Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 1 k notifikácii lieku, ev. č.: 2011/00081



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Leflunopharm 20 mg filmom obalené tablety
Leflunomid


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Leflunopharm a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Leflunopharm
3. Ako užívať Leflunopharm
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Leflunopharm
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LEFLUNOPHARM A NA ČO SA POUŽÍVA

Leflunopharm patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú antireumatiká.

Leflunopharm sa používa na liečenie dospelých pacientov s aktívnym
reumatoidným alebo s aktívnym psoriatickým zápalom kĺbov.

Medzi príznaky reumatoidného zápalu kĺbov patrí zápal kĺbov, opuch,
pohybové ťažkosti a bolesť. K ďalším príznakom, ktoré vplývajú na celé
telo, patrí strata chuti do jedla, horúčka, strata energie a anémia
(nedostatok červených krviniek).

Medzi príznaky aktívneho psoriatického zápalu kĺbov patrí bolesť kĺbov,
opuch, pohybové ťažkosti, bolesť a škvrny červenej, šupinatej kože (kožné
lézie).


2. SKÔR AKO UŽIJETE LEFLUNOPHARM

Neužívajte Leflunopharm
. keď ste niekedy mali alergickú reakciu na leflunomid (najmä závažnú
kožnú reakciu, často sprevádzanú horúčkou, bolesťou kĺbov, červenými
škvrnami na koži, alebo pľuzgiermi napr. Stevensov-Johnsonov syndróm),
na arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Leflunopharmu,
. keď máte akékoľvek problémy s pečeňou,
. keď máte stredne ťažké až ťažké problémy s obličkami,
. keď máte výrazne znížené množstvo bielkovín v krvi (hypoproteinémia),
. keď máte akýkoľvek problém, ktorý má vplyv na Váš imunitný
systém (napr. AIDS),
. keď máte akýkoľvek problém s kostnou dreňou alebo keď máte nízky počet
červených alebo bielych krviniek alebo znížený počet krvných doštičiek,
. keď trpíte ťažkou infekciou,
. keď ste tehotná alebo dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Leflunopharmu
. ak ste niekedy mali tuberkulózu (ochorenie pľúc),
. ak ste muž a chcete splodiť dieťa, nakoľko Leflunopharm môže spôsobiť
vrodené poruchy u novorodencov. Aby sa minimalizovalo akékoľvek riziko,
muži, ktorí chcú splodiť dieťa, majú upovedomiť lekára, ktorý Vám môže
poradiť prestať užívať Leflunopharm a užívať určité lieky na urýchlenie
odstránenia Leflunopharmu z Vášho tela. Potom bude potrebné urobiť
krvné testy, aby sa potvrdilo, že Leflunopharm bol z Vášho tela
dostatočne odstránený. Potom by ste mali ešte počkať najmenej
nasledujúce 3 mesiace.

Leflunopharm môže príležitostne spôsobiť určité problémy s krvou, pečeňou
alebo pľúcami. Taktiež môže spôsobiť niektoré ťažké alergické reakcie alebo
môže zvýšiť pravdepodobnosť výskytu ťažkej infekcie. Viac informácií si,
prosím, prečítajte v časti 4 (Možné vedľajšie účinky).

Pred liečbou a počas liečby Leflunopharmom Vám lekár bude robiť v
pravidelných intervaloch krvné testy, aby mohol sledovať Váš krvný obraz a
pečeň. Lekár Vám bude taktiež pravidelne kontrolovať krvný tlak, lebo
Leflunopharm môže zapríčiniť zvýšenie krvného tlaku.

Použitie u detí
Užívanie Leflunopharmu sa neodporúča u detí a mládeže do veku 18 rokov.

Užívanie iných liekov
Ak užívate, alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Je to obzvlášť dôležité najmä keď užívate:
. ďalšie lieky na reumatoidný zápal kĺbov ako sú antimalariká (napr.
chlorochín a hydrochlorochín), lieky obsahujúce zlato podávané do svalu
alebo lieky obsahujúce zlato na vnútorné použitie, D-penicilamín,
azatioprín a ďalšie lieky znižujúce imunitu (napr. metotrexát) pretože
tieto kombinácie sa neodporúčajú,

. liek, ktorý sa nazýva cholestyramín (používa sa na zníženie vysokej
hladiny cholesterolu) alebo aktívne uhlie, pretože tieto lieky môžu
znížiť množstvo Leflunopharmu, ktoré sa vstrebáva do Vášho tela,

. fenytonín (používa sa na liečbu epilepsie), warfarín alebo
fenprokumon (používa sa na riedenie krvi) alebo tolbutamid (používa sa
na liečbu cukrovky 2. typu), pretože tieto lieky môžu zvýšiť riziko
vedľajších účinkov.


Ak už užívate nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo kortikoidy,
môžete pokračovať v ich užívaní aj po začatí liečby Leflunopharmom.

Očkovania
Keď musíte byť zaočkovaný, poraďte sa so svojím lekárom. Určité očkovania
sa nesmú robiť počas užívania Leflunopharmu a ani určitú dobu po ukončení
liečby Leflunopharmom.

Užívanie Leflunopharmu s jedlom a nápojmi
Leflunopharm sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Počas liečby Leflunopharmom sa neodporúča konzumácia alkoholu. Pitie
alkoholu počas užívania Leflunopharmu môže zvýšiť pravdepodobnosť
poškodenia pečene.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Leflunopharm keď ste alebo si myslíte, že by ste mohli byť
tehotná. Ženy v plodnom veku nesmú užívať Leflunopharm bez používania
účinného spôsobu antikoncepcie.

Ak plánujete otehotnieť po ukončení liečby Leflunopharmom, povedzte to
svojmu lekárovi, pretože potrebujete mať istotu, že sa odstránili z tela
všetky stopy Leflunopharmu skôr, ako sa pokúsite otehotnieť. Toto môže
trvať až 2 roky. Môže sa to skrátiť na niekoľko týždňov užívaním určitých
liekov, ktoré urýchľujú odstránenie Leflunopharmu z Vášho tela.
V každom prípade musí krvný test potvrdiť, že sa Leflunopharm dostatočne
odstránil z Vášho tela a potom by ste mali čakať ešte najmenej jeden
mesiac, kým otehotniete.

Ďalšie informácie o laboratórnych testoch získate od svojho lekára.

Ak máte podozrenie, že ste tehotná a užívate Leflunopharm alebo od času,
keď ste ukončili liečbu Leflunopharmom neuplynuli ešte 2 roky, musíte
okamžite požiadať lekára o vykonanie tehotenského testu. Ak test potvrdí,
že ste tehotná, lekár Vám môže navrhnúť liečbu určitými liekmi na
urýchlenie odstránenia Leflunopharmu z tela, čím sa môže zmenšiť riziko pre
Vaše dieťa.

Neužívajte Leflunopharm, ak dojčíte, pretože leflunomid prechádza do
materského mlieka.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Leflunopharm môže spôsobiť, že budete pociťovať závrat, čo môže zhoršiť
Vašu schopnosť sústrediť sa a reagovať. Ak sa Vám to stane, neveďte vozidlo
ani nepoužívajte žiadne stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Leflunopharmu
Leflunopharm obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že máte
intoleranciu niektorých druhov cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako
začnete užívať tento liek.

Leflunopharm obsahuje sójový lecitín. Ak ste alergický na arašidy alebo
sóju, neužívajte tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ LEFLUNOPHARM

Vždy užívajte Leflunopharm presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Užívanie Leflunopharmu sa neodporúča u detí a mládeže do veku 18 rokov.

Zvyčajná úvodná dávka Leflunopharmu je 100 mg raz za deň v priebehu prvých
troch dní. Potom väčšina pacientov potrebuje dávku:
. na reumatoidný zápal kĺbov: 10 alebo 20 mg Leflunopharmu raz za deň,
podľa závažnosti ochorenia,
. na psoriatický zápal kĺbov: 20 mg Leflunopharmu raz za deň.

Tabletu zapite množstvom vody.

Môže trvať až 4 týždne alebo dlhšie, kým začnete pociťovať zlepšenie svojho
stavu. Niektorí pacienti môžu dokonca pociťovať ďalšie zlepšovanie stavu po
4 až 6 mesiacoch liečby.
Za bežných okolností budete tablety Leflunopharm užívať dlhodobo.

Ak užijete viac Leflunopharmu, ako máte
Ak užijete viac Leflunopharmu ako máte, vyhľadajte svojho lekára alebo inú
lekársku pomoc. Podľa možnosti zoberte so sebou obal lieku alebo tablety,
aby ste ich mohli ukázať lekárovi.

Ak zabudnete užiť Leflunopharm
Ak ste zabudli užiť dávku a ešte sa nepriblížil čas Vašej ďalšej dávky,
užite ju hneď, ako si spomeniete. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste
nahradili vynechanú dávku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Leflunopharm môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi a prestaňte užívať Leflunopharm:
. keď pocítite slabosť, točenie hlavy alebo závrat alebo ťažkosti s
dýchaním, pretože to môžu byť príznaky ťažkej alergickej reakcie,
. keď spozorujete rozvíjajúcu sa kožnú vyrážku alebo vredy v ústach,
pretože to môže byť príznakom ťažkých, niekedy život ohrozujúcich
reakcií (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna
nekrolýza, multiformný erytém).

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, keď na sebe spozorujete:
. bledú pokožku, únavu alebo modriny, pretože to môže byť príznakom
porúch krvi spôsobených nerovnováhou rozličných typov krviniek, z
ktorých sa skladá krv,
. únavu, bolesť brucha alebo žltačku (žlté sfarbenie očí alebo pokožky),
pretože to môže byť príznakom ťažkého stavu ako je napríklad zlyhanie
pečene, ktoré môže byť smrteľné,
. akékoľvek príznaky infekcie ako sú horúčka, bolesť hrdla alebo kašeľ,
keďže Leflunopharm môže zvýšiť pravdepodobnosť ťažkej infekcie, ktorá
môže byť život ohrozujúca,
. kašeľ alebo ťažkosti s dýchaním čo môže byť príznakom zápalu pľúc
(intersticiálne ochorenie pľúc).


Časté vedľajšie účinky ( vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100)
. mierny pokles počtu bielych krviniek (leukopénia),
. mierne alergické reakcie,
. strata chuti do jedla, úbytok hmotnosti (zvyčajne nevýrazný),
. únava (malátnosť),
. bolesť hlavy, závrat,
. abnormálne pocity na koži ako pichanie (parestézia),
. mierne zvýšenie krvného tlaku,
. hnačka,
. nevoľnosť, vracanie,
. zápal v ústach alebo vredy v ústach,
. bolesť brucha,
. zvýšenie niektorých výsledkov pečeňových testov,
. zvýšené vypadávanie vlasov,
. ekzém, suchá pokožka, vyrážka, svrbenie,
. tendonitída (bolesť spôsobená zápalom v blanách okolo šliach obvykle v
nohách alebo rukách,
. zvýšenie hladiny určitých enzýmov v krvi (kreatín fosfokináza).

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1000)
. pokles počtu červených krviniek (anémia) a pokles počtu krvných
doštičiek (trombocytopénia),
. pokles hladiny draslíka v krvi,
. úzkosť,
. poruchy chuti,
. žihľavka (žihľavová vyrážka),
. roztrhnutie šľachy,
. zvýšenie hladiny tukov v krvi (cholesterol a triglyceridy),
. pokles hladiny fosfátu v krvi.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000)
. zvýšenie počtu krviniek nazývaných eozinofily (eozinifília); mierny
pokles počtu bielych krviniek (leukopénia); pokles počtu všetkých
krviniek (pancytopénia),
. závažné zvýšenie krvného tlaku,
. zápal pľúc (intersticiálne ochorenie pľúc),
. zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré sa môžu vyvinúť do
závažného stavu, akým je hepatitída a žltačka,
. ťažké infekcie nazývané sepsa, ktoré môžu byť smrteľné,
. zvýšenie hladiny určitých enzýmov v krvi (laktát dehydrogenáza).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa menej ako u 1 pacienta
z 10 000)
. závažný pokles niektorých bielych krviniek (agranulocytóza),
. ťažké a potenciálne ťažké alergické reakcie,
. zápal drobných ciev (vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej
vaskulitídy),
. problémy s nervami v horných končatinách alebo v nohách (periférna
neuropatia),
. zápal pankreasu (pankreatitída),
. ťažké poškodenie pečene ako je zlyhanie pečene alebo nekróza, ktoré
môžu byť smrteľné,
. ťažké niekedy život ohrozujúce reakcie (Stevensov-Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém).


Taktiež sa môžu vyskytnúť ďalšie vedľajšie účinky ako zlyhanie obličiek,
pokles hladiny kyseliny močovej v krvi a neplodnosť u mužov (ktorá je
vratná po ukončení liečby Leflunopharmom), ktoré sa môžu tiež vyskytnúť s
neznámou frekvenciou.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LEFLUNOPHARM

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Leflunopharm po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
vonkajšej škatuli a na fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na
posledný deň v mesiaci.

Fľašu uchovávajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Leflunopharm obsahuje

. Liečivo je leflunomid.
Jedna filmom obalená tableta Leflunopharmu 20 mg obsahuje 20 mg
leflunomidu.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, nízko substituovaná
hydroxypropylová celulóza, kyselina vínna, laurylsíran sodný a
magnéziumstearát v jadre tablety, ako aj lecitín (sójové zrná),
poly(vinylalkohol), mastenec, oxid titaničitý (E171) a xantánová živica
vo filmovom obale.

Ako vyzerá Leflunopharm a obsah balenia

Leflunopharm 20 mg filmom obalené tablety sú biele až takmer biele a
okrúhle s priemerom približne 8 mm a lámacou značkou na jednej strane
tablety. Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Filmom obalené tablety sú balené vo fľašiach.
Dostupné sú balenia po 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 a 100
filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii

M.R. Pharma GmbH
Königstraße 12
25335 Elmshorn
Nemecko

Výrobca

Haupt Pharma Münster GmbH
Schleebrüggenkamp 15
48159 Münster
Nemecko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Česká republika Leflunopharm
Nemecko Leflunomid-CT 20 mg Filmtabletten
Dánsko Leflunopharm
Estónsko Leflunomide Pharma
Fínsko Leflunopharm
Mad’arsko Leflunopharm
Lotyšsko Leflunopharm
Nórsko Lepharm
Švédsko Leflunopharm
Slovenská republika Leflunopharm



Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená v 08//2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registráciu lieku, ev. č.: 2009/09055 a
2009/09056

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Leflunopharm 10 mg filmom obalené tablety
Leflunopharm 20 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 10 mg leflunomidu.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.

/Pomocné látky:/
Každá filmom obalená tableta obsahuje 76 mg laktózy a 0,06 mg sójového
lecitínu.
Každá filmom obalená tableta obsahuje 152 mg laktózy a 0,12 mg sójového
lecitínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Biela až takmer biela, okrúhla filmom obalená tableta s priemerom približne
6 mm.
Biela až takmer biela, okrúhla filmom obalená tableta s priemerom 8 mm a
lámacou značkou na jednej strane tablety. Tableta sa môže rozdeliť na
rovnaké polovice.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Leflunomid je indikovaný dospelým pacientom:
. na liečbu aktívnej reumatoidnej artritídy ako „antireumatikum
modifikujúce ochorenie“ (DMARD),
. na liečbu aktívnej psoriatickej artritídy.

Nedávna alebo súčasná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD
(napr. metotrexát) môže zapríčiniť zvýšenie rizika závažných nežiaducich
účinkov; preto je potrebné začatie liečby leflunomidom starostlivo zvážiť z
hľadiska pomeru prínosu a rizika.


Naviac sa môže taktiež zvýšiť ďalšie riziko nežiaducich účinkov ešte dlho
po prechode z leflunomidu na iný DMARD, ak sa nedodrží vymývací postup
(pozri časť 4.4).

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu má začať špecialista, ktorý má skúsenosti s liečbou reumatoidnej
artritídy a psoriatickej artritídy a liečba má prebiehať pod dohľadom
špecialistu.

Alanínaminotransferáza (ALT) (alebo sérová glutamopyruvát transferáza
(SGPT)) a celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych
krviniek a krvných doštičiek sa musí kontrolovať simultánne a s rovnakou
frekvenciou:
. pred začatím liečby leflunomidom
. (každé dva týždne) počas prvých šesť mesiacov liečby a
. potom každých 8 týždňov (pozri časť 4.4).

/Dávkovanie/

Liečba leflunomidom sa začína počiatočnou dávkou 100 mg raz za deň počas 3
dní.
. Odporúčaná udržiavacia dávka leflunomidu pre reumatoidnú artritídu je
10 až 20 mg raz za deň. Pacienti môžu začať užívať 10 mg alebo 20 mg
leflunomidu podľa závažnosti (aktivity) ochorenia.
. Odporúčaná udržiavacia dávka pre pacientov s psoriatickou artritídou je
20 mg raz za deň (pozri časť 5.1).

Terapeutický účinok obvykle nastupuje po 4 až 6 týždňoch a ďalej sa môže
zlepšovať do 4 až 6 mesiacov.

Neodporúča sa úprava dávok u pacientov s miernou renálnou insuficienciou.

Nepožaduje sa úprava dávok u pacientov vo veku nad 65 rokov.

Pediatrická populácia
Používanie Leflunomidu sa neodporúča u pacientov do 18 rokov, pretože
účinnosť a bezpečnosť liečby juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA) sa
nepreukázala (pozri časti 5.1 a 5.2).

/Podávanie/

Leflunopharm obalené tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť dostatočným
množstvom tekutiny.
Užitie tabliet s jedlom neovplyvní rozsah absorpcie leflunomidu.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo (najmä pri predchádzajúcom Stevensovom-
Johnsonovom syndróme, toxickej epidermálnej nekrolýze, multiformnom
erytéme), arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

. Pacienti so zhoršenou funkciou pečene.

. Pacienti s ťažkou imunodeficienciou, napr. AIDS.

. Pacienti s výrazne zhoršenou funkciou kostnej drene alebo výraznou
anémiou, leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou zapríčinenou
iným ochorením (nie reumatoidnou artritídou alebo psoriatickou
artritídou).

. Pacienti so závažnými infekciami (pozri časť 4.4).

. Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou,
nakoľko neexistuje dostatok klinickej skúsenosti u tejto skupiny
pacientov.

. Pacienti s ťažkou hypoproteinémiou, napr. pri nefrotickom syndróme.

. Gravidné ženy, alebo ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú
spoľahlivú antikoncepciu počas liečby leflunomidom a po liečbe, kým sú
plazmatické hladiny účinného metabolitu vyššie ako 0,02 mg/l (pozri
časť 4.6). Pred zahájením liečby leflunomidom sa musí vylúčiť
gravidita.

. Dojčiace ženy (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Leflunopharm sa má pacientom podávať len pod starostlivým lekárskym
dohľadom.

Súčasné podávanie hepatotoxických alebo hematotoxických DMARD (napr.
metotrexát) sa neodporúča.

Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas rozpadu, obvykle 1 až
4 týždne. Dokonca aj po ukončení liečby leflunomidom sa môžu prejaviť
závažné nežiaduce účinky (napr. hepatotoxicita, hematotoxicita alebo
alergické reakcie, pozri nižšie). Preto, ak sa objavia takéto toxicity,
alebo z nejakého iného dôvodu, A771726 je potrebné rýchlo odstrániť z tela
použitím vymývacieho postupu. Tento postup sa môže opakovať tak dlho, ako
je to klinicky potrebné.

Vymývací postup a ďalšie odporúčané opatrenia pri želanej alebo
neplánovanej gravidite sa uvádzajú v časti 4.6.

/Reakcie pečene/

Počas liečby leflunomidom sa pozorovali zriedkavé prípady ťažkého
poškodenia pečene vrátane smrteľných prípadov. Väčšina prípadov sa objavila
do 6 mesiacov od začiatku liečby. Často sa na nich spolupodieľala aj
súčasná liečba inými hepatotoxickými liekmi. Je veľmi podstatné striktne
dodržiavať monitorovacie odporúčania.

ALT (SGPT) sa musí stanoviť pred začiatkom liečby leflunomidom a s tou
istou frekvenciou ako celkový krvný obraz (každé dva týždne) počas prvých
šesť mesiacov liečby a potom každých 8 týždňov.

