Písomná informácia pre používateľov


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Toctino 10 mg
Toctino 30 mg
mäkké kapsuly

alitretinoin

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Toctino a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Toctino
3. Ako užívať Toctino
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Toctino
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TOCTINO A NA ČO SA POUŽÍVA

Liečivo v lieku Toctino je alitretinoin. Patrí do skupiny liekov známych
ako /retinoidy/, ktoré sú podobné vitamínu A. Kapsuly Toctino sú dostupné
v dvoch silách, s obsahom 10 mg alebo 30 mg alitretinoinu.

Toctino sa používa u pacientov so závažnou dolhotrvajúcou formou ekzémom
rúk, ktorý sa nezlepšil po iných miestnych liečbach zahrňujúcich steroidy.
Na liečbu liekom Toctino musí dohliadať lekár v odbore kožné lekárstvo
(dermatológ).


2. SKÔR AKO UŽIJETE TOCTINO

Neužívajte Toctino
- keď ste tehotná alebo môžete otehotnieť a nepoužívate účinné
opatrenia na zabránenie tehotenstva (pozri nižšie „Tehotenstvo
a dojčenie“)
- keď dojčíte
- keď máte ochorenie pečene
- keď máte závažné ochorenie obličiek
- keď máte vysoké hladiny tukov krvi (ako je vysoká hladina
cholesterolu alebo zvýšená hladina triglyceridov)
- keď máte neliečené ochorenie štítnej žľazy
- keď máte vysoké hladiny vitamínu A vo Vašom tele (/hypervitaminóza A/)
- keď ste alergický (precitlivený) na alitretinoin, na iné retinoidy
(napr. isotretinoin) alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku
Toctino (uvedené sú v časti 6).
- keď užívate tetracyklíny (/druh antibiotík/)

Ak sa Vás niektoré z toho týka, znovu navštívte svojho lekára.
Liek Toctino nesmiete užívať.

Pred liečbou potrebuje Váš lekár vedieť:
. Ak ste niekedy trpeli problémami duševného zdravia, zahrňujúcimi
depresiu, samovražedné správanie alebo duševné poruchy alebo ak ste
užívali lieky na ktorýkoľvek z týchto stavov.
. Ak ste niekedy mali vysoké hladiny tukov v krvi, môžete potrebovať
častejšie vyšetrenia krvi. Toctino zvyčajne zvyšuje hladiny tukov krvi,
ako je cholesterol alebo triglyceridy. Ak hladiny tukov vo Vašej krvi
zostanú vysoké, Váš lekár môže znížiť dávku alebo užívanie lieku
Toctino ukončiť.
. Ak ste trpeli ochorením štítnej žľazy. Toctino môže znižovať hladiny
hormónu štítnej žľazy. Ak sú hladiny Vášho hormónu štítnej žľazy nízke,
Váš lekár Vám môže predpísať lieky nahradzujúce hormóny.

Musíte byť zvlášť opatrný počas liečby:
- ak sa u Vás objavia akékoľvek problémy so zrakom, okamžite to
povedzte svojmu lekárovi. Možno bude potrebné vysadiť liek Toctino
alebo sledovať Váš zrak.
- ak máte pretrvávajúcu bolesť hlavy, nauzeu alebo vracanie (nutkanie
na vracanie alebo dávanie) a rozmazané videnie, tieto môžu byť
príznakmi stavu nazývaného benígna interkraniálna hypertenzia.
Kapsuly prestaňte okamžite užívať a hneď, ako to bude možné kontaktujte
svojho lekára.
- ak máte krvavú hnačku, ihneď prestaňte kapsuly užívať a hneď, ako to
bude možné kontaktujte svojho lekára.
- znížte Vaše vystavenie sa slnečnému žiareniu a vyhýbajte sa horskému
slnku. Vaša pokožka sa môže stať citlivejšou voči slnečnému žiareniu.
Predtým ako sa vystavíte slnečnému žiareniu, použite prípravok na
ochranu pred slnkom s vysokým ochranným faktorom (SPF 15 a viac).
- znížte prílišnú fyzickú námahu: alitretinoin môže spôsobovať bolesť
svalov alebo bolesť kĺbov.
- ak sa u Vás objaví suchosť v očiach, môže Vám pomôcť zvlhčujúca očná
masť alebo kvapky nahradzujúce slzy. Ak používate kontaktné šošovky,
možno bude potrebné, aby ste počas liečby alitretinoinom používali
okuliare. Suché oči a problémy s videním sa zvyčajne po ukončení liečby
vrátia do pôvodného stavu.

Užívanie iných liekov
Počas užívania lieku Toctino neužívajte vitamín A alebo tetracyklíny (druh
antibiotika). Toto zvyšuje riziko vedľajších účinkov.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a rastlinných
prípravkov s obsahom Ľubovníka bodkovaného, oznámte to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Dôležité odporúčanie pre ženy

Ak dojčíte, neužívajte liek Toctino.
4. Je pravdepodobné, že liek prestupuje do materského mlieka a môže
pôsobiť škodlivo na Vaše dieťa.

Ak ste tehotná, neužívajte liek Toctino.
Je pravdepodobné, že liek Toctino spôsobí závažné vrodené chyby (v
lekárskom jazyku to znamená, že je teratogénny). Liek takisto zvyšuje
riziko potratu.
5. Ak ste tehotná, nesmiete užívať liek Toctino.
6. Počas liečby alebo mesiac po liečbe liekom Toctino nesmiete otehotnieť.

Ak ste žena a mohli by ste otehotnieť:

Kvôli riziku vzniku vrodených porúch (poškodenie nenarodeného dieťaťa)
nesmiete užívať liek Toctino, pokiaľ nesplníte nesledujúce PRÍSNE
opatrenia:
7. Váš lekár Vám musí vysvetliť riziko vrodených porúch: porozumiete tomu,
prečo nesmiete otehotnieť a čo musíte urobiť, aby ste tomu zabránili.
8. Musíte prekonzultovať antikoncepciu (zabránenie počatiu) so svojim
lekárom. Ten Vám poskytne informácie ako predísť tehotenstvu. Môže Vás
tiež odporučiť k odborníkovi, aby Vám poradil s antikoncepciou.
9. Musíte súhlasiť s používaním jednej alebo najlepšie s dvoma účinnými
metódami antikoncepcie, zahrňujúcimi prezervatív alebo pesar spolu s
prípravkom účinkujúcimi proti spermiám mesiac pred užívaním lieku
Toctino, počas liečby a mesiaca po liečbe. Predtým, ako začnete liečbu
Vás lekár požiada, aby ste si urobili tehotenský test, ktorý musí byť
negatívny.
10. Musíte používať antikoncepciu i keď nemáte menštruáciu alebo
v súčasnosti nežijete aktívnym pohlavným životom dovtedy, kým Váš lekár
nerozhodne, že už definitívne nehrozí riziko tehotenstva (napríklad
preto, že Vaša maternica bola odstránená).
11. Musíte súhlasiť s mesačnými kontrolami a s vykonaním viacerých
tehotenských testov počas a približne 5 týždňov po ukončení liečby
podľa rozhodnutia lekárom. Tieto testy sa majú vykonať počas prvých 3
dní menštruačného cyklu. Počas liečby a jedného mesiaca po ukončení
liečby nesmiete otehotnieť.
12. Váš lekár Vás (alebo Vášho zákonného zástupcu) môže požiadať, aby ste
podpísali formulár, ktorý potvrdí, že ste bola poučená o rizikách a že
súhlasíte s potrebnými opatreniami.

Predpísanie lieku pre ženy, ktoré môžu otehotnieť, nemá byť na viac ako 30
dní liečby. Pre ďalšiu liečbu je potrebné nové predpísanie lieku. Každý
lekársky predpis je platný 7 dní.

Ak počas liečby liekom Toctino otehotniete alebo počas jedného mesiaca po
ukončení liečby, okamžite prestaňte užívať liek a kontaktujte svojho
lekára. Môže Vás odporučiť k odborníkovi, aby Vám poradil.

Váš lekár Vám ukáže písomné informácie o tehotenstve a antikoncepcii určené
pre užívateľov lieku Toctino. Ak ste ešte tento materiál nevideli,
požiadajte o to svojho lekára.

Odporúčanie pre mužov
Veľmi malé množstvo alitretinoinu je prítomne v semene mužov užívajúcich
liek Toctino, avšak príliš malé na to, aby poškodilo nenarodené dieťa
u Vašej partnerky. Musíte si zapamätať, že sa so svojim liekom nemôžete
s nikým deliť, najmä nie so ženami.

Poučenie pre obe pohlavia
Pokiaľ užívate liek Toctino alebo počas jedného mesiaca po liečbe, nesmiete
darovať krv. Ak sa tehotnej žene podá Vaša krv, dieťa sa môže narodiť
s vrodenými chybami.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby môžete v noci zle vidieť. Ak toto u Vás nastane, nesmiete
viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách lieku Toctino
Liek Toctino obsahuje sójový olej a sorbitol. Ak máte alergiu na arašidy
alebo sóju, neužívajte tento liek. Ak Vám Váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pre užitím lieku
Toctino.


3. AKO UŽÍVAŤ TOCTINO

Kedy užívať kapsuly
Kapsuly sa majú užívať s jedlom. Kapsuly sa majú prehltnúť celé a nežuvať.

Aké množstvo užívať
Dávka bude pohybovať v rozmedzí 10-30 mg jedenkrát denne. Ak Vaše telo
nemôže tolerovať odporúčanú dávku, môže sa Vám predpísať nižšia dávka.
Vždy užívajte liek Toctino presne tak, ako Vám to povedal Váš lekár. Ak
si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ako dlho máte kapsuly užívať
Dĺžka liečby je zvyčajne 12 až 24 týždňov, v závislosti od toho, či sa Vaše
ochorenie zlepší. Ak Vaša prvá liečba bola úspešná, v prípade že sa
príznaky vrátia Váš lekár Vám môže predpísať liečbu s iným trvaním.

Ak užijete viac lieku Toctino, ako máte
Ak ste užili príliš veľa kapsúl alebo niekto iný náhodne užil Váš liek,
okamžite kontaktujte svojho lekára, lekárnika alebo najbližšiu
nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Toctino
Ak zabudnete dávku užiť, urobte tak hneď ako budete môcť. Avšak ak už je
takmer čas na Vašu ďalšiu dávku, zabudnutú dávku vynechajte
a pokračujte ako predtým. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste
nahradili vynechanú kapsulu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Toctino môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Veľmi časté vedľajšie účinky:
(tieto môžu postihovať viac ako 1 z každých 100 ľudí):
. Bolesť hlavy
. Zvýšené hladiny tukov v krvi: vyššie hladiny tukov (triglyceridov)
a cholesterolu v krvi.

Časté vedľajšie účinky
(môže postihovať do 1 z každých 1000 ľudí):
. Poruchy krviniek: znížená zrážanlivosť, zníženie počtu červených
a bielych krviniek pozorované pri vyšetrení krvi.
. Problémy so štítnou žľazou: znížené hladiny hormónov štítnej žľazy
. Problémy s očami: zápal oka (konjunktivitída) a okolia očného viečka;
pocit sucha a dráždenia v oku.
. požiadajte lekárnika o vhodné očné kvapky. Ak používate kontaktné
šošovky a máte suché oči, môže byť potrebné, aby ste používali
okuliare.
. Krv a obehová sústava: sčervenanie.
. Bolesť svalov a kĺbov: bolesť chrbta, bolesť svalov, bolesť kĺbov.
Vysoké hladiny odpadových látok pochádzajúcich zo svalov vo Vašej krvi
počas nadmernej záťaže.
. Problémy kože a vlasov: suchá pokožka, najmä pier a tváre, zapálená
pokožka, vypadávanie vlasov.
. Problémy s pečeňou: znížené hladiny pečeňových enzýmov, pozorované pri
krvných vyšetreniach.

Menej časté vedľajšie účinky
(môže postihovať do 1 z každých 100 ľudí):
. Problémy s videním zahrňujú rozmazané videnie, skreslené videnie, tmavú
plochu na oku (zákal rohovky, šedý zákal).
. Ak je Váš zrak poškodený, okamžite prestaňte užívať liek Toctino
a kontaktujte svojho lekára.
. Poruchy kože: vypadávanie vlasov, olupovanie kože, vyrážka, suchý ekzém
na koži.
. Problémy s ušami, nosom a hrdlom: krvácanie z nosa.
. Poruchy kostí: kostné výrastky, vrátane poruchy chrbtice –
ankylozujúcej spondylitídy.

Zriedkavé vedľajšie účinky
(môžu postihovať do 1 z každých 1 000 ľudí):
. Pretrvávajúca bolesť hlavy súčasne s pocitom na vracanie (nauzea),
vracaním (dávením) a zmenami zraku zahrňujúcimi zdvojené videnie. Tieto
môže byť príznakmi benígnej interkraniálnej hypertenzie.
. Ak spozorujte tieto príznaky, okamžite prestaňte užívať liek Toctino
a kontaktujte svojho lekára.
. Krvi a obehová sústava: zápal krvných ciev.

Vedľajšie účinky iných liekov zo skupiny ako liek Toctino.
Tieto účinky doteraz neboli pozorované pri lieku Toctino, avšak nie je
možné ich vylúčiť.
Sú veľmi zriedkavé a môžu postihovať do 1 z každých 10 000 ľudí.

Depresia a iné problémy duševného zdravia. Depresia, vrátane smutnej
a pocitu prázdna, zmeny nálady, plačlivosti a emočnej poruchy.
Niektorí pacienti mali sebapoškodzovacie alebo samovražedné myšlienky,
pokúsili sa o samovraždu alebo spáchali samovraždu. Títo ľudia sa
nemusia javiť ako depresívni.
. Okamžite kontaktujte svojho lekára ak sa u Vás objaví akýkoľvek
z týchto problémov. Váš lekár Vám povie, aby ste prestali užívať liek
Toctino. To nemusí byť dostatočné pre zastavenie účinkov: možno budete
potrebovať ďalšiu, ktorú môže zariadiť Váš lekár.

Poruchy žalúdka a čriev. Závažné bolesti brucha (žalúdka) so závažnými
krvavými hnačkami alebo bez nich, nutkanie na vracanie (nauzea) alebo
vracanie (vomitus).
. Okamžite prestaňte užívať liek Toctino a kontaktujte svojho lekára.
Toto môžu byť príznaky závažných ochorené čriev.

Diabetes mellitus. Nadmerný smäd, častá potreba močiť, vyšetrenia krvi
ukazujú zvýšenie hladiny cukru v krvi. Tieto môžu byť príznakom cukrovky.

Poruchy kostí. Zápal kĺbov, poruchy kostí (oneskorený rast, zmeny v hustote
kosti), zastavenie rastu vyvíjajúcej sa kosť môže prestať rásť.

Poruchy videnia. Počas noci môže vidieť zle, farbosleposť and farebné
videnie sa môžu zhoršiť.

. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ TOCTINO

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Toctino po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli po
EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Blistre uchovávajte v škatuli na ochranu pred svetlom.

Lieky nevyhadzujte do kanalizačného odpadu alebo domáceho komunálneho
odpadu. Opýtajte sa lekárnika, ako zlikvidovať nepotrebné lieky. Pomôže
to chrániť životné prostredie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Toctino obsahuje

Každá mäkká kapsula obsahuje 10 alebo 30 mg alitretinoinu.
Kapsuly tiež obsahujú: olej zo sójových bôbov (rafinovaný), čiastočné
hydrogénovaný sójový olej, triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom,
žltý včelí vosk, dl-?-tokoferol.
Telo kapsuly sa skladá zo želatíny, glycerolu, tekutého sorbitolu
(nekryštalizujúceho), čistenej vody a oxid železitého (E 172).

Ako vyzerá Toctino a obsah balenia
Toctino je dostupný vo forme mäkkých kapsúl. Kapsuly sú oválne,
nepriehľadné, hnedej farby alebo hnedo-červenej.
Kapsuly sú dostupné v blistrových baleniach po 30 kapsúl.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Basilea Medical, LtD
14/16 Frederick Sanger Road
The Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7YD, Veľká Británia
Tel.: +44(0)1483 600095

Výrobca
Swisscaps Grassingerstr. 9, 83043 Bad Aibling, Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
03/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


1. NÁZOV LIEKU

Toctino 10 mg
Toctino 30 mg,

mäkké kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Toctino 10 mg mäkké kapsuly
Jedna mäkká kapsula obsahuje 10 mg alitretinoinu.

Toctino 30 mg mäkké kapsuly
Jedna mäkká kapsula obsahuje 30 mg alitretinoinu.

Tento liek obsahuje olej zo sójových bôbov a sorbitol ako pomocné látky

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Mäkká kapsula.

Toctino 10 mg mäkké kapsuly: oválne, nepriehľadné kapsuly hnedej farby.
Toctino 30 mg mäkké kapsuly: oválne, nepriehľadné kapsuly červeno-hnedej
farby.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Toctino je indikovaný u dospelých pacientov, ktorí trpia závažnou
chronickou formou ekzému na rukách, ktorý nereaguje na liečbu silnými
lokálne používanými kortikosteroidmi.

U pacientov, u ktorých má ekzém prevažne hyperkeratický charakter je väčšia
pravdepodobnosť, že budú reagovať na liečbu ako u tých pacientoch,
u ktorých sa ekzém prejavuje prevažne ako kožné ochorenie (pozri časť 5.1
„Farmakologické vlastnosti“).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Toctino smú predpisovať iba dermatológovia alebo lekári so skúsenosťami
s používaním systémových retinoidov, ktorí majú dostatočné vedomosti
o rizikách spojených s liečbou systémovými retinoidmi a o požiadavkách na
monitorovanie. U žien v plodnom veku sa má predpísanie lieku Toctino
obmedziť na 30 dní liečby a pokračovanie v liečbe si vyžaduje nové
predpísanie lieku. V optimálnom prípade sa má v ten istý deň vykonať
tehotenský test, predpísať a vydať liek Toctino. K vydaniu lieku Toctino má
dôjsť počas maximálne 7 dní od jeho predpísania.

Odporúčané rozmedzie dávky lieku Toctino je 10-30 mg jedenkrát denne.

Odporúčaná úvodná dávka lieku Toctino je 30 mg jedenkrát denne. U pacientov
s neprijateľnými nežiaducimi účinkami pri vyššej dávke sa môže zvážiť
zníženie dávky na 10 mg jedenkrát denne. V štúdiách zameraných na
sledovanie 10 mg a 30 mg denných dávok viedli obidve dávky k vymiznutiu
ochorenia. Denná dávka 30 mg poskytovala rýchlejšiu odpoveď a vyšší počet
odpovedí. Denná dávka 10 mg sa spájala s menším počtom nežiaducich účinkov
(pozri časť 4.4 „Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“ a časť 5.1
„Farmakodynamické vlastnosti“).

Dĺžka liečby liekom Toctino môže byť 12 až 24 týždňov v závislosti od
odpovede. U pacientov, u ktorých po 12 týždňoch stále pretrváva závažná
forma ochorenia sa má zvážiť prerušenie liečby. V prípade relapsu môže
ďalšie trvanie liečby liekom Toctino znamenať prínos pre pacientov.

Kapsuly sa majú užívať jedenkrát denne s jedlom.

Liek Toctino sa nesmie predpisovať v prípade, ak sa ekzém u pacienta môže
adekvátne zvládnuť štandardnými opatreniami, ktoré zahrňujú ochranu
pokožky, ochranu pred alergénmi a dráždivými látkami a liečbu pomocou
účinných lokálnych aplikovaných kortikosteroidov.

Deti
Liek Toctino sa neodporúča používať u pacientov mladších ako 18 rokov.

4.3 Kontraindikácie

Absolútnou kontraindikáciou pri liečbe liekom Toctino je gravidita (pozri
časť 4.6 „Gravidita a laktácia“).

Toctino je kontraindikovaný u žien v plodnom veku, pokiaľ sa nesplnia
všetky podmienky programu na prevenciu tehotenstva (pozri časť 4.4
„Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní“).

Toctino obsahuje sójový olej. Pacienti alergickí na arašidy, sóju alebo so
zriedkavou vrodenou neznášanlivosťou fruktózy nesmú tento liek užívať.

Toctino je dojčiacich matiek kontraindikovaný.

Toctino je tiež kontraindikovaný u pacientov:
. s insuficienciou pečene
. so závažnou formou insuficiencie obličiek
. s neliečenou hypercholesterolémiou
. s neliečenou hypertriglyreridémiou
. s liečeným hypotyroidizmom
. s nadbytkom vitamínu A
. s precitlivenosť na alitretinoin, iné retinoidy alebo na ktorúkoľvek z
pomocných látok, najmä pri alergiách na arašidy alebo sóju.
. súbežne užívajúcich tetracyklíny (pozri časť 4.5 „Liekové a iné
interakcie“).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Program na prevenciu otehotnenia

Tento liek je TERATOGÉNNY.

Toctino je kontraindikovaný u žien v plodnom veku, pokiaľ sa
nesplnia všetky nasledujúce podmienky programu na prevenciu
otehotnenia:


. pacientka rozumie rizikám teratogenity
. pacientka rozumie pravidelnému sledovaniu v mesačných
intervaloch
. pacientka rozumie a súhlasí s nevyhnutnosťou antikoncepcie bez
prerušenia, 1 mesiac pred začiatkom liečby, počas liečby a 1
mesiac po ukončení liečby a že musí používať minimálne jednu
alebo najlepšie dve doplňujúce formy antikoncepcie zahrňujúce
metódu bariéry
. i keď sa u pacientky nevyskytuje menštruačné krvácanie, musí
nasledovať všetky odporúčania o účinnej antikoncepcii
. pacientka je schopná prispôsobiť sa opatreniam pre účinnú
antikoncepciu.
. pacientka je informovaná a rozumie prípadným následkom
tehotenstva a potrebám okamžitej konzultácie ak nastane riziko
vzniku tehotenstva
. pacientka rozumie potrebe a súhlasí s podstúpením tehotenského
testu pred, počas a 5 týždňov po ukončení liečby
. pacientka potvrdila, že porozumela rizikám a nevyhnutným
opatreniam, ktoré sa spájajú s užívaním lieku Toctino.

Tieto podmienky sa týkajú tiež žien, ktoré v súčasnosti nežijú
pohlavne aktívnym životom pokiaľ predpisujúci lekár nezváži, že
existujú dostatočné dôvody, ktoré nenaznačujú riziko vzniku
tehotenstva.

Predpisujúci lekár sa musí uistiť, že:
. pacientka súhlasí s podmienkami na prevenciu vzniku tehotenstva
uvedených vyššie, vrátane potvrdenia, že im dostatočne dobre
rozumie
. pacientka potvrdila vyššie uvedené podmienky
. pacientka používa minimálne jednu a najlepšie dve metódy účinnej
antikoncepcie, zahrňujúcich metódu bariéry, minimálne 1 mesiac
pred začiatkom liečby a pokračuje v používaní účinnej
antikoncepcie počas liečby a minimálne 1 mesiac po ukončení
liečby.
. boli získané negatívne výsledky tehotenských testov pred, počas
a 5 týždňov po ukončení liečby. Dátumy a výsledky tehotenských
testov sa majú zaznamenať.

Antikoncepcia
Pacientom ženského pohlavia musia byť poskytnuté dostatočné
informácie o prevencii vzniku tehotenstva a v prípade, že
nepoužívajú účinnú antikoncepciu majú dostať poučenie
o antikoncepcii.


Minimálnou požiadavkou na pacientky s možnosťou otehotnenia je
nutnosť používať aspoň jednu účinnú metódu antikoncepcie. Pacientky
by mali používať najlepšie dve doplňujúce formy antikoncepcie
zahrňujúce metódu bariéry. V antikoncepcii sa má pokračovať
minimálne 1 mesiac po ukončení liečby liekom Toctino, aj v prípade
pacientok bez menštruačného krvácania.


Tehotenský test
V súlade s národným postupom sa počas prvých 3 dní menštruačného
cyklu pod lekárskym dohľadom odporúčajú vykonať tehotenské testy
s minimálnou citlivosťou 25 mIU/ml nasledovne:


Mesiac pred začiatkom liečby
Kvôli vylúčeniu možnosti tehotenstva pred začiatkom používania
antikoncepcie sa odporúča, aby sa na úvod vykonal tehotenský
test pod dohľadom lekára a dátum a výsledky sa zaznamenali.
U pacientok bez pravidelnej menštruácie má načasovanie
tehotenského testu zodpovedať sexuálnej aktivite pacientky a má
sa u pacientky vykonať približne 3 týždne po nechránenom
pohlavnom styku. Predpisujúci lekár má pacientku poučiť
o antikoncepcii.


Na začiatku liečby
Tehotenský test pod dohľadom lekára sa má tiež vykonať počas
konzultácie, keď sa liek Toctino predpisuje alebo počas 3 dní
pred návštevou predpisujúceho lekára a smie sa vykonať neskôr
v prípade, že pacientka používala účinnú antikoncepciu počas
minimálne 1 mesiaca. Tento test má potvrdiť, že pacientka na
začiatku liečby liekom Toctino nie je tehotná.


Kontrolné návštevy
Kontrolné návštevy sa majú naplánovať v 28-dňových intervaloch.
Môže sa určiť nutnosť opakovaného tehotenského testu pod
lekárskych dohľadom každý mesiac pri zvažovaní medzi ďalšou
pohlavnou aktivitou pacientky a súčasnou menštruáciou v anamnéze
(abnormálna menštruácia, vynechaný cyklus alebo amenorea). Ak je
to potrebné, ďalší tehotenský test pod dohľadom lekára sa má
vykonať v deň návštevy z dôvodu predpísania lieku alebo počas 3
dní pred návštevou predpisujúceho lekára.


Koniec liečby
Päť týždňov po ukončení liečby majú ženy podstúpiť záverečný
tehotenský test, aby sa vylúčilo tehotenstvo.

Obmedzenia pri predpisovaní a vydávaní
Predpisovanie lieku Toctino ženám v plodnom veku sa má obmedziť na
30 dní liečby a pokračovanie v liečbe si vyžaduje nové predpísanie
lieku. V optimálnom prípade sa má v ten istý deň vykonať tehotenský
test, predpísať a vydať liek Toctino. K vydaniu lieku Toctino má
dôjsť počas maximálne 7 dní od predpísania.


Pacienti mužského pohlavia
Malé množstvo alitretinoinu bolo stanovené v semene zdravých
dobrovoľníkov užívajúcich 40 mg alitretinoinu a neexistujú náznaky
akumulácie lieku v semene. Za predpokladu úplnej vaginálnej
absorpcie by tieto množstvá mali zanedbateľný vplyv na endogénne
plazmatické hladiny u partnerky, a preto v prípade tehotnej
partnerky nepredstavujú riziko pre plod. Na základe predklinických
zistení môže byť fertilita u mužov ovplyvnená liečbou liekom
Toctino (pozri časť 5.3).


Pacientom mužského pohlavia sa má pripomenúť, že sa so svojim
liekom nemôžu s nikým deliť, najmä nie zo ženami.


Ďalšie upozornenia
Pacienti majú byť poučení, aby nikdy nedávali tento liek inej osobe
a všetky nepoužité kapsuly na konci liečby vrátili svojmu
lekárnikovi.


V dôsledku možného rizika pre plod tehotnej prijímateľky transfúzie
nesmú pacienti počas liečby a 1 mesiac po prerušení liečby liekom
Toctino darovať krv.


Edukačný materiál
Za účelom pomôcť predpisujúcim lekárom, lekárnikom a pacientom pri
predchádzaní expozície alitretinoinu u plodu, držiteľ rozhodnutia
o registrácii pripraví edukačný materiál pre zvýraznenie upozornení
o teratogenite lieku Toctino, pre poskytnutie rady o antikoncepcii
pred začiatkom liečby a poskytnutie rady o potrebe vykonávania
tehotenského testu. Kompletná informácia o teratogénnom riziku pre
pacienta a prísne opatrenia pre prevenciu tehotenstva špecifikované
v programe prevencie tehotenstva má lekár poskytnúť všetkým
pacientom oboch pohlaví.

Psychické poruchy
U pacientov liečených systémovými retinoidmi sa zaznamenala depresia,
zhoršenie depresie, úzkosť, sklony k agresivite, zmeny nálady, psychotické
príznaky a veľmi zriedkavo samovražedné myšlienky, pokusy o samovraždu
a samovražda. Osobitnú pozornosť je potrebné venovať pacientom s depresiou
v anamnéze, a preto u pacientov liečených alitretinoinom sa má výskyt
príznakov depresie sledovať a ak je to potrebné má sa im odporučiť
príslušná liečba. Samotné prerušenie liečby však nemusí byť dostatočné na
zmiernenie príznakov, a preto môže byť nevyhnutné ďalšie psychiatrické
a psychologické vyšetrenie.

UV svetlo
Účinky UV svetla sú zosilnené pri liečbe retinoidmi, preto sa majú pacienti
vyhýbať nadmernému vystaveniu sa slnečnému žiareniu a nekontrolovanému
používaniu horského slnka. V prípade potreby sa má použiť ochranný
prostriedok pri opaľovaní s vysokým ochranným faktorom minimálne SPF 15.

Pacientom, u ktorých sa vyskytne suchá pokožka a pery, sa má odporučiť
používať hydratačnú masť alebo krém a balzam na pery.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Liečba inými systémovými retinoidmi bola spojená so zmenami postihujúcimi
kosti, ktoré zahrňovali predčasného uzatvorenia epifyzálnych štrbín,
zhrubnutie kostí a kalcifikáciu šliach a väziva.

U pacientov liečených alitretinoinom sa pozorovala bolesť svalov, bolesť
kĺbov a zvýšené hladiny kreatinínfosfokinázy v sére.

Poruchy oka
Liečba alitretinoinom sa spájala so suchými očami. Príznaky zvyčajne
vymiznú po prerušení liečby. Suchosť v očiach môže zmierniť aplikácia
hydratačných očných mastí alebo aplikácia umelých sĺz. Môže sa objaviť
intolerancia na kontaktné šošovky, ktorá si u pacienta počas liečby môže
vyžadovať používanie okuliarov.

Liečba systémovými retinoidmi bola spojená s korneálnym zákalom
a keratitídou. U pacientov liečených alitretinoinom sa zaznamenalo
zhoršenie nočného videnia. Účinky zvyčajne vymiznú po prerušení liečby.
Pacientom, u ktorých sa objavili ťažkosti so zrakom, sa má odporučiť
návšteva oftalmológa. Môže byť potrebné liečbu alitretinoinom ukončiť.

Benígna intrakraniálna hypertenzia
Liečba systémovými retinoidmi vrátane liečby alitretinoinom sa spájala
s výskytom benígnej intrakraniálnej hypertenzie, pričom niektoré prípady
boli zapríčinené súbežnou liečbou tetracyklínmi (pozrite časti 4.3“ a 4.5).
Príznaky a symptómy benígnej intrakraniálnej hypertenzie zahrňujú bolesť
hlavy, nauzeu a vracanie, poruchy zraku a papiloedém. Pacienti, u ktorých
sa objavia príznaky benígnej intrakraniálnej hypertenzie, musia okamžite
prerušiť užívanie alitretinoinu.

Metabolizmus tukov
Alitretinoin sa spájal so zvýšenými hladinami plazmatického cholesterolu
a triglyceridov. Majú sa monitorovať sérové hladiny cholesterolu
a triglyceridov (hladiny nalačno).

Liečba alitretinoinom sa má prerušiť, ak hypertriglyceridémiu nie je možné
udržiavať na prijateľných hodnotách alebo ak sa objavia príznaky
pankreatitídy (pozri časť 4.8). Hladiny triglyceridov presahujúce 800 mg/dl
(9 mmol/l) sú niekedy spojené so vznikom akútnej pankreatitídy, ktorá môže
byť smrteľná.

Funkcia štítnej žľazy
U pacientov liečených alitretinoinom boli zistené zmeny pri vyšetreniach
funkcie štítnej žľazy, najčastejšie označované ako reverzibilné zníženie
hladín hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH) a T4 (voľný tyroxín).

Poruchy pečene a žlčových ciest
Liečba inými systémovými retinoidmi bola spojená s dočasnými
a reverzibilnými zvýšeniami hladín hepatálnych transamináz. V prípade
pretrvávajúceho klinicky relevantného zvýšenia hladín transamináz sa má
zvážiť zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Systémovo podávané retinoidy boli u pacientov bez intestinálnych ochorení v
anamnéze spojené so IBD (zápalovými ochoreniami čreva vrátane Crohnovej
choroby). V prípade výskytu vážnej formy hnačky je potrebné zvážiť diagnózu
IBD a liečbu alitretinoinom je potrebné okamžite prerušiť.

Alergické reakcie
Pri systémových retinoidoch sa zaznamenali zriedkavé anafylaktické reakcie,
v niektorých prípadoch po predchádzajúcej miestnej aplikácii retinoidov.
Zriedkavo boli zaznamenané kožné alergické reakcie. Zaznamenali sa závažné
prípady alergickej vaskulitídy, často s purpurou (hematómy a červené
plochy) na končatinách a extrakutánne. Závažné alergické reakcie si
vyžadujú prerušenie liečby a pozorne sledovanie.

Vysoko rizikoví pacienti
Pacienti s /diabetes mellitus/, obezitou, kardiovaskulárnymi rizikovými
faktormi alebo poruchami metabolizmu tukov, ktorí sú liečení
alitretinoinom, si vyžadujú častejšie kontroly sérových hladín lipidov.
Odporúča sa, aby títo pacienti začínali liečbu dávkou 10 mg jedenkrát denne
a dávka sa má v prípade potreby titrovať na maximálne 30 mg.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetická interakcia

Alitretinoin je metabolizovaný pomocou cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4).

Pacientky majú byť vopred upozornené, aby sa samovoľne neliečili
rastlinnými prípravkami s obsahom Ľubovníka bodkovaného, pretože boli
pozorované interakcie s hormonálnymi kontraceptívami na základe hlásení o
medzimenštruačnom krvácaní po orálnych kontraceptívach krátko po začatí
užívania prípravkov s obsahom Ľubovníka bodkovaného. U pacientok, ktoré
užívali kombinované hormonálne kontraceptíva a tiež niektoré prípravky
s obsahom Ľubovníka bodkovaného, sa zaznamenal výskyt tehotenstva.
Súbežné podávanie s inhibítormi CYP3A4 ako je ketokonazol zvyšuje
plazmatické hladiny alitretinoinu a môže sa vyžadovať zníženie dávky. Vplyv
iných inhibítorov CYP3A4 sa neskúmal. Alitretinoin neovplyvňoval
farmakokinetiku ketokonazolu.
Pri súbežnom podávaní alitretinoinu bolo zistené zníženie plazmatickej
hladiny simvastatínu o 16 %.
Vplyv na iné podobné lieky sa neskúmal. Simvastatín neovplyvňoval
farmakokinetiku alitretinoinu.
Neboli zistené žiadne farmakokinetické interakcie pri súbežnom podávaní
alitretinoinu s cyklosporínom alebo perorálnymi kontraceptívami na báze
etynylestradiolu a norgestimátu.

Farmakodynamické interakcie


Pacienti nesmú užívať vitamín A alebo iné retinoidy, pretože súbežné
užívanie vedie k riziku vzniku hypervitaminózy A.


Pri súbežnom užívaní retinoidov s tetracyklínmi sa zaznamenali prípady
benígnej intrakraniálnej hypertenzie (/pseudotumor cerebri/). Z tohto
dôvodu sa má predísť súbežnej liečbe tetracyklínmi (pozrite časti 4.3
a 4.4).

4.6 Gravidita a laktácia

Absolútnou kontraindikáciou liečby liekom Toctino je gravidita (pozri časť
4.3 „Kontraindikácie“). Ak počas liečby liekom Toctino alebo mesiac po
prerušení liečby napriek upozorneniam o zabránení tehotenstva dôjde
k otehotneniu, existuje vysoké riziko veľmi ťažkých a závažných foriem
malformácií plodu.

Alitretinoin je retinoid, a preto je silným teratogénom. Malformácie plodu
súvisiace s expozíciou retinoidov zahŕňajú abnormality centrálneho
nervového systému (hydrocefalus, cerebelárne malformácie/abnormality,
mikrocefalus), dysmorfiu tváre, rázštep podnebia, abnormality vonkajšieho
ucha (absencia vonkajšieho ucha, malé alebo absentujúce vonkajšie
zvukovody), očné abnormality (mikroftalmia), kardiovaskulárne abnormality
(konotrunkálne malformácie napr. Fallotova tetralógia, transpozícia veľkých
ciev, defekty septa), abnormality týmusu a abnormality prištítnych
teliesok. Vyskytuje sa taktiež zvýšený výskyt spontánnych potratov.

Ak počas liečby liekom Toctino pacientka otehotnie, liečba sa musí ukončiť
a kvôli prehodnoteniu a odporúčaniam sa má pacientke odporučiť návšteva
lekára, ktorý je odborníkom alebo má skúsenosti s teratológiou.

Laktácia
Alitretinoin je vysoko lipofilný, z tohto dôvodu je prechod alitretinoinu
do materského mlieka veľmi pravdepodobný. Užívanie alitretinoinu je
u dojčiacich matiek kontraindikované, z dôvodu potenciálneho rizika
pre dieťa vystavené expozícii.

Fertilita
Malé množstvo alitretinoinu bolo stanovené v semene zdravých dobrovoľníkov
užívajúcich 40 mg alitretinoínu a neexistujú náznaky akumulácie lieku
v semene. Za predpokladu úplnej vaginálnej absorpcie by tieto množstvá mali
zanedbateľný vplyv na endogénne plazmatické hladiny u partnerky a preto
nepredstavujú riziko pre plod v prípade tehotnej partnerky. Na základe
predklinických zistení môže byť fertilita u mužov ovplyvnená liečbou liekom
Toctino (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

U pacientov liečených alitretinoinom a inými retinoidmi sa zaznamenalo
zhoršenie nočného videnia. Pacienti majú byť o tomto potenciálnom probléme
poučení a upozornení, aby pri vedení vozidla a obsluhe strojov boli
opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky lieku (NÚL), ktoré sa pozorovali pri liečbe
alitretinoinom sú bolesť hlavy (pri 30 mg: 21 %; pri 10 mg: 11 %),
sčervenanie (pri 30 mg: 5,9 %; pri 10 mg: 1,6 %) a zmeny v laboratórnych
vyšetreniach týkajúce sa zvýšených hladín triglyceridov (pri 30 mg: 35,4 %;
pri 10 mg: 17 %), zvýšených hladín cholesterolu (pri 30 mg: 27,8 %; pri
10 mg: 16,7 %), znížených hladín hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH,
pri 30 mg: 8,4 %; pri 10 mg: 6 %) a znížených hladín voľného tyroxínu T4
(pri 30 mg: 10,5 %; pri 10 mg: 2,9 %). Tieto NÚL sú závislé od dávky,
a preto sa môžu zmierniť pri znížení dávky.

| |Veľmi časté |Časté |Menej časté |Zriedkavé |
| |(? 1/10) |(? 1/100 až <| |(? 1/10.000|
| | |1/10) |(? 1/1000 až|až < |
| | | |< 1/100) |1/1000) |
|Poruchy krvi| |Anémia, | | |
|a lymfatické| |zvýšená | | |
|ho systému | |väzobná | | |
| | |kapacita | | |
| | |železa, | | |
| | |zníženie | | |
| | |počtu | | |
| | |monocytov, | | |
| | |zvýšenie | | |
| | |počtu | | |
| | |trombocytov. | | |
|Poruchy | |Znížené | | |
|endokrinného| |hladiny TSH a| | |
|systému | |voľného T4. | | |
|Poruchy |Bolesť hlavy | | |Benígna |
|nervového | | | |intrakraniá|
|systému | | | |lna |
| | | | |hypertenzia|
|Poruchy oka | |Konjunktivití|Rozmazané | |
| | |da, sucho |videnie, | |
| | |v oku, |šedý zákal | |
| | |podráždenie | | |
| | |oka | | |
|Poruchy ciev| |Sčervenanie | |Vaskulitída|
|Poruchy | | |Krvácanie z | |
|dýchacej | | |nosa | |
|sústavy, | | | | |
|hrudníka a | | | | |
|mediastína | | | | |
|Poruchy | |Zvýšené | | |
|pečene | |hladiny | | |
|a žlčových | |transamináz1)| | |
|ciest | | | | |
|Poruchy kože| |Suchá |Pruritus, | |
|a podkožného| |pokožka, |vyrážka, | |
|tkaniva | |suché pery, |kožná | |
| | |zápal pery, |exfoliácia, | |
| | |ekzém1), |asteatický | |
| | |dermatitída1)|ekzém | |
| | |, erytém, | | |
| | |alopécia | | |
|Poruchy | |Artralgia1), |exostóza, | |
|kostrovej a | |myalgia1 |(hyperostóza| |
|svalovej | | |), | |
|sústavy a | | |ankylozujúca| |
|spojivového | | |spondylitída| |
|tkaniva | | | | |
|Laboratórne |Hypertriglyceri|Zvýšenie | | |
|a funkčné |démiazníženie |hladiny | | |
|vyšetrenia |hladiny |kreatínfosfok| | |
| |lipoproteínov |inázy v krvi | | |
| |s vysokou | | | |
| |hustotou, | | | |
| |hypercholestero| | | |
| |lémia | | | |


1) Výskyt nežiaducich účinkov nebol vyšší ako ten, ktorý sa pozoroval
v placebom kontrolovanej skupine.

S používaním retinoidov boli spojené účinky na psychiku, najmä depresia,
zmeny nálady a samovražedné myšlienky. Z klinických skúšaní boli vyradení
pacienti s anamnézou alebo súčasnými psychickými poruchami, ktorí boli
sledovaní pre depresiu podľa skóre CES-D (Centrum pre epidemiologické
skúšania – depresia). Liečba alitretinoinom sa nespájala so zmenami v skóre
CES–D.

Nasledujúce nežiaduce účinky neboli zistené v klinických štúdiách
s alitretinoinom, tieto však boli zaznamenané počas liečby inými
retinoidmi: zápalové ochorenia čreva, diabetes mellitus, farbosleposť
(poruchy farebného videnia) a intolerancia kontaktných šošoviek (pozri časť
4.4)

So systémovou liečbou retinoidmi boli spojené zmeny mineralizácie kostí
a extraoseálne kalcifikácie.
V klinických štúdiách s alitretinoinom boli degeneratívne zmeny chrbtice
a kalcifikácie väzív častým nálezom u pacientov s chronickým ekzémom rúk
ešte pred liečbou (na začiatku), len s malou progresiou u malého počtu
pacientov počas liečby. Tieto zistenia boli konzistentné s degeneratívnymi
zmenami závislými od veku. Vyšetrenie kostnej denzity (DXA) nepreukázalo
vplyv na mineralizáciu kostí závislú od dávky.

4.9 Predávkovanie

Alitretinoin je derivátom vitamínu A. Alitretinoin sa podával
v onkologických klinických štúdiách pri dávkovaní 10-krát vyššom ako je
dávkovanie pri chronickej forme ekzému na ruke. Pozorované nežiaduce účinky
boli zhodné s toxicitou retinoidov a zahrňovali závažnú formu bolesti
hlavy, hnačku, sčervenanie tváre a hypertriglyceridémiu. Tieto nežiaduce
účinky boli reverzibilné.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: D11AX19

Mechanizmus účinku
Farmakologický účinok retinoidov sa môže vysvetľovať ich vplyvom na
proliferáciu bunky, bunkovú diferenciáciu, apoptózu, angiogenézu,
keratinizáciu, sekréciu kožného mazu a imunomoduláciu. Na rozdiel od
ostatných retinoidov, ktoré sú špecifickými agonistami RAR alebo RXR
receptorov, alitretinoin sa viaže na obidve skupiny týchto receptorov.
Mechanizmus účinku alitretinoinu pri chronickej forme ekzému rúk nie je
známy. Alitretinoin preukázal imunomodulačné a protizápalové účinky, ktoré
súvisia so zápalových procesom na koži. Ligandy CXCR3 a chemokíny CCL20,
ktoré sa vyplavujú pri ekzémových léziách kože, sú v keratinocytoch
stimulovaných cytokínmi a kožných endoteliálnych bunkách alitretinoinom
potláčané. Navyše alitretinoin potláča expanziu podskupín cytokínmi
aktivovaných leukocytov a antigén prezentujúcich buniek.

Zistilo sa, že alitretinoin u ľudí ovplyvňuje tvorbu kožného mazu len
minimálne.

Klinická účinnosť
Bezpečnosť a účinnosť lieku Toctino u pacientov so závažnou chronickou
formou ekzém rúk (CHE), ktorá je odolná voči lokálne aplikovaným
kortikoidom bola stanovená v dvoch randomizovaných dvojito zaslepených
placebom kontrolovaných klinických štúdiách vo fáze 3.

Primárnym cieľom v týchto štúdií bol podiel pacientov, ktorí dosiahnu na
konci liečby pri celkovom hodnotení lekárom (PGA) hodnotenie čisté alebo
takmer čisté ruky. Trvanie liečby bolo 12 až 24 týždňov.

Klinické skúšanie BACH (Prínos alitretinoinu v liečbe chronickej
dermatitídy rúk, Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Dermatitis Study)
zahrňovalo 1032 pacientov so závažnou formou CHE, ktorí neodpovedali alebo
odpovedali krátkodobo (úvodne zlepšenie a zhoršenie choroby napriek
pokračovaniu liečby) na účinné lokálne aplikované kortikosteroidy alebo
tieto účinné lokálne aplikované kortikosteroidy netolerovali. Boli zahrnuté
všetky fenotypy CHE: hyperkeratóza (87 %), pomfolyx (27 %), dermatitída
špičiek prstov (43 %) a iné (15 %). V podstate všetci pacienti mali znaky
zápalu kože, s nálezom erytému a/alebo vezikúl. V porovnaní s placebom
viedla liečba alitretinoinom k signifikantne vyššiemu podielu pacientov
s čistými/takmer čistými rukami. Odpovede záviseli od dávky (pozri
tabuľku 2). Počet odpovedí rôznych subtypov CHE taktiež záviseli od dávky
s výnimkou pacientov s pomfolyxom (pozri tabuľku 3).

Tabuľka 2: Parameter primárnej účinnosti – výsledky
| |Alitretinoin | |
|Primárny cieľ |10 mg |30 mg |Placebo |
|ITT populácia |N=418 |N=409 |N=205 |
|PGA na konci skúšania | | | |
|Celkový počet odpovedí |115 |195 |34 |
|Čisté |(27,5 %) |(47,7 %) |(16,6 %) |
|Takmer čisté |39 ( |90 |6 ( 2,9 %)|
| |9,3 %) |(22,0 %) | |
| |76 |105 |28 |
| |(18,2 %) |(25,7 %) |(13,7 %) |
|Porovnanie s placebom |p = 0,004 |p = <0,001| |










Tabuľka 3: Počet odpovedí podľa subtypov CHE
|Podtyp CHE |Hyperkeratick|Hyperkeratický/pomfolyxo|Pomfolyxový |
|(% z populácie ITT)|ý |vý |(5 %) |
| |(64 %) |(22 %) | |
|Pomer odpovedí |30 mg: 54 % |30 mg: 33 % |30 mg: 33 % |
|(PGA) |10 mg: 30% |10 mg: 23 % |10 mg: 22 % |
| |Placebo: 12 %|Placebo: 12 % |Placebo: |
| | | |30 % |

Sekundárne ciele zahrňovali podiely pacientov, ktorí dosiahnu najmenej
zmiernenie ochorenia, čas do dosiahnutia čistých alebo takmer čistých rúk,
redukciu celkového symptómového skóre lézií, celkové hodnotenie závažnosti
ochorenia pacientom (PaGA), redukciu šírenia ochorenia (pozri tabuľku 4).
Pacienti s čistými/takmer čistými rukami na konci liečby boli sledovaní
nasledujúcich 24 týždňov. Počas tohto obdobia nebola dovolená liečba
žiadnym aktívnym liekov na CHE. Relaps bol definovaný ako 75 % úvodného
celkového symptómového skóre lézií (TLSS).

Tabuľka 4: Parametre sekundárnej účinnosti – výsledky
| |Alitretinoin | |
|Variabilita účinnosti |10 mg |30 mg |Placebo |
|ITT populácia |N=418 |N=409 |N=205 |
|Počet čiastočných |207 |254 |74 |
|odpovedí |(49,5 %) |(62,1 %) |(36,1 %) |
|(čisté, takmer čisté | | | |
|alebo zmiernenie | | | |
|ochorenia) | | | |
|PaGA (čisté alebo takmer|101 |163 |31 |
|čisté) |(24,2 %) |(39,9 %) |(15,1 %) |
|priemerné TLSS (zmeny |-50,79 |-60,80 |-37,30 |
|priemerného % oproti |(n=411) |(n=408) |(n=204) |
|východziemu) | | | |
|Šírenie ochorenia (zmeny|-40,01 |-54,15 |-31,93 |
|priemerného % oproti |(n=402) |(n=391) |(n=197) |
|východziemu) | | | |

Počet odpovedajúcich pacientov bez pozorovaného relapsu na konci 24-
ýždňového sledovania je uvedený nižšie v tabuľke 5. V tejto analýze u
väčšiny respondentov, ktorí užívali 10 mg a 30 mg alitretinoinu
nedochádzalo na konci sledovaného obdobia k recidíve.

Tabuľka 5: Počet relapsov na konci sledovania*
| |Alitretinoin |Placebo |
| | | |
| | |N=205 |
| |10 mg |30 mg | |
| |N=418 |N=409 | |
|Respondenti |115 (100 %) |195 (100 %) |34 (100 %) |
|Bez relapsu |81 (70,4 %) |122 (62,6 %) |55,9 %) |


* Korešponduje s výpočtom metódou dosadenia posledných dostupných hodnôt
(last-observation-carried-forward (LOCF)).

Následná štúdia (druhá štúdia fázy 3) sledovala účinnosť a bezpečnosť
trvania druhej liečby u pacientov, ktorí predtým odpovedali (kohorta A)
a ktorí neodpovedali na liečbu(kohorta B). Pacienti v kohorte A,
ktorí v predchádzajúcej štúdii odpovedali ale došlo u nich k recidíve, boli
randomizovaní do rovnakých dávok, aké dostávali v úvodnej liečbe (10 alebo
30 mg) alebo placebo v pomere 2:1. U pacientov, u ktorých došlo k relapsu a
ktorí znovu dostávali dávku 30 mg, dosiahlo čisté/takmer čisté ruky 80 %, v
príslušnej placebo skupine to bolo 8 % (p<0,001). U pacientov, u ktorých
došlo k relapsu a ktorí znovu dostali dávku 10 mg, dosiahlo čisté/takmer
čisté ruky 48 %, v príslušnej placebo skupine to bolo 10 % (p=0,1).
Pacienti, ktorí v predchádzajúcom skúšaní odpovedali na liečbu placebom,
dostávali aj v tomto následnom skúšaní placebo. Mnohí z týchto pacientov
znovu odpovedali na liečbu placebom (69,2 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia alitretinoinu z gastrointestinálneho traktu je rôzna a úmerná
dávke v rámci terapeutického rozsahu 10 – 30 mg. Absolútna biologická
dostupnosť alitretinoinu nebola stanovená. Ak sa alitretinoin užíval
s jedlom, systémová expozícia je zosilnená faktorom 4 a variabilita
expozície je znížená. Z tohto dôvodu má alitretinoin užívať s jedlom.

Distribúcia
Alitretinoin sa silne viaže na plazmatické bielkoviny. Distribučný objem
alitretinoinu u ľudí nebol stanovený, ale štúdie na zvieratách naznačujú
väčší distribučný objem ako je extracelulárny objem.

Metabolizmus
Alitretinoim sa metabolizuje oxidáciou v pečeni prostredníctvom izoenzýmov
CYP3A4 na 4-oxo-alitretinoin. Obe zlúčeniny podliehajú izomerizácii na
kyselinu dl-transretinovú a kyselinu 4-oxo-dl-transretinovú. Po orálnom
užití je podiel metabolitov v plazme k systémovej expozícii alitretionoinom
približne 35 % k 80 % pre 4-oxo-alitretinoin. Hlavný metabolit 4-oxo-
alitretinoin podlieha ďalej glukuronidizácii a eliminuje sa močom.
Alitretinoin je degradovaný podobne ako vitamín A postupným štiepením
uhlíkovej časti reťazca.

Počas 12 až 24-týždňového obdobia liečby dávkou 10 alebo 30 mg ostávala
expozícia alitretinoinom stabilná.

Eliminácia
Alitretinoin je endogénny retinoid. Koncentrácie alitretinoinu sa vracajú
na normálne hodnoty počas 1 až 3 rokov od ukončenia liečby.

Vylučovanie rádioaktívne značeného alitretinoinu bolo ukončené s približne
94 % zachytením dávky. Rádioaktívne značený materiál sa vylučoval hlavne
močom a v menšom množstve (približne 30 %) stolicou. Najviac zastúpená
exkrečná zlúčenina je glukuronid 4-oxo-alitretinoinu predstavujúci 6,5 %
dávky v moči.

Eliminačný polčas nezmeneného alitretinoinu sa pohybuje v rozmedzí 2 až
10 hodín. Alitretinoin a jeho 4-oxo-metabolity sa nepodliehajú akumulácii.

Farmakokinetika v určitých skupinách populácie
Pohlavie, hmotnosť a vek pacientov neovplyvňovali farmakokinetiku
alitretinoinu v štúdiách farmakokinetiky.

Farmakokinetika alitretinoinu u pacientov s CHE bola podobná ako u zdravých
dobrovoľníkov.

Kinetika alitretinoinu nebola skúmaná u pacientov s pečeňovou alebo
závažnou obličkovou nedostatočnosťou, ani u pacientov mladších ako 18 rokov
(pozrite časť 4.3).


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Tak ako pri iných retinoidoch, aj u alitretinoinu bola akútna toxicita
u myší a potkanov nízka. Po intraperitoneálnom podaní bola
LD50 > 4000 mg/kg po 24 hodinách a 1 400 mg/kg po 10 dňoch. Približná
LD50 po orálnom podaní u potkanov bola 3000 mg/kg.

Chronická toxicita
Alitretinoin sa skúšal v dlhodobých štúdiách počas 9 mesiacov u psov a 6
mesiacov u potkanov. Známky toxicity záviseli od dávky a vyskytovali sa pri
expozíciách podobným terapeutickej expozícii u ľudí hodnotenej podľa AUC.
Účinky boli charakteristické pre retinoidy (zhodné s hypervitaminózou A)
a obvykle boli spontánne reverzibilné.

Teratogenita
Podobne ako iné retinoidy, aj alitretinoin vykazoval teratogenitu /in/
/vitro/ aj /in vivo/.
Vzhľadom k teratogénnemu potenciálu alitretinoinu musia ženy vo fertilnom
veku počas liečby alitretinoinim a jeden mesiac po liečbe prísne dodržiavať
opatrenia brániace otehotneniu (pozri časť 4.3 „Kontraindikácie“, časť 4.4
„Osobitné opatrenia a upozornenia pri používaní“ a časť 4.6 „Gravidita
a laktácia“).

Fertilita
Alitretinoin bol skúšaný v štúdiách fertility a včasného embrionálneho
vývoja u potkanov. Pri najvyšších skúšaných dávkach neboli zistené žiadne
účinky na mužské a ženské reprodukčné parametre. Avšak systémová expozícia
v tejto štúdii nedosahovala hladiny zistené u pacientov.

Tak ako u ostatných retinoidov sa v experimentoch na zvieratách zistili
reverzibilné vplyvy na samčie reprodukčné orgány v podobe porušenej
spermatogenézy a prizdružených degeneratívnych lézií semenníkov. Bezpečná
hranica u psov s ohľadom na hladinu bez ovplyvnenia toxicity samčích
reprodukčných orgánov bola 1 – 6 pre humánnu dávku 30 mg.

Mutagenita
Alitretinoin v /in vitro/ ani /in vivo/ testoch nevykazoval metagenitu.


Karcinogenita
Alitretinoin sa hodnotil v 2-ročných štúdiách karcinogenity u potkanov
a myší. Na dávke závislá toxicita špecifická pre retinoidy sa pozorovala
pri vysokých dávkach, však karcinogénny potenciál sa nezaznamenal.

Fototoxicita
Zistilo sa, že alitretinoin je fototoxický /in vitro/ a in /vino/.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kapsula obsahuje:
Olej zo sójových bôbov, rafinovaný
Čiastočne hydrogénovaný olej zo sójových bôbov
Triacyglyceridy so stredne dlhým reťazcom
Žltý včelí vosk
dl-?-tokoferol

Obal kapsuly:
Želatína
Glycerol
Tekutý sorbitol (nekryštalizujúca)
Čistená voda
Oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale. Blistre uchovávajte v pôvodnom obale na
ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/hliníkové alebo COC (cykloolefín kopolymér)/hliníkové blistre.
Balenie obsahuje 30 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami vrátený o lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Basilea Medical, LtD
14/16 Frederick Sanger Road
The Surrey Research Park, Guildford, Surrey GU2 7YD, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Toctino 10 mg: 46/0139/10-S
Toctino 30 mg: 46/0140/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU