Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o Predĺžení regitrácie lieku, Ev. č.: 2009/07563,
2009/07564, 2009/07565, 2009/07566

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

REMODULIN 1 mg/ml
REMODULIN 2,5 mg/ml
REMODULIN 5 mg/ml
REMODULIN 10 mg/ml
infúzny roztok


(treprostinil)

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Remodulin a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Remodulin
3. Ako používať Remodulin
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Remodulin
6. Ďalšie informácie




1. ČO JE REMODULIN A NA ČO SA POUŽÍVA


Čo je Remodulin
Liečivo Remodulinu je treprostinil.
Treprostinil patrí do skupiny liekov, ktoré účinkujú podobným spôsobom ako
prirodzene sa vyskytujúce prostaglandíny. Prostaglandíny sú hormónom
podobné látky, ktoré znižujú krvný tlak tak, že uvoľňujú krvné cievy, čo
spôsobuje, že sa rozšíria a krv nimi ľahšie prúdi. Prostaglandíny môžu
tiež ovplyvňovať prevenciu tvorby krvných zrazenín.

Na akú liečbu sa Remodulin používa
Remodulin sa používa na liečbu idiopatickej alebo dedičnej pľúcnej
arteriálnej hypertenzie (pulmonary arterial hypertension, PAH) u pacientov
s príznakmi strednej závažnosti. Pľúcna arteriálna hypertenzia (zvýšený
krvný tlak) je stav, keď je Váš krvný tlak v krvných cievach medzi srdcom
a pľúcami príliš vysoký, čo spôsobuje dychovú nedostatočnosť, závraty,
únavu, mdloby, búšenie srdca alebo neobvyklý srdcový tep, suchý kašeľ,
bolesť na hrudi a opuchy členkov alebo nôh.

Ako Remodulin účinkuje
Remodulin znižuje krvný tlak v pľúcnej tepne tak, že zlepšuje prietok krvi
a znižuje objem práce, ktorý musí srdce vykonať. Zlepšený prietok krvi
vedie k zlepšenému prívodu kyslíka do tela a k zníženej záťaži srdca, čo
spôsobuje, že funguje efektívnejšie. Remodulin zlepšuje príznaky súvisiace
s PAH a schopnosť vykonávať cvičenia u pacientov, ktorí sú obmedzení
v aktivite.




2. SKÔR AKO POUŽIJETE REMODULIN


Nepoužívajte Remodulin
- ak ste alergický (precitlivený) na treprostinil alebo ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Remodulinu.
- ak Vám bolo diagnostikované ochorenie s názvom “pulmonárna veno-
okluzívna choroba”. To je ochorenie, pri ktorom krvné cievy vedúce krv
cez Vaše pľúca opuchnú a upchajú sa, čo vedie k vysokému tlaku
v krvných cievach medzi srdcom a pľúcami.
- ak máte závažné ochorenie pečene
- ak máte problém so srdcom, napríklad:
. infarkt myokardu (srdcový infarkt) počas posledných šiestich
mesiacov
. závažné zmeny srdcového tepu
. závažné koronárne ochorenie srdca alebo nestabilná angína
. bola diagnostikovaná porucha srdca, ako napríklad porušená
chlopňa, ktorá spôsobuje, že srdce pracuje slabo
. akékoľvek ochorenie srdca, ktoré sa nelieči alebo nie je pod
starostlivým lekárskym pozorovaním
- ak máte špecifické vysoké riziko krvácania – napríklad, aktívny vred
žalúdka, zranenia alebo iné stavy krvácania
- ak ste počas posledných 3 mesiacov mali infarkt alebo akúkoľvek inú
poruchu zásobovania krvi kyslíkom.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Remodulinu
Skôr ako začnete Remodulin používať, oznámte svojmu lekárovi:
- ak trpíte akýmkoľvek ochorením pečene
- ak trpíte ochorením obličiek
- ak ste boli upovedomený, že máte nadváhu (BMI viac ako 30 kg/m2)
- ak máte infekciu spôsobenú vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti
(Human Immunodeficiency Virus, HIV)
- ak máte vysoký krvný tlak v žilách Vašej pečene (portálna
hypertenzia).
- ak máte vrodenú poruchu srdca, ktorá ovplyvňuje to, ako Vaša krv
cezeň prúdi.

Počas Vašej liečby Remodulinom oznámte svojmu lekárovi:
- ak Váš krvný tlak poklesne (hypotenzia)
- ak sa u Vás objaví rýchly nárast ťažkostí s dýchaním alebo
pretrvávajúci kašeľ (toto môže súvisieť s upchaním v pľúcach alebo
s astmou alebo s iným stavom), okamžite to konzultujte so svojím
lekárom.
- ak máte nadmerné krvácanie, keďže treprostinil môže zvyšovať toto
riziko zabránením zrážania Vašej krvi.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosim, svojmu lekárovi.

Prosím, kontaktujte Vášho lekára, ak užívate:
- lieky používané na liečbu vysokého krvného tlaku (antihypertenzíva
a iné vazodilatačné látky)
- lieky používané na zvýšenie rýchlosti močenia (diuretiká) vrátane
furosemidu
- lieky, ktoré zastavujú zrážanie krvi (antikoagulanciá), ako sú lieky
na báze warfarínu, heparínu alebo oxidu dusného
- akékoľvek nesteroidné protizápalové lieky (non steroidal anti-
inflammatory drugs, NSAID), napr. acylpyrín, ibuprofén

Tehotenstvo a dojčenie
Remodulin sa neodporúča, ak ste tehotná, plánujete otehotnieť, alebo ak sa
domnievate, že môžete byť tehotná, okrem prípadov, keď to lekár považuje za
nevyhnutné. Bezpečnosť tohto lieku nebola stanovená pre použitie počas
tehotenstva.