Pri zvýšení ALT (SGPT) nad 2- až 3-násobok hornej hranice normy treba
zvážiť zníženie dávky z 20 mg na 10 mg a monitorovanie sa musí vykonávať
raz za týždeň. Ak zvýšenie ALT (SGPT) nad 2-násobok hornej hranice normy
pretrváva alebo ak sa zistí zvýšenie ALT nad 3-násobok hornej hranice
normy, musí sa leflunomid vysadiť a začať vymývací postup. Po prerušení
liečby leflunomidom sa odporúča pokračovať v monitorovaní hladín pečeňových
enzýmov, až pokiaľ sa hladiny pečeňových enzýmov dostanú do normy.

Z dôvodu aditívnych hepatotoxických účinkov sa počas liečby leflunomidom
odporúča vylúčiť konzumáciu alkoholu.

Keďže účinný metabolit leflunomidu, A771726, sa výrazne viaže na proteíny a
vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou, u pacientov s
hypoproteinémiou sa očakávajú zvýšené plazmatické hladiny A771726.
Leflunopharm je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou
alebo ťažkým poškodením pečeňovej funkcie (pozri časť 4.3).

/Hematologické reakcie/

Pred začatím liečby, ďalej každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov a potom
každých 8 týždňov sa musí stanoviť spolu s ALT celkový krvný obraz vrátane
diferenciálneho počtu bielych krviniek a krvných doštičiek.

U pacientov s anémiou, leukopéniou a/alebo trombocytopéniou, ako aj u
pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene, ako aj u tých s rizikom
útlmu tvorby kostnej drene, sa zvyšuje riziko hematologických porúch. Ak sa
vyskytnú takéto účinky, treba zvážiť vymytie (pozri nižšie) na zníženie
plazmatických hladín A771726.

V prípade ťažkých hematologických reakcií, vrátane pancytopénie, sa musí
Leflunopharm a akýkoľvek iný myelosupresívny liek vysadiť a začať vymývací
postup.

/Kombinácie s inou liečbou/

Doposiaľ sa neskúmalo užívanie leflunomidu spolu s antimalarikami, ktoré sa
používajú pri reumatických ochoreniach (napr. chlorochín a
hydroxychlorochín), intramuskulárnym alebo perorálnym zlatom, D-
penicilamínom, azatioprínom a inými imunosupresívami (s výnimkou
metotrexátu, pozri časť 4.5). Riziko spojené s kombinovanou, najmä
dlhodobou, liečbou nie je známe. Keďže takáto liečba môže spôsobiť aditívnu
alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepato- alebo hematotoxicita),
kombinácia s inými DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.

Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní leflunomidu s inými liekmi než
sú NSAID, ktoré metabolizujú CYP2C9, ako fenytoín, warfarín, fenprokumón a
tolbutamid.

/Prechod na inú liečbu/

Keďže leflunomid v tele pretrváva dlho, prechod na iný DMARD (napr.
metotrexát) bez toho, aby sa vykonal vymývací postup (pozri nižšie), môže
zvýšiť pravdepodobnosť aditívneho rizika ešte dlho po jeho uskutočnení
(t.j. kinetické interakcie, orgánová toxicita).

Podobne môže nedávna liečba hepatotoxickými a hematotoxickými liekmi (napr.
metotrexátom) zapríčiniť zvýšenie nežiaducich účinkov; preto treba z
hľadiska pomeru prínosu a rizika starostlivo zvážiť začatie liečby
leflunomidom a v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa odporúča
dôslednejšie sledovanie pacienta.

/Kožné reakcie/

Pri ulceróznej stomatitíde sa má podávanie leflunomidu prerušiť.

U pacientov liečených leflunomidom sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady
výskytu Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej
nekrolýzy. Bezprostredne po spozorovaní kožných alebo sliznicových reakcií
s podozrením na takéto ťažké reakcie sa musí Leflunopharm a akýkoľvek iný
pridružený liek vysadiť a okamžite začať vymývací postup. V takýchto
prípadoch je celkové vymytie nevyhnutné. Opätovné nasadenie leflunomidu je
v týchto prípadoch kontraindikované (pozri časť 4.3).

/Infekcie/

Je známe, že lieky s imunosupresívnymi vlastnosťami - ako napr. leflunomid
- môžu zvýšiť vnímavosť pacientov na infekcie, vrátane oportúnnych
infekcií. Infekcie môžu byť vo svojej podstate závažnejšie, a preto si môžu
vyžadovať včasnú a dôkladnú liečbu. V prípade, že sa vyskytnú ťažké
nezvládnuteľné infekcie, môže byť nevyhnutné prerušenie liečby leflunomidom
a začatie vymývacieho postupu podľa nižšie uvedeného popisu.

U pacientov, ktorí užívali leflunomid spolu s inými imunosupresívami, sa
zriedkavo vyskytli prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie
(PML).

Pre riziko reaktivácie tuberkulózy treba starostlivo sledovať pacientov s
tuberkulínovou reaktivitou.

/Respiračné reakcie/

Počas liečby leflunomidom sa zaznamenalo intersticiálne ochorenie pľúc
(pozri časť 4.8). Intersticiálne ochorenie pľúc je potenciálne smrteľná
porucha, ktorá sa môže objaviť akútne počas liečby. Pľúcne symptómy, ako sú
kašeľ a dyspnoe, môžu byť dôvodom pre ukončenie liečby a pre ďalšie
primerané vyšetrenia.

/Krvný tlak/

Pred začiatkom a periodicky počas liečby sa musí sledovať krvný tlak.

/Pohlavné rozmnožovanie (odporúčania pre mužov)/

Muži majú byť upozornení na možný prenos toxicity na plod. Počas liečby
leflunomidom sa má tiež zabezpečiť spoľahlivá antikoncepcia.

Nejestvujú žiadne špecifické údaje o toxicite na plod pri liečbe muža.
Avšak zvieracie štúdie na vyhodnotenie tohoto špecifického rizika sa
neuskutočnili. Na minimalizáciu akéhokoľvek možného rizika sa odporúča
mužom želajúcim si splodiť dieťa, aby prerušili užívanie leflunomidu a
užívali 8 g cholestyramínu 3-krát za deň počas 11 dní, alebo 50 g
aktivovaného práškového živočíšneho uhlia 4-krát za deň počas 11 dní.

V obidvoch prípadoch sa potom prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia
A771726. Ďalej sa musí plazmatická koncentrácia A77172 opäť stanoviť po
uplynutí aspoň 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie pod 0,02 mg/l
a už uplynula čakacia doba aspoň 3 mesiace, riziko plodovej toxicity je
veľmi nízke.

/Vymývací postup/

3-krát za deň sa podáva 8 g cholestyramínu alebo 4-krát za deň 50 g
aktivovaného práškového živočíšneho uhlia. Úplné vymytie trvá obvykle
11 dní. Tento čas sa môže meniť podľa klinických alebo laboratórnych
premenných.

/Laktóza/

Leflunopharm obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, laponskou deficienciou laktázy alebo glukózo-
galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Ak sa leflunomid podáva súčasne s hepatotoxickými alebo hematotoxickými
liekmi, alebo sa také lieky začnú užívať po leflunomide bez vymývacej doby
, môže sa zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov (pozri tiež upozornenie
týkajúce sa kombinácie s inou liečbou, časť 4.4). V počiatočnej fáze po
prechode na inú liečbu sa preto odporúča pozornejšie monitorovať pečeňové
enzýmy a hematologické parametre.

V malej štúdii (n=30) sa u 5 z 30 pacientov zistilo dvoj- až 3-násobné
zvýšenie hladín pečeňových enzýmov pri súčasnom užívaní leflunomidu (10 až
20 mg za deň) a metotrexátu (10 až 25 mg za týždeň). Všetky zvýšené hladiny
pečeňových enzýmov sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom užívaní
oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu. U ďalších 5 pacientov
sa pozorovalo viac než 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Aj
všetky tieto sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom užívaní oboch
liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu.

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa neprejavili žiadne
farmakokinetické interakcie medzi leflunomidom (10 až 20 mg za deň) a
metotrexátom (10 až 25 mg za týždeň).

Pacientom užívajúcim leflunomid sa neodporúča súčasná liečba
cholestyramínom alebo aktívnym práškovým živočíšnym uhlím, pretože
spôsobuje rýchly a výrazný pokles plazmatickej koncentrácie A771726 (účinný
metabolit leflunomidu, pozri taktiež časť 5). Predpokladaným mechanizmom je
prerušenie enterohepatickej recyklácie a/alebo gastrointestinálnej dialýzy
A771726.

Ak už pacient užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo
kortikosteroidy, môže pokračovať v ich užívaní aj po zahájení liečby
leflunomidom.

Enzýmy, podieľajúce sa na metabolizme leflunomidu a jeho metabolitov, nie
sú presne známe. Štúdia interakcií s cimetidínom (nešpecifický inhibítor
cytochrómu P450) /in vivo/ preukázala nedostatok významných interakcií.
Nasledovné súčasné podávanie jedinej dávky leflunomidu jedincom užívajúcim
viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický induktor cytochrómu P450) sa
zvýšili maximálne hladiny A771726 približne o 40%, kým AUC sa výrazne
nezmenilo. Mechanizmus tohoto účinku nie je jasný.

Štúdie /in vitro/ ukázali, že A771726 inhibuje aktivitu cytochrómu P4502C9
(CYP2C9). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne problémy bezpečnosti
pri súčasnom podávaní leflunomidu s NSAID metabolizovanými CYP2C9. Odporúča
sa opatrnosť pri podávaní leflunomidu s inými liekmi ako NSAID, ktoré
metabolizuje CYP2C9, ako sú fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.

V štúdii, kde sa súčasne podával leflunomid a trojfázové perorálne
antikoncepčné tablety s obsahom 30 µg etinylestradiolu zdravým
dobrovoľníčkam, sa nezistilo zníženie antikoncepčného účinku tabliet.
Farmakokinetika A771726 bola v predpokladanom rozsahu.

Vakcinácie

O účinnosti a bezpečnosti vakcinácií počas liečby leflunomidom nie sú známe
žiadne klinické údaje.
Avšak vakcinácia živými atenuovanými vakcínami sa neodporúča. Ak sa uvažuje
o podaní živej atenuovanej vakcíny po ukončení liečby Leflunomidom, musí sa
počítať s dlhým polčasom eliminácie leflunomidu.

6. Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/

Účinný metabolit leflunomidu A771726 môže spôsobiť závažné vrodené chyby,
keď je podávaný počas gravidity. Leflunopharm je kontraindikovaný počas
gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a
do 2 rokov po liečbe (pozri nižšie „čakacia doba“) alebo do 11 dní po
liečbe (pozri nižšie skrátené „obdobie washout“)

Pacientka musí byť poučená, že oneskorenie menštruácie alebo akékoľvek iné
podozrenie na graviditu musí okamžite oznámiť lekárovi, aby sa mohli
vykonať testy na graviditu. Pri pozitívnom výsledku musia lekár aj pacient
prediskutovať riziko pre graviditu. Je možné, že rýchle zníženie krvnej
hladiny účinného metabolitu pomocou nižšie uvedeného postupu eliminácie
lieku môže znížiť riziko ohrozenia plodu leflunomidom pri prvom oneskorení
menštruácie.

V malej prospektívnej štúdii u žien (n = 64), ktoré neplánovane otehotneli
počas užívania leflunomidu a v liečbe nevedome pokračovali najdlhšie tri
týždne po počatí, neboli pozorované žiadne významné rozdiely (p = 0,13) v
celkovom rozsahu závažných štrukturálnych porúch (5,4%) v porovnaní s
obidvomi skupinami (4,2% v skupine s ochorením [n = 108] a 4,2% u zdravých
tehotných žien [n = 78]).

Ženám, ktoré sa liečia leflunomidom a plánujú mať dieťa, sa odporúča jeden
z nasledujúcich postupov, za účelom presvedčenia sa, že plod nebude
vystavený toxickým koncentráciám A771726 (cieľová koncentrácia pod
0,02 mg/l):

/Čakacia doba/

Dá sa očakávať, že plazmatické hladiny A771726 budú dlhšiu dobu nad
0,02 mg/l. Pokles koncentrácie pod 0,02 mg/l možno očakávať asi za 2 roky
po ukončení liečby leflunomidom.

Po dvojročnej čakacej dobe sa zmeria plazmatická koncentrácia A771726
prvýkrát. Potom sa musí plazmatická koncentrácia A771726 zmerať opäť po
uplynutí najmenej 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie pod
0,02 mg/l, neočakáva sa žiadne teratogénne riziko.

Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky kontaktujte, prosím,
držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri
časť 7).

/Vymývací postup/

Po ukončení liečby leflunomidom:

. 3-krát za deň podávať 8 g cholestyramínu počas 11 dní

. alebo 4-krát za deň 50 g aktivovaného práškového živočíšneho uhlia
počas 11 dní

Aj dodržiavanie ktorýchkoľvek vymývacích postupov vyžaduje verifikáciu
dvomi separátnymi testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a dodržanie
čakacej doby jeden a pol mesiaca medzi prvým poklesom plazmatickej
koncentrácie pod 0,02 mg/l a fertilizáciou.

Ženy vo fertilnom veku majú byť upovedomené, že po ukončení liečby sa
vyžaduje čakacia doba 2 roky, kým môžu otehotnieť. Ak je čakacia doba za
spoľahlivej antikoncepcie približne 2 roky nepraktizovateľná, možno poradiť
profylaktické zahájenie vymývacieho postupu.

Ako cholestyramín, tak aj aktívne práškové živočíšne uhlie môžu ovplyvniť
absorpciu estrogénov a progestagénov, takže počas vymývacieho postupu
cholestyramínom alebo aktívnym práškovým živočíšnym uhlím nemusí byť
zaručená spoľahlivosť perorálnej antikoncepcie. Odporúča sa používať
alternatívne antikoncepčné metódy.

