Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev. č.: 2108/11554,
2108/11555, 2108/11556, 2108/11557

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Simvastatin Orion 10 mg
Simvastatin Orion 20 mg
Simvastatin Orion 40 mg
Simvastatin Orion 80 mg
Filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg, 20 mg, 40 mg alebo 80 mg simvastatínu.
Pomocné látky: laktóza.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

10 mg tableta: Svetločervená, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta
s označením „A“ na jednej a „01“ na druhej strane.
20 mg tableta: Svetločervená, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta
s označením „A“ na jednej a „02“ na druhej strane.
40 mg tableta: ružová, okrúhla, bikonvexná, filmom obalená tableta
s označením „A“ na jednej a „03“ na druhej strane.
80 mg tableta: ružová, oválna, bikonvexná, filmom obalená tableta
s označením „A“ na jednej a „04“ na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia
Liečba primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie ako
doplnok k diéte, keď je odpoveď na diétu a iné nefarmakologické opatrenia
(napr. cvičenie, redukcia hmotnosti) nedostatočná.

Liečba homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie ako doplnok k diéte
a iným liečbam znižujúcim lipidy (napr. LDL aferéze), alebo ak sú takéto
liečby nevhodné.

Kardiovaskulárna prevencia
Redukcia kardiovaskulárnej mortality a morbidity u pacientov s manifestným
aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením alebo s diabetom mellitus,
buď s normálnymi alebo zvýšenými hladinami cholesterolu, ako doplnok
ku korekcii iných rizikových faktorov a k inej kardioprotektívnej terapii
(pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie pre simvastatín je 5 - 80 mg/deň perorálne v jednej dávke večer.
Ak sú potrebné úpravy dávkovania, majú byť urobené v intervaloch nie
kratších ako 4 týždne. Maximálna dávka je 80 mg/deň podávaných v jednej
dávke večer. Dávka 80 mg sa odporúča iba u pacientov s ťažkou
hypercholesterolémiou a vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií.

Hypercholesterolémia

Pacient má byť nastavený na štandardnú diétu znižujúcu cholesterol a počas
liečby Simvastatinom Orion má v tejto diéte pokračovať. Zvyčajná počiatočná
dávka je 10 - 20 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. U pacientov,
u ktorých sa vyžaduje výrazné zníženie LDL - cholesterolu (viac ako 45 %),
sa môže začať s dávkou 20 - 40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Ak
sú potrebné úpravy dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

Na základe výsledkov kontrolovanej klinickej štúdie je odporúčaná dávka
Simvastatinu Orion 40 mg/deň večer, alebo 80 mg/deň v 3 rozdelených dávkach
– 20 mg, 20 mg a večerná dávka 40 mg. U týchto pacientov sa má Simvastatin
Orion použiť ako doplnok k iným liečbam znižujúcim lipidy (napr. LDL
aferéze), alebo ak takéto liečby nie sú k dispozícii.

Kardiovaskulárna prevencia

U pacientov s vysokým rizikom vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS,
s hyperlipidémiou alebo bez hyperlipidémie) je zvyčajná dávka Simvastatinu
Orion 20 až 40 mg/deň podávaných v jednej dávke večer. Medikamentózna
liečba sa môže začať súbežne s diétou a cvičením. Ak sú potrebné úpravy
dávkovania, majú sa urobiť tak, ako je uvedené vyššie.

Iná súbežná terapia

Simvastatín je účinný sám alebo v kombinácii so sekvestrantmi žlčových
kyselín. Simvastatín treba podať buď >2 hodiny pred alebo >4 hodiny po
podaní sekvestranta žlčových kyselín.

U pacientov, ktorí súbežne so Simvastatinom Orion užívajú cyklosporín,
danazol, gemfibrozil alebo iné fibráty (okrem fenofibrátu), nemá dávka
Simvastatinu Orion presiahnuť 10 mg/deň. U pacientov, ktorí súbežne
so Simvastatinom Orion užívajú amiodarón alebo verapamil, nemá dávka
simvastatínu prekročiť 20 mg/deň. (Pozri časti 4.4 a 4.5.)

Dávkovanie pri renálnej insuficiencii

U pacientov so stredne ťažkou renálnou insuficienciou nie je potrebná
úprava dávkovania. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (klírens
kreatinínu (30 ml/min) je nutné dávky nad 10 mg/deň starostlivo zvážiť a ak
sa považujú za potrebné, podávať ich s opatrnosťou.

Použitie u starších pacientov

Nie je potrebná úprava dávkovania.

Použitie u detí a adolescentov

Bezpečnosť a účinnosť u detí nie je stanovená. Simvastatín sa na použitie
v pediatrii neodporúča.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na simvastatín alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Aktívne ochorenie pečene alebo nevysvetlené pretrvávajúce zvýšenia
transamináz v sére.
. Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6).
. Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazol,
ketokonazol, inhibítory HIV proteázy, erytromycín, klaritromycín,
telitromycín a nefazodón) (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myopatia/Rabdomyolýza
Simvastatín, tak ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, spôsobuje niekedy
myopatiu prejavujúcu sa svalovou bolesťou, citlivosťou alebo slabosťou
so zvýšením kreatínkinázy (CK) na viac ako 10-násobok hornej hranice normy
(HHN). Myopatia môže mať niekedy formu rabdomyolýzy so sekundárnym akútnym
renálnym zlyhaním v dôsledku myoglobinúrie alebo bez neho a veľmi zriedkavo
sa vyskytli úmrtia. Riziko myopatie je zvýšené pri vysokých hladinách
inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme.

Tak ako u ostatných inhibítorov HMG-CoA reduktázy, riziko
myopatie/rabdomyolýzy závisí od dávky. Z databázy klinických skúšok, kde
bolo simvastatínom liečených 41 050 pacientov a z toho 24 747 pacientov
(približne 60 %) bolo liečených minimálne počas 4 rokov vyplýva, že
incidencia myopatie bola približne 0,02 % pri dávke 20 mg, 0,08 % pri dávke
40 mg a 0,53 % pri dávke 80 mg. V týchto skúškach boli pacienti starostlivo
monitorovaní a z ich liečby boli vylúčené niektoré interagujúce lieky.

Meranie kreatínkinázy
Kreatínkináza (CK) sa nemá merať po namáhavom cvičení alebo ak je prítomná
akákoľvek možná príčina zvýšenia CK, pretože to sťažuje interpretáciu
hodnoty. Ak sú východiskové hladiny CK významne zvýšené ( >5-násobok HHN),
hladiny majú byť znovu zmerané po 5 až 7 dňoch, aby sa výsledky potvrdili.

Pred liečbou
Všetci pacienti, u ktorých sa začína liečba simvastatínom alebo u ktorých
sa dávka simvastatínu zvýšila, musia byť oboznámení s rizikom myopatie
a upozornení, aby okamžite hlásili akúkoľvek nevysvetliteľnú svalovú
bolesť, citlivosť alebo slabosť.

Opatrnosť je potrebná u pacientov s predispozičnými faktormi na
rabdomyolýzu. Kvôli stanoveniu základnej referenčnej hodnoty sa má hladina
CK merať pred začiatkom liečby v nasledujúcich prípadoch:

. starší pacienti (vek >70 rokov),
. poruchy funkcie obličiek,
. nekontrolovaný hypotyreoidizmus,
. dedičné muskulárne poruchy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
. muskulárna toxicita pri statíne alebo fibráte v osobnej anamnéze,
. abúzus alkoholu.

V takýchto situáciách je nutné zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinické sledovanie. Ak pacient v minulosti mal
poruchu svalstva pri liečbe fibrátom alebo statínom, liečba iným liečivom
tejto skupiny sa môže začať jedine s opatrnosťou. Ak sú východiskové
hladiny CK významne zvýšené (viac ako 5-násobok HHN), liečba sa nesmie
začať.

Počas liečby
Ak sa počas liečby statínom vyskytne u pacienta svalová bolesť, slabosť
alebo kŕče, je potrebné merať hladiny CK. Ak sú namerané hladiny pri
absencii namáhavého cvičenia významne zvýšené, liečba sa má ukončiť. Ak sú
svalové symptómy ťažké a spôsobujú každodenný diskomfort, a to aj
v prípade, keď sú hladiny CK nižšie ako je 5-násobok HHN, treba zvážiť
prerušenie liečby. Ak je podozrenie na myopatiu z akéhokoľvek iného dôvodu,
liečba sa má prerušiť.

Ak symptómy pominú a hladiny CK sa vrátia do normálu, potom je možné
uvažovať o znovuzačatí liečby týmto statínom alebo o začatí liečby
alternatívnym statínom v najnižšej dávke a pri dôkladnom sledovaní.
Liečba simvastatínom sa má dočasne vysadiť niekoľko dní pred väčšou
plánovanou operáciou a v prípade vážnejšieho stavu vyžadujúceho lekársku
alebo chirurgickú starostlivosť.

Opatrenia na zníženie rizika myopatie zapríčinenej liekovými interakciami
(pozri tiež časť 4.5)

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je signifikantne zvýšené súbežným užívaním
simvastatínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazolom,
ketokonazolom, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom, inhibítormi
HIV proteázy, nefazodónom), ako aj gemfibrozilom, danazolom a cyklosporínom
(pozri časť 4.2).

Riziko myopatie a rabdomyolýzy je tiež zvýšené súbežným užívaním iných
fibrátov alebo súbežným užívaním amiodarónu alebo verapamilu s vyššími
dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.5). Mierne zvýšenie rizika je
tiež vtedy, keď sa užíva diltiazem so simvastatínom 80 mg. Riziko myopatie
vrátane rabdomyolýzy môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej
so statínmi (pozri časť 4.5).

Čo sa týka inhibítorov cytochrómu P450 3A4, použitie simvastatínu súbežne
s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy, erytromycínom,
klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom je kontraindikované (pozri
časti 4.3 a 4.5). Ak je liečba itrakonazolom, ketokonazolom, erytromycínom,
klaritromycínom alebo telitromycínom nevyhnutná, počas trvania tejto liečby
musí byť terapia simvastatínom dočasne prerušená. Okrem toho je treba
venovať zvýšenú opatrnosť pri kombinovaní simvastatínu s niektorými menej
silnými inhibítormi cytochrómu P450 3A4: cyklosporínom, verapamilom
a diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.5). Treba sa vyhnúť súbežnému užívaniu
simvastatínu a grapefruitového džúsu.

Dávka simvastatínu nesmie prekročiť 10 mg denne u pacientov, ktorí
dostávajú súbežne liečbu s cyklosporínom, danazolom alebo gemfibrozilom.
Kombinovanému užívaniu simvastatínu s gemfibrozilom sa treba vyhnúť, pokiaľ
pravdepodobný prínos nepreváži zvýšené riziko tejto liekovej kombinácie.
Prínos kombinovaného užívania simvastatínu 10 mg denne s inými fibrátmi
(okrem fenofibrátu), niacínom, cyklosporínom alebo danazolom má byť
starostlivo zvážený oproti možným rizikám týchto kombinácií. (Pozri časti
4.2 a 4.5.)
Pri predpisovaní fenofibrátu alebo niacínu ( ?1 g/deň) so simvastatínom je
potrebná opatrnosť, pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu, keď sa
podáva samostatne.

Kombinovanému použitiu simvastatínu v dávkach vyšších ako 20 mg denne
s amiodarónom alebo verapamilom sa treba vyhnúť, pokiaľ možný klinický
prínos nepreváži zvýšené riziko myopatie (pozri časti 4.2 a 4.5).

Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení kyselinou fusidovou
a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní (pozri časť 4.5). Môže sa
zvážiť prechodné prerušenie liečby simvastatínom.

Účinky na pečeň
V klinických štúdiách došlo u niekoľkých dospelých pacientov, ktorí
dostávali simvastatín, k pretrvávajúcemu zvýšeniu sérových transamináz (na
viac ako 3-násobok HHN). Keď bolo podávanie simvastatínu u týchto pacientov
prerušené alebo ukončené, hladiny transamináz zvyčajne pomaly klesli na
úroveň pred liečbou.

U všetkých pacientov sa odporúča urobiť funkčné pečeňové testy pred
začiatkom liečby a následne, keď je to klinicky indikované. Pacientom,
u ktorých je titrovaná dávka na 80 mg, sa má urobiť dodatočný test pred
titráciou, 3 mesiace po titrácii dávky na 80 mg a následne periodicky
(napr. polročne) počas prvého roku liečby. Osobitnú pozornosť treba venovať
pacientom, u ktorých došlo k zvýšeniu hladín sérových transamináz. U týchto
pacientov sa majú vyšetrenia čo najskôr zopakovať a potom robiť častejšie.
Ak hladiny transamináz prejavujú známky progresie, najmä ak vystúpia na
trojnásobok HHN a na tejto úrovni pretrvávajú, simvastatín treba vysadiť.
Liek sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné
množstvá alkoholu.
Rovnako ako u iných liečiv znižujúcich lipidy, bolo po terapii
simvastatínom hlásené mierne zvýšenie sérových transamináz ( <3 x HHN).
Tieto zmeny sa objavili čoskoro po začatí terapie simvastatínom, boli často
prechodné, neboli sprevádzané žiadnymi príznakmi a nevyžadovali prerušenie
liečby.

Pomocná látka
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy (10 mg tablety: približne 70 mg, 20
mg tablety: približne 140 mg, 40 mg tablety: približne 280 mg, 80 mg
tablety: približne 560 mg). Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie

Interakcie s liekmi znižujúcimi lipidy, ktoré môžu spôsobiť myopatiu, keď
sa podávajú samostatne
Riziko myopatie vrátane rabdomyolýzy je zvýšené počas súbežného podávania
s fibrátmi a niacínom (kyselina nikotínová) ( ?1 g/deň). Okrem toho,
farmakokinetická interakcia s gemfibrozilom vedie k zvýšeniu plazmatických
hladín simvastatínu (pozri nižšie /Farmakokinetické interakcie/ a časti 4.2
a 4.4). Neexistuje dôkaz o tom, že by riziko myopatie presiahlo súčet
individuálnych rizík jednotlivých liečiv, keď sa simvastatín podáva súbežne
s fenofibrátom. Pre iné fibráty nie sú k dispozícii adekvátne
farmakovigilančné a farmakokinetické údaje.

Farmakokinetické interakcie
Preskripčné odporúčania pre interagujúce látky sú zosumarizované v tabuľke
nižšie (ďalšie detaily sú uvedené v texte, pozri tiež časti 4.2, 4.3
a 4.4).

|Liekové interakcie spojené so zvýšeným rizikom |
|myopatie/rabdomyolýzy |
|Interagujúce látky |Preskripčné odporúčania |
|Silné inhibítory | |
|CYP3A4: |Kontraindikované so simvastatínom. |
|itrakonazol, | |
|ketokonazol, | |
|erytromycín, | |
|klaritromycín, | |
|telitromycín, | |
|inhibítory HIV | |
|proteázy, | |
|nefazodón | |
|gemfibrozil |Vyhnúť sa, ale ak je potrebné, |
| |neprekročiť 10 mg simvastatínu denne. |
|cyklosporín, |Neprekročiť 10 mg simvastatínu denne. |
|danazol, | |
|iné fibráty (okrem | |
|fenofibrátu) | |
|amiodarón, |Neprekročiť 20 mg simvastatínu denne. |
|verapamil | |
|diltiazem |Neprekročiť 40 mg simvastatínu denne. |
|kyselina fusidová |Pacienti majú byť starostlivo |
| |monitorovaní. Môže sa zvážiť prechodné |
| |prerušenie liečby simvastatínom. |
|grapefruitový džús |Vyhnúť sa grapefruitovému džúsu, keď sa |
| |užíva simvastatín. |

Účinky iných liečiv na simvastatín


Interakcie s cytochrómom P450 3A4

Simvastatín je substrát cytochrómu P450 3A4. Silné inhibítory cytochrómu
P450 3A4 zvyšujú riziko myopatie a rabdomyolýzy zvýšením koncentrácie
inhibičnej aktivity na HMG-CoA reduktázu v plazme počas terapie
simvastatínom. K týmto inhibítorom patrí itrakonazol, ketokonazol,
erytromycín, klaritromycín, telitromycín, inhibítory HIV proteázy
a nefazodón. Súbežné podávanie itrakonazolu viedlo k viac ako 10-násobnému
zvýšeniu expozície kyseline simvastatínovej (aktívny metabolit ß-
hydroxykyseliny). Telitromycín vyvolal 11-násobné zvýšenie expozície
kyseline simvastatínovej.

Preto je kombinácia s itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV
proteázy, erytromycínom, klaritromycínom, telitromycínom a nefazodónom
kontraindikovaná. Ak sa nedá vyhnúť liečbe itrakonazolom, ketokonazolom,
erytromycínom, klaritromycínom alebo telitromycínom, terapia simvastatínom
sa musí počas tejto liečby prerušiť. Opatrnosť je potrebná pri kombinovaní
simvastatínu s niektorými inými menej silnými inhibítormi CYP3A4:
cyklosporínom, verapamilom, diltiazemom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Cyklosporín
Riziko myopatie/rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní cyklosporínu,
obzvlášť s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).
U pacientov, ktorí dostávajú súbežne cyklosporín, nemá dávka simvastatínu
preto prekročiť 10 mg denne. Hoci mechanizmus nie je celkom objasnený,
ukázalo sa, že cyklosporín zvyšuje AUC inhibítorov HMG-CoA reduktázy.
Zvýšenie AUC kyseliny simvastatínovej je pravdepodobne z časti následkom
inhibície CYP3A4.

Danazol
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní danazolu
s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časti 4.2 a 4.4).




Gemfibrozil

Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatínovej 1,9-násobne, pravdepodobne
v dôsledku inhibície glukuronidačnej dráhy (pozri časti 4.2 a 4.4).

Amiodarón a verapamil
Riziko myopatie a rabdomyolýzy je zvýšené pri súbežnom podávaní amiodarónu
alebo verapamilu s vyššími dávkami simvastatínu (pozri časť 4.4).
V prebiehajúcej klinickej štúdii bola myopatia hlásená u 6 % pacientov,
ktorí dostávali simvastatín 80 mg simvastatínu a amiodarón.

Analýza dostupných klinických štúdií ukázala približne 1 %-nú incidenciu
myopatie u pacientov dostávajúcich simvastatín 40 mg alebo 80 mg
a verapamil. Vo farmakokinetickej štúdii viedlo súbežné podávanie
s verapamilom k 2,3-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej
pravdepodobne čiastočne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto dávka
simvastatínu nemá prekročiť 20 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú
súbežnú liečbu amiodarónom a verapamilom, pokiaľ klinický prínos nepreváži
zvýšené riziko myopatie a rabdomyolýzy.