Remodulin sa neodporúča na použitie počas dojčenia, okrem prípadov, keď to
lekár považuje za nevyhnutné. Nie je známe, či tento liek prechádza do
materského mlieka.

Počas liečby Remodulinom sa dôrazne odporúča antikoncepcia.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Remodulin môže vyvolať nízky krvný tlak so závratmi a mdlobami. V týchto
prípadoch neriaďte vozidlo alebo neobsluhujte stroje a požiadajte lekára o
radu.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Remodulinu
Oznámte, prosím, Vášmu lekárovi, ak ste na diéte s kontrolovaným obsahom
sodíka. Váš lekár/Vaša lekárka vezme do úvahy, že jedna injekčná liekovka
Remodulinu obsahuje do 58,6 mg sodíka.



AKO POUŽÍVAŤ REMODULIN


Remodulin sa podáva formou plynulej infúzie pod kožu (subkutánna) cez malú
hadičku (kanyla), ktorá je umiestnená na bruchu alebo stehne. Remodulin sa
posúva cez kanylu pomocou prenosnej pumpy.

Predtým, ako opustíte nemocnicu alebo kliniku, lekár Vám vysvetlí, akou
rýchlosťou má pumpa dodávať Váš liek, Remodulin. Musíte tiež dostať
informácie o tom, ako sa pumpa správne používa a čo máte urobiť, ak
prestane fungovať. Tieto informácie Vám tiež poskytnú údaje o tom, koho
máte v prípade neočakávanej udalosti kontaktovať.

Pred premývaním pumpy vždy odpojte infúzny prívod, aby sa zabránilo
náhodnému predávkovaniu.

Dospelí pacienti
Remodulin je dostupný ako 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/ml alebo 10 mg/ml
infúzny roztok. Váš lekár zistí rýchlosť infúzie a dávku vhodnú pre Váš
stav.

Pacienti s nadváhou
Ak máte nadváhu (vážite o 30% alebo viac ako je Vaša optimálna telesná
hmotnosť), Váš lekár určí začiatočnú dávku a ďalšie dávky podľa Vašej
optimálnej telesnej hmotnosti. Prečítajte si, prosím, tiež časť 2 'Buďte
zvlášť opatrný pri používaní Remodulinu'.

Starší pacienti
Váš lekár zistí rýchlosť infúzie a dávku vhodnú pre Váš stav.

Deti a adolescenti
Pre deti a adolescentov sú k dispozícii obmedzené údaje.

Úprava dávky
Rýchlosť infúzie sa môže znížiť alebo zvýšiť v jednotlivých prípadoch, a to
len pod lekárskym dozorom.

Cieľom úpravy infúznej rýchlosti je ustanovenie efektívnej udržiavajúcej
rýchlosti, ktorá zlepší symptómy hypertenzie zatiaľ čo sa nežiaduce účinky
minimalizujú.

Ak Vaše príznaky pribudnú alebo ak potrebujete úplný oddych, alebo ak ste
pripútaný na lôžko alebo kreslo, alebo ak Vám akákoľvek fyzická aktivita
spôsobuje nepríjemný pocit a Vaše príznaky sa objavujú v stave pokoja,
nezvyšujte Vašu dávku bez lekárskeho odporúčania. Je možné, že Remodulin
nebude už stačiť na liečbu Vášho ochorenia a bude potrebná iná liečba.

Ak užijete viac Remodulinu, ako máte
Ak dôjde náhodne k predávkovaniu Remodulinom, môže sa objaviť nutkanie na
dávenie, dávenie, hnačka, nízky krvný tlak (závraty, malátnosť alebo
mdloby), kožné vyrážky a/alebo bolesť hlavy.

Ak sa niektoré z týchto účinkov stanú závažnými, musíte okamžite znížiť
alebo prerušiť dávkovanie a ihneď kontaktovať Vášho lekára alebo nemocnicu.

Ak prestanete používať Remodulin
Vždy používajte Remodulin podľa pokynov Vášho lekára alebo zdravotného
špecialistu. Neprestaňte používať Remodulin okrem prípadov, keď Vám to
odporučil Váš lekár.

Náhle ukončenie alebo náhle zníženie rýchlosti dávkovania Remodulinu môže
spôsobiť návrat pľúcnej arteriálnej hypertenzie s potenciálom pre rýchle
a závažné zhoršenie Vášho stavu.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára.



MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, aj Remodulin môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
zdravotnému špecialistovi.

Veľmi časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 z 10 prípadov)
. rozšírenie krvných ciev
. bolesť v mieste infúzie
. zmena farby kože alebo tvorba modrín v okolí miesta infúzie
. krvácanie
. bolesť hlavy
. kožné vyrážky
. nutkanie na dávenie
. hnačka
. bolesť čeľustí


Časté vedľajšie účinky (u viac ako 1 z 100 prípadov)
. závraty
. malátnosť alebo mdloby spôsobené nízkym krvným tlakom
. svrbenie alebo sčervenanie kože
. opuch alebo zadržanie tekutín
. epizódy krvácania, ako sú krvácanie z nosa, dávenie krvi, krv v moči,
krvácanie z ďasien, krv v stolici


Ďalšie možné vedľajšie účinky
. infekcia v mieste infúzie
. absces v mieste infúzie
. zníženie krvných doštičiek (krvné bunky zrážania krvi) v krvi
(trombocytopénia)
. krvácanie v mieste infúzie
. bolesť kostí
. kožné vyrážky so zmenou farby kože alebo vystúpenými hrčami
. infekcia tkaniva pod kožou (celulitída)



AKO UCHOVÁVAŤ REMODULIN


Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Nepoužívajte Remodulin po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli
a na injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Nepoužívajte Remodulin, ak spozorujete akékoľvek poškodenie injekčnej
liekovky, zmenu farby alebo iné znaky poškodenia.

Remodulin sa musí použiť do 30 dní po prvom otvorení.

Pokyny na použitie sú uvedené v časti 3 ‘AKO POUŽÍVAŤ REMODULIN’.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne alebo zdravotnému špecialistovi. Tieto opatrenia
pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Remodulin obsahuje

Liečivo je treprostinil 1 mg/ml; 2,5 mg/ml; 5 mg/ml; 10 mg/ml.

Ďalšie zložky Remodulinu sú:
Citran sodný, chlorid sodný, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková,
metakresol a voda na injekciu.

Ako vyzerá Remodulin a obsah balenia

Remodulin je číry bezfarebný až slabo žltý roztok, ktorý sa dodáva v
liekovkách z číreho skla s objemom 20 ml a uzavretých gumovou zátkou
s teflónovým poťahom a farebným uzáverom.

. Remodulin 1 mg/ml infúzny roztok má gumený žltý uzáver.
. Remodulin 2,5 mg/ml infúzny roztok má gumený modrý uzáver.
. Remodulin 5 mg/ml infúzny roztok má gumený zelený uzáver.
. Remodulin 10 mg/ml infúzny roztok má gumený červený uzáver.

Každá škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Výrobca:
UNITED THERAPEUTICS EUROPE, LTD. EXEL
Unither House Middleton Close,
Curfew Bell Road Banbury
Chertsey OXFORDSHIRE
KT16 9FG OX16 4RS
Veľká Británia Veľká Británia



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 10/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o Predĺžení regiStrácie lieku, Ev. č.: 2009/07563


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU





1. NÁZOV LIEKU


REMODULIN 1 mg/ml
infúzny roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Jeden ml obsahuje 1 mg treprostinilu vo forme treprostinilu sodného.
Každá injekčná liekovka s objemom 20 ml obsahuje 20 mg treprostinilu vo
forme treprostinilu sodného (sodná soľ, ktorá sa tvorí in situ počas výroby
konečného lieku).

Pomocné látky
Sodík: 54,2 mg v jednej injekčnej liekovke s objemom 20 ml
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA


Infúzny roztok (na subkutánne použitie)

Číry bezfarebný až svetlo žltý roztok





4. KLINICKÉ ÚDAJE





4.1. Terapeutické indikácie


Liečba idiopatickej a dedičnej pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) na
zlepšenie námahovej tolerancie a symptómov ochorenia u pacientov
klasifikovaných podľa New York Heart Association (NYHA) ako trieda III.


3 Dávkovanie a spôsob podávania


Len na subkutánne použitie.

REMODULIN sa podáva kontinuálnou subkutánnou infúziou.

Liečbu majú začať a kontrolovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou
pľúcnej hypertenzie.

U dospelých:

Začiatok liečby u pacientov po prvýkrát na prostacyklínovej terapii:

Liečba sa má začať pod starostlivým lekárskym dohľadom v liečebnom
zariadení schopnom poskytnúť intenzívnu starostlivosť.

Odporúčaná začiatočná rýchlosť infúzie je 1,25 ng/kg/min. Ak sa táto
začiatočná dávka zle znáša, rýchlosť infúzie sa má znížiť na 0,625
ng/kg/min.

Úpravy dávkovania:

Rýchlosť infúzie sa má zvyšovať pod lekárskym dohľadom o prídavok 1,25
ng/kg/min týždenne počas prvých štyroch týždňov liečby a potom o 2,5
ng/kg/min týždenne.

Dávka sa má upraviť na individuálnom základe a pod lekárskym dohľadom, aby
sa dosiahla udržiavacia dávka, pri ktorej sa príznaky zlepšia a ktorú
pacient znáša.

Účinnosť v najdôležitejších 12 týždňových štúdiách sa udržala, len ak sa
dávka zvyšovala priemerne 3-4-krát za mesiac. Cieľom chronických úprav
dávkovania je určiť dávku, pri ktorej sa zlepšia príznaky PAH
s minimalizáciou nadmerných farmakologických účinkov REMODULINU.

Nežiaduce účinky, ako je sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenzia, nevoľnosť,
vracanie a hnačka, spravidla závisia od podanej dávky treprostinilu. Pri
pokračovaní liečby môžu vymiznúť, ale ak pretrvávajú alebo sa stanú pre
pacienta neznesiteľné, rýchlosť infúzie sa má znížiť, aby sa oslabila ich
intenzita.

Počas neskorších fáz klinických štúdií sa po 12 mesiacoch dosiahli stredné
dávky 26 ng/kg/min, po 24 mesiacoch boli 36 ng/kg/min a po 48 mesiacoch 42
ng/kg/min.

U pacientov s obezitou (nadváha ( 30% vyššia ako ideálna telesná hmotnosť)
má začiatočná dávka a následné zvyšovanie dávok vychádzať z ideálnej
telesnej hmotnosti.

U starších pacientov

Klinické štúdie s REMODULINOM nezahrňovali dostatočný počet pacientov vo
veku 65 rokov a starších na zistenie, či odpovedajú ináč ako mladší
pacienti. V populácii s farmakokinetickou (FK) analýzou sa znížil
plazmatický klírens treprostinilu o 20%. Výber dávky u starších pacientov
má byť spravidla opatrný, odrážajúci častejší výskyt zníženej funkcie
pečene, obličiek alebo srdca a sprievodného ochorenia alebo inú liečbu.

U detí a mladistvých

U pacientov mladších ako 18 rokov je len málo údajov. Dostupné klinické
štúdie nezistili, či možno účinnosť a bezpečnosť odporučenej dávkovacej
schémy pre dospelých extrapolovať na deti a mladistvých.

U rizikových populácií

Poškodenie funkcie pečene

Expozícia treprostinilu v plazme (AUC) sa zvýšila o 260% až 510% pri
miernom až stredne závažnom poškodení funkcie pečene, Child-Pughove triedy
A a B. Plazmatický klírens treprostinilu sa znížil až do 80% u jedincov
s existujúcim miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene.
Opatrnosť sa preto odporúča pri liečbe pacientov s poškodením funkcie
pečene kvôli riziku zvýšenej systémovej expozície, ktorá môže znížiť
znášanlivosť a viesť k zvýšeniu nežiaducich účinkov závislých od dávky.
Začiatočná dávka REMODULINU sa má znížiť na 0,625 ng/kg/min a zvyšovanie
prírastku dávky sa má vykonať opatrne.

Poškodenie funkcie obličiek

Keďže u pacientov s poškodením funkcie obličiek neboli vykonané žiadne
klinické štúdie, pre pacientov s poškodením funkcie obličiek nie sú
stanovené žiadne liečebné odporúčania. Keďže sa treprostinil a jeho
metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe pacientov s poškodením
funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa zabránilo škodlivým
následkom spojeným s možným zvýšením systémovej expozície.

Spôsob prechodu na liečbu intravenóznym epoprostenolom

Ak je potrebný prechod na intravenózny epoprostenol, fáza prechodu sa má
vykonať pod prísnym lekárskym dohľadom. Ako návod možno uviesť vhodnú
nasledovnú navrhovanú schému prechodu liečby. Infúzia treprostinilu sa má
najprv pomaly znižovať o 2,5 ng/kg/min. Minimálne 1 hodinu po novej dávke
treprostinilu možno začať liečbu epoprostenolom s maximálnou dávkou 2
ng/kg/min. Dávka treprostinilu sa má potom znižovať v následných
intervaloch trvajúcich minimálne 2 hodiny, a súbežne postupne zvyšovať
dávku epoprostenolu po zachovaní začiatočnej dávky v priebehu najmenej
jednej hodiny.

Spôsob podávania

REMODULIN sa podáva kontinuálnou subkutánnou infúziou pomocou podkožného
katétra s použitím ambulantnej infúznej pumpy.

Aby sa predišlo potenciálnemu prerušeniu prísunu lieku, pacient musí mať
prístup k záložnej infúznej pumpe a súprave na podkožnú infúziu pre prípad,
že by došlo k náhodnej poruche súpravy na podávanie.

Ambulantná infúzna pumpa použitá na podávanie REMODULINU má byť:
1) malá a ľahká,
2) schopná upravovať rýchlosť infúzie s prírastkami približne o 0,002
ml/hod.,
3) vybavená zariadením signalizujúcim prerušenie dodávky lieku, vybitie
batérie a poplach pri chybe v programe a zlyhaní motora,
4) presná v rozmedzí +/- 6 % naprogramovanej rýchlosti podávania,
5) poháňaná pretlakom (nepretržitým alebo pulzačným).

Rezervoár musí byť vyrobený z polyvinylchloridu, polypropylénu alebo skla.

Pacienti musia byť dôkladne zaškolení na používanie a programovanie pumpy
a pripojení, ako i v údržbe infúznej súpravy.

Preplachovanie infúznej hadičky v čase napojenia na pacienta môže vyvolať
náhodné predávkovanie.

Rýchlosti infúzie ( (v ml/hod) sa vypočítajú podľa nasledovného vzorca:

( (ml/hod) = D (ng/kg/min) x W (kg) x [0,00006/koncentrácia REMODULINU
(mg/ml)]

D = predpísaná dávka vyjadrená v ng/kg/min

W = telesná hmotnosť pacienta vyjadrená v kg

REMODULIN existuje v koncentráciách 1; 2,5; 5 a 10 mg/ml.

Subkutánna infúzia

Pri subkutánnej infúzii sa REMODULIN podáva bez ďalšieho
riedenia vypočítanou Rýchlosťou subkutánnej infúzie (ml/hod), ktorá je
odvodená od pacientovej Dávky (ng/kg/min), Hmotnosti (kg) a použitej sily
injekčnej liekovky (mg/ml) REMODULINU. Počas podávania sa môže podať
jednotlivý rezervoár (injekčná striekačka) neriedeného REMODULINU až do 72
hodín pri 37(C. Rýchlosť subkutánnej infúzie sa vypočíta pomocou
nasledujúceho vzorca:

|Rýchlosť |= |Dávka |x|Hmotno|x|0,00006|
|subkutánnej | |(ng/kg/mi| |sť | |* |
|infúzie | |n) | |(kg) | | |
|(ml/hod) | | | | | | |
| | |Sila injekčnej liekovky |
| | |REMODULINU |
| | |(mg/ml) |


/*Konverzný faktor 0,00006 = 60 min/hodinu x 0,000001 mg/ng/

Príklady výpočtov pre Subkutánne infúzie:

Príklad 1:
Pre osobu s hmotnosťou 60 kg a odporúčanou úvodnou dávkou 1,25 ng/kg/min sa
pri použití injekčnej liekovky REMODULINU o sile 1 mg/ml bude rýchlosť
infúzie počítať nasledovne:

|Rýchlosť |= |1,25 |x |60 kg |x |0,00006|= 0,005 |
|subkutánnej| |ng/kg/min | | | | |ml/hod |
|infúzie | | | | | | | |
|(ml/hod) | | | | | | | |
| | |1 mg/ml | |

Príklad 2:
Pre osobu s hmotnosťou 65 kg a dávke 40 ng/kg/min sa pri použití injekčnej
liekovky REMODULINU o sile 5 mg/ml bude rýchlosť infúzie počítať
nasledovne:

|Rýchlosť |= |40 ng/kg/min |x |65 kg |x |0,00006|= 0,031 |
|subkutánnej| | | | | | |ml/hod |
|infúzie | | | | | | | |
|(ml/hod) | | | | | | | |
| | |5 mg/ml | |
| | | | |


Tabuľka 1 poskytuje návod na rýchlosť podávania subkutánnej infúzie
REMODULINU 1 mg/ml u pacientov s rôznymi telesnými hmotnosťami
zodpovedajúcimi dávkam na jednotku telesnej hmotnosti až do 42,5 ng/kg/min.


Tabuľka 1


|Nastavenie rýchlosti infúzie pri subkutánnej pumpe (ml/hod) pre REMODULIN |
|pri koncentrácii treprostinilu 1 mg/ml |
| |
|Hmotnosť pacienta (v kg) |
|Dávka |25 |
|(ng/kg/m| |
|in) | |
| |Tieňované políčka označujú najvyššiu rýchlosť infúzie dodávanú |
| |jednou injekčnou striekačkou vymieňanou každé tri dni |



4 Kontraindikácie


. Známa precitlivenosť na treprostinil alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok alebo reziduá z výrobného postupu.
. Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisiaca s venookluzívnou chorobou.
. Kongestívne zlyhanie srdca v dôsledku závažnej ľavokomorovej dysfunkcie.
. Závažné poškodenie funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C).
. Aktívny gastrointestinálny vred, intrakraniálna hemorágia, poranenie
alebo iný krvácavý stav.
. Vrodené alebo získané poruchy chlopní s klinicky významnými poruchami
funkcie srdca nesúvisiacimi s pľúcnou hypertenziou.
. Závažná koronárna choroba srdca alebo nestabilná angina; infarkt myokardu
v priebehu posledných šiestich mesiacov; dekompenzované zlyhanie srdca,
ak nie je pod starostlivým lekárskym dohľadom; závažné arytmie;
cerebrovaskulárne príhody (napr. prechodný ischemický atak, mozgová
príhoda) v priebehu posledných troch mesiacov.


4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Pri rozhodovaní o začatí liečby REMODULINOM je potrebné zohľadniť vysokú
pravdepodobnosť, že podkožná kontinuálna infúzia bude musieť pokračovať
dlhší čas. Preto sa má starostlivo zvážiť pacientova schopnosť akceptovať
a byť zodpovedný za zavedený katéter a infúznu súpravu.

Treprostinil je silné pľúcne a systémové vazodilatancium. U jedincov
s existujúcim nízkym systémovým arteriálnym tlakom môže liečba
treprostinilom zvyšovať riziko systémovej hypotenzie. Liečba sa neodporúča
u pacientov so systolickým arteriálnym tlakom nižším ako 85 mmHg.

Počas akejkoľvek zmeny dávky sa odporúča sledovať systémový krvný tlak
a srdcovú frekvenciu s pokynmi na ukončenie infúzie, ak sa vyvinú príznaky
hypotenzie alebo sa zistí systolický krvný tlak 85 alebo nižší.

Náhle vysadenie alebo neočakávané významné zníženia dávky REMODULINU môžu
vyvolať rebound pľúcnej arteriálnej hypertenzie.

Ak sa u pacienta objaví počas liečby REMODULINOM pľúcny edém, možno zvážiť
možnosť pridruženej venookluzívnou choroby. Liečba sa má ukončiť.

Obézni pacienti (BMI vyšší než 30 kg/m2) vylučujú treprostinil pomalšie.

Prínos subkutánnej liečby REMODULINOM u pacientov so závažnou pľúcnou
arteriálnou hypertenziou (NYHA fáza IV) nie je doposiaľ stanovený.

Pomer účinnosť/bezpečnosť REMODULINU sa pri pľúcnej arteriálnej hypertenzii
doposiaľ neanalyzoval v súvislosti s ľavopravým srdcovým shuntom, portálnou
hypertenziou alebo infekciou HIV.

Pacientom s poškodením funkcie pečene a obličiek sa dávka má stanoviť
s opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Keďže sa treprostinil a jeho metabolity vylučujú prevažne močom, pri liečbe
pacientov s poškodením funkcie obličiek sa odporúča opatrnosť, aby sa
zabránilo škodlivým následkom spojených s možným zvýšením systémovej
expozície (pozri časť 4.2).

Opatrnosť sa odporúča v prípadoch, keď treprostinil môže zvyšovať riziko
krvácania inhibíciou agregácie krvných doštičiek.

20 ml injekčná liekovka REMODULINU 1 mg/ml obsahuje 54,2 mg sodíka. Toto je
potrebné zohľadniť u pacientov s kontrolovanou sodíkovou diétou.




4.5. Liekové a iné interakcie


Kombinácie na zváženie

+ Diuretiká, antihypertenzíva alebo iné vazodilatanciá

Súbežné podávanie REMODULINU s diuretikami, antihypertenzívami alebo inými
vazodilatanciami zvyšuje riziko systémovej hypotenzie.

+ Inhibítory agregácie krvných doštičiek, vrátane NSAIDs a antikoagulancií

Treprostinil môže potlačiť funkciu krvných doštičiek. Súbežné podávanie
REMODULINU s inhibítormi agregácie krvných doštičiek, vrátane NSAIDs,
donormi oxidu dusnatého alebo antikoagulanciami môže zvýšiť riziko
krvácania. Sledovanie pacientov, ktorí užívajú antikoagulanciá, sa má
starostlivo dodržiavať v súlade s konvenčnými odporúčaniami lekárskej praxe
pri monitorovaní takejto liečby. Súbežnému použitiu iných inhibítorov
agregácie krvných doštičiek sa treba vyhnúť u pacientov, ktorí užívajú
antikoagulanciá. Kontinuálna subkutánna infúzia treprostinilu neovplyvňuje
farmakodynamiku a farmakokinetiku jednorazovej dávky (25 mg) warfarínu. Nie
sú dostupné údaje o možných interakciách vedúcich k zvýšenému riziku
krvácania, ak sa treprostinil predpisuje spolu s donormi oxidu dusnatého.

+ Furosemid

Plazmatický klírens treprostinilu sa môže mierne znížiť u pacientov
liečených furosemidom. Táto interakcia je pravdepodobne zapríčinená
niektorými spoločnými znakmi metabolizmu, spoločnými pre obe zlúčeniny
(glukurokonjugácia karboxylovej skupiny).


4.6. Gravidita a laktácia


Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití treprostinilu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas
gravidity (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
REMODULIN má byť užívaný počas gravidity iba ak možný prínos pre matku
prevyšuje možné riziko pre plod.

Ženy vo fertilnom veku
Počas liečby REMODULINOM sa odporúča používanie antikoncepcie.

Laktácia

Nie je známe, či sa treprostinil vylučuje do materského mlieka. Dojčiacim
ženám, ktoré užívajú REMODULIN, sa má odporučiť, aby ukončili dojčenie.




4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Začiatok liečby alebo úpravy dávkovania môžu sprevádzať nežiaduce účinky,
ako je symptomatická systémová hypotenzia alebo závrat, ktoré môžu narušiť
schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.




4.8. Nežiaduce účinky





Popri miestnych účinkoch, ktoré vyplývajú z podávania REMODULINU
subkutánnou infúziou, ako je bolesť v mieste podania infúzie a reakcia v
mieste podania infúzie sa nežiaduce účinky REMODULINU spájajú
s farmakologickými vlastnosťami prostacyklínov.




Frekvencie nežiaducich prípadov uvedených nižšie (veľmi časté >1/10, časté
>1/100, <1/10) sa zakladajú na údajoch z klinickej štúdie pri subkutánnom
podaní.

/Poruchy nervového systému/
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: závrat

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Veľmi časté: vazodilatácia
Časté: hypotenzia

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Veľmi časté: hnačka, nevoľnosť

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie



/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Veľmi časté: bolesť čeľusti



/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Veľmi časté: bolesť v mieste podania infúzie, reakcia v mieste podania
infúzie, krvácanie alebo hematóm.
Časté: edém



Ako sa očakávalo, prípady krvácania boli časté v tej populácii pacientov,
ktorá mala vysoké percento pacientov užívajúcich antikoagulanciá.
V dôsledku účinkov na agregáciu krvných doštičiek môže REMODULIN zvyšovať
riziko krvácania, keďže sa v kontrolovaných klinických štúdiách pozorovali
zvýšené prípady krvácania z nosa a gastrointestinálneho (GI) krvácania
(vrátane GI hemorágie, rektálnej hemorágie, krvácanie z ďasien a melény).
Tiež sa zaznamenala hemoptýza, hemateméza, a hematúria, ale objavili sa
s rovnakou alebo nižšou frekvenciou než tie, ktoré sa vyskytli v skupine s
placebom.

/Príhody zaznamenané počas klinickej praxe/

Okrem nežiaducich reakcií hlásených z klinických skúšaní boli počas obdobia
po schválení použitia Remodulinu zistené nasledujúce príhody. Keďže
hlásenie je dobrovoľné a veľkosť populácie nie je známa, nie je možno
odhadnúť frekvenciu. Tromboflebitída v súvislosti s periférnou
intravenóznou infúziou, infekcia spojená s centrálnym venóznym katétrom,
sepsia, bakterémia, infekcia v mieste infúzie, tvorba abscesu v mieste
podania subkutánnej infúzie, trombocytopénia, krvácanie v mieste podania
infúzie, a bolesť kostí.

Ďalej boli menej často hlásená generalizovaná vyrážka, niekedy makulárneho
alebo papulárneho charakteru, a celulitída.


4.9. Predávkovanie


Príznaky predávkovania REMODULINOM sú podobné účinkom, ktoré pravdepodobne
obmedzujú zvyšovanie dávky; zahŕňajú sčervenenie, bolesť hlavy, hypotenziu,
nevoľnosť, vracanie a hnačku.
Pacienti, ktorý pociťujú príznaky predávkovania, majú okamžite znížiť alebo
ukončiť dávku treprostinilu v závislosti od závažnosti príznakov, až kým
nevymiznú príznaky predávkovania. Dávkovanie sa má obnoviť s opatrnosťou
pod lekárskou kontrolou a pacient sa má starostlivo sledovať na opätovný
výskyt neželaných príznakov.

Nie je známe žiadne antidotum.





5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI





5.1. Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: NEHEPARÍNOVÉ INHIBÍTORY AGREGÁCIE KRVNÝCH
DOŠTIČIEK
ATC kód: B01A C21

/Mechanizmus pôsobenia/: Treprostinil je analóg prostacyklínu.

/Má priamy vazodilatačný účinok na pľúcny a systémový arteriálny obeh/
/a potláča agregáciu krvných doštičiek./

/U zvierat vazodilatačné účinky znižujú pravú a ľavú komorovú záťaž/
/(afterload) a zvyšujú minútový objem srdca a systolický objem. Účinok/
/treprostinilu na srdcovú frekvenciu zvierat sa mení podľa dávky./
/Nepozorovali sa žiadne významné účinky na vodivosť srdca./

/Údaje o účinnosti u dospelých pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou:/

/Štúdie so subkutánne podávaným Remodulinom/

U jedincov so stabilnou pľúcnou arteriálnou hypertenziou sa vykonali dve
fázy randomizovaných, dvojito zaslepených placebom kontrolovaných
klinických skúšaní triedy III s podávaním REMODULINU (treprostinil)
kontinuálnou subkutánnou infúziou. Celkovo bolo v dvoch klinických štúdiách
zahrnutých 469 dospelých: 270 s primárnou pľúcnou hypertenziou (skupina s
treprostinilom = 134 pacientov; skupina s placebom = 136 pacientov), 90
pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou spojenou s chorobou
spojivového tkaniva (najmä sklerodermia) (skupina s treprostinilom = 41
pacientov; skupina s placebom = 49 pacientov) a 109 pacientov s pľúcnou
arteriálnou hypertenziou spojenou s vrodenou kardiopatiou s obojstranným
skratom (treprostinil = 58 pacientov; placebo = 51 pacientov). Na začiatku
bola stredná vzdialenosť 6-minútovej skúšobnej chôdze 326 metrov ± 5 v
skupine, ktorá dostávala treprostinil subkutánnou infúziou a 327 metrov ± 6
v skupine, ktorá dostávala placebo. Dávka oboch porovnávaných liečebných
procesov sa počas štúdie postupne zvyšovala podľa príznakov pľúcnej
arteriálnej hypertenzie a klinickej znášanlivosti. Stredná dávka dosiahnutá
po 12 týždňoch bola 9,3 ng/kg/min v skupine s treprostinilom a 19,1
ng/kg/min v skupine s placebom. Po 12 týždňoch liečby bola stredná odchýlka
v 6-minútovej skúšobnej chôdze v porovnaní s východiskovou hodnotou,
vypočítaná na celkovej populácii z oboch štúdií, -2 metre ± 6,61 metrov u
pacientov, ktorí dostávali treprostinil, a –21,8 metrov ± 6,18 metrov
v skupine s placebom. Tieto výsledky odrážajú stredný účinok liečby
hodnotený 6-minútovou skúšobnou chôdzou na 19,7 metra (p = 0,0064)
v porovnaní s placebom v celkovej populácii z oboch skúšaní. Priemerné
zmeny porovnané s východiskovými hodnotami hemodynamických parametrov
(stredný pľúcny arteriálny tlak (PAPm)), tlak v pravej predsieni (RAP),
cievna pľúcna rezistencia (PVR), srdcový index (CI) a saturácia zmiešanej
žilovej krvi (SvO2), ukázali, že REMODULIN je lepší než placebo. Zlepšenie
znakov a príznakov pľúcnej hypertenzie (synkopa, závrat, bolesť na hrudi,
únava a dyspnoe) bolo štatisticky významné (p( 0,0001). U pacientov
liečených REMODULINOM sa po 12 týždňoch ďalej zlepšil pomer dyspnoe-únava
a Borgovo hodnotenie dyspnoe (p( 0,0001). Analýza kombinovaného kritéria
súvisiaceho so zlepšením schopnosti telesnej námahy (6-minútový test
chôdze) po 12 týždňoch minimálne o 10% v porovnaní s východiskovou
hodnotou, zlepšenie po 12 týždňoch aspoň o jednu NYHA triedu v porovnaní
s východiskovou hodnotou a neprítomnosť zhoršenia pľúcnej hypertenzie spolu
s neprítomnosťou hláseného úmrtia pred 12. týždňom v celkovej populácii
v oboch štúdiách ukázala, že počet jedincov reagujúcich na treprostinil je
15,9 % (37/233), zatiaľ čo v skupine s placebom reagovalo 3,4 % (8/236)
jedincov. Analýza podskupiny celkovej populácie vykázala štatisticky
významný účinok liečby REMODULINOM v porovnaní s placebom v 6-minútovej
skúšobnej chôdzi v podskupine jedincov s primárnou pľúcnou arteriálnou
hypertenziou (p=0,043), nie však v podskupine jedincov s pľúcnou
arteriálnou hypertenziou spojenou so sklerodermiou alebo vrodenou
kardiopatiou.

/Účinok pozorovaný pri primárnom koncovom ukazovateli (t.j. zmena/
/vzdialenosti počas šesť minútovej chôdze po 12-týždňovej liečbe) bol menší/
/než ten, čo sa pozoroval pri historických kontrolách s bosentanom,/
/iloprostom a epoprostenolom./

/U detí s pľúcnou hypertenziou sa nevykonala žiadna špecifická štúdia./

/Neexistujú žiadne klinické údaje z klinických štúdií vykonaných s aktívnym/
/porovnávateľom u pacientov s PPH./


5.2. Farmakokinetické vlastnosti


U ľudí sa zvyčajne dosiahli rovnovážne koncentrácie v plazme v priebehu 15
až 18 hodín po začatí subkutánnej infúzie treprostinilu. Rovnovážne
koncentrácie treptostinilu v plazme sú závislé od dávky pri rýchlostiach
infúzie 2,5 až 125 ng/kg/min.

Subkutánne a intravenózne podanie REMODULINU sa ukázalo byť bioekvivalentné
pri rovnovážnom stave pri dávke 10 ng/kg/min.

Priemerný zdanlivý polčas eliminácie po subkutánnom podaní je v rozsahu od
1,32 do 1,42 hodín po infúzii nad 6 hodín, 4,61 po infúzii nad 72 hodín
a 2,93 hodín po infúzii trvajúcej minimálne tri týždne. Priemerný
distribučný objem treprostinilu je v rozsahu od 1,11 do 1,22 l/kg
a plazmatický klírens je v rozsahu od 586,2 do 646,9 ml/kg/h. Klírens je
nižší u obéznych jedincov (BMI > 30 kg/m2).

Pri štúdii vykonanej so zdravými dobrovoľníkmi s použitím [14C]
rádioaktívneho treprostinilu sa v období 224 hodín získalo 78,6%, resp.
13,4% subkutánnej rádioaktívnej dávky v moči a stolici. Nebol pozorovaný
ani jeden významný metabolit. V moči sa zistilo päť metabolitov v rozsahu
od 10,2% do 15,5% podanej dávky. Týchto päť metabolitov tvorilo celkovo
64,4%. Tri sú produkty oxidácie bočného reťazca 3-hydroxyloctylu, jeden je
glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden nie je
identifikovaný. Iba 3,7% dávky sa získalo v moči ako nezmenený pôvodný
liek.

V sedemdňovej chronickej farmakokinetickej štúdii so 14 zdravých
dobrovoľníkov s dávkami REMODULINU v rozsahu od 2,5 do 15 ng/kg/min
podávanými subkutánnou infúziou dosiahli rovnovážne koncentrácie
treptostinilu v plazme dvakrát maximálne hladiny (o 1.00 hodine a 10.00
hodine) a dvakrát minimálne hladiny (o 7.00 hodine a 16.00 hodine).
Maximálne koncentrácie boli približne o 20% až 30% vyššie ako minimálne
koncentrácie.

/In vitro/ štúdie nepreukázali žiadny inhibičný potenciál treprostinilu na
izoenzýmy ľudského hepatálneho mikrozomálneho cytochrómu P450 (CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).

Okrem toho podávanie treprostinilu nemalo žiaden indukčný účinok na
hepatálny mikrozomálny proteín, celkový obsah cytochrómu (CYP) P 450 či na
pôsobenie izoenzýmov CYP1A, CYP2B a CYP3A.

Štúdie interakcií lieku sa vykonali so zdravými dobrovoľníkmi
s paracetamolom (4 g/deň) a warfarínom (25 mg/deň). Tieto štúdie
nepreukázali klinicky významný účinok na farmakokinetiku treprostinilu.
Štúdia vykonaná s warfarínom neodhalila žiadnu zjavnú farmakodynamickú ani
farmakokinetickú interakciu medzi treprostinilom a warfarínom.



Špeciálne skupiny pacientov

Insuficiencia pečene:
U pacientov s portopulmonárnou hypertenziou a miernou (n=4) alebo stredne
závažnou (n=5) insuficienciou pečene bola AUC 0-24h pri subkutánnej dávke
REMODULINU 10 ng/kg/min počas 150 minút, čo je zvýšenie o 260 % a 510 %
v porovnaní so zdravými jedincami.
Klírens u pacientov so zlyhaním pečene sa znížil až o 80% v porovnaní so
zdravými dospelými (pozri časť 4.2).


5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti


V 13- a 26-týždňovej štúdii s kontinuálnou subkutánnou infúziou sodnej soli
trepostinilu došlo u potkanov a psov k reakciám v mieste podania infúzie
(edém/erytém, zdureniny/opuch, bolesť/citlivosť na dotyk). U psov sa
pozorovali závažné klinické účinky (hypoaktivita, vracanie, riedka stolica
a edém v mieste podania infúzie) a smrť (spojená s črevnou intususcepciou
a prepadnutím konečníka) u zvierat po aplikácii ( 300 ng/kg/min. U týchto
zvierat sa namerali stredné rovnovážne hladiny trepostinilu v plazme 7,85
ng/ml. Plazmatické hladiny tejto úrovne sa u ľudí môžu dosiahnuť pri liečbe
infúziami Remodulinu ( 50 ng/kg/min.

Keďže sa nepotvrdila súbežná dostatočná expozícia treprostinilu pre žiadne
dávkovanie testované v reprodukčných štúdiách na potkanoch, tieto štúdie
môžu byť nedostatočné z hľadiska možných účinkov na fertilitu, prenatálny
a postnatálny vývoj.

Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie
karcinogénneho potenciálu treprostinilu. /In vitro/ a /in vivo/ štúdie
mutagenity nepotvrdili, že by treprostinil mal akýkoľvek mutagény alebo
klastogénny účinok.


Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti,
toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity celkovo
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.








6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE





6.1. Zoznam pomocných látok


Dihydrát citranu sodného
Koncentrovaná kyselina chlorovodíková
Metakrezol
Hydroxid sodný
Chlorid sodný
Voda na injekciu




6.2. Inkompatibility


Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s
inými liekmi.




6.3. Čas použiteľnosti


Čas použiteľnosti lieku v obchodnom balení: 3 roky

Čas použiteľnosti po prvom otvorení: 30 dní




6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.




10 Druh obalu a obsah balenia


20 ml injekčná liekovka z priehľadného skla typu I uzavretá gumovou zátkou
potiahnutou teflónom a utesnená žltým (farebne kódovaným) viečkom; jedna
injekčná liekovka v škatuľke.



6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Obsah injekčnej liekovky sa musí použiť podľa nariadenia predpisujúceho
lekára, s použitím osobitne priložených púmp a súpravy na podávanie.
(Podrobný návod na plnenie rezervoára pumpy a úpravu rýchlosti podávania je
uvedený v písomnej informácii pre používateľov).

Jednorazový rezervoár (injekčná striekačka) neriedeného REMODULINU možno
podávať až do 72 hodín pri 37 °C.





7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


UNITED THERAPEUTICS EUROPE LTD.
Unither House
Curfew Bell Road
Chertsey
KT16 9FG
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA





16/0315/05-S





9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


13.12.2005



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Október 2010