Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii ev. č.: 2009/00603, 2009/00604,
2009/00605, 2009/00606,
2009/00607, 2009/00608



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Temozolomid ratiopharm® 5 mg
Temozolomid ratiopharm® 20 mg
Temozolomid ratiopharm® 100 mg
Temozolomid ratiopharm® 140 mg
Temozolomid ratiopharm® 180 mg
Temozolomid ratiopharm® 250 mg
tvrdé kapsuly
Temozolomid

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu, skôr ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Temozolomid ratiopharm® a na čo sa používa.
2. Skôr ako začnete užívať Temozolomid ratiopharm®.
3. Ako užívať Temozolomid ratiopharm®.
4. Možné vedľajšie účinky.
5. Ako uchovávať Temozolomid ratiopharm®.
6. Ďalšie informácie.


1. ČO JE Temozolomid ratiopharm® A NA ČO SA POUŽÍVA

Temozolomid ratiopharm® je protinádorový liek.

Temozolomid ratiopharm® sa používa na liečbu pacientov so špecifickými
formami nádorov mozgu:
- s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom. Temozolomid
ratiopharm® sa najprv používa spolu s rádioterapiou (súbežná fáza
liečby) a následne samotný (fáza monoterapie),
- so zhubným gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický
astrocytóm. Temozolomid ratiopharm® sa používa pri týchto nádoroch, ak
sa po štandardnej liečbe vracajú alebo sa zhoršujú.


2. SKÔR AKO UŽIJETE Temozolomid ratiopharm®

Neužívajte Temozolomid ratiopharm®
- keď ste alergický (precitlivený) na temozolomid alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Temozolomid ratiopharm®.
- keď ste mali alergickú reakciu na dakarbazín (protirakovinový liek,
niekedy nazývaný DTIC). Znaky alergickej reakcie zahŕňajú pocit
svrbenia, dýchavičnosť alebo chrčanie, opuch tváre, pier, jazyka alebo
hrdla.
- keď máte závažne znížené niektoré druhy krviniek (myelosupresia), ako
je počet Vašich bielych krviniek a počet krvných doštičiek. Tieto
krvinky sú dôležité na boj s infekciami a na správne zrážanie krvi. Váš
lekár Vám bude kontrolovať krv, aby sa uistil, že máte dosť týchto
buniek pred začatím liečby.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Temozolomidu ratiopharm®
- budete dôsledne sledovaný kvôli vzniku závažnej formy infekcie hrudníka
nazývanej Pneumónia vyvolaná /Pneumocystis carinii/ (PCP). Ak ste
novodiagnostikovaným pacientom (s multiformným glioblastómom), môžete
dostávať Temozolomid ratiopharm® počas 42-dní v kombinácii s
rádioterapiou. V tomto prípade Vám lekár predpíše tiež liek, ktorý Vám
pomôže predísť zápalu pľúc (PCP) tohto typu.
- keď máte nízky počet červených krviniek (anémiu), bielych krviniek a
krvných doštičiek alebo problémy so zrážanlivosťou krvi pred začatím
liečby alebo ak takéto stavy vzniknú v priebehu liečby. Váš lekár možno
bude musieť znížiť dávku, prerušiť, ukončiť alebo zmeniť liečbu. Možno
budete potrebovať inú liečbu. V niektorých prípadoch môže byť
nevyhnutné liečbu
Temozolomidom ratiopharm®ukončiť. Počas liečby Vám budú často
vyšetrovať krv na kontrolu vedľajších účinkov Temozolomidu
ratiopharm®na Vaše krvinky.
- môžete mať malé riziko iných zmien krviniek, vrátane leukémie.
- keď máte nevoľnosť (pocit ťažkosti v žalúdku) a/alebo vracanie, čo sú
veľmi časté vedľajšie
účinky Temozolomidu ratiopharm® (pozri časť 4 „Možné vedľajšie
účinky“). Váš lekár Vám môže predpísať liek (antiemetikum), ktorý Vám
pomôže predísť vracaniu.
Keď často vraciate pred liečbou alebo v priebehu liečby, požiadajte
Vášho lekára o určenie najvhodnejšieho času užívania Temozolomidu
ratiopharm®, kým nie je vracanie pod kontrolou. Ak vraciate po užití
Vašej dávky lieku, v ten istý deň už druhú dávku neužite.
- keď sa u Vás objaví horúčka alebo príznaky infekcie, okamžite sa
skontaktujte s Vaším lekárom.
- kapsuly neotvárajte, nedrvte ani nežujte. Ak je kapsula poškodená,
zabráňte styku prášku s Vašou kožou, očami alebo nosom. Vyvarujte sa
vdýchnutiu prášku. Ak sa Vám náhodou dostane do oka alebo nosa,
vypláchnite si toto miesto vodou.
- keď ste starší ako 70 rokov môžete byť náchylnejší na infekcie, modriny
alebo krvácanie.
- keď máte problémy s pečeňou alebo s obličkami, môže byť potrebné Vašu
dávku Temozolomidu ratiopharm® upraviť.

Deti
Pre nedostatok skúseností sa Temozolomid ratiopharm® nesmie používať u detí
mladších ako 3 roky.

Neplodnosť
Temozolomid ratiopharm® môže spôsobiť trvalú neplodnosť. Muži musia
používať účinné antikoncepčné opatrenia a nesmú splodiť dieťa po dobu 6
mesiacov po ukončení liečby. Odporúča sa, aby sa ešte pred liečbou poradili
o možnosti konzervácie spermy.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Oznámte svojmu lekárovi, ak ste tehotná, myslíte si, že môžete byť tehotná
alebo plánujete otehotnieť. Temozolomid ratiopharm® nesmiete užívať počas
tehotenstva, pokiaľ to jasne neurčí Váš lekár.

Počas užívania Temozolomidu ratiopharm® musia muži a ženy používať účinné
prostriedky na zabránenie počatia (pozri tiež časť „Buďte zvlášť opatrný
pri užívaní Temozolomidu ratiopharm®, Neplodnosť“ uvedenú vyššie).

Počas liečby Temozolomidom ratiopharm® prerušte dojčenie.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Temozolomid ratiopharm® Vám môže spôsobiť pocit únavy alebo ospalosti. V
takomto prípade neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne nástroje alebo
stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Temozolomidu ratiopharm®
Temozolomid ratiopharm® obsahuje laktózu. Ak Vám lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, skôr ako užijete tento liek, kontaktujte svojho
lekára.
Temozolomid ratiopharm® 20 mg obsahuje v obale kapsuly pomocnú látku
oranžovú žlť FCF (D110), ktorá môže spôsobiť alergické reakcie.


3. AKO UŽÍVAŤ Temozolomid ratiopharm®

Dávkovanie a dĺžka liečby

Váš lekár určí správnu dávku Temozolomidu ratiopharm®. Je určená na základe
Vašej veľkosti (výšky a váhy) a či máte opakujúci sa nádor a či ste v
minulosti podstúpili chemoterapeutickú liečbu.
Môže Vám predpísať aj ďalšie lieky (antiemetiká), ktoré budete užívať pred
a/alebo po užití Temozolomidu ratiopharm® na zabránenie alebo liečbu
nevoľnosti a vracania.

/Pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom:/
Ak ste novodiagnostikovaný pacient, liečba bude prebiehať v 2 fázach:
- najprv liečba spolu s rádioterapiou (súbežná fáza),
- nasledovaná liečbou samotným Temozolomidom ratiopharm® (fáza
monoterapie).

Súbežná fáza
Počas súbežnej fázy, Váš lekár začne s Temozolomidom ratiopharm® v dávke 75
mg/m2 (zvyčajná dávka). Túto dávku budete užívať každý deň počas 42 dní (až
do 49 dní) v kombinácii s rádioterapiou. Dávka Temozolomidu ratiopharm® sa
môže posunúť alebo zastaviť, v závislosti od počtu Vašich krviniek a od
toho, ako liek počas súbežnej fázy znášate.
Keď sa skončí liečba ožarovaním, liečbu prerušíte na 4 týždne, aby ste
Vášmu telu dali šancu zregenerovať sa. Potom začnete s fázou monoterapie.

Fáza monoterapie
Počas fázy monoterapie bude dávka a spôsob, akým budete užívať Temozolomid
ratiopharm® odlišný. Váš lekár Vám určí presnú dávku. Môžete dostať až 6
liečebných fáz (cyklov). Každá trvá 28 dní. Novú dávku Temozolomidu
ratiopharm® budete užívať raz denne počas prvých 5 dní („dni liečby“) v
každom cykle. Prvá dávka bude 150 mg/m2. Potom budete mať 23 dní bez
Temozolomidu ratiopharm®. Dokopy je to 28-dňový liečebný cyklus.
Po 28 dňoch sa začne ďalší cyklus, v ktorom budete opäť užívať Temozolomid
ratiopharm® raz denne počas 5 dní, nasledovaných 23 dňami bez Temozolomidu
ratiopharm®. Dávku Temozolomidu ratiopharm® možno upraviť, posunúť alebo
ukončiť, v závislosti od počtu Vašich krviniek a podľa toho, ako znášate
Váš liek počas každého liečebného cyklu.

/Pacienti, ktorí užívajú len/ /Temozolomid ratiopharm//®/ /a majú nádory, ktoré sa/
/vrátili alebo zhoršili (malígny glióm, ako je multiformný glioblastóm alebo/
/anaplastický astrocytóm):/

Liečebný cyklus Temozolomidu ratiopharm® trvá 28 dní.
Temozolomid ratiopharm® budete užívať samotný raz denne počas prvých 5 dní.
Táto denná dávka závisí od toho, či ste predtým dostávali chemoterapiu.

Ak ste sa predtým chemoterapiu neliečili, Vaša prvá dávka Temozolomidu
ratiopharm® bude 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní. Ak ste sa predtým
chemoterapiou liečili, Vaša prvá dávka Temozolomidu ratiopharm® bude 150
mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní. Potom bude nasledovať 23 dní bez
Temozolomidu ratiopharm®. Dokopy je to 28-dňový liečebný cyklus.

Po 28. dni sa začne nový cyklus. Znovu budete dostávať Temozolomid
ratiopharm® raz denne počas 5 dní, po ktorých bude nasledovať 23 dní bez
Temozolomidu ratiopharm®.

Pred každým novým liečebným cyklom Vám budú vyšetrovať krv, aby sa zistilo,
či nie je potrebné uprava dávky Temozolomidu ratiopharm®. Podľa výsledkov
Vašich krvných testov Vám lekár môže liečbu v nasledujúcom cyklu upraviť.

Podávanie

Predpísanú dávku Temozolomidu ratiopharm® užívajte raz denne, najlepšie v
rovnakom čase každý deň.

Kapsuly užívajte nalačno; napríklad najmenej 1 hodinu pred plánovanými
raňajkami. Prehltnite kapsulu (kapsuly) celé a zapite ju (ich) pohárom
vody. Kapsuly neotvárajte ani nehryzte (nežujte). Ak je kapsula poškodená,
zabráňte kontaktu s kožou, očami alebo nosom. Ak sa to stane, dôkladne
umyte postihnutú oblasť.

Na základe predpísanej dávky, budete možno musieť užívať spolu viacero
kapsúl, prípadne rozličné sily (obsah liečiva v mg). Farba a označenie
kapsuly je pre každú silu iná (pozri tabuľku nižšie).

| |Sila |Farba/označenie |
|Temozolomid ratiopharm® |na vrchnáčiku sú zeleným atramentom |
|5 mg |vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je |
| |zeleným atramentom vytlačené „T 5 mg |
|Temozolomid ratiopharm® |na vrchnáčiku sú oranžovým atramentom |
|20 mg |vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je |
| |oranžovým atramentom vytlačené „T 20 mg“ |
|Temozolomid ratiopharm® |na vrchnáčiku sú ružovým atramentom |
|100 mg |vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je |
| |ružovým atramentom vytlačené „T 100 mg“ |
|Temozolomid ratiopharm® |na vrchnáčiku sú modrým atramentom |
|140 mg |vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je |
| |modrým atramentom vytlačené „T 140 mg“ |
|Temozolomid ratiopharm® |na vrchnáčiku sú červeným atramentom |
|180 mg |vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je |
| |červeným atramentom vytlačené „T 180 mg“ |
|Temozolomid ratiopharm® |na vrchnáčiku sú čiernym atramentom |
|250 mg |vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je |
| |čiernym atramentom vytlačené „T 250 mg“ |

Presvedčte sa, že úplne rozumiete a pamätáte si nasledovné:
- koľko kapsúl musíte užiť každý deň. Požiadajte Vášho lekára alebo
lekárnika, aby Vám to napísal (vrátane farby).
- ktoré dni sú dni Vašej liečby.
Vždy, keď začínate nový cyklus skontrolujte s Vaším lekárom dávku. Môže sa
líšiť od predchádzajúceho cyklu.

Vždy užívajte Temozolomid ratiopharm® presne tak, ako Vám povedal Váš
lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo
lekárnika. Chyby v spôsobe užívania tohto lieku môžu zanechať vážne
následky na Vašom zdraví.

Ak užijete viac Temozolomidu ratiopharm®, ako máte
Ak ste náhodou užili viac kapsúl Temozolomidu ratiopharm®, ako Vám bolo
povedané, ihneď vyhľadajte Vášho lekára alebo lekárnika.

Ak zabudnete užiť Temozolomid ratiopharm®
Užite zabudnutú dávku čo najskôr počas toho istého dňa. Ak od
predchádzajúcej dávky uplynul už celý deň, kontaktujte Vášho lekára.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku, ak Vám tak
nepovedal Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Temozolomid ratiopharm® môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ihneď sa spojte s Vaším lekárom, ak sa u Vás vyskytne niektorý z
nasledujúcich vedľajších účinkov:
- závažná alergická (hypersenzitívna) reakcia (žihľavka, sipot alebo iné
ťažkosti s dýchaním),
- nekontrolované krvácanie,
- záchvaty (kŕče),
- horúčka,
- ťažká bolesť hlavy, ktorá neprechádza.

Liečba Temozolomidom ratiopharm® môže spôsobiť úbytok určitých druhov
krviniek. Toto môže spôsobiť zvýšenie tvorby modrín alebo krvácania, anémiu
(nedostatok červených krviniek), horúčku a zníženú odolnosť voči infekciám.
Zníženie počtu krviniek je zvyčajne krátkodobé. V niektorých prípadoch môže
byť predĺžené a môže viesť k veľmi závažnej forme anémie (aplastickej
anémii). Váš lekár bude pravidelne sledovať Vašu krv, aby odhalil akékoľvek
zmeny a rozhodne, či je potrebná nejaká zvláštna liečba. V niektorých
prípadoch dávku Temozolomidu ratiopharm® zníži alebo liečbu ukončí.

Vedľajšie účinky z klinických štúdií:
Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť s určitými frekvenciami, ktoré sa môžu
definovať nasledovne:

- veľmi časté: postihujú viac ako 1 užívateľa z 10,
- časté: postihujú 1 až 10 užívateľov zo 100,
- menej časté: postihujú 1 až 10 užívateľov z 1 000,
- zriedkavé: postihujú 1 až 10 užívateľov z 10 000,
- veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 užívateľa z 10 000,
- neznáme: frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov.

/Temozolomid ratiopharm//®/ /v kombinovanej liečbe s rádioterapiou u/
/novodiagnostikovaného glioblastómu/

U pacientov, ktorí dostávajú Temozolomid ratiopharm® v kombinácii s
rádioterapiou, sa môžu vyskytnúť iné vedľajšie účinky ako u pacientov,
ktorí užívajú samotný Temozolomid ratiopharm®.
Môžu sa objaviť nasledovné vedľajšie účinky a môžu si vyžadovať lekársku
pozornosť.

Veľmi časté: strata chuti do jedla, bolesť hlavy, zápcha (ťažko priechodná
stolica), nevoľnosť (pocit ťažkosti v žalúdku), vracanie, vyrážka, strata
vlasov, únava.

Časté: infekcie v ústach, infekcia v rane, zníženie počtu krviniek
(neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia), zvýšenie cukru v
krvi, zníženie telesnej hmotnosti, zmena duševného stavu alebo
ostražitosti, úzkosť/depresia, ospanlivosť, ťažkosti s rozprávaním, porucha
rovnováhy, závrat, zmätenosť, zabúdanie, problém sústrediť sa, neschopnosť
zaspať alebo prerušovaný spánok, pocit brnenia, tvorba modrín, tras,
nezvyčajné alebo rozmazané videnie, dvojité videnie, porucha sluchu,
skrátenie dychu, kašeľ, krvné zrazeniny v nohách, zadržiavanie tekutín v
tele, opuch nôh, hnačka, bolesť žalúdka alebo brucha, pálenie záhy,
žalúdočná nevoľnosť, problém s prehĺtaním, sucho v ústach, podráždenie
alebo sčervenanie kože, suchá koža, svrbenie, svalová slabosť, bolestivé
kĺby, pobolievanie a bolesti svalov, časté močenie, problém s udržaním
moču, alergická reakcia, horúčka, poškodenie ožiarením, opuch tváre,
bolesť, nezvyčajná chuť, nezvyčajné výsledky testov funkcie pečene.

Menej časté: príznaky podobné chrípke, červené bodky pod kožou, vzhľad
opuchnutej tváre alebo svalová slabosť, nízka hladina draslíka v krvi,
zvýšenie hmotnosti, zmeny nálady, halucinácie a porucha pamäti, čiastočné
ochrnutie, zhoršená koordinácia, sťažené prehĺtanie, zhoršené vnímanie,
čiastočná strata zraku, suché alebo bolestivé oči, hluchota, infekcia
stredného ucha, zvonenie v ušiach, bolesť ucha, palpitácie (môžete cítiť
búšenie srdca), krvné zrazeniny v pľúcach, vysoký krvný tlak, zápal pľúc,
zápal prínosových dutín, bronchitída, prechladnutie alebo chrípka,
nafúknutý žalúdok, sťažené ovládanie črevných pohybov, hemoroidy,
olupovanie kože, zvýšená citlivosť kože na slnečné svetlo, zmena zafarbenia
kože, zvýšené potenie, poškodenie svalov, bolesť chrbta, ťažkosti s
močením, krvácanie z pošvy, sexuálna impotencia, vynechanie menštruácie
alebo ťažká menštruácia, podráždenie pošvy, bolesť prsníka, návaly tepla,
tras, zmena zafarbenia jazyka, zmena čuchu, smäd, porucha zubov.

/Monoterapia Temozolomidom ratiopharm//®/ /u opakujúceho sa alebo postupujúceho/
/gliómu/
Môžu sa objaviť nasledovné vedľajšie účinky a môžu si vyžadovať lekársku
pozornosť.

Veľmi časté: znížené množstvo krviniek (neutropénia alebo lymfopénia,
trombocytopénia), strata chuti do jedla, bolesť hlavy, vracanie, nevoľnosť
(pocit ťažkosti v žalúdku), zápcha (ťažko priechodná stolica).

Časté: zníženie hmotnosti, únava, závrat, pocit brnenia, skrátenie dychu,
hnačka, bolesť brucha, žalúdočná nevoľnosť, vyrážka, svrbenie, strata
vlasov, horúčka, únava, tras, pocit slabosti, bolesť, zmena chuti.

Menej časté: znížené množstvo krviniek (pancytopénia, anémia, leukopénia).

Zriedkavé: kašeľ, infekcie vrátane zápalu pľúc.

Veľmi zriedkavé: sčervenanie kože, urtikária (žihľavka), kožný výsev,
alergické reakcie.

Iné vedľajšie účinky
Pozorovali sa veľmi zriedkavé prípady závažnej kožnej vyrážky s opuchom
kože, vrátane výskytu na dlaniach a chodidlách, alebo bolestivého
sčervenenia kože a/alebo pľuzgierov na tele alebo v ústach.
Ak sa u Vás objaví, ihneď to povedzte Vášmu lekárovi.

Pri užívaní Temozolomidu ratiopharm® sa pozorovali veľmi zriedkavé prípady
vedľajších účinkov na pľúcach. Pacienti mali zvyčajne dýchavičnosť a kašeľ.
Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, povedzte to svojmu lekárovi.

Pacienti, ktorí užívajú Temozolomid ratiopharm® a podobné lieky môžu mať vo
veľmi zriedkavých prípadoch malé riziko vývoja sekundárnych nádorov,
vrátane leukémie.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Temozolomid ratiopharm®

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí, najradšej uzamknuté. Náhodné
požitie pre ne môže byť smrteľné.

Neužívajte Temozolomid ratiopharm® po dátume exspirácie, ktorý je uvedený
na etikete a škatuľke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Fľaše uchovávajte
pevne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.

Ak spozorujete akúkoľvek zmenu vo vzhľade kapsúl, povedzte o tom Vášmu
lekárnikovi.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Temozolomid ratiopharm®obsahuje
- Liečivo je temozolomid. Každá tvrdá kapsula obsahuje
5/20/100/140/180/250 mg temozolomidu.
- Ďalšie zložky sú:
/obsah kapsuly/: laktóza, sodná soľ karboxymetylškrobu A, koloidný oxid
kremičitý, kyselina vínna, kyselina stearová.

Temozolomid ratiopharm 5 mg
/obal kapsuly:/ želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol,
oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), hlinitý lak
indigokarmínu (E132)

Temozolomid ratiopharm 20 mg
/obal kapsuly:/ želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol,
hlinitý lak oranžovej žlti FCF (E110)

Temozolomid ratiopharm 100 mg
/Obal kapsuly:/ želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol,
červený oxid železitý (E172), žltý oxid železitý (E172)

Temozolomid ratiopharm 140 mg
/Obal kapsuly:/ želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol,
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Temozolomid ratiopharm 180 mg
/Obal kapsuly:/ želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol,
červený oxid železitý (E172),

Temozolomid ratiopharm 250 mg
/Obal kapsuly:/ želatína, oxid titaničitý (E171), šelak, propylénglykol,
čierny oxid železitý (E172)

Ako vyzerá Temozolomid ratiopharm®a obsah balenia

Temozolomid ratiopharm® 5 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
zeleným atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je zeleným
atramentom vytlačené „T 5 mg“.

Temozolomid ratiopharm® 20 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
oranžovým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je oranžovým
atramentom vytlačené „T 20 mg“.

Temozolomid ratiopharm® 100 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
ružovým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je ružovým
atramentom vytlačené „T 100 mg“.

Temozolomid ratiopharm® 140 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
modrým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je modrým atramentom
vytlačené „T 140 mg“.

Temozolomid ratiopharm® 180 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
červeným atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je červeným
atramentom vytlačené „T 180 mg“.

Temozolomid ratiopharm® 250 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
čiernym atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je čiernym
atramentom vytlačené „T 250 mg“.

Tvrdé kapsuly na vnútorné použitie sú umiestnené v sklenených fľašiach
jantárovej farby, ktoré obsahujú 5 alebo 20 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
/Držiteľ rozhodnutia o registrácii:/
ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika

/Výrobca:/
1) Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pharmaceutical Sciences, Viale Pasteur
10, 20014 Nerviano, Taliansko
2) Merckle GmbH, Ludwig-Merckle-Strasse 3, 89143 Blaubeuren, Nemecká
spolková republika

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
ratiopharm Slovensko s.r.o., Karadžičova 8, 821 08 Bratislava, tel.: 02/57
200 300
info@ratiopharm.sk

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
03/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii ev. č.: 2009/00603, 2009/00604,
2009/00605, 2009/00606, 2009/00607,
2009/00608


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Temozolomid ratiopharm 5 mg
Temozolomid ratiopharm 20 mg
Temozolomid ratiopharm 100 mg
Temozolomid ratiopharm 140 mg
Temozolomid ratiopharm 180 mg
Temozolomid ratiopharm 250 mg

Tvrdé kapsuly


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje 5/20/100/140/180/250 mg temozolomidu.

Temozolomid ratiopharm 5 mg:
Pomocná látka: Každá tvrdá kapsula obsahuje 87 mg laktózy.

Temozolomid ratiopharm 20 mg:
Pomocná látka: Každá tvrdá kapsula obsahuje 72 mg laktózy a oranžovej žlti
FCF (D110).

Temozolomid ratiopharm 100 mg:
Pomocná látka: Každá tvrdá kapsula obsahuje 84 mg laktózy.

Temozolomid ratiopharm 140 mg:
Pomocná látka: Každá tvrdá kapsula obsahuje 117 mg laktózy.

Temozolomid ratiopharm 180 mg:
Pomocná látka: Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg laktózy.

Temozolomid ratiopharm 250 mg:
Pomocná látka: Každá tvrdá kapsula obsahuje 209 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok pozri v časti 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula.

Temozolomid ratiopharm 5 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
zeleným atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je zeleným
atramentom vytlačené „T 5 mg“.

Temozolomid ratiopharm 20 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
oranžovým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je oranžovým
atramentom vytlačené „T 20 mg“.

Temozolomid ratiopharm 100 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
ružovým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je ružovým
atramentom vytlačené „T 100 mg“.

Temozolomid ratiopharm 140 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
modrým atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je modrým atramentom
vytlačené „T 140 mg“.

Temozolomid ratiopharm 180 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
červeným atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je červeným
atramentom vytlačené „T 180 mg“.

Temozolomid ratiopharm 250 mg:
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik, na vrchnáčiku sú
čiernym atramentom vytlačené dva pásy a na tele kapsuly je čiernym
atramentom vytlačené „T 250 mg“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Temozolomid ratiopharm je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom
súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia,
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym
gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm,
u ktorých došlo po štandardnej terapii k recidíve alebo progresii
ochorenia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Temozolomid ratiopharm majú predpisovať len lekári skúsení v onkologickej
liečbe nádorov mozgu.

Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).

Dávkovanie

/Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom/

Temozolomid ratiopharm sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou
(súbežná fáza) nasledovanou až do 6 cyklov monoterapiou temozolomidom (TMZ)
(fáza monoterapie).

/Súbežná fáza/
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne počas 42 dní súbežne s
fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča
znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali
alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej
toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy
(až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ? 1,5 x
109/l,
- počet trombocytov ? 100 x 109/l,
- celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC)
nehematologickej toxicity ? 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a
vracania).

Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa
má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa
kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v
Tabuľke 1.

Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej
rádioterapie a terapie TMZ

|Toxicita |Prerušenie TMZa |Ukončenie TMZ |
|Absolútny počet |? 0,5 a < 1,5 x |< 0,5 x 109/l |
|neutrofilov |109/l | |
|Počet trombocytov |? 10 a < 100 x |< 10 x 109/l |
| |109/l | |
|CTC nehematologickej |CTC 2. stupňa |CTC 3. alebo 4. |
|toxicity (okrem | |stupňa |
|alopécie, nevoľnosti a | | |
|vracania) | | |


a Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky
nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ? 1,5 x 109/l, počet
trombocytov ? 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ? 1. stupeň
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

/Fáza monoterapie/
Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6
cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz
denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2.
cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ? 2. stupeň, absolútny
počet neutrofilov (ANC) je ? 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ? 100 x
109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v
nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva na 200
mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou
objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy
monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má 22. deň vyšetriť úplný krvný obraz (21 dní od prvej
dávky TMZ). Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou
|Stupeň |Dávka |Poznámky |
|dávkovania |(mg/m2/deň) | |
|–1 |100 |Zníženie kvôli predchádzajúcej |
| | |toxicite |
|0 |150 |Dávka počas 1. cyklu |
|1 |200 |Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa |
| | |neobjavila toxicita |

Tabuľka 3. Znižovanie dávky alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby
monoterapiou
|Toxicita |Zníženie TMZ |Ukončenie TMZ |
| |o 1 stupeň | |
| |dávkovaniaa | |
|Absolútny počet |< 1,0 x 109/l |Pozri poznámku|
|neutrofilov | |pod čiarou |
|Počet trombocytov |< 50 x 109/l |Pozri poznámku|
| | |pod čiarou b |
|CTC nehematologickej |CTC 3. stupňa |CTC 4b. stupňa|
|toxicity (okrem alopécie, | | |
|nevoľnosti a vracania) | | |

a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.
b: TMZ sa má prerušiť ak:
pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná
toxicita,
. sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
/Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným/
/alebo progredujúcim malígnym gliómom/

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení
chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas
prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28
dní). U pacientov, ktorí sa predtým liečili chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne
počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

/Špeciálne populácie/

/Pediatrickí pacienti/

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom
alebo progredujúcom malígnom glióme. S používaním TMZ u detí mladších ako 3
roky nie sú klinické skúsenosti. Skúsenosti u starších detí sú veľmi
obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek/

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u
pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene
porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným
poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s
poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ
nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie
pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali
redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať
zvýšená pozornosť.

/Starší pacienti/

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78
rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70
rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie
(pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

Temozolomid ratiopharm sa má podávať nalačno.
Kapsuly sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo
hrýzť (žuť).
Keď sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň už druhú dávku
nepodávajte.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pneumónia vyvolaná /Pneumocystis carinii/

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT
počas predĺženého 42-dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom
pneumónie vyvolanej /Pneumocystis carinii/ (Pneumocystis carinii pneumonia -
PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a
RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti
PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti
pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ? 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší.
Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí
dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie
PCP, bez ohľadu na schému.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a
sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S užívaním TMZ sa veľmi často spájajú nevoľnosť a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

/Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom/

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a
dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

/Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom/

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným
vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali
nasledovné hodnoty: ANC ? 1,5 x 109/l a počet trombocytov ? 100 x 109/l.
22. deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo v priebehu 48 hodín od tohto
dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC >
1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek
cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x
109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri
časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2 a 200 mg/m2.
Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.

Použitie v pediatrii

Nie sú nijaké klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3
roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené
(pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú oproti mladším pacientom vo vyššej miere
ohrození neutropéniou a trombocytopéniou. Preto sa má starším pacientom pri
podaní TMZ venovať zvláštna starostlivosť.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí sa majú liečiť TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6
mesiacov po užití poslednej dávky a aby sa ešte pred liečbou poradili o
možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózovo-
galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
Temozolomid ratiopharm 20 mg:
Pomocná látka oranžová žlť FCF (E110) obsiahnutá v kapsulách môže vyvolať
alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

V samostatnej I. fáze štúdie, podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo
množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho
metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy
pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné,
Temozolomid ratiopharm sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II.
fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu,
karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu
nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s
malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo
elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni
a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku
iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť
pravdepodobnosť myelosupresie.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o použití u gravidných žien.
V predklinických štúdiách sa potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150
mg/m2 TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť
5.3). Temozolomid ratiopharm sa nemá podávať gravidným ženám. Ak musíte
zvažovať
použitie v gravidite, oboznámte pacientku o možnom riziku pre plod. Ženám v
plodnom veku sa má odporučiť, aby počas užívania TMZ zabránili otehotneniu
účinnou antikoncepciou.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do materského mlieka u ľudí; preto sa má
dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním liečia
upozorniť, aby počas 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky nesplodili dieťa
a tiež ich treba informovať o možnosti konzervácie spermy zmrazením,
pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť pre
únavu a ospalosť u pacientov, ktorí sa liečia TMZ oslabená.

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako
monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom
gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s rekurentným alebo
progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli
veľmi často hlásené u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným
gliobastómom, ktorí sa liečili monoterapiou a vyrážka bola veľmi často
hlásená u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom, ktorí
sa liečili TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s
rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola
hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5);
frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej
tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a
frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie:
veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

/Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm/

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s
novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby
a fázy monoterapie.

|Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytujú počas súbežnej liečby|
|a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným |
|glioblastómom |
|Trieda |TMZ + súbežná RT |monoterapia TMZ |
|orgánového |n = 288* |n = 224 |
|systému | | |
|Infekcie a nákazy |
|Časté: |infekcia, herpes simplex, |infekcia, orálna |
| |infekcia rany, faryngitída, |kandidóza |
| |orálna kandidóza | |
|Menej časté: | |herpes simplex, herpes |
| | |zoster, symptómy podobné |
| | |chrípke |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Časté: |neutropénia, |febrilná neutropénia, |
| |trombocytopénia, lymfopénia,|trombocytopénia, anémia, |
| |leukopénia |leukopénia |
|Menej časté: |febrilná neutropénia, anémia|lymfopénia, petechie |
|Poruchy endokrinného systému |
|Menej časté: |Cushingoidný stav |Cushingoidný stav |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Veľmi časté: |anorexia |anorexia |
|Časté |hyperglykémia, pokles |pokles hmotnosti |
| |hmotnosti | |
|Menej časté: |hypokaliémia, zvýšenie |hyperglykémia, zvýšenie |
| |alkalickej fosfatázy, |hmotnosti |
| |zvýšenie hmotnosti | |
|Psychické poruchy |
|Časté: |úzkosť, emočná labilita, |úzkosť, depresia, emočná |
| |insomnia |labilita, insomnia |
|Menej časté: |agitácia, apatia, porucha |halucinácie, strata |
| |správania, depresia, |pamäti |
| |halucinácie | |
|Poruchy nervového systému | |
|Veľmi časté: |bolesť hlavy |kŕče, bolesť hlavy |
|Časté: |kŕče, znížené vedomie, |hemiparéza, afázia, |
| |somnolencia, afázia, porucha|porucha rovnováhy, |
| |rovnováhy, závrat, |somnolencia, zmätenosť, |
| |zmätenosť, zhoršená pamäť, |závrat, zhoršená pamäť, |
| |zhoršená koncentrácia, |zhoršená koncentrácia, |
| |neuropatia, parestézia, |dysfázia, neurologická |
| |porucha reči, tras |porucha (NOS), |
| | |neuropatia, periférna |
| | |neuropatia, parestézia, |
| | |porucha reči, tras |
|Menej časté: |status epilepticus, |hemiplégia, ataxia, |
| |extrapyramidálna porucha, |nezvyčajná koordinácia, |
| |hemiparéza, ataxia, |nezvyčajná chôdza, |
| |kognitívna porucha, |hyperestézia, senzorická |
| |dysfázia, nezvyčajná chôdza,|porucha |
| |hyperestézia, hypoestézia, | |
| |neurologická porucha (NOS), | |
| |periférna neuropatia | |
|Poruchy oka | |
|Časté: |rozmazané videnie |výpadok v zornom poli, |
| | |rozmazané videnie, |
| | |diplopia |
|Menej časté: |hemianopia, znížená zraková |znížená zraková ostrosť, |
| |ostrosť, porucha zraku, |bolesť oka, suché oči |
| |výpadok v zornom poli, | |
| |bolesť oka | |
|Poruchy ucha a labyrintu | |
|Časté: |porucha sluchu |porucha sluchu, tinitus |
|Menej časté: |otitis media, tinitus, |hluchota, vertigo, bolesť|
| |zvýšená citlivosť sluchu, |ucha |
| |bolesť ucha | |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti | |
|Menej časté: |palpitácie | |
|Poruchy ciev | |
|Časté: |krvácanie, edém, edém nohy |krvácanie, hlboká žilová |
| | |trombóza, edém nohy |
|Menej časté: |mozgové krvácanie, |pľúcna embólia, edém, |
| |hypertenzia |periférny edém |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a | |
|mediastína | |
|Časté: |dyspnoe, kašeľ |dyspnoe, kašeľ |
|Menej časté: |pneumónia, infekcia horných |pneumónia, sínusitída, |
| |dýchacích ciest, nosová |infekcia horných |
| |kongescia |dýchacích ciest, |
| | |bronchitída |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu | |
|Veľmi časté: |zápcha, nevoľnosť, vracanie |zápcha, nevoľnosť, |
| | |vracanie |
|Časté: |stomatitída, hnačka, bolesť |stomatitída, hnačka, |
| |brucha, dyspepsia, dysfágia |dyspepsia, dysfágia, |
| | |sucho v ústach |
|Menej časté: | |abdominálna distenzia, |
| | |inkontinencia stolice, |
| | |gastrointestinálna |
| | |porucha (NOS), |
| | |gastroenteritída, |
| | |hemoroidy |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva | |
|Veľmi časté: |kožná vyrážka, alopécia |kožná vyrážka, alopécia |
|Časté: |dermatitída, suchá koža, |suchá koža, pruritus |
| |erytém, pruritus | |
|Menej časté: |exfoliácia kože, |erytém, nezvyčajná |
| |fotosenzitívna reakcia, |pigmentácia, zvýšené |
| |nezvyčajná pigmentácia |potenie |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|Časté: |svalová slabosť, artralgia |svalová slabosť, |
| | |artralgia, |
| | |muskuloskeletálna bolesť,|
| | |myalgia |
|Menej časté: |myopatia, bolesť chrbta, |myopatia, bolesť chrbta |
| |muskuloskeletálna bolesť, | |
| |myalgia | |
|Poruchy obličiek a močových ciest | |
|Časté: |zvýšené močenie, |inkontinencia moču |
| |inkontinencia moču | |
|Menej časté | |dyzúria |
|Poruchy reprodukčného systému a prsníkov | |
|Menej časté: |impotencia |krvácanie z pošvy, |
| | |menorágia, amenorea, |
| | |vaginitída, bolesť |
| | |prsníka |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania | |
|Veľmi časté: |únava |únava |
|Časté: |alergická reakcia, horúčka, |alergická reakcia, |
| |radiačné poškodenie, opuch |horúčka, radiačné |
| |tváre, bolesť, porucha chuti|poškodenie, bolesť, |
| | |porucha chuti |
|Menej časté: |asténia, sčervenenie, návaly|asténie, opuch tváre, |
| |tepla, zhoršenie stavu, |bolesť, zhoršenie stavu, |
| |zimnica, zmena farby jazyka,|zimnica, porucha zubov, |
| |porucha čuchu, smäd |porucha chuti |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia | |
|Časté: |zvýšenie ALT |zvýšenie ALT |
|Menej časté: |Zvýšenie pečeňových enzýmov,| |
| |zvýšenie gamma GT, zvýšenie | |
| |AST | |


*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

/Laboratórne výsledky/

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako
dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď
sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz
liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3.
alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov.
Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických
udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

/Rekurentný alebo pogredujúci malígny glióm/

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky
súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nevoľnosť (43 %)
a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0
– 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko
zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nevoľnosti
a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo
progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temozolomidu
ratiopharm do obehu sú zhrnuté v Tabuľke 5.

|Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo |
|progredujúcim malígnym gliómom |
|Infekcie a nákazy |
|Zriedkavé |oportúnne infekcie vrátane PCP |
|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Veľmi časté: |neutropénia alebo lymfopénia (3. – |
| |4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4.|
| |stupeň) |
|Menej časté: |pancytopénia, anémia (3. – 4. |
| |stupeň), leukopénia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Veľmi časté: |anorexia |
|Ćasté: |pokles hmotnosti |
|Poruchy nervového systému |
|Veľmi časté: |bolesť hlavy |
|Časté: |somnolencia, závrat, parestézia |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Časté: |dyspnoe |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Veľmi časté: |vracanie, nevoľnosť, zápcha |
|Časté: |hnačka, bolesť brucha, dyspepsia |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Časté: |kožná vyrážka, pruritus, alopécia |
|Veľmi zriedkavé: |multiformný erytém, erytrodermia, |
| |urtikária, exantém |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté: |únava |
|Časté: |horúčka, asténia, zimnica, |
| |malátnosť, bolesť, zmena chuti |
|Veľmi zriedkavé: |alergické reakcie vrátane |
| |anafylaxie, angioedém |

/Laboratórne výsledky/

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp.
17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8
% a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná
(zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi
21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov.
Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť
trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo
leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

/Pohlavie/

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota
najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a
hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom
cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4.
stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20
x 109/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným
gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v
porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným
multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia
4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u
1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Antineoplastické látky, a zvlášť alkylačné látky, sú spojené s potenciálnym
rizikom myelodysplastického syndrómu (MDS) a sekundárnymi malignitami,
vrátane leukémie. U pacientov, liečených režimami s TMZ, boli hlásené veľmi
zriedkavé prípady MDS a sekundárnych malignít, vrátane myeloidnej leukémie.
Veľmi zriedkavo bola hlásená predĺžená pancytopénia, ktorá môže vyústiť do
aplastickej anémie. Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej
epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho syndrómu. Veľmi zriedkavo sa
hlásili prípady intersticiálnej pneumonitídy/pneumonitídy.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250
mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola
hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa,
že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval
užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a
nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia,
pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch,
ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64
dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s
infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a
pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je
potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať
podporné opatrenia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné alkylačné látky, ATC kód: L01AX03

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej
chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid
(MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia
na pozícii O6 guanínu spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické
lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná
oprava metylovaného aduktu.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT
(n =287), alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne
dostávali TMZ (75 mg/m2) jedenkrát denne, začínajúc v prvý deň RT až do
posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala
monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového
cyklu počas 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti
v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ
sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej /Pneumocystis carinii/
(PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania 161 pacientom z 282
(57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ +
RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre
HR = 1,33 – 1,91) s log-rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná
pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v
ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ,
pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall
Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

[pic]
Obrázok 1 /Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat/
/population – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)/

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým
výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie
a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto
skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm
Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom
(Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ? 70), progredujúcom
alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch
klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie
u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ /vs./ prokarbazínu u celkovo
225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 %
pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez
progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI
zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo
PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1
mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej
odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8
%.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS
signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát
p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre
prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34
mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch
bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %)
oproti ramenu s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s
predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS
bolo ? 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti
prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles
na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Priemer časov do
progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1
mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa
vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s
anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %.
Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov.
V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola,
podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13
dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené
u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 %
s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom
prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie,
ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej
odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou
alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrickí pacienti
Perorálny TMZ sa študoval u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov)
s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom
vysokého stupňa v dávkovacom režime denne, počas 5 dní, každých 28 dní.
Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné
zložky, 3-metyl-(triazén-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa
spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), známy
medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na
metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá
sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA,
predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu. V závislosti od AUC TMZ je
expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. /In vivo/ bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ rýchlo vstrebáva a maximálne
koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5
a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po
podaní bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú
absorpciu.

Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva
jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny. PET štúdie u
ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza
hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik
do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa
zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30
% hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat

Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania
14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 %
dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín a zvyšok sa vylúči ako
kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo
neidentifikovateľné polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický
klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Špeciálne populácie

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ
bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej
farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u
pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné
plazmatickým farmakokinetickým profilom pozorovaným u pacientov s normálnou
funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššiu AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna
tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-
cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne
prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, semenníkoch a
gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 %
až 100 % testovaných potkanov a psov, objavila sa degenerácia sietnice.
Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilná, výnimkou boli
nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice.
Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v
rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v
klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je
toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje
minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie
leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6-
cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych
karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v
štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany
sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa
zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je
veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z
periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali
pozitívnu mutagénnnu odpoveď.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Temozolomid ratiopharm 5 mg
Obsah kapsuly
Laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu A
Koloidný oxid kremičitý
Kyselina vínna
Kyselina stearová

Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)

Atramentová potlač
Šelak
Propylénglykol
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E172)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Temozolomid ratiopharm 20 mg
Obsah kapsuly
Laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu A
Koloidný oxid kremičitý
Kyselina vínna
Kyselina stearová

Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)

Atramentová potlač
Šelak
Propylénglykol
Oxid titaničitý (E171)
Hlinitý lak oranžovej žlti FCF (E110)

Temozolomid ratiopharm 100 mg
Obsah kapsuly
Bezvodá laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu A
Koloidný oxid kremičitý
Kyselina vínna
Kyselina stearová

Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)

Atramentová potlač
Šelak
Propylénglykol
Červený oxid železitý (E172)
Žltý oxid železitý (E172)
Oxid titaničitý (E171)

Temozolomid ratiopharm 140 mg
Obsah kapsuly
Laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu A
Koloidný oxid kremičitý
Kyselina vínna
Kyselina stearová

Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)

Atramentová potlač
Šelak
Propylénglykol
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)

Temozolomid ratiopharm 180 mg
Obsah kapsuly
Laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu A
Koloidný oxid kremičitý
Kyselina vínna
Kyselina stearová

Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)

Atramentová potlač
Šelak
Propylénglykol
Červený oxid železitý (E172)

Temozolomid ratiopharm 250 mg
Obsah kapsuly
Laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu A
Koloidný oxid kremičitý
Kyselina vínna
Kyselina stearová

Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)

Atramentová potlač
Šelak
Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Fľaše uchovávajte
pevne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaše z jantárového skla s bielymi polypropylénovými uzávermi so závitom so
zabezpečením pred deťmi opatrené tesnením z polyetylénu, ktoré obsahuje 5
alebo 20 kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, zabráňte kontaktu
práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomid ratiopharm
dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, postihnutú oblasť okamžite a
dôkladne umyte mydlom a vodou.

Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí,
najradšej uzamknuté.
Náhodné požitie pre ne môže byť smrteľné.

Nepoužitý liek alebo odpad sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami

Tehotný personál nesmie s týmto liekom zaobchádzať.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ratiopharm GmbH, Graf-Arco-Strasse 3, 89079 Ulm, Nemecká spolková republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Temozolomid ratiopharm 5 mg: 44/0164/10-S
Temozolomid ratiopharm 20 mg: 44/0165/10-S
Temozolomid ratiopharm 100 mg: 44/0166/10-S
Temozolomid ratiopharm 140 mg: 44/0167/10-S
Temozolomid ratiopharm 180 mg: 44/0168/10-S
Temozolomid ratiopharm 250 mg: 44/0169/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Marec 2010.


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2010.