Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/04594,
2011/04595


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Torvazin 10 mg
Torvazin 20 mg
Torvazin 40 mg
filmom obalené tablety
Atorvastatín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je a na čo sa používa Torvazin
2. Skôr ako užijete Torvazin
3. Ako užívať Torvazin
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Torvazin
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE A NA ČO SA POUŽÍVA TORVAZIN

Torvazin patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky
upravujúce lipidy (tuky).

Torvazin sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol
a triglyceridy, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov a zmeny
v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku.
Ak ste vo zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, Torvazin sa tiež môže
použiť na zníženie
takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina Vášho cholesterolu
v norme.
Počas liečby musíte pokračovať v štandardnej diéte zameranej na zníženie
cholesterolu.


2. SKÔR AKO UŽIJETE TORVAZIN

Neužívajte Torvazin
- keď ste precitlivený (alergický) na atorvastatín alebo na ktorékoľvek
podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie tukov v krvi, alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku – podrobné informácie pozri v časti
6.
- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré postihuje pečeň.
- keď ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov
pečeňových funkcií.
- keď ste žena v reprodukčnom (plodnom) veku a nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu.
- keď ste tehotná, alebo sa pokúšate otehotnieť.
- keď dojčíte

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Torvazinu

Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom/,/ prečo Torvazin nemusí byť pre Vás
vhodný:
- ak ste mali predtým náhlu cievnu mozgovú príhodu s krvácaním do mozgu
alebo máte po predchádzajúcich mozgových príhodách v mozgu malé
ohraničené ložiská s tekutinou
- ak máte problémy s obličkami
- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu)
- ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie
vo svaloch, svalové problémy v minulosti alebo sa vyskytli u niektorého
Vášho člena rodiny
- ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými liekmi na
zníženie lipidov (napr. inými „statínmi“ alebo „fibrátmi“)
- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu
- ak máte ochorenie pečene v chorobopise
- ak máte viac ako 70 rokov

Skôr ako užijete Torvazin, overte si u svojho lekára alebo lekárnika:
- či nemáte vážne respiračné zlyhanie.


Keď sa niektorý z vyššie uvedených dôvodov týka aj Vás, Váš lekár Vám bude
musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas Vašej liečby
Torvazinom, aby mohol predpovedať Vaše riziko vzniku vedľajších svalových
účinkov. Je známe, že riziko vedľajších účinkov súvisiacich so svalmi,
napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými liekmi
v rovnakom čase (pozri časť 2 „Užívanie iných liekov“).

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu meniť účinok Torvazinu alebo ich účinok sa môže meniť
pôsobením Torvazinu. Tento druh vzájomného pôsobenia by mohol spôsobiť
to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by mohol
zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane dôležitého
stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho ako
rabdomyolýza, opísaného v časti 4:

- lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje Váš imunitný systém,
napr. cyklosporín
- určité antibiotiká alebo antimykotiká, napr. erytromycín,
klaritromycín, telitromycín, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
flukonazol, posakonazol, rifampicín, kyselina fusidová
- ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné
fibráty, kolestipol
- niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny
pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. amlodipín, diltiazem; lieky
na úpravu Vášho srdcového rytmu, napr. digoxín, verapamil, amiodarón
- Lieky používané na liečbu HIV, napr. ritonavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atď.
- ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Torvazinom,
vrátane ezetimibu (ktorý znižuje cholesterol), warfarínu (ktorý
znižuje zrážanlivosť krvi), perorálnych (ústami užívaných)
antikoncepčných prípravkov, stiripenolu (lieku proti kŕčom na
epilepsiu), cimetidínu (používaného na pálenie záhy a vredovú chorobu
žalúdka) a antacíd (prípravky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník
alebo horčík)
- lieky, ktoré sa vydávajú bez lekárskeho predpisu: ľubovník bodkovaný

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie Torvazinu s jedlom a nápojmi
Pokyny ako užívať Torvazin pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné
informácie:

/Grapefruitová šťava/
Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Torvazinu.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 „Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Torvazinu“.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Torvazin, ak ste tehotná alebo ak sa pokúšate otehotnieť.
Neužívajte Torvazin, ak môžete otehotnieť, a nepoužívate spoľahlivú
antikoncepciu.
Neužívejte Torvazin, ak dojčíte.
Bezpečnosť Torvazinu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tento liek normálne neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať
stroje. Avšak neveďte vozidlo, ak tento liek ovlyvňuje Vašu schopnosť
viesť vozidlo. Nepoužívejte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje,
ak má tento liek vplyv na Vašu schopnosť používať ich.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Torvazinu
Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, informujte ho skôr,
ako začnete užívať tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ TORVAZIN

Pred začatím liečby Vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Torvazinom.

Zvyčajná začiatočná dávka Torvazinu u dospelých a u detí vo veku 10 rokov
a viac je 10 mg jedenkrát denne. Túto dávku Vám môže lekár v prípade
potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré potrebujete. Váš
lekár bude upravovať dávkovanie s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna
dávka Torvazinu je 80 mg jedenkrát denne u dospelých a 20 mg denne u detí.

Torvazin filmom obalené tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu
sa užívať kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa
však užívať Vaše tablety každý deň v rovnakom čase.

Vždy užívajte Torvazin presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dĺžku liečby Torvazinom určí Váš lekár.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, ak si myslíte, že úćinok Torvazinu
je príliš silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac Torvazinu, ako máte
Ak náhodou užijete viac tabliet Torvazinu (viac, ako je Vaša zvyčajná denná
dávka), poraďte sa so svojím lekárom alebo navštívte najbližšiu
nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Torvazin
Ak zabudnete užiť dávku, užite až Vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Torvazin
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo si želáte
ukončiť Vašu liečbu, opýtajte sa svojho lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Torvazin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.
Ak pociťujete niektorý z nasledujúcich závažných vedľajších účinkov,
prestaňte užívať Vaše tablety a okamžite to povedzte svojmu lekárovi
alebo choďte do najbližšej nemocnice na pohotovostné oddelenie.

Zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000:
- Závažná alergická reakcia, ktorá zapríčiňuje opuch tváre, jazyka
a hrdla, čo môže spôsobiť
veľké ťažkosti pri dýchaní.

- Závažné ochorenie prejavujúce sa bolestivým odlupovaním a opuchom kože,
tvorbou
pľuzgierov na koži, v ústach, očiach, na pohlavných orgánoch
a horúčkou. Kožné vyrážky s ružovo-červenými vriedkami, zvlášť na
dlaniach rúk alebo chodidlách nôh, ktoré môžu vytvárať pľuzgiere.


- Svalová slabosť, bolestivosť alebo bolesť svalov a najmä, ak sa zároveň
necítite dobre alebo
máte vysokú teplotu, môže to byť spôsobené abnormálnym rozpadom
svalov, ktorý môže byť život ohrozujúci a viesť k problémom
s obličkami.

Veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienty z 10 000:

- Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým
krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene.
Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.

Ostatné možné vedľajšie účinky v súvislosti s Torvazinom:

Časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov zo 100) zahŕňajú:
• zápal nosových ciest, bolesť v hrdle, krvácanie z nosa
• alergické reakcie
• zvýšenie hladín cukru v krvi (ak máte cukrovku, pokračujte
v starostlivom monitorovaní Vašich hladín cukru v krvi), zvýšenie
kreatínkinázy v krvi
• bolesť hlavy
• nauzeu, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti, hnačku
• bolesť kĺbov, bolesť svalov, bolesť chrbta
• výsledky krvných testov, ktoré poukazujú na možnosť poruchy
pečeňových funkcií

Menej časté vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 1 000)
zahŕňajú:
• anorexiu (nechutenstvo), prírastok na hmotnosti, poklesy hladín cukru
v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej starostlivo monitorovať
hladiny cukru v krvi)
• nočné mory, nespavosť
• závrat, zníženú citlivosť alebo bodanie v prstoch na rukách a nohách,
zníženie citlivosti na bolesť alebo dotyk, zmenu vnímania chuti,
stratu pamäti
• zahmlené videnie
• zvonenie v ušiach a/alebo v hlave
• vracanie, grganie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha,
pankreatitídu (zápal podžalúdkovej žľazy vedúci k bolestiam
žalúdka)
• hepatitídu (zápal pečene)
• vyrážku, kožnú vyrážku a svrbenie, žihľavku, vypadávanie vlasov
• bolesť krku, svalovú únavu
• únavu, celkový pocit choroby, slabosť, bolesť na hrudi, opuch, zvlášť
členkov (edém), zvýšenú teplotu
• pozitívnu reakciu vyšetrenia moču na biele krvinky

Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce 1 až 10 pacientov z 10 000)
zahŕňajú:
• poruchu zraku
• nepredvídané krvácanie alebo podliatiny
• cholestázu (zožltnutie kože a očných bielkov)
• poranenie šľachy

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujúce menej ako 1 pacienta
z 10 000) zahŕňajú:
• alergickú reakciu – príznaky môžu zahŕňať náhly sipot a bolesť na
hrudi alebo napätie, opuch očných viečok, tváre, pier, úst, jazyka
alebo hrdla, ťažkosti pri dýchaní, kolaps
• stratu sluchu
• gynekomastiu (zväčšenie prsných žliaz u mužov a žien)

Možné vedľajšie účinky hlásené u niektorých statínov (lieky rovnakého
druhu):
• sexuálne problémy
• depresia
• problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa a/alebo
dýchavičnosti alebo horúčky

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ TORVAZIN

Nepoužívajte Torvazin po dátume exspirácie (mesiac, rok – MM RRRR), ktorý
je uvedený na škatuli a na fľaši. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Hnedá sklenená fľaša: uchovávajte v pôvodnom obale a fľašu udržiavajte
dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
OPA/Al/PVC//Al blister: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred
vlhkosťou.

Nepoužívajte Torvazin, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku
(napr. odfarbenie).

/Torvazin 10 mg, 20 mg filmom obalené tablety/
Tento liek nemožno použiť po 30 dňoch od otvorenia originálneho balenia
(fľaše).

/Torvazin 40 mg filmom obalené tablety/
Tento liek nemožno použiť po 60 dňoch od otvorenia originálneho balenia
(fľaše).

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Torvazin obsahuje

- Liečivo je atorvastatín. Každá Torvazin 10 mg filmom obalená tableta
obsahuje 10 mg, každá Torvazin 20 mg filmom obalená tableta obsahuje
20 mg a každá Torvazin 40 mg filmom obalená tableta obsahuje 40 mg
atorvastatínu ako vápenatú soľ atorvastatínu.
- Ďalšie zložky sú: monohydrát laktózy (DCL 11), krospovidón (XL 10),
uhličitan vápenatý 95MD – Ultra 250 (uhličitan vápenatý, maltodextrín,
polysorbát 80), povidón (K 30), magnéziumstearát. Filmotvorný obal
tablety: Opadry-Y-1-7000 biela (hypromelóza, oxid titaničitý, makrogol
400).

Ako vyzerá Torvazin a obsah balenia

/Torvazin 10 mg filmom obalené tablety:/ biele alebo takmer biele, okrúhle,
mierne bikonvexné filmom obalené tablety s označením E 541 na jednej strane
a bez označenia na druhej strane.
/Torvazin 20 mg filmom obalené tablety:/ biele alebo takmer biele, okrúhle,
mierne bikonvexné filmom obalené tablety s označením E 542 na jednej strane
a bez označenia na druhej strane.
/Torvazin 40 mg filmom obalené tablety:/ biele alebo takmer biele, oválne,
mierne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane
a označením E 543 na druhej strane. Torvazin 40 mg filmom obalené tablety
je možné rozdeliť na rovnaké polovice.

30 filmom obalených tabliet v hnedej, sklenenej fľaši, ktorá obsahuje
pohlcovač kyslíka, zapečatenej hliníkovým prúžkom a uzatvorenej bielym PP
uzáverom, papierová škatuľa,

alebo
30 alebo 90 filmom obalených tabliet v blistroch, papierová škatuľa.

Nie všetky veľkosti balení musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

/Držiteľ rozhodnutia o registrácii/
EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
MAĎARSKO

/Výrobca/
EGIS Pharmaceuticals PLC
9900 Körmend, Mátyás király u. 65
MAĎARSKO

EGIS Pharmaceuticals PLC
1165 Budapešť, Bökényföldi út 118-120
MAĎARSKO

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho
hospodárskeho priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:



Bulharsko Torvazin 10 mg film-coated tablets
Torvazin 20 mg film-coated tablets
Torvazin 40 mg film-coated tablets



Česká republika Atorvastatin EGIS 10 mg
Atorvastatin EGIS 20 mg
Atorvastatin EGIS 40 mg



Litva Torvazin 10 mg plévele dengtos tablets
Torvazin 20 mg plévele dengtos tablets
Torvazin 40 mg plévele dengtos tablets



Lotyšsko Torvazin 10 mg film-coated tablets
Torvazin 20 mg film-coated tablets
Torvazin 40 mg film-coated tablets



Maďarsko Protegis 10 mg filmtabletta
Protegis 20 mg filmtabletta
Protegis 40 mg filmtabletta



Poľsko Atorvastatin EGIS



Rumunsko Torvazin 10 mg comprimate filmate
Torvazin 20 mg comprimate filmate
Torvazin 40 mg comprimate filmate



Slovenská republika Torvazin 10 mg
Torvazin 20 mg
Torvazin 40 mg





Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
septembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2011/04594,
2011/04595


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Torvazin 10 mg
Torvazin 20 mg
Torvazin 40 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Torvazin 10 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg atorvastatínu (ako 10,36 mg
vápenatej soli atorvastatínu).
Torvazin 20 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg atorvastatínu (ako 20,72 mg
vápenatej soli atorvastatínu).
Torvazin 40 mg filmom obalené tablety
Každá filmom obalená tableta obsahuje 40 mg atorvastatínu (ako 41,44 mg
vápenatej soli atorvastatínu).

Pomocné látky:
Torvazin 10 mg filmom obalené tablety
Každá 10 mg filmom obalená tableta obsahuje 119,44 mg monohydrátu laktózy.
Torvazin 20 mg filmom obalené tablety
Každá 20 mg filmom obalená tableta obsahuje 238,88 mg monohydrátu laktózy.
Torvazin 40 mg filmom obalené tablety
Každá 40 mg filmom obalená tableta obsahuje 477,76 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

/Torvazin 10 mg filmom obalené tablety:/ biele alebo skoro biele, okrúhle,
mierne bikonvexné filmom obalené tablety so štylizovaným E a kódom 541 na
jednej strane a bez označenia na druhej strane.
/Torvazin 20 mg filmom obalené tablety:/ biele alebo skoro biele, okrúhle,
mierne bikonvexné filmom obalené tablety so štylizovaným E a kódom 542 na
jednej strane a bez označenia na druhej strane.
/Torvazin 40 mg filmom obalené tablety:/ biele alebo skoro biele, oválne,
mierne bikonvexné filmom obalené tablety s deliacou ryhou na jednej strane
a so štylizovaným E a kódom 543 na druhej strane.
Torvazin 40 mg filmom obalené tablety je možné rozdeliť na rovnaké
polovice.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia

Torvazin je indikovaný ako prídavná liečba so súčasne navrhovanou diétou na
zníženie celkového cholesterolu (celkový-C), LDL-cholesterolu (LDL-C),
apolipoproteínu B a triacylglycerolov u dospelých, dospievajúcich a detí vo
veku 10 rokov alebo starších s primárnou hypercholesterolémiou vrátane
familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo kombinovanou
(zmiešanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb podľa
Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k
dostatočnému účinku.

Torvazin je taktiež indikovaný na zníženie celkového C a LDL-C u dospelých
s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou ako prídavná liečba
k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo
v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1),
ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Pred začatím liečby atorvastatínom sa má pacientom naordinovať štandardný
diétny režim na zníženie cholesterolu, ktorý sa má dodržiavať počas celej
liečby atorvastatínom.

Dávka má byť individuálna v závislosti od východiskových hodnôt LDL-C,
cieľa liečby a odozvy pacienta.

Obvyklá začiatočná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa
uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát
denne.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia

Pre väčšinu pacientov je dávka atorvastatínu 10 mg jedenkrát denne
dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva
sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Účinok je pri dlhodobej terapii trvalý.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia

Pacienti majú začať liečbu atorvastatínom 10 mg denne. Dávky sa majú
upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže
dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže
podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg
atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

K dispozícii sú iba obmedzené údaje (pozri časť 5.1).

Dávka atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne (pozri časť 5.1). Atorvastatín
sa má u týchto pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej
hypolipidemickej terapii (ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak
tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia

V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.

Poškodenie funkcie obličiek

Úprava dávky sa nevyžaduje (pozri časť 4.4).

Poškodenie funkcie pečene


Torvazin sa má používať s opatrnosťou u pacientov s poškodením funkcie
pečene
(pozri časťi 4.4 a 5.2).
Torvazin je kontraindikovaný u pacientov s aktívnym ochorením pečene (pozri
časť 4.3).


Použitie u starších pacientov


Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.


Použitie u detí a dospievajúcich


/Hypercholesterolemia:/

Liečbu u detí a dospievajúcich majú vykonávať iba lekári so skúsenosťami
s liečbou detskej
hyperlipidémie a pacienti sa majú pravidelne kontrolovať, aby sa posúdil
priebeh liečby.

Pre pacientov vo veku 10 rokov a viac sa odporúča začať dávkou 10 mg
atorvastatínu denne a titrovať
do 20 mg denne. Titrácia sa má u pediatrických pacientov uskutočňovať podľa
individuálnej odpovede
na liečbu a tolerancie. Informácie o bezpečnosti u pediatrických pacientov
liečených dávkou vyššou
ako 20 mg zodpovedajúcou asi 0,5 mg/kg sú obmedzené.

Skúsenosti s použitím u detí vo veku 6 - 10 rokov sú obmedzené (pozri časť
5.1). Atorvastatín nie je
indikovaný na liečbu pacientov mladších ako 10 rokov.

Spôsob podania

Torvazin je určený na perorálne podanie. Každá denná dávka atorvastatínu sa
podáva celá naraz a môže sa podať kedykoľvek počas dňa s jedlom alebo bez
jedla.

4.3 Kontraindikácie

Torvazin je kontraindikovaný u pacientov:

- s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
tohto lieku
- s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením
sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice
referenčných hodnôt
- počas gravidity, v období dojčenia a u žien v reprodukčnom veku, ktoré
nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň

Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas
liečby. Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy
poškodenia pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa
zistia zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým
sa hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než
trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt (ULN) pretrvávajú, odporúča
sa znížiť dávku alebo liečbu Torvazinom ukončiť (pozri časť 4.8).

Atorvastatín sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú
veľké množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)
V “post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP
v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie.
U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1)/./

Vplyv na kostrové svalstvo

Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže
v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným
zvýšením hodnôt kreatínkinázy (CK) (> 10-krát ULN), myoglobinémiou
a myoglobinúriou, ktoré môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

/Pred liečbou/

Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hodnota CK sa má vyšetriť pred začiatkom liečby statínmi
v nasledujúcich prípadoch:
- renálne poškodenie
- hypotyreóza
- pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej dystrofie
- pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi
- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho
množstva alkoholu
- u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných
faktorov pre vznik rabdomyolýzy
- situácie, kedy môže dôjsť k zvýšeniu plazmatických hladín, ako sú
interakcie (pozri časť 4.5) a osobitné skupiny pacientov vrátane
genetických podskupín (pozri časť 5.2).

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring.

Ak sú hodnoty CPK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
liečba atorvastatínom nesmie začať.

/Vyšetrenie hladiny kreatínkinázy/

Kreatínkináza (CK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo v prípade
akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CK, keďže to sťažuje interpretáciu
hodnôt. Ak sú hodnoty CK na začiatku signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN),
musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa potvrdili
výsledky.

/Počas liečby/

- Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť, zvlášť, ak je sprevádzaná celkovým pocitom
choroby alebo horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť ich hodnoty CK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
signifikantne zvýšené (> 5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca
aj keď sú hodnoty CK zvýšené na ( 5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie
liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby
alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania a s prísnym
monitoringom.
- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu
hodnôt CK (> 10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či
suspektnej rabdomyolýzy.

/Súčasná liečba s inými liekmi/

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými
liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú
silné inhibítory CYP3A4 alebo transportných proteínov (napr. cyklosporín,
telitromycín, klaritromycín, delaviridín, stiripentol, ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibítory HIV proteáz vrátane
ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.). Riziko
myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom užívaní gemfibrozilu a iných
fibrátov, erytromycínu, niacínu a ezetimibu. Ak je to možné, majú sa
namiesto týchto liekov zvážiť alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce)
formy liečby.
V prípadoch, kde je súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom
nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď
pacienti dostávajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie
atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Navyše,
v prípade silných inhibítorov CYP3A4 sa má zvážiť nižšia začiatočná dávka
atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov (pozri časť 4.5).

Súčasné použitie atorvastatínu a kyseliny fusidovej sa neodporúča, preto sa
môže počas liečby
kyselinou fusidovou zvážiť dočasné prerušenie liečby atorvastatínom (pozri
časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc

Pri používaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné
prípady výskytu
intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí
dyspnoe, suchý (neproduktívny)
kašeľ a celkové zhoršenie zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka).
Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť
liečbu statínmi.

Použitie u detí a dospievajúcich

Bezpečnosť v súvislosti s duševným vývojom u detí a dospievajúcich nebola
stanovená (pozri časť 4.8).

Pomocné látky

Torvazin obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie,
laponského deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vplyv súčasne podávaných liekov na atorvastatín

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 (CYP3A4) a je
substrátom pre transportné
bielkoviny, napr. hepatocytárny transportér vychytávania OATP1B1.
Konkomitantné podávanie
liekov, ktoré sú inhibítormi CYP3A4 alebo transportných proteínov môže
viesť ku zvýšeným
koncentráciám atorvastatínu v plazme a zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa
tiež môže zvýšiť pri
konkomitantnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál
vyvolať myopatiu, ako
sú fibráty a ezetimib (pozri časť 4.4).

/Inhibítory CYP3A4/

Bolo dokázané, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným
koncentráciám atorvastatínu
(pozri tabuľku 1 a dole uvedené osobitné informácie). Súčasnému podávaniu
silných inhibítorov
CYP3A4 (napr. cyklosporínu, telitromycínu, klaritromycínu, delavirdínu,
stiripentolu, ketokonazolu,
vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu a inhibítorov HIV proteáz vrátane
ritonaviru, lopinaviru,
atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atď.) sa má, pokiaľ je to možné,
vyhnúť. V prípadoch, kedy sa
súčasnému podávaniu tychto liekov s atorvastatínom nedá vyhnúť, sa má
zvážiť nižšia začiatočná
a maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto pacientov
(pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil
a flukonazol) môžu zvýšiť
koncentrácie atorvastatínu v plazme (pozri tabuľku 1). Zvýšené riziko
myopatie sa pozorovalo pri
užívaní erytromycínu v kombinácii so statínmi. Interakčné štúdie hodnotiace
účinky amiodaronu alebo
verapamilu na atorvastatín sa neuskutočnili. Je známe, že amiodaron ako aj
verapamil inhibujú
aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie s atorvastatínom môže mať za
následok zvýšenú expozíciu
atorvastatínom. Preto sa pri súčasnom užívaní so stredne silnými
inhibítormi CYP3A4 má zvážiť
nižšia maximálna dávka atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické
monitorovanie týchto
pacientov. Primerané klinické monitorovanie sa odporúča po začatí liečby
inhibítorom alebo po
úprave dávke inhibítora.

/Induktory CYP3A4/

Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampínom,
ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému poklesu plazmatických
koncentrácií
atorvastatínu. Súčasné podávanie atorvastatínu s rifampínom sa odporúča
vďaka duálnemu
mechanizmu interakcií rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia
vychytávania transportéra
OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po určitom čase po
podaní rifampínu bolo
spojené so signifikantným poklesom plazmatických koncentrácií
atorvastatínu. Účinok rifampínu na
koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch však nie je známy a ak sa
súčasnému podávaniu nedá
vyhnúť, pacienti musia byť starostlivo monitorovaní z hľadiska účinnosti.

/Inhibítory transportných proteínov/

Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín) môžu zvýšiť
systémovú expozíciu
atorvastatínom (pozri tabuľku 1). Vplyv inhibície vychytávania
transportérov hepatocytmi na
koncentrácie atorvastatínu nie je známy. Ak sa súčasnému podávaniu nedá
vyhnúť, odporúča sa
zníženie dávky a klinické monitorovanie účinnosti (pozri tabuľku 1).

/Gemfibrozil / fibráty/

Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s účinkami na svaly,
vrátane rabdomyolýzy. Riziko
týchto účinkov sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití fibrátov
a atorvastatínu. Ak sa súčasnému
podávaniu nedá vyhnúť, musí sa použiť najnižšia dávka atorvastatínu na
dosiahnutie terapeutického
cieľa a pacienti majú byť primerane monitorovaní (pozri časť 4.4).

/Ezetimib/

Použitie ezetimibu samotného je spojené s účinkami na svaly, vrátane
rabdomyolýzy. Riziko týchto
účinkov môže byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu
zvýšené. Odporúča sa
primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

/Kolestipol/

Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (asi o 25 %) pri
súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínomom. Hypolipidemický účinok bol
však väčší pri
súčasnom podávaní atorvastatínu s kolestipolom než pri podávaní každého
lieku samostatne.

/Kyselina fusidová/

Interakčné štúdie s atorvastatínom a kyselinou fusidovou sa neuskutočnili.
Ako v prípade iných
statínov, boli po uvedení na trh v rámci skúseností so súčasným podávaním
atorvastatínu a kyseliny
fusidovej hlásené účinky na svaly, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto
interakcie nie je známy.
Pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a môže byť vhodné aj dočasné
prerušenie liečby
atorvastatínom.
Vplyv atorvastatínu na súčasne podávané lieky

/Digoxín/

Pri súčasnom opakovanom podávaní digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa mierne
zvýšili rovnovážne
koncentrácie digoxínu. Pacienti užívajúci digoxín majú byť náležite
monitorovaní.

/Perorálne kontraceptíva/

Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku
zvýšeniu plazmatických
koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

/Warfarín/

V klinickej štúdii u pacientov, ktorí dostávali chronickú liečbu
warfarínom, súčasné užívanie
atorvastatínu 80 mg s warfarínom viedlo počas prvých 4 dní podávania
k miernemu skráteniu asi
o 1,7 sekundy protrombínového času, ktorý sa do 15 dní liečby
atorvastatínom opäť normalizoval.
Hoci boli hlásené iba veľmi zriedkavé prípady klinicky významných
antikoagulačných interakcií,
u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá sa protrombínový čas
musí stanoviť pred začatím
liečby atorvastatínom a dostatočne často počas prvého obdobia liečby, aby
sa zabezpečilo, že nedôjde
k žiadnej signifikantnej zmene protrombínového času. Akonáhle je
zdokumentovaný stabilný
protrombínový čas, protrombínový čas sa môže monitorovať v intervaloch,
ktoré sa zvyčajne
odporúčajú pre pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá. Ak sa
dávka atorvastatínu zmení
alebo sa liečba preruší, musí sa opakovať rovnaký postup. Liečba
atorvastatínom nebola spojená
s krvácaním alebo so zmenami protrombínového času u pacientov, ktorí
neužívajú antikoagulanciá.


Tabuľka 1: Vplyv súčasne podávaných liekov na farmakokinetiku
atorvastatínu

|Súčasne podávaný liek|Atorvastatín |
| | |
|a dávkovacia schéma | |
| |Dávka (mg) |Zmena AUC& |Klinické odporúčanie# |
|tipranavir 500 mg |40 mg na |^ 9,4-násobo|V prípadoch, kde |
|BID/ |1. deň, |k |súčasné |
|ritonavir 200 mg BID,|10 mg na | |podávanie |
|8 dní |20. deň | |s atorvastatínom je |
|(14. až 21 deň) | | |nevyhnutné, |
| | | |neprekročte |
| | | |10 mg atorvastatínu |
| | | |denne. |
| | | |Odporúča sa klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|cyklosporín |10 mg OD |^ 8,7-násobo| |
|5,2 mg/kg/deň, |počas |k | |
|stabilná dávka |28 dní | | |
|lopinavir 400 mg BID/|20 mg OD |^ 5,9-násobo|V prípadoch, kde |
| |počas |k |súčasné |
|ritonavir 100 mg BID,|4 dní | |podávanie |
|14 dní | | |s atorvastatínom je |
| | | |nevyhnutné, sa |
| | | |odporúčajú |
| | | |nižšie udržiavacie |
| | | |dávky |
| | | |atorvastatínu. Pri |
| | | |dávkach |
| | | |atorvastatínu vyšších |
| | | |ako |
| | | |20 mg, sa odporúča |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|klaritromycín 500 mg |80 mg OD |^ 4,4-násobo| |
|BID, 9 dní |počas |k | |
| |8 dní | | |
|sachinavir 400 mg |40 mg OD |^ 3,9-násobo|V prípadoch, kde |
|BID/ |počas |k |súčasné |
|ritonavir (300 mg BID|4 dní | |podávanie |
|od | | |s atorvastatínom je |
|5. - 7. dňa, zvýšenie| | |nevyhnutné, sa |
|na | | |odporúčajú |
|400 mg BID na | | |nižšie udržiavacie |
|8. deň), | | |dávky |
|5. - 18. deň, 30 min | | |atorvastatínu. Pri |
|po dávke | | |dávkach |
|atorvastatínu | | |atorvastatínu vyšších |
| | | |ako |
| | | |40 mg, sa odporúča |
| | | |klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|darunavir 300 mg BID/|10 mg OD |^ 3,3-násobo| |
| |počas |k | |
|ritonavir 100 mg BID,|4 dní | | |
|9 dní | | | |
|itrakonazol 200 mg |40 mg SD |^ 3,3-násobo| |
|OD, | |k | |
|4 dni | | | |
|fosamprenavir 700 mg |10 mg OD |^ 2,5-násobo| |
|BID/ |počas |k | |
|ritonavir 100 mg BID,|4 dní | | |
|14 dní | | | |
|fosamprenavir |10 mg OD |^ 2,3-násobo| |
|1 400 mg |počas |k | |
|BID, 14 dní |4 dní | | |
|nelfinavir 1 250 mg |10 mg OD |^ 1,7-násobo|Žiadne osobitné |
|BID, |počas |k^ |odporúčania |
|14 dní |28 dní | | |
|grapefruitová šťava, |40 mg, SD |^ 37 % |Súčasný príjem veľkých|
|240 ml | | | |
|OD * | | |množstiev |
| | | |grapefruitovej |
| | | |šťavy a atorvastatínu |
| | | |sa |
| | | |neodporúča. |
|diltiazem 240 mg OD, |40 mg, SD |^ 51 % |Po začatí liečby |
|28 dní | | |diltiazemom |
| | | |alebo po úprave dávky |
| | | | |
| | | |diltiazemu sa odporúča|
| | | | |
| | | |primerané klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|erytromycín 500 mg |10 mg, SD |^ 33 %^ |Odporúča sa nižšia |
|QID, | | |maximálna |
|7 dní | | |dávka a klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|amlodipín 10 mg, |80 mg, SD |^ 18 % |Žiadne osobitné |
|jednorazová dávka | | |odporúčania. |
|cimetidín 300 mg QID,|10 mg OD |v menej ako |Žiadne osobitné |
| |počas | |odporúčania. |
|2 týždne |4 týždňov |1 %^ | |


|antacidová suspenzia |10 mg OD |v 35 %^ |Žiadne osobitné |
| |počas | |odporúčania. |
|hydroxidu horečnatého|4 týždňov | | |
| | | | |
|a hydroxidu | | | |
|hlinitého, 30 ml | | | |
|QID, 2 týždne | | | |
|efavirenz 600 mg OD, |10 mg počas |v 41 % |Žiadne osobitné |
|14 dní |3 dní | |odporúčania. |
|rifampín 600 mg OD, |40 mg, SD |^ 30 % |Ak sa súčasnému |
|7 dní | | |podávaniu |
|(podávaný súčasne) | | |nedá vyhnúť, odporúča |
| | | |sa |
| | | |simultánne súčasné |
| | | |podávanie |
| | | |atorvastatínu |
| | | |s rifampínom |
| | | |spolu s klinickým |
| | | |monitorovaním |
|rifampín 600 mg OD, |40 mg, SD |v 80 % | |
|5 dní | | | |
|(samostatné dávky) | | | |
|gemfibrozil 600 mg |40 mg, SD |^ 35 % |Odporúča sa nižšia |
|BID, | | |začiatočná |
|7 dní | | |dávka a klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |
|fenofibrát 160 mg OD,|40 mg, SD |^ 3 % |Odporúča sa nižšia |
|7 dní | | |začiatočná |
| | | |dávka a klinické |
| | | |monitorovanie týchto |
| | | |pacientov. |

& Údaje uvedené ako x -násobok zmeny predstavujú jednoduchý pomer medzi
súčasným podávaním a atorvastatínom samotným (tzn. 1-násobok = žiadna
zmena). Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči
atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena).
# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
* Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu
zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných pomocou CYP3A4.
Požitie jedného 240 ml pohára grapefruitovej šťavy malo za následok
tiež pokles AUC aktívneho ortohydroxymetabolitu o 20,4 %. Veľké
množstvá grapefruitovej šťavy (nad 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšili AUC
atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych zložiek (atorvastatínu
a metabolitov).
^ Aktivita zodpovedajúca celkovému atorvastatínu
Zvýšenie sa označuje ako “^”, pokles ako “v”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka;
BID (/bis in die/) = dvakrát
denne; QID (/quater in die/) = štyrikrát denne

Tabuľka 2: Vplyv atorvastatínu na farmakokinetiku súčasne podávaných liekov

|Atorvastatín|Súčasne podávaný liek |
| | |
|a dávkovacia| |
| | |
|schéma | |
| |Liek/Dávka (mg) |Zmena |Klinické odporúčanie |
| | |v AUC& | |
|80 mg OD |digoxín 0,25 mg OD, |^ 15 % |Pacienti užívajúci |
|počas 10 dní|20 dní | |digoxín majú |
| | | |byť náležite |
| | | |monitorovaní. |
|40 mg OD |perorálne |^ 28 % |Žiadne osobitné |
|počas 22 dní|kontraceptívum OD, |^ 19 % |odporúčania. |
| |2 mesiace | | |
| |- noretindrón 1 mg | | |
| |- etinylestradiol | | |
| |35 µg | | |
|80 mg OD |* fenazón, 600 mg, SD |^ 3 % |Žiadne osobitné |
|počas 15 dní| | |odporúčania. |

& Údaje uvedené ako % zmeny predstavujú % rozdiel voči
atorvastatínu samotnému (tzn. 0 % = žiadna zmena)
* Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len
malý alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.
Zvýšenie je označené ako “^”, pokles ako “v”
OD (once daily) = jedenkrát denne; SD (single dose) = jednorazová dávka

/Deti a dospievajúci/

Liekové interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých. Rozsah interakcií
u detí a dospievajúcich nie
je známy. Vyššie spomínané interakcie u dospelých a upozornenia v časti 4.4
sa majú vziať u detí
a dospievajúcich do úvahy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Ženy v reprodukčnom veku majú počas liečby používať vhodné antikoncepčné
metódy (pozri časť
4.3).

Gravidita

Torvazin je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). Bezpečnosť
u gravidných žien nebola
potvrdená. U gravidných žien sa neuskutočnili žiadne kontrolné klinické
skúšania s atorvastatínom.
Boli prijaté zriedkavé hlásenia kongenitálnych anomálií po
vnútromaternicovej expozícii inhibítorom
HMG-CoA reduktázy. Štúdie na zvieratách preukázali toxicitu na reprodukciu
(pozri časť 5.3).

Liečba matky s atorvastatínom môže znížiť fetálne hladiny mevalonátu, ktorý
je prekurzorom
biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a spravidla
prerušenie liečby liekmi
znižujúcimi lipidy počas gravidity by malo mať malý vplyv na dlhodobé rizko
spojené s primárnou
hypercholesterolémiou.

Z týchto dôvodov sa Torvazin nesmie používať u žien, ktoré sú gravidné,
pokúšajú sa otehotnieť alebo
majú podozrenie, že sú gravidné. Liečba s atorvastatínom sa musí prerušiť
počas gravidity alebo
pokiaľ sa nepotvrdí, že žena nie je gravidná (pozri časť 4.3).

Laktácia

Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského
mlieka. Plazmatické
koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u potkanov sú
podobné ako v mlieku (pozri
časť 5.3). Vzhľadom na možný výskyt závažných nežiaducich reakcií nesmú
ženy užívajúce Torvazin
dojčiť svoje deti (pozri časť 4.3). Atorvastatín je kontraindikovaný počas
laktácie (pozri časť 4.3).

Fertilita

V štúdiách na zvieratách nemal atorvastatín žiaden účinok na samčiu alebo
samičiu fertilitu (pozri časť
5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Torvazin má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V databáze placebom kontrolovaných klinických skúšaní s atorvastatínom zo
16 066 pacientov (8 755 užívajúcich originálny atorvastatín voči 7 311
užívajúcich placebo) liečených počas priemerného obdobia 53 týždňov
prerušilo liečbu v dôsledku nežiaducich reakcií 5,2 % pacientov na
atorvastatíne v porovnaní so 4,0 % pacientov na placebe.

Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu
podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými
skúsenosťami s originálnym liekom.
Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté (( 1/100, ( 1/10); menej časté
(( 1/1 000, ( 1/100); zriedkavé (( 1/10 000, ( 1/1 000); veľmi zriedkavé
(? 1/10 000).
Infekcie a nákazy:
Časté: nazofaryngitída.


Poruchy krvi a lymfatického systému

Zriedkavé: trombocytopénia.


Poruchy imunitného systému

Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaktický šok.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: hyperglykémia.

Menej časté: hypoglykémia, prírastok na hmotnosti, anorexia.



Psychické poruchy

Menej časté: nočná mora, nespavosť.


Poruchy nervového systému

Časté: bolesti hlavy.
Menej časté: závrat, parestézia, hypoestézia, dysgeúzia, amnézia.
Zriedkavé: periférna neuropatia.


Poruchy oka

Menej časté: zahmlené videnie.
Zriedkavé: porucha zraku.


Poruchy ucha a labyrintu

Menej časté: tinitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: faryngolaryngeálna bolesť, epistaxa.


Poruchy gastrointestinálneho traktu

Časté: zápcha, flatulencia, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: vracanie, bolesť v hornej a dolnej časti brucha, grganie,
pankreatitída.


Poruchy pečene a žlčových ciest

Menej časté: hepatitída.
Zriedkavé: cholestáza.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.


Poruchy kože a podkožného tkaniva

Menej časté: urtikária, kožná vyrážka, pruritus, alopécia.
Zriedkavé: angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane multiformného
erytému, Stevensovho
Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy).


Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Časté: myalgia, artralgia bolesť končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov,
bolesť chrbta.
Menej časté: bolesť krku, svalová únava.
Zriedkavé: myopatia, myozitída, rabdomyolýza, tendopatia, niekedy
komplikovaná ruptúrou.


Poruchy reprodukčného systému a prsníkov

Veľmi zriedkavé: gynekomastia.


Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Menej časté: celkový pocit choroby, asténia, bolesť na hrudi, periférny
edém, únava, pyrexia.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Časté: abnormálne hodnoty pečeňových testov, zvýšená hodnota kreatínkinázy
v krvi.
Menej časté: pozitívny nález bielych krviniek v moči.

Rovnako ako u iných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených
atorvastatínom
pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli obvykle mierne,
prechodné a nevyžadovali
prerušenie liečby. Klinicky významné (> 3-násobok hornej hranice
referenčných hodnôt) zvýšenie
sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených
atorvastatínomom. Toto zvýšenie bolo
závislé na dávke a u všetkých pacientov bolo reverzibilné.

Zvýšené hodnoty sérovej kreatínkinázy (CK) na viac než 3-násobok hornej
hranice referenčných
hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených atorvastatínomom, podobne
ako v klinických
skúšaniach s inými inhibítormi HMG-CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-
násobok hornej hranice
referenčných hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom
(pozri časť 4.4).

Nasledujúce nežiaduce účinky boli hlásené v súvislosti s niektorými
statínmi:
- sexuálne problémy
- depresia
- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4).

Deti a dospievajúci

Databáza klinickej bezpečnosti zahŕňa údaje o bezpečnosti
u 249 pediatrických pacientov, ktorí
dostávali atorvastatín, z ktorých 7 pacientov malo < 6 rokov, 14 pacientov
bolo vo vekovom rozmedzí
6 až 9 rokov a 228 pacientov bolo vo veku 10 až 17 rokov.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšené hodnoty alanínaminotransferázy, zvýšené hodnoty
kreatínfosfokinázy v krvi

Na základe dostupných údajov sa očakáva, že frekvencia, druh a závažnosť
nežiaducej reakcie u detí
budú rovnaké ako u dospelých. V súčasnosti sú obmedzené skúsenosti týkajúce
sa dlhodobej
bezpečnosti u detí a dospievajúcich.

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní atotvastatínom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba
monitorovať hodnoty CK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže
na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu
atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: liečivá ovplyvňujúce hladinu
lipidov,inhibítory HMG-CoA reduktázy, ATC kód: C10AA05

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na
mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú
triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou
hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív.
Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne
katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené
s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemickú liečbu.

V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu
(30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B
(34 % – 50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo
variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto
výsledky sú zhodné u pacientov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie
a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus
nezávislým na inzulíne.

Bolo dokázané, že zníženie celkového C, LDL-C a apolipoproteínu B znižuje
riziko kardiovaskulárnych príhod a kardiovaskulárnej mortality.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia

V multicentrickej 8 týždňov trvajúcej otvorenej štúdii umožňujúcej
poskytnúť pacientovi liek
z humanitárnych dôvodov s dobrovoľnou pokračujúcou fázou variabilnej dĺžky
bolo zaradených
335 pacientov, pričom 89 z nich bolo identifikovaných ako pacienti
s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou. U týchto 89 pacientov došlo k priemernému
percentuálnemu zníženiu LDL-C
asi o 20 %. Atorvastatín sa podával v dávkach až do 80 mg/deň.

Ateroskleróza

V štúdii s originálnym liekom REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with
Aggressive Lipid-Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením
lipidov) bol u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný
účinok intenzívneho zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne
a štandardného stupňa zníženia lipidov pravastatínom 40 mg denne na
koronárnu aterosklerózu pomocou intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas
koronarografie. V tejto randomizovanej, dvojito-zaslepenej,
multicentrickej, kontrolovanej klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na
začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci sledovania u 502 pacientov.
V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola žiadna progresia aterosklerózy.

Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001)
v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne
parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).

V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7
(150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %,
p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín:
- 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej
skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 %
znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).

Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.

Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.

Účinok intenzívneho zníženia lipidov na hlavné kardiovaskulárne ciele sa
v tejto štúdii nezisťoval.
Preto klinický význam výsledkov týchto zobrazovacích štúdií vzhľadom na
primárnu a sekundárnu
prevenciu kardiovaskulárnych príhod nie je známy.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou angínou pektoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angína
pektoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne
26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre angínu pektoris s prejavmi
ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre
nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %,
atorvastatín: 22,4 %).

Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.


Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia


Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii s originálnym liekom ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia
zameraná na kardiálne výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli
hypertonici vo veku 40 - 79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu
alebo liečby angíny pektoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC)
? 6,5 mmol/l (251 mg/dl).Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.

Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo
(n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet príhod|Zníženie | |
| |relatívne| |absolútneh| |
| |ho rizika|(atorvastatí|o rizika1 | |
|Príhoda | |n oproti | |p-hodnota|
| |(%) |placebu) |(%) | |
|Fatálna ICHS plus |36% |100 oproti 1|1,1% |0,0005 |
|nefatálny IM | |54 | | |
|Všetky kardiovaskulárne|20% | |1,9% |0,0008 |
|príhody | |389 oproti 4| | |
|a revaskularizačné |29% |83 |1,4% |0,0006 |
|zákroky | | | | |
|Všetky koronárne | |178 oproti 2| | |
|príhody | |47 | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientiek (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby
v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny
IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených
amlodipínom („Hazard Ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale
neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17),
p = 0,287).

Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii s originálnym liekom CARDS (“Collaborative
Atorvastatin Diabetes Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok
atorvastatínu pri diabete) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku
40 - 75 rokov bez pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-
C ? 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti
mali aspoň 1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne
fajčenie, retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.

Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet |Zníženie | |
| |relatívne|príhod |absolútneh| |
| |ho rizika|(atorvastat|o rizika1 | |
|Príhoda | |ín oproti | |p-hodnota|
| |(%) |placebu) |(%) | |
|Závažné kardiovaskulárne|37% |83 oproti 1|3,2% |0,0010 |
|príhody (fatálny | |27 | | |
|a nefatálny AIM, tichý | | | | |
|IM, akútna smrť pri | | | | |
|ICHS, nestabilná angina | | | | |
|pectoris, CABG, PTCA, | | | | |
|revaskularizácia, |42% | |1,9% |0,0070 |
|mŕtvica) | |38 oproti 6| | |
|IM (fatálny a nefatálny |48% |4 |1,3% |0,0163 |
|akútny IM, tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna | |21 oproti 3| | |
|a nefatálna) | |9 | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass;
ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie.

Priaznivý trend sa pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí
v placebovej skupine oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine,
p = 0,0592).

Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda

V štúdii SPARCL („Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“ = Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením
hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne alebo
placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali náhlu
cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA) v priebehu
predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu ischemickej choroby
srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku 21 – 92 rokov (priemerný vek
63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL cholesterolu na začiatku sledovania
bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná hodnota LDL-C počas liečby
atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl) a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas
liečby placebom. Stredná hodnota sledovania bola 4,9 rokov.

Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.

V “post-hoc“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.

. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27 – 9,82).
. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.

V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

Deti a dospievajúci

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 6 - 17 rokov/

U detí a dospievajúcich s geneticky potvrdenou heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ? 4 mmol/l sa
uskutočnila 8 týždňov trvajúca otvorená štúdia na vyhodnotenie
farmakokinetiky, farmakodynamiky a bezpečnosti a tolerancie atorvastatínu.
Zaradených bolo celkovo 39 detí a dospievajúcich vo veku 6 až 17 rokov.
Skupina A zahŕňala 15 detí vo veku 6 až 12 rokov a v Tannerovom štádiu 1.
Skupina B zahŕňala 24 detí vo veku 10 až 17 rokov a v Tannerovom štádiu
? 2.

V skupine A bola začiatočná dávka atorvastatínu 5 mg denne vo forme
žuvacích tabliet a v skupine B 10 mg atorvastatínu denne vo forme tabliet.
Dávka atorvastatínu sa mohla zdvojnásobiť, ak pacient nedosiahol vo
4. týždni cieľovú hodnotu LDL-C < 3,35 mmol/l a ak sa atorvastatín dobre
toleroval.

Priemerné hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C a Apo B sa znížili v 2. týždni
u všetkých pacientov.
U pacientov, u ktorých sa dávka zdvojnásobila, sa pozoroval ďalší pokles už
do 2 týždňov, hneď pri
prvom vyhodnotení po navýšení dávky. Priemerný percentuálny pokles
v hladinách lipidov bol
podobný v oboch skupinách bez ohľadu na to, či pacient zotrval na
začiatočnej dávke, alebo jeho
začiatočná dávka sa zdvojnásobila. V 8. týždni bol priemerný percentuálny
pokles voči východiskovej
hodnote u LDL-C približne 40 % a u TC približne 30 % v celom rozsahu
expozícií.

/Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia u pediatrických pacientov vo/
/veku 10 - 17 rokov/

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii pokračujúcej otvorenou
fázou bolo 187 chlapcov
a postmenarchálnych dievčat vo veku 10 - 17 rokov (priemerný vek
14,1 rokov) s heterozygotnou
familiárnou hypercholesterolémiou alebo ťažkou hypercholesterolémiou
randomizovaných na liečbu
atorvastatínom (n = 140) alebo placebom (n = 47) počas 26 týždňov
a následne sa všetkým podával
atorvastatín ďalších 26 týždňov. Dávka atorvastatínu bola 10 mg (raz
denne) počas prvých 4 týždňov
a potom sa titrovala na 20 mg, ak bola hladina LDC-L > 3,36 mmol/l. Počas
26 týždňov dvojito
zaslepenej fázy atorvastatín signifikantne znížil plazmatické hladiny
celkového cholesterolu, LDL-C,
triacylglycerolov a apolipoproteínu B. Počas 26 týždňov dvojito zaslepenej
fázy priemerná dosiahnutá
hladina LDL-C bola 3,38 mmol/l (interval: 1,81 - 6,26 mmol/l)
v atorvastatínovom ramene
v porovnaní s 5,91 mmol/l (interval: 3,93 - 9,96 mmol/l) v ramene
s placebom.

Ďalšia štúdia u detí a dospievajúcich porovnávajúca atorvastatín
s kolestipolom u pacientov
s hypercholesterolémiou vo veku 10 - 18 rokov ukázala, že v 26. týždni
atorvastatín (N = 25) dosiahol
signifikantné zníženie hladiny LDL-C (p < 0,05) v porovnaní s kolestipolom
(N = 31).

Štúdia umožňujúca poskytnúť liek pacientovi z humanitárnych dôvodov pred
schválením registrácie
lieku (“compassionate use study”) u pacientov s ťažkou
hypercholesterolémiou (vrátane homozygotnej
hypercholesterolémie) zahŕňala 46 detských a dospievajúcich pacientov
liečených atorvastatínom v
titrovanej dávke podľa odpovede (niektorí pacienti dostávali 80 mg
atorvastatínu denne). Štúdia trvala
3 roky: LDL cholesterol sa znížil o 36 %.

Dlhotrvajúca účinnosť liečby atorvastatínom v detstve za účelom zníženia
morbidity a mortality
v dospelosti nebola potvrdená.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky
štúdií pre atorvastatín v
liečbe heterozygotnej hypercholesterolémie u detí do 6 rokov a v liečbe
homozygotnej
hypercholesterolémie u detí a dospievajúcich do 18 rokov, kombinovanej
(zmiešanej)
hypercholesterolémie, primárnej hypercholesterolémie a v prevencii
kardiovaskulárnych príhod (pozri
časť 4.2 – Použitie u detí).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie
vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom
95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť
atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná
aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva
pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-
pass“ metabolizmu v pečeni.

Distribúcia

Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže z ( 98 % na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto-
a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest
sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. /In vitro/ je inhibícia
HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná
inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity
HMG–CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

Vylučovanie
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu
v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA
reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

Špeciálne skupiny pacientov

/Starší pacienti/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
vyššie u zdravých starších
pacientov ako u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli
porovnateľné s účinkami
u populácie mladších pacientov.

/Deti a dospievajúci/
V otvorenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii, sa pediatrickí pacienti (vo veku
6 - 17 rokov) v Tannerovom
štádiu 1 (N = 15) a v Tannerovom štádiu ? 2 (n = 24) s heterozygotnou
familiárnou
hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ? 4 mmol/l liečili
jednorazovou dennou
dávkou 5 mg alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg
a 20 mg vo forme
filmom obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou signifikantnou
premennou
v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens
atorvastatínu po
perorálnom podaní u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu
u dospelých, keď sa meral
alometricky podľa telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy hladín LDL-C
a TC sa pozorovali
v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

/Pohlavie/
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od
koncentrácií u mužov (ženy:
približne o 20 % vyššie Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC).

Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne
klinicky signifikantné rozdiely
v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.

/Renálna insuficiencia/
Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky
atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov na lipidy.

/Pečeňová insuficiencia/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú
výrazne zvýšené (asi
16-násobne u Cmax a asi 11-násobne u AUC) u pacientov s chronickým
alkoholickým poškodením
pečene (“Child-Pugh B“).

/Polymorfizmus SLOC1B1/
Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA reduktázy, vrátane
atorvastatínu, hepatocytom, sa
podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje
riziko zvýšenej
expozície atorvastatínu, ktoré môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy
(pozri časť 4.4).
Polymorfizmus v géne s kódovaním OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4-
násobne vyššou
expozíciou atorvastatínu (AUC) než u jedincov bez tohto alternatívneho
genotypu (c.521TT). U týchto
pacientov je tiež možné geneticky poškodené vychytávanie atorvastatínu
hepatocytom. Možné
dôsledky pre účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v súbore 4 /in/
/vitro/ testov a 1 /in vivo/
skúške. Bolo zistené, že atorvastatín nebol karcinogénny u potkanov, ale
vysoké dávky u myší (vedúce
k 6 - 11-násobku AUC0-24h dosiahnutému u ľudí pri najvyššej odporúčanej
dávke) preukázali
hepatocelulárne adenómy u samcov a hepatocelulárne karcinómy u samíc.
Na základe experimentálnych štúdií na zvieratách bolo dokázané, že
inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu ovplyvňovať vývin embryí alebo plodov. U
potkanov, králikov a psov nemal atorvastatín žiaden účinok na fertilitu
a nebol teratogénny, u potkanov a králikov sa však pozorovala fetálna
toxicita pri toxických dávkach pre matku. Vývin potkaních potomkov bol
oneskorený a postnatálne prežívanie pokleslo počas expozície potkaních
matiek vyšším dávkam atorvastatínu. U potkanov bol dokázaný transfer cez
placentu. Plazmatické koncentrácie atorvastatínu u potkanov sú podobné
koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho
metabolity vylučujú do ľudského mlieka.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Monohydrát laktózy (DCL 11),
Krospovidón (XL 10),
Uhličitan vápenatý 95MD – Ultra 250 (uhličitan vápenatý, maltodextrín,
polysorbát 80),
Povidón (K 30),
Magnéziumstearát.

Filmotvorná vrstva:
Opadry -Y-1-7000 biela (hypromelóza, oxid titaničitý (E 171), makrogol
400).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky v prípade, ak je liek balený v hnedej sklenenej fľaši.

Torvazin 10 mg, 20 mg filmom obalené tablety
Tento liek sa nesmie použiť po uplynutí 30 dní odo dňa prvého otvorenia
pôvodného balenia (fľaše).

Torvazin 40 mg filmom obalené tablety
Tento liek sa nesmie použiť po uplynutí 60 dní odo dňa prvého otvorenia
pôvodného balenia (fľaše).

24 mesiacov v prípade, ak je liek balený v OPA/Al/PVC//Al blistroch.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
Hnedá sklenená fľaša: Uchovávajte v pôvodnom obale a fľašu udržiavajte
dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
OPA/Al/PVC//Al blister: Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred
vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

30 filmom obalených tabliet v hnedej sklenenej fľaši s absorbérom kyslíka,
zapečatenej hliníkovým pásikom a uzavretej bielym PP uzáverom, papierová
škatuľa.

Absorbér kyslíka je biely plastový valček vložený do fľaše s Torvazinom,
ktorý má ostať vo fľaši až do užitia poslednej tablety. Pacientov je
potrebné upozorniť, aby za žiadnych okolností neprehltli absorbér kyslíka.

alebo

30 alebo 90 filmom obalených tabliet v OPA/Al/PVC//Al blistroch, papierová
škatuľa.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
MAĎARSKO


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Torvazin 10 mg: 31/0239/10-S
Torvazin 20 mg: 31/0240/10-S
Torvazin 40 mg: 31/0241/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU 11/2011