Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č. 2011/00219


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Spatizalex 10 mg filmom obalené tablety
Spatizalex 20 mg filmom obalené tablety
Spatizalex 40 mg filmom obalené tablety
Spatizalex 80 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Spatizalex 10 mg:
Atorvastatin 10 mg (ako atorvastatinum calcicum) v jednej filmom obalenej
tablete.
Pomocná látka: 78,11 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej
tablete.

Spatizalex 20 mg:
Atorvastatin 20 mg (ako atorvastatinum calcicum) v jednej filmom obalenej
tablete.
Pomocná látka: 156,22 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej
tablete.

Spatizalex 40 mg:
Atorvastatin 40 mg (ako atorvastatinum calcicum) v jednej filmom obalenej
tablete.
Pomocná látka: 312,44 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej
tablete.

Spatizalex 80 mg:
Atorvastatin 80 mg (ako atorvastatinum calcicum) v jednej filmom obalenej
tablete.
Pomocná látka: 624,88 mg monohydrátu laktózy v jednej filmom obalenej
tablete.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.

10 mg: Biele až krémové oválne filmom obalené tablety s vyrazeným
symbolom „RX 12“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

20 mg: Biele až krémové oválne filmom obalené tablety s vyrazeným
symbolom „RX 828“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

40 mg: Biele až krémové oválne filmom obalené tablety s vyrazeným
symbolom „RX 829“ na jednej strane a hladké na druhej strane.

80 mg: Biele až krémové oválne filmom obalené tablety s vyrazeným
symbolom „RX 830“ na jednej strane a hladké na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Spatizalex je indikovaný so súčasne navrhovanou diétou na zníženie
celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteínu B a hladiny
triacylglycerolov u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou vrátane
familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou
(kombinovanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb
podľa Fredricksona), pokiaľ
diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k dostatočnému účinku.

Spatizalex je tiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-
cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou
ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL
aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárnych ochorení
Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť
5.1), ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacientovi naordinovať štandardný
nízkocholesterolový diétny režim, ktorý má dodržiavať i počas celej liečby
atorvastatínom.

Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od východiskových hodnôt LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a podľa reakcie pacienta na liečbu.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg atorvastatínu jedenkrát denne. Úprava
dávkovania sa uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je
80 mg atorvastatínu jedenkrát denne. Podávanie vyšších dávok ako 20 mg
denne sa neskúmalo u pacientov mladších ako 18 rokov.

Každá denná dávka atorvastatínu sa užije naraz. Užívanie nie je závislé na
čase alebo príjme potravy.

Na perorálne použitie.

Pri stanovení cieľu liečby u jednotlivých pacientov sa postupuje podľa
súčasných uznávaných odporúčaní.

Primárna hypercholesterolémia a zmiešaná (kombinovaná) hyperlipidémia
Vo väčšine prípadov je dávka atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne
dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva
sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej terapii trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia
Pacienti majú začať liečbu dávkou 10 mg atorvastatínu denne. Dávky sa majú
upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg atorvastatínu denne.
Potom sa môže dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne,
alebo sa môže podávať sekvestrant žlčových kyselín v kombinácii so 40 mg
atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne. Atorvastatín sa má u týchto
pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii
(ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie
sú dostupné.

V štúdii umožňujúcej poskytnúť pacientovi liek z humanitárnych dôvodov, v
ktorej bolo zaradených 64 pacientov, sa u 46 potvrdila informácia o LDL
receptore. U týchto 46 pacientov došlo k priemernému zníženiu LDL-
cholesterolu asi o 21 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Prevencia kardiovaskulárnych ochorení
V primárnych preventívnych štúdiách sa podávala dávka 10 mg denne. Po
dosiahnutí cieľových hladín v súlade so súčasnými odporúčaniami použiť
Vyššie dávky môžu byť potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-)
cholesterolu zodpovedajúce súčasným odporúčaniam.

Dávkovanie u pacientov s renálnou insuficienciou
Ochorenie obličiek neovplyvňuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ani
účinky atorvastatínu na lipidy. Preto sa nevyžaduje úprava dávkovania.

Dávkovanie u pacientov s pečeňovou poruchou
Spatizalex sa má podávať pacientom s poruchou pečeňovej funkcie
s opatrnosťou (pozri časť 4.4 a 5.2). U pacientov s aktívnym ochorením
pečene je Spatizalex kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dávkovanie u starších pacientov
Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Použitie u detí
Skúsenosti s liečbou u detí sú obmedzené na malý počet pacientov s ťažkou
dyslipidémiou ako je homozygotná familiárna hypercholesterolémia (pozri
časť 5.1). Údaje o bezpečnosti liečby vo vzťahu k vývoju detí sa u tejto
populácie nevyhodnocovali.
Liečbu u detí majú vykonávať iba špecialisti.

4.3 Kontraindikácie

Atorvastatín je kontraindikovaný u pacientov:

- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
lieku
- s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim
zvýšením sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice
normálnych hodnôt
- s myopatiou
- počas gravidity
- počas dojčenia
- u žien v reprodukčnom veku, ktoré neužívajú vhodnú antikoncepciu

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň
Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas
liečby.
Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy
poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa
zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť sledovaní až do doby, kým sa
hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než
trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt pretrvávajú, odporúča sa dávku
atorvastatínu znížiť alebo terapiu atorvastatínom prerušiť (pozri časť
4.8).

Spatizalex sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké
množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladiny cholesterolu
(Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
Post-hoc analýza subtypov cievnej mozgovej príhody (CMP) vykonaná
u pacientov bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali
CMP alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) ukázala, že u pacientov
začínajúcich liečbu atorvastatínom 80 mg bol vyšší výskyt hemoragickej CMP
ako u pacientov užívajúcich placebo. Zvýšené riziko sa zaznamenalo zvlášť
u pacientov, ktorí prekonali hemoragickú CMP alebo lakunárny infarkt pred
zaradením do štúdie. Pre pacientov s hemoragickou CMP alebo lakunárnym
infarktom v anamnéze nie je pomer riziko-prínos pri užívaní atorvastatínu
80 mg úplne jasný a pred začiatkom liečby sa má starostlivo zvážiť
potenciálne riziko hemoragickej CMP (pozri časť 5.1).

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže
v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným
zvýšením hodnôt CPK (> 10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré
môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

Intersticiálne ochorenie pľúc
Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
prípady výskytu intersticálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa u
pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť terapiu
statínmi.

Pred začiatkom liečby
Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hodnota kreatínfosfokinázy (CPK) sa má vyšetriť pred
začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:
- renálne poškodenie
- hypotyreóza
- pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej
dystrofie
- pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s
liečbou statínmi alebo fibrátmi
- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho
množstva alkoholu
- u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných
faktorov pre vznik rabdomyolýzy

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring.

Ak sú hodnoty CPK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
liečba atorvastatínom nemá začať.

Vyšetrenie hladiny kreatínfosfokinázy
Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v
prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje
interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CPK na začiatku signifikantne zvýšené
(> 5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa
potvrdili výsledky.

Počas liečby
- Pacienti musia byť upozornení, aby okamžite hlásili bolesti svalov,
svalové kŕče alebo svalovú slabosť zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou
alebo horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť ich hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort,
dokonca aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na ? 5 x ULN, má sa zvážiť
prerušenie liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby
alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.
- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému
zvýšeniu hodnôt CPK (> 10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či
suspektnej rabdomyolýzy.

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými
liekmi, ako sú: cyklosporín, erytromycín, klaritromycín, itrakonazol,
ketokonazol, nefazodon, niacín, gemfibrozil, iné fibráty alebo inhibítory
HIV-proteáz (pozri časť 4.5 a 4.8). Riziko myopatie môže byť rovnako
zvýšené súbežným užívaním ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto
týchto liekov zvážiť alternatívne (neinteraktívne) typy liečby.
V prípadoch, kde je súbežné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, má sa pre túto liečbu starostlivo zvážiť pomer rizika
a prínosu. Ak pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú
koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa podávať nižšie počiatočné dávky
atorvastatínu. V prípade cyklosporínu, klaritromycínu a itrakonazolu sa má
zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané
klinické sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

U pacientov mladších ako 18 rokov nebola účinnosť a bezpečnosť liečby
trvajúcej dlhšie ako 52 týždňov študovaná a nie sú známe dlhodobé vplyvy
takejto liečby na kardiovaskulárny systém.

U detí mladších ako 10 rokov a u dievčat, ktorým ešte nezačal menštruačný
cyklus, neboli účinky atorvastatínu skúmané.

Nie sú známe dlhodobé vplyvy na kognitívny vývoj, rast a dospievanie
v pubertálnom období.

Spatizalex obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Riziko myopatie počas liečby inhibítormi HMG-CoA reduktáz sa zvyšuje
súčasným podávaním cyklosporínu, fibrátov, makrolidových antibiotík vrátane
erytromycínu, antimykotík azolového typu, inhibítorov HIV-proteáz alebo
niacínu, pričom v zriedkavých prípadoch viedlo k rabdomyolýze s poruchou
renálnych funkcií ako následok myoglobinúrie. V prípadoch, kde je
nevyhnutné súbežne podávanie týchto liekov s atorvastatínom, je potrebné
starostlivo zvážiť prínos a riziko tejto súbežnej liečby. Ak pacienti
užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu,
odporúča sa nižšia počiatočná dávka 10 mg atorvastatínu raz denne.
V prípade cyklosporínu, klaritromycínu a itrakonazolu sa odporúča použitie
nižšej maximálnej dávky atorvastatínu (pozri nižšie a časť 4.2). Je
potrebné sa zároveň uistiť, že sa podáva najnižšia účinná dávka
atorvastatínu tým, že sa sledujú hladiny lipidov (pozri časť 4.4).

Inhibítory cytochrómu P450 3A4
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4. Interakcie môžu nastať
pri podávaní atorvastatínu s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
cyklosporínom, makrolidovými antibiotikami vrátane erytromycínu a
klaritromycínu, nefazodonom, antimykotikami azolového typu vrátane
itrakonazolu a inhibítormi HIV proteáz). Súbežné podávanie môže viesť ku
zvýšeným koncentráciám atorvastatínu v plazme. Preto sa vyžaduje zvláštna
opatrnosť, ak sa atorvastatín používa v kombinácii s takýmito liekmi (pozri
časť 4.4).

Inhibítory prenášačov
Atorvastatín a metabolity atorvastatínu sú substrátmi prenášačov OATP1B1 a
P-glykoproteínu. Inhibítory týchto prenášačov (napr. cyklosporín) môžu
zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu. Súbežné podávanie atorvastatínu
10 mg a cyklosporínu 5,2 mg/kg/deň viedlo k 8,7 násobnému zvýšeniu hodnoty
AUC pre atorvastatín. V prípadoch, kedy je súbežné podávanie atorvastatínu
s cyklosporínom nevyhnutné, dávka atorvastatínu nemá prekročiť 10 mg.

Erytromycín, klaritromycín
Erytromycín a klaritromycín sú známe inhibítory cytochrómu P4503A4. Súčasné
podávanie atorvastatínu 80 mg jedenkrát denne a erytromycínu (500 mg 4-krát
denne) viedlo k 33 %-ému zvýšeniu expozície celkovej aktivite
atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne a
klaritromycínu (500 mg 2-krát denne) viedlo k 4,4 %-násobnému zvýšeniu
expozície atorvastatínu. V prípadoch, kedy je súbežné podávanie
klaritromycínu s atorvastatínom nevyhnutné, sú odporučené nižšie
udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu prevyšujúcich 40
mg sa odporúča starostlivé sledovanie týchto pacientov.

Itrakonazol
Súčasné podávanie atorvastatínu 40 mg a itrakonazolu 200 mg denne viedlo
k 2,5 – 3,3 -násobnému zvýšeniu expozície atorvastatínu. V prípadoch, kedy
je súbežné podávanie itrakonazolu s atorvastatínom nevyhnutné, udržiavacie
dávky atorvastatínu nemajú prekročiť 40 mg denne. Pacientom, ktorí za
normálnych okolností potrebujú dávku 80 mg atorvastatínu, sa má pri
súbežnej liečbe itrakonazolom buď dávka atorvastatínu znížiť, alebo
alternatívne (vzhľadom na krátkodobé užívanie itrakonazolu ako
antimykotika), kde to nie je praktické, zvážiť dočasné vysadenie liečby
atorvastatínom.

Inhibítory proteáz
Súčasné podávanie atorvastatínu a inhibítorov proteáz, známych inhibítorov
cytochrómu P450 3A4, bolo spojené s približne dvojnásobným zvýšením
plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Je potrebné sa uistiť, že sa
podáva najnižšia účinná dávka atorvastatínu tým, že sa budú sledovať
hladiny lipidov.

Diltiazemiumchlorid

Súčasné podávanie 40 mg atorvastatínu s 240 mg diltiazemu malo za následok
51 % nárast AUC atorvastatínu. Po začatí liečby diltiazemom alebo po
úpravách dávky sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov.

Grapefruitová šťava
Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované CYP3A4. Požitie
240 ml grapefruitovej šťavy viedlo k nárastu AUC atorvastatínu o 37 % a
zníženiu AUC aktívnych ortohydroxymetabolitov o 20,4 %. Avšak veľké
množstvo grapefruitovej šťavy (vyše 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC
atorvastatínu 2,5-krát a AUC aktívnych
(atorvastatín a metabolity) inhibítorov HMG-CoA reduktáz 1,3-krát. Súčasný
príjem veľkého množstva grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa preto
neodporúča.

Induktory cytochrómu P450 3A4
Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť k premenlivej
redukcii plazmatických koncentrácií atorvastatínu. S ohľadom na duálny
mechanizmus interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4
a inhibícia vychytávania prenášača OATP1B1 prostredníctvom hepatocytov) sa
odporúča súbežné podávanie atorvastatínu s rifampicínom, pretože podanie
atorvastatínu s oneskorením po podaní rifampicínu bolo spojené s významným
znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu.

Verapamil a amiodarón
Interakčné štúdie s verapamilom a amiodarónom neboli vykonané. Ako
verapamil, tak aj amiodarón sú známe tým, že inhibujú aktivitu CYP3A4,
a preto súbežné podanie s atorvastatínom môže viesť k zvýšenej expozícii
atorvastatínu. Je potrebné sa uistiť, že sa podáva najnižšia účinná dávka
atorvastatínu a to tým, že budú sledované hladiny lipidov.

Ezetimib
Použitie ezetimibu samotného je spojené s myopatiou. Riziko myopatie môže
byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené.

Iná súbežná liečba

Gemfibrozil / deriváty kyseliny fibrovej
Použitie fibrátov samotných je zriedkavo spájané s myopatiou. Riziko
myopatie spôsobenej atorvastatínom môže byť vyššie pri súbežnom užívaní
derivátov kyseliny fibrovej (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie
gemfibrozilu 600 mg 2x denne viedlo k 24 %-ému zvýšeniu expozície
atorvastatínu.

Digoxín
Súčasné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu nemalo vplyv na
ustálené plazmatické koncentrácie digoxínu. Avšak po súčasnom podávaní
digoxínu a 80 mg atorvastatínu denne sa koncentrácie digoxínu zvýšili
približne o 20 %. Táto interakcia sa dá vysvetliť inhibíciou transportného
proteínu membrány, P-glykoproteínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú
náležite monitorovať.

Perorálne kontraceptíva
Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku
zvýšeniu koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu. Tieto zvýšené
koncentrácie sa musia brať do úvahy pri voľbe dávkovania antikoncepcie.

Kolestipol
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní atorvastatínu a kolestipolu, avšak
hypolipidemický účinok bol väčší pri tejto kombinovanej liečbe než pri
podávaní každého lieku samostatne.

Antacidá
Súčasné užívanie atorvastatínu spolu s perorálnym antacidom obsahujúcim
hydroxid horečnatý a hlinitý viedlo k zníženiu plazmatických koncentrácií
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov asi o 35 %, avšak nebol
zaznamenaný pokles LDL-cholesterolu.

Warfarín
Súčasné užívanie atorvastatínu a warfarínu viedlo počas prvých dní
podávania k miernemu skráteniu protrombínového času, ktorý sa do 15 dní
liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Aj napriek tomu majú byť pacienti
užívajúci warfarín starostlivo monitorovaní, ak je ich liečba doplnená o
Spatizalex.

Fenazón
Súčasné podávanie opakovaných dávok fenazónu a atorvastatínu malo len malý
alebo nedetekovateľný účinok na klírens fenazónu.

Cimetidín
V interakčnej štúdii s cimetidínom a atorvastatínom sa nepozorovali žiadne
interakcie.

Amlodipín
V liekovej interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi viedlo súbežné
užívanie atorvastatínu 80 mg a amlodipínu 10 mg k zvýšeniu expozície
atorvastatínu o 18 %.

Iné
Klinické štúdie, počas ktorých sa podával atorvastatín s antihypertenzívami
alebo hypoglykemikami, nepreukázali žiadne klinicky významné interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Atorvastatín je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia. Ženy
v reprodukčnom veku majú používať vhodné antikoncepčné metódy. Bezpečnosť
atorvastatínu v gravidite a počas laktácie nebola zatiaľ dokázaná.

Pokusy na zvieratách dokazujú, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu
ovplyvniť vývoj embrya alebo plodu. Vývoj potomkov potkanov bol oneskorený
a ich postnatálne prežívanie sa znížilo počas podávania atorvastatínu
samiciam potkanov v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinické systémové
dávky).

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u
potkanov sú podobné ako v mlieku. Nie je známe, či tento liek alebo jeho
metabolity prestupujú do ľudského materského mlieka.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atorvastatín má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo
obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie očakávané nežiaduce účinky sú hlavne gastrointestinálne
vrátane zápchy, nadúvania, dyspepsie, bolesti brucha, ktoré obvykle ustúpia
pri pokračovaní v liečbe.

Z klinických skúšaní bolo z dôvodu nežiaducich účinkov v súvislosti
s atorvastatínom vyradených menej ako 2 % pacientov.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu
podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými
skúsenosťami.

Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1000 až
<1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10 000).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
/Časté:/ bolesť brucha, zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka
/Menej časté:/ anorexia, vracanie

Poruchy krvi a lymfatického systému
/Menej časté:/ trombocytopénia

Poruchy imunitného systému
/Časté/: alergické reakcie
/Veľmi zriedkavé:/ anafylaxia

Poruchy endokrinného systému
/Menej časté/: alopécia, hyperglykémia, hypoglykémia, pankreatitída

Psychické poruchy
/Časté/: nespavosť
/Menej časté/: amnézia

Poruchy nervového systému
/Časté/: bolesť hlavy, závrat, parestézia, hypoestézia
/Menej časté/: periférna neuropatia
/Veľmi zriedkavé:/ dysgeúzia

Poruchy oka
/Veľmi zriedkavé:/ porucha zraku

Poruchy pečene a žlčových ciest
/Zriedkavé:/ hepatitída, cholestatický ikterus
/Veľmi zriedkavé:/ zlyhanie pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva
/Časté:/ kožná vyrážka, pruritus
/Menej časté:/ žihľavka
/Veľmi zriedkavé:/ angioneurotický edém, bulózny ekzantém (vrátane
multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej
epidermálnej nekrolýzy)

Poruchy ucha a labyrintu
/Menej časté:/ tinnitus.
/Veľmi zriedkavé:/ strata sluchu

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
/Časté:/ myalgia, artralgia, bolesti chrbta
/Menej časté:/ myopatia, svalové kŕče
/Zriedkavé:/ myozitída, rabdomyolýza,
/Veľmi zriedkavé:/ pretrhnutie šľachy

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
/Menej časté/: impotencia
/Veľmi zriedkavé:/ gynekomastia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
/Časté/: asténia, bolesti na hrudníku, periférny edém
/Menej časté/: celková nevoľnosť, priberanie na hmotnosti

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených
atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli
obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky
významné (viac ako trojnásobok hornej hranice normálnych hodnôt) zvýšenie
sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených
atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov
bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínfosfokinázy (CPK) na viac než trojnásobok
hornej hranice normálnych hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených
atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-
CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice normálnych
hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť
4.4).

Nasledovné nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
- poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr
- strata pamäti
- sexuálna dysfunkcia
- depresia
- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Špecifická liečba pri predávkovaní atorvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať podpornú liečbu. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba monitorovať
hodnoty CPK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže na
plazmatické proteíny, nemá hemodialýza význam pre zvýšenie klírensu
atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód:
C10AA05.

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na
mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu.
V pečeni sú triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s
veľmi nízkou hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych
tkanív.
Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne
katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené s
výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu (30 - 46
%), LDL-cholesterolu (41 % - 61 %), apolipoproteínu B (34 % - 50 %) a
triacylglycerolov (14 % - 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej
miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1.

Odpoveď na dávku u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou je
ilustrovaná v tejto tabuľke:

|Dávka |N |Celkový |LDL-C (%)|Apo B |TG (%)|HDL-C (%)|
|atorvastatínu (mg)| |cholesterol (%) | |(%) | | |
|Placebo |12|5 |8 |6 |-1 |-2 |
|10 |11|-30 |-41 |-34 |-14 |4 |
|20 |10|-35 |-44 |-36 |-33 |12 |
|40 |11|-38 |-50 |-41 |-25 |-3 |
|80 |11|-46 |-61 |-50 |-27 |3 |
||
| |


Adjustované priemerné zmeny v % oproti východiskovým hodnotám

Tieto výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie a
zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s non-inzulín dependentným
diabetes mellitus.

Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a
apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod
a kardiovaskulárnej mortality. Štúdie sledujúce vplyv atorvastatínu na
mortalitu a morbiditu neboli ešte ukončené.

Ateroskleróza

V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol u
pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia
lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas koronarografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001) v
pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne
konečné ukazovatele (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V skupine s atorvastatínom sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7 (150
mg/dl ± 26)
(p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ±
26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu celkového
cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001), priemernú
hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %, p < 0,0009) a
priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín: - 22,0 %, p <
0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 % (pravastatín:
+ 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej skupine bola
priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 % znížením v
pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

Skúmanie vplyvu intenzívneho znižovania hladín lipidov na kardiovaskulárnu
mortalitu a morbiditu nebolo predmetom tejto štúdie. Nie je preto známy
klinický význam týchto pozorovaní pre primárnu a sekundárnu prevenciu
kardiovaskulárnych príhod.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov/

S pediatrickými subjektmi bola urobená dvojito zaslepená placebom
kontrolovaná klinická štúdia nasledovaná otvorenou fázou. Zaradených
187 chlapcov a dievčat po prvej menštruácii vo veku 10 – 17 rokov
(priemerný vek 14,1 rokov) s heterozygótnou familiárnou
hypercholesterolémiou (FH) alebo závažnou hypercholesterolémiou bolo najprv
randomizovaných do skupín pre podávanie atorvastatínu (n=140) a placeba
(n=47) počas 26 týždňov a potom obidve skupiny dostávali atorvastatín počas
ďalších 26 týždňov. Zaraďovacie kritéria boli: východisková hladina LDL-C
?4,91 mmol/l alebo LDL-C ?4,14 mmol/l a pozitívna rodinná anamnéza FH alebo
dokázaná predčasná kardiovaskulárna choroba u príbuzného prvého alebo
druhého stupňa. Priemerná východisková hodnota LDL-C bola 5,65 mmol/l
(rozpätie: 3,58 - 9,96 mmol/l) u skupiny s atorvastatínom, zatiaľ čo v
skupine s placebom táto hodnota bola 5,95 mmol/l (rozpätie: 4,14 - 8,39
mmol/l). Dávky atorvastatínu (raz denne) 10 mg boli podávané počas prvých
4 týždňov a potom titrované až na 20 mg, ak hladina LDL-C bola vyššia ako
3,36 mmol/l. Počet subjektov liečených atorvastatínom, ktorí vyžadovali
titrovanú dávku 20 mg po týždni 4 dvojito zaslepenej fáze štúdie bol 80
(t.j. 57,1 %).

Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fáze štúdie atorvastatín významne
znížil plazmatické hladiny celkového cholesterolu (TC), LDL-C,
triglyceridov (TG) a apolipoproteínu B (pozri tabuľka 2).

|Tabuľka 2: |
|Hypolipidemický účinok atorvastatínu u dospievajúcich chlapcov a dievčat s|
|heterozygótnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo závažnou |
|hypercholesterolémiou (priemerné percentuálne hodnoty zmeny východiskových|
|hladín pri určenom konečnom ukazovateli u ITT populácie |
|Dávka |n |TC |LDL-C |HDL-C |TG |Apo B |
|Placebo |47 |-1,5 |-0,4 |-1,9 |1,0 |0,7 |
|Atorvastatín |140 |-31,4 |-39,6 |2,8 |-12,0 |-34,0 |

Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej fáze štúdie bola dosiahnutá priemerná
hodnota LDL-C 3,38 mmol/l (rozpätie: 1,81 - 6,26 mmol/l) v skupine
s atorvastatínom, zatiaľ čo v skupine s placebom to bolo 5,91 mmol/l
(rozpätie: 3,93 - 9,96 mmol/l).

V tejto obmedzenej kontrolovanej štúdii nebol detekovateľný žiadny účinok
na rast alebo pohlavné dozrievanie u chlapcov alebo na dĺžku menštruácie u
dievčat. Kontrolované klinické štúdie atorvastatínu neboli robené u
predpubertálnych pacientov ani u pacientov mladších ako 10 rokov.
Bezpečnosť a účinnosť dávok vyšších ako 20 mg nebola u detí skúmaná
prostredníctvom kontrolovaných klinických štúdií. Dlhodobá účinnosť terapie
atorvastatínom v detstve na redukciu morbidity a mortality v dospelosti
nebola stanovená.

/Prevencia kardiovaskulárnych ochorení/

Účinok atorvastatínu na fatálnu a nefatálnu ischemickú chorobu srdca
(ICHS) bol hodnotený pomocou randomizovanej, dvojito zaslepenej,
placebom kontrolovanej štúdie Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 –
79 rokov, bez predchádzajúceho infarktu myokardu (IM) alebo liečenej
anginy pectoris a s hladinami TC ? 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všetci
pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných kardiovaskulárnych
rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov, fajčenie,
diabetes, pozitívna rodinná anamnéza ICHS u príbuzných prvého stupňa,
TC:HDL-C > 6, ischemická choroba dolných končatín, hypertrofia ľavej
srdcovej komory, predchádzajúca cerebrovaskulárna príhoda, špecifické
abnormality na EKG, proteinúria/albuminúria. Nie u všetkých zaradených
pacientov bolo odhadované riziko prvej kardiovaskulárnej príhody
považované za vysoké.

Pacienti boli liečení antihypertenznou terapiou (buď režimom založeným
na amlodipíne alebo na atenolole) alebo atorvastatínom v dávke 10 mg
denne (n=5 168) alebo placebo (n=5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

|Príhoda |Zníženie |Počet príhod |Zníženie |p-hodno|
| |relatívneho | |absolútneho |ta |
| |rizika |(atorvastatín|rizika1 | |
| |(%) |vs. placebo) |(%) | |
|Fatálna ICHS plus |36 |100 vs. 154 |1,1 |0,0005 |
|nefatálny IM | | | | |
|Celkový počet |20 |389 vs. 483 |1,9 |0,0008 |
|kardiovaskulárnych príhod| | | | |
|a revaskularizácií | | | | |
|Všetky koronárne príhody |29 |178 vs. 247 |1,4 |0,0006 |
|1 Určené na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného|
|obdobia sledovania 3,3 roka. |
|ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu |

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita neboli signifikantne znížené
(185 vs. 212 príhod, /p/=0,17 a 74 vs. 82 príhod, /p/=0,51). Analýzou podskupín
podľa pohlavia (81 % mužov a 19 % žien) sa pozoroval prospešný účinok
atorvastatínu u mužov, ale tento účinok nemohol byť stanovený u žien
pravdepodobne v dôsledku malého počtu príhod v ženskej podskupine. Celková
a kardiovaskulárna mortalita bola číselne vyššia u žien (38 vs. 30 a 17 vs.
12), ale tieto údaje nedosiahli štatistickú významnosť. Zaznamenala sa
významná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenznej terapii v úvode
štúdie. Primárny cieľový ukazovateľ (fatálna ICHS a nefatálny IM) bol
signifikantne znížený atorvastatínom u pacientov liečených amlodipínom
("Hazard ratio" HR 0,47 (0,32 - 0,69), /p/ = 0,00008), ale nie u pacientov
liečených atenololom (HR 0,83 (0,59 - 1,17), /p/= 0,287).
Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne ochorenie bol
tiež hodnotený v randomizovanej dvojito zaslepenej multicentrickej placebom
kontrolovanej štúdii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u
pacientov s diabetes mellitus II. typu, vo veku 40 - 75 rokov, bez
kardiovaskulárneho ochorenia v anamnéze a s LDL-C ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl)
a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). U všetkých pacientov bol prítomný aspoň
jeden z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenzia, fajčenie,
retinopatia, mikroalbuminúria a makroalbuminúria.

Pacientom sa podával buď atorvastatín v dávke 10 mg denne (n=1 428), alebo
placebo (n=1 410), medián doby sledovania bol 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

|Príhoda |Zníženie |Počet |Zníženie |p-hodnot|
| |relatívne|príhod |absolútneh|a |
| |ho rizika|(atorvastat|o rizika1 | |
| |(%) |ín vs |(%) | |
| | |placebo) | | |
|Závažné kardiovaskulárne |37 |83 vs. 127 |3,2 % |0,0010 |
|príhody (fatálny a | | | | |
|nefatálny AIM, tichý IM, | | | | |
|akútna smrť pri ICHS, | | | | |
|nestabilná angina | | | | |
|pectoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, CMP) | | | | |
|IM (fatálny a nefatálny |42 |38 vs 64 |1,9 % |0,0070 |
|AIM, | | | | |
|tichý IM) | | | | |
|CMP (fatálna a nefatálna)|48 |21 vs. 39 |1,3 % |0,0163 |


1Určené na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,9 roka.
ICSH = ischemická choroba srdca, AIM = akútny infarkt myokardu, CABG =
coronary artery bypass graft (aortokoronárny bypass), PTCA = percutaneous
transluminal coronary angioplasty (perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika), CMP = cievna mozgová príhoda

Nezistil sa rozdiel účinku liečby v závislosti od pohlavia pacienta, veku
alebo východiskových hodnôt LDL-C. Zaznamenal sa priaznivý trend v podiele
celkovej mortality v prospech atorvastatínu (82 úmrtí v skupine užívajúcej
placebo vs. 61 úmrtí v skupine liečenej atorvastatínom, /p/=0,0592).

/Rekurentné cievne mozgové príhody (CMP)/
V štúdii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels) sa hodnotil účinok atorvastatínu 80 mg denne alebo placeba na
následný výskyt CMP u 4 731 pacientov, ktorí prekonali CMP alebo prechodný
ischemický atak (TIA) počas predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali ischemickú
chorobu srdca (ICHS) v anamnéze. 60% pacientov tvorili muži vo veku 21 - 92
rokov (priemerný vek 63 rokov), ktorí mali priemerné východiskové hodnoty
LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL-C 1,9 mmol/l (73 mg/dl)
bola dosiahnutá počas liečby atorvastatínom a priemerná hodnota LDL-C
3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Medián doby sledovania bol
4,9 rokov.
Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárneho konečného ukazovateľa
fatálnej, resp. nefatálnej CMP o 15 % (HR 0,85; 95 % IS, 0,72-1,00; /p/=0,05
nebo 0,84; 95 % IS, 0,71-0,99; p=0,03 po úprave vstupných faktorov)
v porovnaní s placebom. Mortalita zo všetkých príčin bola 9,1 % (216/2 365)
pri atorvastatíne oproti 8,9 % (211/2366) pri placebe.
Post-hoc analýza ukázala, že atorvastatín v dávke 80 mg v porovnaní s
placebom znižoval výskyt ischemickej CMP (218/2 365, 9,2 % vs. 274/2 366,
11,6 %, /p/=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej CMP (55/2 365, 2,3 % vs.
33/2 366, 1,4 %, /p/=0,02).
. Riziko hemoragickej CMP bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstupovali do
štúdie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 pri atorvastatíne vs. 2/48
pri placebe; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 - 19,57), a riziko ischemickej CMP
bolo medzi skupinami podobné (3/45 pri atorvastatíne vs.2/48 pri
placebe; HR 1,64; 95 % IS, 0,27-9,82).

. Riziko hemoragickej CMP bolo zvýšené u pacientov, ktorí vstupovali do
štúdie s lakunárnym infarktom v anamnéze (20/708 pri atorvastatíne
versus 4/701 pri placebe; HR 4,99; 95 % IS, 1,71-14,61), avšak riziko
ischemickej CMP bolo u týchto pacientov znížené (79/708 pri
atorvastatíne vs.102/701 pri placebe; HR 0,76; 95 % IS, 0,57-1,02). Je
možné, že výsledné riziko CMP je zvýšené u pacientov s lakunárnym
infarktom v anamnéze, ktorí užívajú atorvastatín v dávke 80 mg/deň.

Mortalita zo všetkých príčin bola 15,6 % (7/45) pre atorvastatín oproti
10,4 % (5/48) pre placebo u podskupiny pacientov s prekonanou hemoragickou
CMP v minulosti. U podskupiny pacientov s prekonaným lakunárnym infarktom
v minulosti bola mortalita zo všetkých príčin 10,9 % (77/708) pre
atorvastatín oproti 9,1 % (64/701) pre placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 - 2 hodín. Miera absorpcie
vzrastá proporcionálne s dávkou liečiva. Po perorálnom podaní majú filmom
obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom 95 - 99 %
biologickú dostupnosť.
Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémovo
dosiahnuteľná inhibičná aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka
systémová dostupnosť býva pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici
GIT a/alebo tzv. “first-pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže asi z ? 98 % na plazmatické bielkoviny.

Metabolizmus

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto-
a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest
sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. /In vitro/ je inhibícia
HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná
inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity
HMG-CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie

Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu v
plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA
reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov

/Starší pacienti/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
vyššie u zdravých starších pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom
účinky na lipidy boli porovnateľné s účinkami u populácie mladších
pacientov.

/Deti/
Farmakokinetické údaje u detskej populácie nie sú k dispozícii.

/Pohlavie/
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od
koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia
hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok
žiadne klinicky signifikantné rozdiely v účinku na lipidy medzi mužmi a
ženami.

/Renálna insuficiencia/
Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky
atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na lipidy.

/Pečeňová insuficiencia/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
výrazne zvýšené (asi 11-násobne u AUC a asi 16-násobne u Cmax ) u pacientov
s chronickým alkoholickým poškodením pečene (“Child-Pugh B“).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín nebol u potkanov kancerogénny. Maximálna testovaná dávka bola
63-krát vyššia než najvyššia dávka u človeka (80mg/deň) po prepočítaní na
mg/kg telesnej hmotnosti a 8 až 16-krát vyššia po prepočítaní na hodnotu
AUC(0 - 24), kde tvorila základ celková inhibičná aktivita. V dvojročnej
štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov a
hepatocelulárnych karcinómov u samíc
v skupine, ktorej bola podaná maximálna dávka. Táto dávka bola 250-krát
vyššia ako maximálna dávka u človeka po prepočítaní na mg/kg telesnej
hmotnosti. Systémová expozícia bola 6 až 11-krát vyššia po prepočítaní na
AUC(0 - 24).
Atorvastatín nevykazoval ani mutagénny ani klastogénny potenciál v štyroch
testoch /in vitro/ s metabolickou aktiváciou alebo bez nej a rovnako
nevykazoval tento potenciál v jednom testovanom systéme /in vivo/. V pokusoch
na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na plodnosť samčích jedincov
v dávkach do 175 mg/kg/deň alebo samíc do 225 mg/kg/deň a nevykazoval
teratogénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Bezvodá laktóza, mikrokryštalická celulóza, hyprolóza, bezvodý uhličitan
sodný, bezvodý koloidný oxid kremičitý, sodná soľ kroskarmelózy,
nátriumlaurylsulfát, magnéziumstearát, butylhydroxyanizol,
butylhydroxytoluén.

Filmový obal:
Polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E 171), mastenec, lecitín, xantánová
guma

Atrament na potlač:
Opacode S-1-17823

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Viacvrstvová fľaštička z HDPE s CRC viečkom (obsahujúcim absorbér kyslíka
a molekulárne sito)

Chladom tvarovaný blister s desikantom (obsahujúci absorbér kyslíka).

/Veľkosť balenia:/
7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 98 a 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Ranbaxy (UK) Limited
Building 4, Chiswick Park, 566 Chiswick High Road
London, W4 5YE, UK



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (A)

10 mg: 31/0440/09-S
20 mg: 31/0441/09-S
40 mg: 31/0442/09-S
80 mg: 31/0443/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
9/2011