Diltiazem
Analýza dostupných klinických štúdií preukázala 1 %-nú incidenciu myopatie
u pacientov, ktorí dostávali 80 mg simvastatínu a diltiazem. Riziko
myopatie u pacientov užívajúcich 40 mg simvastatínu sa pri súbežnom
podávaní diltiazemu nezvýšilo (pozri časť 4.4). Vo farmakokinetickej štúdii
spôsobilo súbežné podávanie s diltiazemom 2,7-násobné zvýšenie v expozícii
kyseline simvastatínovej, pravdepodobne v dôsledku inhibície CYP3A4. Preto
dávka simvastatínu nemá prekročiť 40 mg denne u pacientov, ktorí dostávajú
súbežnú liečbu diltiazemom, pokiaľ klinický prínos nepreváži zvýšené riziko
myopatie a rabdomyolýzy.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie môže byť zvýšené súbežným podávaním kyseliny fusidovej
so statínmi vrátane simvastatínu. Pri simvastatíne boli hlásené ojedinelé
prípady rabdomyolýzy. Môže sa zvážiť prechodné vysadenie liečby
simvastatínom. Ak je kombinovaná liečba nevyhnutná, pacienti liečení
kyselinou fusidovou a simvastatínom majú byť starostlivo monitorovaní
(pozri časť 4.4).

Grapefruitový džús
Grapefruitový džús inhibuje cytochróm P450 3A4. Súbežné požitie veľkého
množstva (viac ako 1 liter denne) grapefruitového džúsu a simvastatínu
viedlo k 7-násobnému zvýšeniu v expozícii kyseline simvastatínovej.
Konzumácia 240 ml grapefruitového džúsu ráno a užitie simvastatínu večer
viedlo tiež k 1,9-násobnému zvýšeniu. Preto sa treba konzumácii
grapefruitového džúsu počas liečby simvastatínom vyhnúť.

Účinok simvastatínu na farmakokinetické vlastnosti iných liekov
Simvastatín neinhibuje cytochróm P450 3A4. Simvastatín preto pravdepodobne
neovplyvní plazmatické koncentrácie látok metabolizovaných cytochrómom P450
3A4.

Perorálne antikoagulanciá
V dvoch klinických štúdiách, jednej u zdravých dobrovoľníkov a druhej
u pacientov s hypercholesterolémiou, simvastatín v dávke 20-40 mg/deň
mierne potencioval účinok kumarínových antikoagulancií: protrombínový čas
vyjadrený medzinárodným normalizovaným pomerom (International Normalized
Ratio, INR) sa zvýšil z východiskovej hodnoty 1,7 na 1,8 v štúdii
u dobrovoľníkov a z 2,6 na 3,4 v štúdii u pacientov. Boli hlásené veľmi
zriedkavé prípady zvýšenia INR. U pacientov užívajúcich kumarínové
antikoagulanciá sa má protrombínový čas stanoviť pred začatím terapie
simvastatínom a potom dostatočne často na začiatku terapie, aby bolo isté,
že nedochádza k signifikantnej zmene protrombínového času. Po preukázaní
stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný
v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených kumarínovými
antikoagulanciami. Ak sa dávkovanie simvastatínu zmení alebo preruší, je
potrebné zopakovať rovnaký postup.

U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola terapia simvastatínom
spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Simvastatín je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické
štúdie so simvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli
hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-
CoA reduktázy. V analýze približne 200 prospektívne sledovaných gravidít
exponovaných počas prvého trimestra simvastatínu alebo inému príbuznému
inhibítoru HMG-CoA reduktázy, bola však incidencia kongenitálnych anomálií
porovnateľná s incidenciou v bežnej populácii. Tento počet gravidít bol
štatisticky dostatočný na vylúčenie 2,5-násobného alebo väčšieho nárastu
kongenitálnych anomálií nad incidenciu v celkovej populácii.

Hoci nie je žiaden dôkaz, že sa incidencia kongenitálnych anomálií
u potomkov pacientok užívajúcich simvastatín alebo iný príbuzný inhibítor
HMG-CoA reduktázy líši od incidencie pozorovanej v celkovej populácii,
liečba budúcich matiek simvastatínom môže u plodu znížiť hladiny
mevalonátu, ktorý je prekurzorom biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je
chronický proces a prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas
gravidity má zvyčajne len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené s primárnou
hypercholesterolémiou. Preto sa simvastatín nemá používať u žien, ktoré sú
gravidné, pokúšajú sa otehotnieť alebo predpokladajú, že sú tehotné.

Liečba simvastatínom má byť prerušená počas trvania gravidity, alebo kým sa
nezistí, že žena nie je tehotná. (Pozri časti 4.3)

Laktácia

Nie je známe, či sa simvastatín alebo jeho metabolity vylučujú u človeka do
materského mlieka. Pretože sa do materského mlieka u človeka vylučuje mnoho
liekov a kvôli možným vážnym nežiaducim reakciám, ženy užívajúce
simvastatín nemajú svoje deti dojčiť (pozri časť 4.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Simvastatín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov
treba však brať do úvahy, že po uvedení lieku na trh bol zriedkavo hlásený
závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie nasledujúcich nežiaducich udalostí, ktoré boli hlásené počas
klinických štúdii a/alebo po uvedení lieku na trh, sú rozdelené na základe
stanovenia ich incidencie vo veľkých dlhotrvajúcich placebom kontrolovaných
klinických štúdiách vrátane štúdie HPS s 20 536 pacientmi a 4S s 4 444
pacientmi (pozri časť 5.1). V štúdii HPS boli zaznamenávané iba závažné
nežiaduce udalosti, ako aj myalgia, zvýšené hladiny sérových transamináz
a CK. V štúdii 4S boli zaznamenávané všetky nižšie uvedené nežiaduce
účinky. Ak bola v týchto štúdiách incidencia pri simvastatíne nižšia alebo
podobná ako pri placebe a podobné spontánne hlásené účinky boli
v primeranom kauzálnom vzťahu, tieto nežiaduce účinky sú klasifikované ako
„zriedkavé“.

V štúdii HPS (pozri časť 5.1), kde bolo zaradených 20 536 pacientov
liečených simvastatínom 40 mg/deň (n=10 269) alebo placebom (n=10 267) boli
bezpečnostné profily porovnateľné medzi pacientmi liečenými simvastatínom
40 mg a pacientmi užívajúcimi placebo počas priemerného 5-ročného obdobia
trvania štúdie. Počet prerušení liečby v dôsledku nežiaducich účinkov bol
porovnateľný (4,8 % u pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní
s 5,1 % u pacientov užívajúcich placebo). Incidencia myopatie u pacientov
liečených simvastatínom 40 mg bola <0,1 %. Zvýšenie transamináz ( >3-
násobok HHN, potvrdené opakovaným testom) sa vyskytlo u 0,21 % (n=21)
pacientov liečených simvastatínom 40 mg v porovnaní s 0,09 % (n=9)
pacientov užívajúcich placebo.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú klasifikované nasledovne: zriedkavé (
<1/1 000 vrátane izolovaných správ), veľmi časté ( ?1/10), časté ( ?1/100
až <1/10), menej časté ( ?1/1 000 až <1/100), zriedkavé ( ?1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé ( <1/10 000), neznáme (nedajú sa odhadnúť z
dostupných údajov).

|Poruchy krvi a lymfatického systému|Zriedkavé: anémia |
|Poruchy nervového systému |Zriedkavé: bolesť hlavy, |
| |parestézia, závrat, periférna |
| |neuropatia |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu|Zriedkavé: obstipácia, bolesť |
| |brucha, flatulencia, dyspepsia, |
| |hnačka, nauzea, vracanie, |
| |pankreatitída |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Zriedkavé: hepatitída/žltačka, |
| |Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |Zriedkavé: vyrážka, pruritus, |
| |alopécia |
|Poruchy kostrovej a svalovej |Zriedkavé: myopatia, rabdomyolýza |
|sústavy a spojivového tkaniva |(pozri časť 4.4), myalgia, svalové |
| |kŕče |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste |Zriedkavé: asténia, syndróm |
|podania |hypersenzitivity 1) |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |Zriedkavé: zvýšenie sérových |
| |transamináz |
| |(alanínaminotransferázy, |
| |aspartátaminotransferázy, |
| |(-glutamyltranspeptidázy) (pozri |
| |časť 4.4 Účinky na pečeň), zvýšenie|
| |alkalickej fosfatázy, zvýšené |
| |sérové hladiny CK (pozri časť 4.4).|
| | |

1)Zriedkavo bol hlásený zjavný syndróm hypersenzitivity s niektorými
z nasledujúcich znakov: angioedém, syndróm podobný lupusu, reumatická
polymyalgia, dermatomyozitída, vaskulitída, trombocytopénia, eozinofília,
zvýšenie sedimentácie erytrocytov (ESR), artritída a artralgia, urtikária,
fotosenzitivita, horúčka, návaly horúčavy, dyspnoe a malátnosť.

4.9 Predávkovanie

Doteraz bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania; maximálna užitá
dávka bola 3,6 g. Všetci pacienti sa zotavili bez následkov. V prípade
predávkovania nie je žiadna špecifická liečba. V takomto prípade sa majú
vykonať symptomatické a podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítor HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10A A01

Po perorálnom užití je simvastatín, ktorý je inaktívny laktón,
hydrolyzovaný v pečeni na príslušnú aktívnu formu ?-hydroxykyseliny, ktorá
má silnú inhibičnú aktivitu na HMG-CoA reduktázu (3-hydroxy–3-metylglutaryl
CoA reduktázu). Tento enzým katalyzuje premenu HMG-CoA na mevalonát,
počiatočný a rýchlosť limitujúci krok v biosyntéze cholesterolu.

Zistilo sa, že simvastatín znižuje ako normálne, tak aj zvýšené
koncentrácie LDL-cholesterolu. LDL je tvorený z veľmi nízkodenzitného
proteínu (VLDL) a je katabolizovaný prevažne vysoko afinitným LDL
receptorom. Mechanizmus LDL-znižujúceho účinku simvastatínu môže zahŕňať
zníženie koncentrácie VLDL-cholesterolu (VLDL-C) aj indukciu LDL receptora,
čo vedie k zníženej tvorbe a zvýšenému katabolizmu LDL-cholesterolu. Počas
liečby simvastatínom značne klesá aj apolipoproteín B. Okrem toho
simvastatín mierne zvyšuje HDL-cholesterol a znižuje plazmatické
triglyceridy. Výsledkom týchto zmien je zníženie pomeru celkového
cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL- k HDL-cholesterolu.

Vysoké riziko vzniku koronárnej choroby srdca (KCHS) alebo existujúca
koronárna choroba srdca
V štúdii Heart Protection Study (HPS) sa hodnotili účinky liečby
simvastatínom u 20 536 pacientov (vo veku 40 – 80 rokov) s hyperlipidémiou
alebo bez hyperlipidémie a s koronárnou chorobou srdca, inou okluzívnou
arteriálnou chorobou alebo s diabetom mellitus. V tejto štúdii 10 269
pacientov užívalo simvastatín 40 mg/deň a 10 267 pacientov užívalo placebo
počas priemerného obdobia 5 rokov. 6 793 pacientov (33 %) malo východiskové
hladiny LDL-cholesterolu pod 116 mg/dl; 5 063 pacientov (25 %) malo hladiny
medzi 116 mg/dl a 135 mg/dl; a 8 680 pacientov (42 %) malo hladiny vyššie
než 135 mg/dl.
Liečba simvastatínom 40 mg/deň v porovnaní s placebom signifikantne znížila
riziko mortality zo všetkých príčin (1 328 [12,9 %] pacientov liečených
simvastatínom oproti 1 507 [14,7 %] pacientom, ktorým bolo podávané
placebo; p=0,0003) v dôsledku 18 %-ného zníženia počtu koronárnych úmrtí
(587 [5,7 %] oproti 707 [6,9 %]; p=0,0005; absolútne zníženie rizika
1,2 %). Zníženie nevaskulárnych úmrtí nedosiahlo štatistickú významnosť.
Simvastatín tiež znížil riziko veľkých koronárnych príhod (kompozitný
cieľový ukazovateľ zahŕňajúci nefatálny infarkt myokardu (IM) a smrť
v dôsledku KCHS) o 27 % (p <0,0001). Simvastatín znížil potrebu koronárnych
revaskularizačných výkonov (vrátane koronárneho arteriálneho by-passu
a perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastiky) o 30 % (p <0,0001)
a periférnych a iných nekoronárnych revaskularizačných výkonov o 16 %
(p=0,006). Simvastatín znížil riziko cievnej mozgovej príhody o 25 %
(p <0,0001) vďaka 30 % zníženiu ischemickej cievnej mozgovej príhody
(p <0,0001). Navyše, v podskupine pacientov s diabetom simvastatín znížil
riziko rozvoja makrovaskulárnych komplikácií vrátane periférnych
revaskularizačných výkonov (operácie alebo angioplastiky), amputácií dolnej
končatiny a vredov na dolnej končatine o 21 % (p=0,0293). Proporcionálne
zníženie počtu príhod bolo podobné v každej skúmanej podskupine pacientov
vrátane pacientov bez koronárnej choroby, ale s cerebrovaskulárnym
ochorením alebo ochorením periférnych artérií, mužov a žien, pacientov
vo veku do alebo nad 70 rokov pri zaradení do štúdie, s prítomnou alebo
neprítomnou hypertenziou a obzvlášť pacientov s LDL cholesterolom pod 3,0
nmol/l pri zaradení.

V štúdii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) sa hodnotil účinok
terapie simvastatínom na celkovú mortalitu u 4 444 pacientov s KCHS
a východiskovým celkovým cholesterolom 212 – 309 mg/dl (5,5 – 8,0 mmol/l).
V tejto multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii boli pacienti s anginou pectoris alebo s anamnézou
infarktu myokardu (IM) liečení diétou, štandardnou lekárskou opaterou a buď
simvastatínom 20 – 40 mg/deň (n=2 221) alebo placebom (n=2 223) počas
mediánu trvania 5,4 roka. Simvastatín znížil riziko smrti o 30 % (absolútne
zníženie rizika 3,3 %). Riziko úmrtí v dôsledku KCHS bolo znížené o 42 %
(absolútne zníženie rizika 3,5 %). Simvastatín znížil tiež riziko vzniku
veľkých koronárnych príhod (úmrtí v dôsledku KCHS plus v nemocnici
verifikovaného a tichého nefatálneho IM) o 34 %. Okrem toho simvastatín
významne znížil riziko fatálnych plus nefatálnych cerebrovaskulárnych
príhod (cievnej mozgovej príhody a tranzitórnych ischemických atakov)
o 28 %. Medzi skupinami nebol štatisticky významný rozdiel
v nekardiovaskulárnej mortalite.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná hyperlipidémia
V štúdiách porovnávajúcich účinnosť a bezpečnosť simvastatínu 10, 20, 40
a 80 mg denne u pacientov s hypercholesterolémiou, priemerné zníženia LDL-
cholesterolu boli 30, 38, 41, resp. 47 %. V štúdiách pacientov
s kombinovanou (zmiešanou) hyperlipidémiou liečených simvastatínom 40 mg
a 80 mg, medián znížení triglyceridov bol 28 a 33 % (placebo: 2 %)
a priemerné zvýšenia HDL-cholesterolu boli 13 a 16 % (placebo: 3 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Simvastatín je inaktívny laktón, ktorý sa /in vivo/ rýchlo hydrolyzuje na
príslušnú ?-hydroxykyselinu, silný inhibítor HMG-CoA reduktázy. Hydrolýza
sa uskutočňuje hlavne v pečeni. Rýchlosť hydrolýzy v ľudskej plazme je
veľmi pomalá.

Absorpcia
U človeka sa simvastatín dobre absorbuje a podlieha rozsiahlemu
vychytávaniu pri prvom prechode pečeňou. Vychytávanie v pečeni závisí od
prietoku krvi pečeňou. Pečeň je primárne miesto účinku aktívnej formy.
Zistená dostupnosť ?-hydroxykyseliny v systémovej cirkulácii po perorálnej
dávke simvastatínu bola menej ako 5 % dávky. Maximálna plazmatická
koncentrácia aktívnych inhibítorov sa dosiahne približne 1 – 2 hodiny po
podaní simvastatínu. Súbežná konzumácia jedla nemá vplyv na absorpciu.

Farmakokinetické vlastnosti jednotlivých a opakovaných dávok simvastatínu
ukázali, že pri opakovaných dávkach nedochádza ku kumulácii lieku.

Distribúcia
Väzba simvastatínu a jeho aktívneho metabolitu na proteíny je >95 %.

Eliminácia
Simvastatín je substrátom CYP3A4 (pozri časti 4.3 a 4.5). Hlavné metabolity
simvastatínu prítomné v ľudskej plazme sú ?-hydroxykyselina a štyri ďalšie
aktívne metabolity. Po perorálnej dávke rádioaktívneho simvastatínu
u človeka bolo 13 % rádioaktivity vylúčenej v moči a 60 % v stolici
v priebehu 96 hodín. Množstvo v stolici predstavuje ekvivalenty
absorbovaného liečiva vylúčeného žlčou ako aj neabsorbované liečivo. Po
intravenóznej injekcii metabolitu - ?-hydroxykyseliny, bol jeho priemerný
polčas 1,9 hodiny. V priemere bolo iba 0,3 % i. v. dávky vylúčenej v moči
vo forme inhibítorov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Obvyklé štúdie na zvieratách týkajúce sa farmakodynamických vlastností,
toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu
neodhalili žiadne iné riziká pre pacienta, než aké sa dajú očakávať
z farmakologického mechanizmu. Pri maximálne tolerovaných dávkach
u potkanov aj králikov simvastatín nespôsobil žiadne fetálne malformácie
a nemal žiadne účinky na fertilitu, reprodukčnú funkciu alebo neonatálny
vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:

10 mg, 20 mg, 40 mg a 80 mg tablety:
kyselina askorbová
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
predželatínový kukuričný škrob
magnéziumstearát
monohydrát kyseliny citrónovej
butylhydroxyanizol (E 320)

Obal tablety:

10 mg a 20 mg tablety:
hydroxypropylcelulóza
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
mastenec
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)

40 mg a 80 mg tablety:
hydroxypropylcelulóza
hypromelóza
oxid titaničitý (E171)
mastenec
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Hliníkový blister.

Jedno balenie obsahuje 28 alebo 98 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Simvastatin Orion 10 mg: 31/0489/09-S
Simvastatin Orion 20 mg: 31/0490/09-S
Simvastatin Orion 40 mg: 31/0491/09-S
Simvastatin Orion 80 mg: 31/0492/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU