví hnačka alebo stomatitida, odporúča
sa znížiť dávku 5-FU až do času kým príznaky úplne nevymiznú. Najmä starší
ľudia a pacienti so zníženým fyzickým výkonom v dôsledku svojho ochorenia
majú sklony k takýmto toxicitám. Preto sa musí liečbe týchto pacientov
venovať zvláštna pozornosť.

U starších pacientov a pacientov, ktorí sa podrobili predbežnej liečbe
ožarovaním sa odporúča začať liečbu zníženou dávkou 5-fluorouracilu.

U pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú liečbu 5-
fluorouracilom/kalciumfolinátom sa majú sledovať hodnoty koncentrácie
kalcia a doplňovanie kalcia sa má uskutočniť až keď sú jeho koncentrácie
nízke.

/Kalciumfolinát/metotrexát/
Presné podrobnosti o znížení toxicity metotrexátu nájdete v súhrne
charakteristických vlastností lieku metotrexát.

Kalciumfolinát nemá vplyv na nehematologické toxicity metotrexátu ako je
nefrotoxicita, ktorá je zapríčinená používaním metotrexátu a/alebo
metabolickým zrážaním v obličkách. Pri liečbe pacientov, ktorí prekonali
oneskorené počiatočné vylučovanie metotrexátu sa pravdepodobne vyvinie
reverzibilné renálne zlyhanie (obojstranné zlyhanie obličiek) a všetky
toxicity spojené s metotrexátom (si prosím preštudujte v súhrn
charakteristických vlastností lieku metotrexát). Prítomnosť
predchádzajúcej, alebo metotrexátom vyvolanej renálnej insuficiencie je
potenciálne často spojená s oneskoreným vylučovaním metotrexátu a môže
vyvolať potrebu vyšších dávok alebo predĺžiť užívanie kalciumfolinátu.

Nadmerné dávky kalciumfolinátu sa musia odstrániť, pretože by to mohlo
oslabiť protinádorové pôsobenie metotrexátu, najmä pri tumoroch CNS, kde sa
po opakovaných liečebných kúrach kalciumfolinát hromadí.

Rezistencia na metotrexát, ako výsledok zníženého membránového transportu,
zahŕňa tiež rezistenciu na ochrannú liečbu kyselinou listovou, keďže obidva
lieky prenikajú do buniek pomocou rovnakého transportného mechanizmu.

Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, ako je metotrexát, by
sa malo liečiť ako náhla príhoda. Ak sa časový interval medzi podaním
metotrexátu a ochrannou liečbou kalciumfolinátom zvyšuje, účinnosť
kalciumfolinátu pri potlačovaní toxicity sa znižuje.

V prípade, že pacient užíva ďalšie lieky, ktoré by s metotrexátom na seba
vzájomne pôsobili (napr. lieky, ktoré môžu zasahovať do vylučovania
metotrexátu alebo sa viazať na sérový albumín), mala by sa liečba zvážiť
vtedy ak sa prejavia abnormálne laboratórne výsledky, alebo keď sa klinicky
prejavia toxické stavy.

4.5 Liekové a iné interakcie
Keď sa kalciumfolinát podáva súbežne s antagonistom kyseliny listovej
(napr. cotrimoxazolom, pyrimetamínom) účinnosť pôsobenia antagonistu
kyseliny listovej sa buď zníži alebo sa celkom neutralizuje.

Kalciumfolinát môže znížiť účinok antiepileptík: fenobarbitálu, primidonu,
fenytoínu a succinimidov a môže zvýšiť početnosť výskytu záchvatov (možno
pozorovať zníženie hladín enzymatických induktorov protikrčových liekov,
pretože sa zvýši metabolizmus pečene, keďže folináty sú jedným zo
spolufaktorov) (pozri tiež časti 4.4 a 4.8).

Ako sa ukázalo, súbežné podávanie kalciumfolinátu s 5-fluorouracilom
posiľňuje účinnosť a toxicitu 5-fluorouracilu (pozri časti 4.5, 4.4 a 4.8).

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Neexistujú zodpovedajúce a správne riadené klinické štúdie vykonané
s gravidnými alebo dojčiacimi ženami. Taktiež sa nevykonali žiadne
reprodukčné štúdie toxicity s kalciumfolinátom na zvieratách. Neexistujú
žiadne náznaky toho, že by kyselina listová podávaná v gravidite
posiľňovala škodlivé účinky. Počas gravidity sa má metotrexát podávať iba
v prísne indikovaných prípadoch, pri ktorých by mali byť starostlivo
posúdené prospešné účinky lieku pre matku s ohľadom na možné riziko pre
plod. Pri posudzovaní, či sa má liečba metotrexátom alebo ostatnými
antagonistami folinátu uskutočniť napriek gravidite alebo laktácii, nie sú
žiadne obmedzenia, pretože používanie kalciumfolinátu znižuje toxicitu
alebo pôsobí proti jej účinkom.

Užívanie 5-fluorouracilu je všeobecne kontraindikované v čase gravidity aj
počas laktácie. Týka sa to tiež kombinovaného požívania kalciumfolinátu s 5-
fluorouracilom.

/Preštudujte si prosím súhrn charakteristických vlastností lieku/
/metotrexát, ostatných antagonistov kyseliny listovej a 5-fluorouracilu/
/dodávaných s týmito liekmi./

/Laktácia/
Nie je známe, či sa kalciumfolinát vylučuje do materského mlieka. Preto sa
kalciumfolinát môže užívať počas laktácie iba vtedy, ak sa to s ohľadom na
liečebné indikácie považuje za nevyhnutné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by užívanie kalciumfolinátu malo vplyv
na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiadúce účinky

/Pre obidve liečebné indikácie:/


Poruchy imunitného systému

/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
alergické reakcie, vrátane anafylaktických reakcií a žihľavky.

Psychiatrické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
nespavosť, rozrušenie a depresívne stavy po vysokých dávkach.

Gastrointestinalní poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%/:
poruchy gastrointestinálneho traktu po vysokých dávkach.

Neurologické poruchy:
/Zriedkavo > 0,01% a < 0,1%:/
zvýšenie počtu epileptických záchvatov (pozri tiež časť 4.5 Liekové a iné
interakcie


Celkové poruchy a poruchy v mieste podávania lieku

/Menej často > 0,1% a < 1%:/

/Kombinovanie liečby s 5-fluorouracilom:/
Bezpečnosť liečby je všeobecne závislá od použitej schémy dávkovania 5-
fluorouracilu s ohľadom na zvýšenie výskytu toxicít spôsobených 5-
fluorouracilom.

Mesačná schéma dávkovania:


Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
vracanie a nútenie na vracanie


Celkové poruchy a poruchy v mieste podávania lieku

/Veľmi často >10%:/ (ťažká) mukózna (sliznicová) toxicita.

Výskyt ostatných toxicít vyvolaných 5-fluorouracilom (napr. neurotoxicita)
nie je zvýšený.

Týždenná schéma dávkovania:


Poruchy gastrointestinálneho traktu

/Veľmi často >10%:/
hnačka pri vyšších stupňoch toxicity s dehydratáciou, ktorá má za následok
prijatie pacienta do nemocnice a dokonca i smrť.

4.9 Predávkovanie

Neboli zaznamenané žiadne následky u pacientov, ktorí užili významne väčšie
množstvo kalciumfolinátu než je odporúčané. Mimoriadne vysoké dávky
kalciumfolinátu však môžu chemoterapeutický účinok antagonistov kyseliny
listovej anulovať.

V prípade ak by došlo k predávkovaniu kombináciou 5-fluorouracilu
a kalciumfolinátu, malo by sa postupovať podľa pokynov pri predávkovaní 5-
fluorouracilom.

5. FARAMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Detoxikanciá určené na liečbu nádorov
ATC kód: V03A F03

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Kalciumfolinát je vápenatá soľ kyseliny 5-formyltetrahydrofolínovej. Je to
aktívny metabolit kyseliny listovej a základný koenzým na syntézu nukleovej
kyseliny pri cytotoxickej terapii.

Kalciumfolinát sa často používa na zníženie toxicity a paralyzovanie účinku
antagonistov kyseliny listovej, ako je metotrexát. Kalciumfolinát
a antagonisti kyseliny listovej využívajú rovnaké membránové transportné
nosiče a súťažia o transport do buniek, čím stimulujú odtok antagonistov
kyseliny listovej. Kalciumfolinát tiež chráni bunky pred účinkami
antagonistov kyseliny listovej tým, že sa doplnia obmedzené zásoby kyseliny
listovej. Kalciumfolinát slúži ako vopred redukovaný zdroj folinátu H4; ten
môže preto obísť blokádu antagonistov kyseliny listovej a poskytnúť zdroj
pre rôzne formy koenzýmov, ako je kyselina listová.

Kalciumfolinát sa tiež často používa pri biochemickej modulácii
fluoropyridínu (5-fluorouracilu) na povzbudenie jeho cytotoxickej činnosti.
5-fluorouracil (5-FU) inhibuje syntézu tymidylátu (TS), kľúčového enzýmu
zapojeného do pyrimidínovej biosyntézy a kalciumfolinát zvyšuje inhibíciu
syntézy tymidylátu zvýšením vnútrobunkovej zásoby folinátu a takto
stabilizuje komplex 5-FU-TS a zvyšujúci jeho pôsobenie.

Kalciumfolinát môže byť podaný intravenózne na prevenciu a liečbu
nedostatku kyseliny listovej vtedy, keď tomuto stavu nemožno zabrániť alebo
ho upraviť dodaním kyseliny listovej perorálnou cestou. To môže byť prípad,
ku ktorému dochádza počas zavedenia úplnej mimočrevnej výživy a pri vážnych
poruchách vstrebávania (malabsorbčný syndróm). Intravenózne je tiež liek
indikovaný na liečbu megaloblastickej anémie v dôsledku nedostatku kyseliny
listovej v prípade , že nie je možné uskutočniť perorálne podanie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po intramuskulárnom podaní hydratačného roztoku je systémová dostupnosť
porovnateľná s intravenóznym podaním. Predsa sa ale dosahujú nižšie
vrcholové koncentrácie v sére (Cmax).

Metabolizmus
Kalciumfolinát je racemát kde je L-forma (L-formyl-tetrahydrofoláinát, L-5-
formyl-THF) aktívnym optickým antipódom.

Hlavný metabolický produkt kyseliny listovej je 5-methyl-tetrahydrofolinová
kyselina (5-methyl-THF), ktorá sa prevažne produkuje v pečeni a črevnej
sliznici.

Distribúcia
Distribučný objem kyseliny listovej nie je známy.

Vrcholové koncentrácie základnej látky v sére (D/L-formyl-
tetrahydrofolinovej kyseliny, kyseliny listovej) sú dosiahnuté za 10 minút
po intravenóznom podaní.

AUC pre L-5-formyl-THF a 5-metyl-THF boli 28,4(3,5 mg.min/l a 129(11
mg.min/l po užití 25 mg dávky. Neaktívny D- izomér je prítomný vo vyššej
koncentrácii než L-5-formyl-tetrahydrofolinát.

Eliminácia
Polčas eliminácie je 32 - 35 minút pre aktívnu L-formu a 352-485 minút pre
neaktívnu D-formu.

Celkový polčas eliminácie aktívnych metabolitov je okolo 6 hodín (po
intravenóznom a intramuskulárnom podaní).

Exkrécia
80-90 % sa vylučuje v moči (5- a 10-formyl-tetrahydrofolináty ako neaktívne
metabolity), 5-8% stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neexistujú žiadne predklinické údaje považované za relevantné z hľadiska
klinickej bezpečnosti, okrem údajov uvedených v inej časti tohto Súhrnu
charakteristických vlastností lieku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát,
sodná soľ kroskarmelózy, želatína, čistená voda, farbivá E 171 (oxid
titaničitý), E 172 (žltý oxid železitý), E 132 (indigokarmín).

6.2 Inkompatibilita

Nevzťahuje sa.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polypropylenová liekovka s LDPE (low-density polyethylene) s poistným
uzáverom alebo PVC/PVDC/Al blister, písomná informácia pre používateľov,
papierová škatuľka.
Veľkosť balenia : 20 kapsúl

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG
Mondseestrasse 11, 4866 Unterach,
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

19/0742/94-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.11.1994


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

október 2007