/Laktácia/

Zo zvieracích štúdií vyplýva, že leflunomid a jeho metabolity prechádzajú
do materského mlieka. Dojčiace ženy preto nesmú užívať leflunomid.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri nežiaducich účinkoch, ako je napr. závrat, sa môže zhoršiť schopnosť
pacienta sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa musia
pacienti zdržať vedenia motorového vozidla a obsluhy strojov.

8. Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie (?1/100 až <1/10) hlásené všeobecne s
leflunomidom sú: mierne zvýšenie krvného tlaku, leukopénia, parestézia,
bolesť hlavy, závrat, hnačka, nevoľnosť, vracanie, ochorenia ústnej
sliznice (napr. aftózna stomatitída, vredy v ústach), abdominálna bolesť,
zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane makulopapulárnej
vyrážky), pruritus, suchá pokožka, tenosynovitída, zvýšená CK -
kreatínkináza, anorexia, strata hmotnosti (obvykle nevýznamná), asténia,
mierne alergické reakcie a zvýšenie pečeňových parametrov (transaminázy
(najmä ALT), menej často gamaglutamyltransferáza, alkalická fosfatáza,
bilirubín)).

Klasifikácia podľa očakávanej frekvencie:

Veľmi časté (?1/10); časté (?1/100 až <1/10); menej časté (?1/1 000 až
<1/100); zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000),
neznáme (nie je ich možné určiť z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

/Infekcie a nákazy/
Zriedkavé: ťažké infekcie vrátane sepsy, ktorá môže byť smrteľná.

Tak ako aj iné lieky s imunosupresívnym účinkom, môže leflunomid zvýšiť
vnímavosť na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež časť 4.4).
Môže sa tak zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy, bronchitídy a
pneumónie).

/Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a/
/polypy)/
Riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch, je vyššie pri použití
niektorých imunosupresívnych látok.

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Časté: leukopénia (leukocyty >2 x 109/l)
Menej časté: anémia, mierna trombocytopénia (krvné doštičky
<100 x 109/l)
Zriedkavé: pancytopénia (pravdepodobne antiproliferatívnym mechanizmom),
leukopénia (leukocyty <2 x 109/l), eozinofília
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza

Nedávne, konkomitantné alebo konzekutívne užitie potenciálne myelotoxických
látok môže byť spojené s vyšším rizikom hematologických účinkov.

/Poruchy imunitného systému/
Časté: mierne alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: ťažké anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, vaskulitída,
vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Časté: zvýšená hodnota CK - kreatínkinázy
Menej časté: hypokaliémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia
Zriedkavé: zvýšená hodnota LDH
Neznáme: hypourikémia

/Psychické poruchy/
Menej časté : úzkosť

/Poruchy nervového systému/
Časté: parestézia, bolesť hlavy, závrat
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku
Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane intersticiálnej
pneumonitídy), ktoré môže byť smrteľné

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Časté: hnačka, nevoľnosť, vracanie, orálne mukózne poruchy (napr.
aftózna stomatitída, vredy v ústach), abdominálna bolesť
Menej časté: poruchy chuti do jedla
Veľmi zriedkavé: pankreatitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Časté: zvýšenie pečeňových parametrov (transaminázy [najmä ALT], menej
často gamaglutamyltransferázy, alkalickej fosfatázy,
bilirubínu)
Zriedkavé: hepatitída, žltačka/cholestáza
Veľmi zriedkavé: závažné ochorenie pečene ako napr. zlyhanie pečene a
akútna nekróza pečene, ktoré môžu byť smrteľné

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Časté: zvýšené vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane
makulopapulárnej vyrážky), pruritus, suchá pokožka
Menej časté: žihľavka
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov
syndróm, multiformný erytém

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Časté: tenosynovitída
Menej časté: ruptúra šľachy

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Neznáme: zlyhanie obličiek

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
Neznáme: marginálny (reverzibilný) pokles koncentrácie spermií,
celkového počtu spermií a rýchlej progresívnej motility

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Časté: anorexia, strata hmotnosti (obvykle nevýznamná), asténia

4.9 Predávkovanie

/Príznaky/

Zaznamenalo sa chronické predávkovanie u pacientov, ktorí užívali
Leflunopharm do päťnásobku odporučenej dennej dávky a akútne predávkovanie
u dospelých a u detí. Vo väčšine týchto prípadov predávkovania sa
nezaznamenali žiadne nežiaduce účinky. Nežiaduce účinky v súlade s profilom
bezpečnosti leflunomidu boli: abdominálna bolesť, nevoľnosť, hnačka,
zvýšenie hladín pečeňových enzýmov, anémia, leukopénia, svrbenie a vyrážka.

/Liečba/

V prípade predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča
podať cholestyramín alebo aktivované práškové živočíšne uhlie. Perorálne
podávaný cholestyramín trom zdravým dobrovoľníkom v dávkach 8 g trikrát za
deň znížil za 24 hodín plazmatické hladiny A771726 približne o 40 % a za 48
hodín o 49-65 %.

Ukázalo sa, že perorálne alebo nazogastrické podávanie aktivovaného
práškového živočíšneho uhlia (z prášku pripravená suspenzia) (50 g každých
6 hodín počas 24 hodín) znižuje plazmatické koncentrácie účinného
metabolitu A771726 o 37% za 24 hodín a o 48 % za 48 hodín. V prípade
klinickej potreby sa tieto vymývacie postupy môžu opakovať.

Štúdie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulančná peritoneálna dialýza)
ukazujú, že A771726, primárny metabolit leflunomidu, je nedialyzovateľný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká a imunomodulátory;
imunosupresíva; selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA13.

/Farmakológia u ľudí/

Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi
vlastnosťami.

/Farmakológia u zvierat/

Leflunomid je účinný u zvieracích modelov artritídy a iných autoimúnnych
ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy.
Má imunomodulačné/imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna
látka a má protizápalové vlastnosti. Najlepší ochranný účinok leflunomidu
sa na zvieracích modeloch s autoimúnnymi ochoreniami prejavuje vtedy, ak sa
podáva v skorej fáze progresie ochorenia.
/In vivo/ sa rýchlo a takmer úplne metabolizuje na A771726, ktorý je aktívny
/in vitro/ a predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.

/Spôsob účinku/

A771726, účinný metabolit leflunomidu, inhibuje ľudský enzým dihydroorotát
dehydrogenázu (DHODH) a má antiproliferatívny účinok.

/Reumatoidná artritída/

Účinnosť Leflunomidu pri liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala
v 4 kontrolovaných štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). Štúdia fázy II,
YU203, randomizovala 402 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na
placebo (n=102), leflunomid 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) alebo 25 mg/deň
(n=104). Liečba trvala 6 mesiacov.
V štúdii fázy III užívali všetci pacienti počiatočnú dávku leflunomidu
100 mg počas 3 dní.
Štúdia MN301 randomizovala 358 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg za deň (n=133), sulfasalazín 2 g za deň (n=133) alebo
placebo (n=92). Liečba trvala 6 mesiacov.
Štúdia MN303 bola dobrovoľným 6-mesačným zaslepeným pokračovaním MN301 bez
ramena placeba a výsledkom bolo 12-mesačné porovnanie leflunomidu a
sulfasalazínu.
Štúdia MN302 randomizovala 999 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg za deň (n=501) alebo metotrexát 7,5 mg za týždeň so
zvýšením na 15 mg za týždeň (n=498). Dopĺňanie folátov bolo dobrovoľné a
použilo sa len u 10 % pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov.
Štúdia US301 randomizovala 482 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg za deň (n=182), metotrexát 7,5 mg za týždeň so zvýšením
na 15 mg za týždeň (n=182) alebo placebo (n=118). Všetci pacienti dostali
1 mg folátu 2-krát za deň. Liečba trvala 12 mesiacov.

Leflunomid v denných dávkach najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203,
20 mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší než placebo
v znížení znakov a príznakov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch
placebom kontrolovaných štúdiách. Pomery odpovedí ACR (American College of
Rheumatology) v štúdii YU203 boli 27,7 % pre placebo, 31,9 % pre 5 mg,
50,5 % pre 10 mg a 54,5 % pre 25 mg za deň. V štúdiách fázy III boli pomery
odpovedí ACR 54,6 % pre leflunomid 20 mg za deň a 28,6 % pre placebo
(štúdia MN301) a 49,4% versus 26, 3% (štúdia US301). Po 12 mesiacoch
aktívnej liečby boli pomery odpovedí ACR u pacientov užívajúcich leflunomid
52,3 % (štúdie MN301/303), 50,5 % (štúdia MN302) a 49,4 % (štúdia US301) v
porovnaní s 53,8 % u pacientov užívajúcich sulfasalazín (štúdie MN301/303),
64,8 % (štúdia MN302) a 43,9 % (štúdia US301) u pacientov užívajúcich
metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid výrazne menej účinný ako
metotrexát. Avšak v štúdii US301 sa medzi leflunomidom a metotrexátom
nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v primárnych parametroch účinnosti.
Medzi leflunomidom a sulfasalazínom (štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne
rozdiely. Účinok liečby leflunomidom sa prejavil za jeden mesiac,
stabilizoval sa za 3 až 6 mesiacov a pokračoval v priebehu liečby.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, neinferiórna štúdia paralelnej skupiny
porovnávala relatívnu účinnosť dvoch rozdielnych denných udržiavacích dávok
leflunomidu: 10 mg a 20 mg. Z jej výsledkov vyplýva, že účinnosť
udržiavacej dávky 20 mg je priaznivejšia, na druhej strane z hľadiska
bezpečnosti je výhodnejšia udržiavacia denná dávka 10 mg.

/Pediatrickí pacienti/

Leflunomid sa skúmal v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito
zaslepenej, aktívne konrolovanej štúdii u 94 pacientov (47 pacientov v
jednom ramene) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej
artritídy. Pacienti boli vo veku od 3 do 17 rokov s aktívnym
polyartikulárnym priebehom JRA bez ohľadu na to, či boli alebo neboli
liečení metotrexátom alebo leflunomidom. V tejto štúdii veľkosť počiatočnej
a udržiavacej dávky bola rozdelená do troch hmotnostných kategórií: <20 kg,
20-40 kg a >40 kg. Po 16 týždňoch liečby, rozdiel v podiele odpovedi bol
štatisticky významný v prospech metotrexátu u JRA, definícia zlepšenia
(DOI) ?30 % (p=0,02). U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, odpoveď
trvala 48 týždňov (pozri časť 4.2).
Zdá sa, že schéma nežiaducich účinkov u leflunomidu a metotrexátu je
podobná, ale dávka použitá u ľahších pacientov sa prejavila relatívne
nižšou expozíciou (pozri časť 5.2). Podľa týchto údajov nemožno stanoviť
účinné a bezpečné odporúčanie dávky.

/Psoriatická artritída/

Účinnosť leflunomidu sa preukázala v jednej kontrolovanej, randomizovanej,
dvojito zaslepenej štúdii 3L01 u 188 pacientov s psoriatickou artritídou,
ktorí boli liečení dávkami 20 mg/deň. Liečba trvala 6 mesiacov.

V znižovaní symptómov artritídy u pacientov s psoriatickou artritídou bol
leflunomid v dávkach 20 mg/deň výrazne lepší v porovnaní s placebo: 59 %
odpovedí PsARC (kritériá odpovede na liečbu psoriatickej artritídy) v
skupine s leflunomidom a 29,7 % v skupine s placebo do 6 mesiacov (p<
0,0001). Účinok leflunomidu na zlepšenie funkcie a na redukciu kožných
lézií bol mierny.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid rýchlo konvertuje na aktívny metabolit A771726 first-pass
metabolizmom (otvorenie kruhu) v stenách čriev a v pečeni. V štúdii s
rádioaktívne označeným 14C-leflunomidom u troch zdravých dobrovoľníkov sa
nenašiel žiadny nezmenený leflunomid ani v plazme, ani v moči, ani
v stolici. V iných štúdiách sa zriedkavo namerali plazmatické hladiny
nezmeneného leflunomidu, avšak v ng/ml.
Jediný rádioaktívne označený metabolit zistený v plazme bol A771726. Tento
metabolit je v podstate zodpovedný za celý účinok Leflunomidu /in vivo/.

/Absorpcia/

Údaje o exkrécii zo štúdie 14C preukázali, že najmenej 82 až 95% dávky sa
absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu vrcholové plazmatické koncentrácie
A771726, je veľmi premenlivý; maximálne plazmatické hladiny sa môžu
dosiahnuť od 1 hodiny do 24 hodín po jedinom podaní. Leflunomid možno
podávať s jedlom, keďže rozsah absorpcie v stave hladu a nasýtenia je
porovnateľný. Kvôli veľmi dlhému polčasu A771726 (približne 2 týždne) sa v
klinických štúdiách použila prvá zaťažujúca dávka 100 mg počas 3 dní, aby
sa rýchlo dosiahli rovnovážne hladiny A771726. Odhaduje sa, že bez prvej
zaťažujúcej dávky by si dosiahnutie stabilných plazmatických koncentrácií
vyžadovalo približne dvojmesačné dávkovanie. V štúdiách s viacnásobnými
dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou boli farmakokinetické
parametre A771726 lineárne v dávkovacom rozsahu 5 - 25 mg. Klinický účinok
v týchto štúdiách úzko súvisel s plazmatickou koncentráciou A771726 a
dennou dávkou leflunomidu. Pri dávke 20 mg/deň je priemerná plazmatická
koncentrácia A771726 v rovnovážnom stave približne 35 µg/ml. V rovnovážnom
stave sa plazmatické hladiny približujú 33 až 35-násobku v porovnaní
s jednorazovou dávkou.

/Distribúcia/

V ľudskej plazme sa A771726 masívne viaže na proteín (albumín). Nenaviazaný
podiel A771726 je len 0,62%. Väzbovosť A771726 je v rozsahu terapeutickej
koncentrácie lineárne. V plazme pacientov s reumatoidnou artritídou alebo
chronickou renálnou insuficienciou je väzbovosť A771726 nepatrne znížená a
variabilnejšia. Výrazná väzbovosť A771726 na proteín môže spôsobiť
vytesnenie iných vysoko väzbových liekov. Interakčné štúdie väzbovosti na
plazmatický proteín /in vitro/ s warfarínom v klinicky významných
koncentráciách však nepreukázali žiadne interakcie. Podobné štúdie ukázali,
že ibuprofén a diklofenak nevytesnili A771726, zatiaľ čo v prítomnosti
tolbutamidu vzrástol nenaviazaný podiel A771726 2 až 3-násobne. A771726
vytesnil ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale nenaviazaný podiel týchto
liekov vzrástol len o 10% až 50%. Nejestvuje dôkaz, že tieto účinky majú
klinický význam. Výraznej väzbovosti A771726 na proteín zodpovedá malý
zdanlivý distribučný objem (približne 11 litrov). Niet prednostného
vychytávania erytrocytmi.

/Metabolizmus/

Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a veľa minoritných
metabolitov vrátane TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická
biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný metabolizmus A771726 nie
je riadený jediným enzýmom a uskutočňuje sa v mikrozomálnych a cytosólových
bunkových frakciách. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický
inhibítor cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu
P450) ukazujú, že /in vivo/ sa CYP enzýmy zapájajú do metabolizmu leflunomidu
len v malom rozsahu.

/Eliminácia/

Eliminácia A771726 je pomalá a charakterizuje ju zdanlivý klírens okolo
31 ml/hod. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne. Po podaní
rádioaktívne označenej dávky leflunomidu sa rádioaktivita rovnako vylúčila
stolicou, pravdepodobne biliárnou elimináciou a močom. A771726 sa stále dal
zistiť v moči a v stolici 36 dní po jednorazovom podaní dávky. Hlavnými
močovými metabolitmi boli glukuronidy odvodené od leflunomidu (najmä vo
vzorkách hodiny 0 až 24) a derivát kyseliny oxanilovej A771726. Základnou
zložkou v stolici bol A771726.

Ukázalo sa, že u človeka vedie podávanie perorálnej suspenzie aktivovaného
práškového živočíšneho uhlia alebo cholestyramínu k rýchlemu a výraznému
zvýšeniu rýchlosti eliminácie A771726 a poklesu plazmatických koncentrácií
(pozri časť 4.9). Pripisuje sa to mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy
a/alebo prerušeniu enterohepatickej recyklácie.

/Farmakokinetika pri renálnom zlyhaní/

Leflunomid sa podával ako jediná perorálna dávka 100 mg trom
hemodialyzovaným pacientom a trom pacientom počas kontinuálnej
peritoneálnej dialýzy (CAPD). Farmakokinetika A771726 u jedincov s CAPD sa
javí podobne ako u zdravých dobrovoľníkov. Rýchlejšia eliminácia A771726 sa
pozorovala u hemodialyzovaných jedincov, ktorá nebola spôsobená extrakciou
lieku v dialyzáte.

/Farmakokinetika pri zlyhaní pečene/

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s poškodenou
funkciou pečene. Účinný metabolit A771726 sa výrazne viaže na proteín a
vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Hepatická
dysfunkcia môže ovplyvniť tieto procesy.

/Farmakokinetika u pediatrických pacientov/

Po perorálnom podaní leflunomidu bola farmakokinetika A771726 preskúmaná
u 73 pediatrických pacientov s polyartikulárnym priebehom juvenilnej
reumatoidnej artritídy (JRA) v rozmedzí vo veku od 3 do 17 rokov. V týchto
štúdiách, výsledky farmakokinetickej analýzy dokázali, že pediatrickí
pacienti s telesnou hmotnosťou ? 40 kg majú zníženú systémovú expozíciu
(meranú pomocou Css) A771726 v porovnaní s dospelými pacientmi s
reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.2).

/Farmakokinetika u starších pacientov/

Údaje o farmakokinetike starších pacientov (> 65 rokov) sú obmedzené, ale
zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity sa u myší a potkanov skúmalo perorálne a
intraperitoneálne podávanie leflunomidu. Opakovaným perorálnym podávaním
leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a psom počas 6 mesiacov a
opiciam počas 1 mesiaca sa zistilo, že hlavné cieľové orgány toxicity sú
kostná dreň, krv, gastrointestinálny trakt, koža, slezina, týmus a
lymfatické uzliny.
Hlavnými účinkami boli anémia, leukopénia, pokles počtu krvných doštičiek a
panmyelopatia a odrážali základný spôsob účinku látky (inhibícia syntézy
DNK). U potkanov a psov sa našli Heinzove telieska a/alebo Howellove-
Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky na srdce, pečeň, rohovku a dýchaciu
sústavu možno vysvetliť infekciami spôsobenými imunosupresiou. U zvierat sa
zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú ekvivalentné terapeutickým dávkam u
ľudí.

Leflunomid nebol mutagénny. Avšak minoritný metabolit TFMA (4-
trifluórometylanilín) spôsoboval klastogenitu a bodové mutácie /in vitro/,
kým na potvrdenie tohoto účinku /in vivo/ nie sú dostatočné informácie.

V štúdii kancerogenity u potkanov leflunomid nepreukázal kancerogénny
potenciál. V štúdii kancerogenity u myší sa vyskytli v skupine s najvyššími
dávkami malígne lymfómy u samcov, čo sa pripisuje imunosupresívnemu účinku
leflunomidu. U samíc sa zaznamenal zvýšený výskyt bronchioloalveolárnych
adenómov a karcinómov pľúc v závislosti od dávky. Význam týchto zistení u
myší vzhľadom ku klinickému používaniu leflunomidu je neistý.

Na zvieracích modeloch nebol leflunomid antigénny.
Leflunomid bol u potkanov a králikov embryotoxický a teratogénny pri
dávkach v humánnom terapeutickom rozsahu a mal nežiaduce účinky na mužské
reprodukčné orgány v štúdiách toxicity po opakovanom podaní. Fertilita sa
neznížila.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
monohydrát laktózy
nízko substituovaná hydroxypropylová celulóza
kyselina vínna
laurylsíran sodný
magnéziumstearát

Filmová vrstva:
lecitín (sójové zrná)
poly(vinylalkohol)
mastenec
oxid titaničitý (E171)
xantánová živica

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Fľašu uchovávajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

5. Druh obalu a obsah balenia

40 ml HDPE fľaša so širokým hrdlom s uzáverom so závitom z PP s vysúšadlom
(biely silikagél), obsahujúca buď 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98
alebo 100 filmom obalených tabliet.
40 ml HDPE fľaša so širokým hrdlom s uzáverom so závitom z PP s vysúšadlom
(biely silikagél), obsahujúca buď 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90,
98 alebo 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

M.R. Pharma GmbH
Königstraße 12
25335 Elmshorn
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Leflunopharm 10 mg filmom obalené tablety: 29/0820/10-S
Leflunopharm 20 mg filmom obalené tablety: 29/0821/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU