Písomná informácia pre používateľov

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2009/10715-REG
a 2009/10716-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Leflunomid Mylan 20 mg
Leflunomid Mylan 100 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Leflunomid Mylan 20 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg
leflunomidu.
Pomocná látka: Každá filmom obalená tableta obsahuje 36,48 mg laktózy.

Leflunomid Mylan 100 mg: Každá filmom obalená tableta obsahuje 100 mg
leflunomidu.
Pomocná látka: Každá filmom obalená tableta obsahuje 182,40 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Filmom obalené tablety Leflunomid Mylan 20 mg sú žlté, okrúhle, bikonvexné
tablety s deliacou ryhou na jednej strane s priemerom približne 8,1 mm.

Filmom obalené tablety Leflunomid Mylan 100 mg sú biele, podlhovasté,
bikonvexné tablety s deliacou ryhou na jednej strane a s rozmermi približne
19,4 mm x 7,8 mm.

Deliaca ryha iba pomáha rozlomiť tabletu na ľahšie prehĺtanie a neslúži na
rozdelenie na rovnaké dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Leflunomid je indikovaný dospelým pacientom na liečbu:
. aktívnej reumatoidnej artritídy ako „antireumatikum modifikujúce
ochorenie“ (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD),
. aktívnej psoriatickej artritídy.

Nedávna alebo súčasná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD
(napr. metotrexát) môže spôsobiť zvýšenie rizika závažných nežiaducich
reakcií; preto je potrebné začiatok liečby leflunomidom starostlivo zvážiť
z hľadiska pomeru prínosu/rizika.

Okrem toho prechod z liečby leflunomidom na iný DMARD bez predchádzajúceho
„wash-out“ (vymývacieho) postupu (pozri časť 4.4) môže takisto zvýšiť
riziko závažných nežiaducich reakcií, dokonca aj dlhú dobu po tomto
prechode.



4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať a prebiehať pod dohľadom špecialistu, ktorý má
skúsenosti s liečbou reumatoidnej artritídy a psoriatickej artritídy.

Alanínaminotransferáza (ALT alebo sérová glutamát-pyruvát transferáza SGPT)
a celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a
krvných doštičiek sa musia kontrolovať simultánne a s rovnakou frekvenciou:
. pred začiatkom liečby leflunomidom,
. každé dva týždne počas prvých šiestich mesiacov liečby, a
. potom každých 8 týždňov (pozri tiež časť 4.4).

/Dávkovanie/

Liečba leflunomidom sa začína úvodnou dávkou 100 mg jedenkrát denne počas
3 dní.

. Odporúčaná udržiavacia dávka leflunomidu pre reumatoidnú artritídu je
10 mg až 20 mg jedenkrát denne. Pacienti môžu začať užívať dávku 10 mg
alebo 20 mg leflunomidu podľa závažnosti (aktivity) ochorenia.


. Odporúčaná udržiavacia dávka pre pacientov s psoriatickou artritídou je
20 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1).

Terapeutický účinok obvykle nastupuje po 4 až 6 týždňoch a ďalej sa môže
zlepšovať do 4 až 6 mesiacov.

U pacientov s miernou renálnou insuficienciou sa úprava dávky neodporúča.

U pacientov vo veku nad 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Deti a dospievajúci:
Použitie Leflunomidu Mylan sa neodporúča u pacientov mladších ako 18 rokov,
pretože účinnosť a bezpečnosť liečby juvenilnej reumatoidnej artritídy
(JRA) sa nepreukázala (pozri časti 5.1 a 5.2).

/Podávanie/

Tablety Leflunomid Mylan sa majú prehltnúť celé a zapiť dostatočným
množstvom tekutiny. Užitie tabliet s jedlom neovplyvní rozsah absorpcie
leflunomidu.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na leflunomid (najmä pri predchádzajúcom Stevensovom-
Johnsonovom syndróme, toxickej epidermálnej nekrolýze, multiformnom
erytéme) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.


. Pacienti so zhoršenou funkciou pečene.

. Pacienti s ťažkou imunodeficienciou, napr. AIDS.

. Pacienti s výrazne zhoršenou funkciou kostnej drene alebo výraznou
anémiou, leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou z príčin
iných ako reumatoidná alebo psoriatická artritída.

. Pacienti so závažnými infekciami (pozri časť 4.4).

. Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou, keďže
nie sú dostupné dostatočné klinické skúsenosti u tejto skupiny
pacientov.

. Pacienti s ťažkou hypoproteinémiou, napr. pri nefrotickom syndróme.

. Tehotné ženy alebo ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú
antikoncepciu počas liečby leflunomidom a po liečbe, kým sú plazmatické
hladiny účinného metabolitu vyššie ako 0,02 mg/l (pozri časť 4.6). Pred
začiatkom liečby leflunomidom sa musí vylúčiť gravidita.

. Dojčiace ženy (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súčasné podávanie hepatotoxických alebo hematotoxických DMARD (napr.
metotrexát) sa neodporúča.

Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas rozpadu, obvykle 1 až
4 týždne. Dokonca aj po ukončení liečby leflunomidom sa môžu prejaviť
závažné nežiaduce účinky (napr. hepatotoxicita, hematotoxicita alebo
alergické reakcie, pozri nižšie). Preto, ak sa objavia takéto toxicity,
alebo ak je potrebné A771726 rýchlo odstrániť z tela z akéhokoľvek iného
dôvodu, je potrebné použiť vymývací („wash-out“) postup. Tento postup sa
môže opakovať tak dlho, ako je to klinicky potrebné.

Vymývací postup a ďalšie odporúčané opatrenia v prípade žiaducej alebo
neplánovanej gravidity sa uvádzajú v časti 4.6.

/Reakcie pečene/

Počas liečby leflunomidom sa pozorovali zriedkavé prípady ťažkého
poškodenia pečene vrátane fatálnych prípadov. Väčšina prípadov sa objavila
v priebehu prvých 6 mesiacov od začiatku liečby. Často bola prítomná aj
súčasná liečba inými hepatotoxickými liekmi. Považuje sa za nevyhnutné
striktne dodržiavať odporúčania pre monitorovanie.

ALT (SGPT) sa musí stanoviť pred začiatkom liečby leflunomidom a s tou
istou frekvenciou ako celkový krvný obraz (každé dva týždne) počas prvých
šiestich mesiacov liečby a potom každých 8 týždňov.

Pri zvýšení ALT (SGPT) nad 2- až 3-násobok hornej hranice normy sa môže
zvážiť zníženie dávky z 20 mg na 10 mg a monitorovanie sa musí vykonávať
raz za týždeň. Ak zvýšenie ALT (SGPT) nad 2-násobok hornej hranice normy
pretrváva alebo ak sa zistí zvýšenie ALT nad 3-násobok hornej hranice
normy, leflunomid sa musí vysadiť a začať vymývací postup. Po prerušení
liečby leflunomidom sa odporúča pokračovať v monitorovaní hladín pečeňových
enzýmov, až pokiaľ sa hladiny pečeňových enzýmov nedostanú do normy.

Z dôvodu možnosti aditívnych hepatotoxických účinkov sa počas liečby
leflunomidom odporúča vyhnúť sa konzumácii alkoholu.

Keďže účinný metabolit leflunomidu, A771726, sa výrazne viaže na proteíny a
vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou, u pacientov s
hypoproteinémiou sa očakávajú zvýšené plazmatické hladiny A771726.
Leflunomid je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou alebo
ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).





/Hematologické reakcie/

Pred začiatkom liečby leflunomidom rovnako ako každé 2 týždne počas prvých
6 mesiacov a následne každých 8 týždňov sa spolu s ALT musí stanoviť
celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a
krvných doštičiek.

U pacientov s preexistujúcou anémiou, leukopéniou a/alebo trombocytopéniou,
ako aj u pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene, alebo u tých s
rizikom útlmu kostnej drene, sa zvyšuje riziko hematologických porúch. Ak
sa vyskytnú takéto účinky, treba zvážiť vymývací postup (pozri nižšie)
na zníženie plazmatických hladín A771726.

V prípade ťažkých hematologických reakcií, vrátane pancytopénie, sa musí
leflunomid a akákoľvek iná súbežne podávaná myelosupresívna liečba vysadiť
a začať postup na vymytie leflunomidu.

/Kombinácie s inou liečbou/

Dosiaľ sa neskúmalo užívanie leflunomidu spolu s antimalarikami, ktoré sa
používajú pri reumatických ochoreniach (napr. chlorochín a
hydroxychlorochín), intramuskulárnym alebo perorálnym zlatom, D-
penicilamínom, azatioprínom a inými imunosupresívami (s výnimkou
metotrexátu, pozri časť 4.5). Riziko spojené s kombinovanou, najmä
dlhodobou, liečbou nie je známe. Keďže takáto liečba môže spôsobiť aditívnu
alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepato- alebo hematotoxicitu),
kombinácia s inými DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.

Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní leflunomidu s liekmi inými ako
NSAID, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 2C9, ako fenytoín,
warfarín, fenprokumón a tolbutamid.

/Prechod na inú liečbu/

Keďže leflunomid v tele pretrváva dlho, prechod na iný DMARD (napr.
metotrexát) bez toho, aby sa vykonal vymývací postup (pozri nižšie), môže
zvýšiť pravdepodobnosť aditívneho rizika ešte dlho po prechode na túto
liečbu (t.j. kinetické interakcie, orgánová toxicita).

Podobne môže nedávna liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi
(napr. metotrexátom) zapríčiniť zvýšený výskyt nežiaducich účinkov; preto
treba z hľadiska pomeru prínosu a rizika starostlivo zvážiť začatie liečby
leflunomidom a v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa odporúča
dôslednejšie sledovanie pacienta.

/Kožné reakcie/

Pri ulceróznej stomatitíde sa má podávanie leflunomidu prerušiť.

U pacientov liečených leflunomidom sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady
výskytu Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej
nekrolýzy. Bezprostredne po spozorovaní reakcií na koži a/alebo na
sliznici, ktoré vzbudia podozrenie na takéto ťažké reakcie, sa musí
Leflunomid Mylan a akákoľvek iná pridružená liečba vysadiť a okamžite začať
postup na vymytie leflunomidu. V takýchto prípadoch je celkové vymytie
nevyhnutné. Opätovné nasadenie leflunomidu je v týchto prípadoch
kontraindikované (pozri časť 4.3).

/Infekcie/

Je známe, že lieky s imunosupresívnymi vlastnosťami - ako je leflunomid -
môžu zvýšiť vnímavosť pacientov na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií.
Infekcie môžu byť vo svojej podstate závažnejšie, a preto si môžu vyžadovať
včasnú a dôkladnú liečbu. V prípade, že sa vyskytnú ťažké nekontrolovateľné
infekcie, môže byť nevyhnutné prerušiť liečbu leflunomidom a začať vymývací
postup podľa nižšie uvedeného popisu.

U pacientov, ktorí užívali leflunomid spolu s inými imunosupresívami, sa
zriedkavo vyskytli prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie
(PML).

Pre riziko reaktivácie tuberkulózy treba starostlivo sledovať pacientov s
tuberkulínovou reaktivitou.

/Respiračné reakcie/

Počas liečby leflunomidom sa zaznamenalo intersticiálne ochorenie pľúc
(pozri časť 4.8).
Intersticiálne ochorenie pľúc je potenciálne fatálna porucha, ktorá sa môže
objaviť akútne počas liečby. Pľúcne symptómy, ako sú kašeľ a dyspnoe, môžu
byť dôvodom pre ukončenie liečby a pre ďalšie vyšetrenia podľa potreby.

/Krvný tlak/

Pred začiatkom a pravidelne počas liečby leflunomidom sa musí sledovať
krvný tlak.

/Reprodukcia (odporúčania pre mužov)/

Muži majú byť upozornení na možný prenos toxicity na plod sprostredkovaný
mužským pohlavím. Počas liečby leflunomidom sa má tiež zabezpečiť
spoľahlivá antikoncepcia.

K dispozícii nie sú žiadne špecifické údaje o riziku toxicity na plod
sprostredkovanej mužským pohlavím. Štúdie na zvieratách na stanovenie tohto
špecifického rizika sa však neuskutočnili. Na minimalizáciu akéhokoľvek
možného rizika sa u mužov, ktorí chcú splodiť dieťa, má zvážiť prerušenie
užívania leflunomidu a užívanie 8 g cholestyramínu 3-krát denne počas 11
dní, alebo 50 g prášku aktívneho uhlia 4-krát denne počas 11 dní.

V obidvoch prípadoch sa potom prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia
A771726. Následne sa plazmatická koncentrácia A771726 musí
opätovne stanoviť po uplynutí intervalu aspoň 14 dní. Ak sú obidve
plazmatické koncentrácie pod 0,02 mg/l a už uplynula čakacia doba aspoň 3
mesiace, riziko fetálnej toxicity je veľmi nízke.

/Vymývací postup/

Dávka 8 g cholestyramínu sa podáva trikrát denne. Prípadne sa podáva 50 g
prášku aktívneho uhlia štyrikrát denne. Úplné vymytie trvá obvykle 11 dní.
Trvanie vymytia sa môže meniť v závislosti od klinických alebo
laboratórnych premenných.

/Laktóza/

Leflunomid Mylan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo
glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Výskyt nežiaducich účinkov sa môže zvýšiť v prípade nedávneho alebo
súbežného užívania hepatotoxických alebo hematotoxických liekov, alebo
v prípade, ak sa takéto lieky začnú užívať po liečbe leflunomidom bez
vymývacej doby (pozri tiež upozornenie týkajúce sa kombinácií s inou
liečbou, časť 4.4). V počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa preto
odporúča pozornejšie monitorovať pečeňové enzýmy a hematologické parametre.

V malej štúdii (n= 30) pri súčasnom užívaní leflunomidu (10 až 20 mg za
deň) a metotrexátu (10 až 25 mg za týždeň) sa u 5 z 30 pacientov zistilo
dvoj- až trojnásobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Všetky zvýšené
hladiny pečeňových enzýmov sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom
užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu. U ďalších 5
pacientov sa pozorovalo viac než 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových
enzýmov. Aj všetky tieto zvýšenia sa upravili, u 2 pacientov
pri pokračujúcom užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení
leflunomidu.

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa neprejavili žiadne
farmakokinetické interakcie medzi leflunomidom (10 až 20 mg za deň) a
metotrexátom (10 až 25 mg za týždeň).

Pacientom užívajúcim leflunomid sa neodporúča súčasná liečba
cholestyramínom alebo aktívnym práškovým uhlím, pretože spôsobuje rýchly a
výrazný pokles plazmatickej koncentrácie A771726 (účinný metabolit
leflunomidu, pozri taktiež časť 5). Predpokladaným mechanizmom je
prerušenie enterohepatickej recyklácie a/alebo gastrointestinálnej dialýzy
A771726.

Ak už pacient užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo
kortikosteroidy, môže pokračovať v ich užívaní aj po začatí liečby
leflunomidom.

Enzýmy podieľajúce sa na metabolizme leflunomidu a jeho metabolitov nie sú
presne známe. /In vivo/ interakčná štúdia s cimetidínom (nešpecifický
inhibítor cytochrómu P450) nepreukázala prítomnosť významných interakcií.
Po súbežnom podaní jednorazovej dávky leflunomidu jedincom užívajúcim
viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický induktor cytochrómu P450) sa
zvýšili maximálne hladiny A771726 približne o 40 %, kým AUC sa výrazne
nezmenilo. Mechanizmus tohto účinku nie je jasný.

Štúdie /in vitro/ naznačujú, že A771726 inhibuje aktivitu cytochrómu P450 2C9
(CYP 2C9). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne problémy
bezpečnosti pri súčasnom podávaní leflunomidu s NSAID metabolizovanými
prostredníctvom CYP 2C9. Opatrnosť sa odporúča pri podávaní leflunomidu
s liekmi inými ako NSAID, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 2C9,
ako sú fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.

V štúdii, kde sa leflunomid podával súbežne s trojfázovými perorálnymi
antikoncepčnými tabletami s obsahom 30 ?g etinylestradiolu zdravým
dobrovoľníčkam, sa nezistilo žiadne zníženie antikoncepčného účinku
tabliet, a farmakokinetika A771726 bola v predpokladanom rozsahu.

/Vakcinácie/
O účinnosti a bezpečnosti vakcinácií počas liečby leflunomidom nie sú
dostupné žiadne klinické údaje. Vakcinácia živými atenuovanými vakcínami sa
však neodporúča. Ak sa uvažuje o podaní živej atenuovanej vakcíny po
ukončení liečby Leflunomidom Mylan, je potrebné zvážiť dlhý polčas
eliminácie leflunomidu.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Predpokladá sa, že účinný metabolit leflunomidu A771726 môže spôsobiť
závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity. Leflunomid Mylan je
kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a
do 2 rokov po liečbe (pozri nižšie „čakacia doba“) alebo do 11 dní po
liečbe (pozri nižšie skrátenú časť „vymývacie obdobie - washout“).

Pacientka musí byť poučená, že akékoľvek oneskorenie menštruácie alebo
akékoľvek iné podozrenie na graviditu musí okamžite oznámiť lekárovi, aby
sa mohol vykonať tehotenský test, a v prípade pozitívneho výsledku musia
lekár aj pacientka prediskutovať riziko pre graviditu. Je možné, že rýchle
zníženie krvnej hladiny účinného metabolitu pomocou nižšie uvedeného
postupu eliminácie lieku pri prvom oneskorení menštruácie môže znížiť
riziko ohrozenia plodu leflunomidom.

V malej prospektívnej štúdii u žien (n = 64), ktoré neplánovane otehotneli
počas užívania leflunomidu a v liečbe nevedome pokračovali nie dlhšie ako
tri týždne po počatí, po čom nasledovala procedúra eliminácie lieku, neboli
pozorované žiadne významné rozdiely (p = 0,13) v celkovom rozsahu závažných
štrukturálnych porúch (5,4 %) v porovnaní s obidvomi porovnávajúcimi sa
skupinami (4,2 % v skupine s ochorením [n = 108] a 4,2 % u zdravých
tehotných žien [n = 78]).

Ženám, ktoré sa liečia leflunomidom a plánujú otehotnieť, sa odporúča jeden
z nasledujúcich postupov, aby sa zabezpečilo, že plod nebude vystavený
toxickým koncentráciám A771726 (cieľová koncentrácia pod 0,02 mg/l):

/Čakacia doba/
Dá sa očakávať, že plazmatické hladiny A771726 budú dlhšiu dobu nad
0,02 mg/l. Pokles koncentrácie pod 0,02 mg/l možno očakávať asi za 2 roky
po ukončení liečby leflunomidom.

Po dvojročnej čakacej dobe sa plazmatická koncentrácia A771726 zmeria
prvýkrát. Potom sa musí plazmatická koncentrácia A771726 zmerať opäť po
uplynutí intervalu najmenej 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie
pod 0,02 mg/l, neočakáva sa žiadne teratogénne riziko.

Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky kontaktujte, prosím,
držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri
časť 7).

/Vymývací postup/
Po ukončení liečby leflunomidom:
. 3-krát denne podávať dávku 8 g cholestyramínu počas 11 dní
. alebo 4-krát denne podávať dávku 50 g aktívneho práškového uhlia počas
11 dní

Avšak aj dodržiavanie ktoréhokoľvek z vymývacích postupov vyžaduje
verifikáciu dvomi separátnymi testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a
dodržanie čakacej doby jeden a pol mesiaca medzi prvým poklesom
plazmatickej koncentrácie pod 0,02 mg/l a fertilizáciou.

Ženy vo fertilnom veku majú byť upovedomené, že po ukončení liečby sa
vyžaduje čakacia doba 2 roky, kým môžu otehotnieť. Ak sa čakacia doba za
spoľahlivej antikoncepcie približne 2 roky považuje za nepraktickú, je
možné odporučiť profylaktické začatie vymývacieho postupu.

Ako cholestyramín, tak aj aktívne práškové uhlie môžu ovplyvniť absorpciu
estrogénov a progestagénov, takže počas vymývacieho postupu cholestyramínom
alebo aktívnym práškovým uhlím nemusí byť zaručená spoľahlivosť perorálnej
antikoncepcie. Odporúča sa používať alternatívne antikoncepčné metódy.

/Laktácia/
Zo štúdií na zvieratách vyplýva, že leflunomid a jeho metabolity
prechádzajú do materského mlieka. Dojčiace ženy preto nesmú užívať
leflunomid.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri nežiaducich účinkoch, ako je závrat, sa môže zhoršiť schopnosť pacienta
sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa majú pacienti
vyhnúť vedeniu motorového vozidla a obsluhe strojov.





4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené pri leflunomide často (? 1/100 až
< 1/10) sú: mierne zvýšenie krvného tlaku, leukopénia, parestézia,
bolesti hlavy, závrat, hnačka, nauzea, vracanie, ochorenia ústnej sliznice
(napr. aftózna stomatitída, vredy v ústach), abdominálna bolesť, nadmerné
vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky),
pruritus, suchá pokožka, tenosynovitída, zvýšená kreatínfosfokináza (CPK),
anorexia, úbytok telesnej hmotnosti (obvykle nevýznamný), asténia, mierne
alergické reakcie a zvýšenie pečeňových parametrov [transaminázy (najmä
ALT), menej často gamaglutamyltransferáza, alkalická fosfatáza, bilirubín].

Klasifikácia podľa očakávanej frekvencie výskytu:
Veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

/Infekcie a nákazy/
Zriedkavé: ťažké infekcie, vrátane sepsy, ktorá môže byť fatálna.

Tak ako aj iné lieky s imunosupresívnym účinkom, leflunomid môže zvýšiť
vnímavosť na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež časť 4.4).
Z toho dôvodu sa môže zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy,
bronchitídy a pneumónie).

/Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a/
/polypy)/
Riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch, je vyššie pri použití
niektorých imunosupresívnych látok.

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Časté: leukopénia (leukocyty > 2 x 109/l)
Menej časté: anémia, mierna trombocytopénia (krvné doštičky < 100 x 109/l)
Zriedkavé: pancytopénia (pravdepodobne v dôsledku antiproliferatívneho
mechanizmu), leukopénia (leukocyty < 2 x 109/l), eozinofília
Veľmi zriedkavé: agranulocytóza

Nedávne, súbežné alebo po sebe idúce užitie potenciálne myelotoxických
látok môže byť spojené s vyšším rizikom hematologických účinkov.

/Poruchy imunitného systému/
Časté: mierne alergické reakcie
Veľmi zriedkavé: ťažké anafylaktické/anafylaktoidné reakcie, vaskulitída,
vrátane kožnej nekrotizujúcej vaskulitídy

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Časté: zvýšená hodnota kreatínfosfokinázy
Menej časté: hypokaliémia, hyperlipidémia, hypofosfatémia
Zriedkavé: zvýšená hodnota LDH
Neznáme: hypourikémia

/Psychické poruchy/
Menej časté : úzkosť

/Poruchy nervového systému/
Časté: parestézia, bolesti hlavy, závrat
Veľmi zriedkavé: periférna neuropatia

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Časté: mierne zvýšenie krvného tlaku
Zriedkavé: závažné zvýšenie krvného tlaku

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Zriedkavé: intersticiálne ochorenie pľúc (vrátane intersticiálnej
pneumonitídy), ktoré môže byť fatálne

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Časté: hnačka, nauzea, vracanie, ochorenia ústnej sliznice (napr. aftózna
stomatitída, vredy v ústach), abdominálna bolesť
Menej časté: poruchy chuti
Veľmi zriedkavé: pankreatitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Časté: zvýšenie pečeňových parametrov (transaminázy [najmä ALT], menej
často gamaglutamyltransferáza, alkalická fosfatáza, bilirubín)
Zriedkavé: hepatitída, žltačka/cholestáza
Veľmi zriedkavé: závažné ochorenie pečene ako je zlyhanie pečene a akútna
nekróza pečene, ktoré môžu byť fatálne

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Časté: nadmerné vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane
makulopapulárnej vyrážky), pruritus, suchá pokožka
Menej časté: žihľavka (urtikária)
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov
syndróm, multiformný erytém

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Časté: tenosynovitída
Menej časté: ruptúra šľachy

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Neznáme: zlyhanie obličiek

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
Neznáme: marginálny (reverzibilný) pokles koncentrácie spermií, celkového
počtu spermií a rýchlej progresívnej motility

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Časté: anorexia, úbytok telesnej hmotnosti (obvykle nevýznamný), asténia

4.9 Predávkovanie

/Symptómy/
Zaznamenali sa hlásenia chronického predávkovania u pacientov, ktorí
užívali leflunomid v denných dávkach v množstve do päťnásobku odporúčanej
dennej dávky, a hlásenia akútneho predávkovania u dospelých a u detí. Vo
väčšine týchto prípadov predávkovania sa nezaznamenali žiadne nežiaduce
udalosti. Nežiaduce účinky v súlade s bezpečnostným profilom leflunomidu
boli: abdominálna bolesť, nauzea, hnačka, zvýšenie hladín pečeňových
enzýmov, anémia, leukopénia, pruritus a vyrážka.

/Liečba/
V prípade predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča
podať cholestyramín alebo aktívne uhlie. Perorálne podávaný cholestyramín
trom zdravým dobrovoľníkom v dávkach 8 g trikrát denne znížil za 24 hodín
plazmatické hladiny A771726 približne o 40 % a za 48 hodín o 49 % až 65 %.

Ukázalo sa, že podávanie aktívneho práškového uhlia (z prášku pripravená
suspenzia) (50 g každých 6 hodín počas 24 hodín) perorálne alebo
nazogastrickou trubicou znižuje plazmatické koncentrácie účinného
metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodín a o 48 % za 48 hodín.
V prípade klinickej potreby sa tieto vymývacie postupy môžu opakovať.

Štúdie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulančná peritoneálna dialýza)
naznačujú, že A771726, primárny metabolit leflunomidu, nie je
dialyzovateľný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva,
ATC kód: L04AA13.

/Farmakológia u ľudí/

Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi
vlastnosťami.

/Farmakológia u zvierat/

Leflunomid je účinný na zvieracích modeloch artritídy a iných autoimúnnych
ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy.
Má imunomodulačné/imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna
látka a vykazuje protizápalové vlastnosti. Najlepší ochranný účinok
leflunomidu sa na zvieracích modeloch s autoimúnnymi ochoreniami prejavuje
vtedy, ak sa podáva v skorej fáze progresie ochorenia. /In vivo/ sa rýchlo a
takmer úplne metabolizuje na A771726, ktorý je aktívny /in vitro/ a
predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.

/Spôsob účinku/

A771726, účinný metabolit leflunomidu, inhibuje ľudský enzým dihydroorotát
dehydrogenázu (DHODH) a vykazuje antiproliferatívnu aktivitu.

/Reumatoidná artritída/

Účinnosť leflunomidu v liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala v 4
kontrolovaných štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). Štúdia fázy II,
YU203, randomizovala 402 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na
placebo (n= 102), leflunomid 5 mg (n= 95), 10 mg (n= 101) alebo 25 mg/deň
(n= 104). Liečba trvala 6 mesiacov.

V štúdii fázy III užívali všetci pacienti začiatočnú dávku leflunomidu
100 mg počas 3 dní. Štúdia MN301 randomizovala 358 jedincov s aktívnou
reumatoidnou artritídou na leflunomid 20 mg/deň (n= 133), sulfasalazín
2 g/deň (n= 133) alebo placebo (n= 92). Liečba trvala 6 mesiacov.

Štúdia MN303 bola dobrovoľným 6-mesačným zaslepeným pokračovaním štúdie
MN301 bez ramena s placebom a výsledkom bolo 12-mesačné porovnanie
leflunomidu a sulfasalazínu.

Štúdia MN302 randomizovala 999 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg/deň (n= 501) alebo metotrexát 7,5 mg za týždeň so
zvýšením na 15 mg za týždeň (n= 498). Dopĺňanie folátov bolo dobrovoľné a
použilo sa len u 10 % pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov.

Štúdia US301 randomizovala 482 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg/deň (n= 182), metotrexát 7,5 mg za týždeň so zvýšením
na 15 mg za týždeň (n= 182) alebo placebo (n= 118). Všetci pacienti užívali
1 mg folátu dvakrát denne. Liečba trvala 12 mesiacov.

Leflunomid v denných dávkach najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203,
20 mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší než placebo
v znížení znakov a príznakov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch
placebom kontrolovaných štúdiách. Pomery odpovedí ACR (American College of
Rheumatology) v štúdii YU203 boli 27,7 % pre placebo, 31,9 % pre 5 mg
leflunomidu, 50,5 % pre 10 mg a 54,5 % pre 25 mg leflunomidu denne. V
štúdiách fázy III boli pomery odpovedí ACR 54,6 % pre leflunomid 20 mg/deň
verzus 28,6 % pre placebo (štúdia MN301) a 49,4 % verzus 26,3 % (štúdia
US301). Po 12 mesiacoch aktívnej liečby boli pomery odpovedí ACR u
pacientov užívajúcich leflunomid 52,3 % (štúdie MN301/303), 50,5 % (štúdia
MN302) a 49,4 % (štúdia US301) v porovnaní s 53,8 % u pacientov užívajúcich
sulfasalazín (štúdie MN301/303), 64,8 % (štúdia MN302) a 43,9 % (štúdia
US301) u pacientov užívajúcich metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid
výrazne menej účinný ako metotrexát. Avšak v štúdii US301 sa medzi
leflunomidom a metotrexátom nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v
primárnych parametroch účinnosti. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom
(štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne rozdiely. Účinok liečby leflunomidom
sa prejavil za jeden mesiac, stabilizoval sa za 3 až 6 mesiacov a
pokračoval počas celého priebehu liečby.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, neinferiórna štúdia paralelnej skupiny
porovnávala relatívnu účinnosť dvoch rozdielnych denných udržiavacích dávok
leflunomidu, 10 mg a 20 mg. Z jej výsledkov sa dá usúdiť, že účinnosť
udržiavacej dávky 20 mg je priaznivejšia, na druhej strane z hľadiska
bezpečnosti je výhodnejšia udržiavacia denná dávka 10 mg.

/Deti a dospievajúci/

Leflunomid sa skúmal v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito
zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii u 94 pacientov (47 pacientov v
jednom ramene) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej
artritídy. Pacienti boli vo veku od 3 do 17 rokov s aktívnym
polyartikulárnym priebehom JRA bez ohľadu na typ nástupu ochorenia a bez
ohľadu na to, či boli alebo neboli liečení metotrexátom alebo leflunomidom.
V tejto štúdii veľkosť úvodnej a udržiavacej dávky leflunomidu bola
rozdelená do troch hmotnostných kategórií: < 20 kg, 20-40 kg a > 40 kg. Po
16 týždňoch liečby bol rozdiel v pomere odpovedí štatisticky významný v
prospech metotrexátu u JRA, definícia zlepšenia (Definition of
Improvement, DOI) ? 30 % (p= 0,02). U pacientov, ktorí odpovedali
na liečbu, odpoveď trvala 48 týždňov (pozri časť 4.2). Zdá sa, že schéma
nežiaducich účinkov u leflunomidu a metotrexátu je podobná, ale dávka
použitá u ľahších pacientov sa prejavila relatívne nižšou expozíciou (pozri
časť 5.2). Podľa týchto údajov nemožno stanoviť účinné a bezpečné
odporúčania dávkovania.

/Psoriatická artritída/

Účinnosť leflunomidu sa preukázala v jednej kontrolovanej, randomizovanej,
dvojito zaslepenej štúdii 3L01 u 188 pacientov s psoriatickou artritídou,
ktorí boli liečení dávkami 20 mg/deň. Liečba trvala 6 mesiacov.

V znižovaní symptómov artritídy u pacientov s psoriatickou artritídou bol
leflunomid v dávkach 20 mg/deň výrazne lepší v porovnaní s placebom: 59 %
odpovedí PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria, kritériá
odpovede na liečbu psoriatickej artritídy) v skupine s leflunomidom a
29,7 % v skupine s placebo do 6 mesiacov (p < 0,0001). Účinok leflunomidu
na zlepšenie funkcie a na redukciu kožných lézií bol mierny.




5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid sa rýchlo konvertuje na aktívny metabolit A771726
prostredníctvom metabolizmu počas prvého prechodu pečeňou (first pass)
(otvorenie kruhu) v stenách čriev a v pečeni. V štúdii s rádioaktívne
značeným 14C-leflunomidom u troch zdravých dobrovoľníkov sa nenašiel žiadny
nezmenený leflunomid v plazme, v moči, ani v stolici. V iných štúdiách sa
zriedkavo namerali plazmatické hladiny nezmeneného leflunomidu, avšak
v hladinách v ng/ml. Jediný rádioaktívne značený metabolit zistený v plazme
bol A771726. Tento metabolit je zodpovedný v podstate za celý účinok
leflunomidu /in vivo/.

/Absorpcia/
Údaje o exkrécii zo štúdie so značeným 14C preukázali, že najmenej 82 % až
95 % dávky sa absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu maximálne plazmatické
koncentrácie A771726, je veľmi premenlivý; maximálne plazmatické hladiny sa
môžu dosiahnuť od 1 hodiny do 24 hodín po podaní jednorazovej dávky.
Leflunomid sa môže podávať s jedlom, keďže rozsah absorpcie v stave hladu a
nasýtenia je porovnateľný. Kvôli veľmi dlhému polčasu A771726 (približne 2
týždne) sa v klinických štúdiách použila nárazová dávka 100 mg počas 3 dní,
aby sa rýchlo dosiahli rovnovážne hladiny A771726. Odhaduje sa, že
bez prvej nárazovej dávky by si dosiahnutie stabilných plazmatických
koncentrácií vyžadovalo približne dvojmesačné dávkovanie. V štúdiách s
viacnásobnými dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou boli
farmakokinetické parametre A771726 lineárne v dávkovacom rozsahu 5 mg -
25 mg. Klinický účinok v týchto štúdiách úzko súvisel s plazmatickou
koncentráciou A771726 a dennou dávkou leflunomidu. Pri dávke 20 mg/deň je
priemerná plazmatická koncentrácia A771726 v rovnovážnom stave približne 35
?g/ml. V rovnovážnom stave sa plazmatické hladiny približujú 33 až 35-
násobku v porovnaní s jednorazovou dávkou.

/Distribúcia/
V ľudskej plazme sa A771726 masívne viaže na proteín (albumín). Neviazaná
frakcia A771726 je približne 0,62 %. Väzbovosť A771726 je v rozsahu
terapeutickej koncentrácie lineárna. V plazme pacientov s reumatoidnou
artritídou alebo chronickou renálnou insuficienciou je väzbovosť A771726
nepatrne znížená a variabilnejšia. Výrazná väzbovosť A771726 na proteíny
môže spôsobiť vytesnenie iných liekov s vysokou väzbovosťou. Interakčné
štúdie väzbovosti na plazmatické proteíny /in vitro/ s warfarínom v klinicky
významných koncentráciách však nepreukázali žiadne interakcie. Podobné
štúdie ukázali, že ibuprofén a diklofenak nevytesnili A771726, zatiaľ čo v
prítomnosti tolbutamidu vzrástol nenaviazaný podiel A771726 2- až 3-
násobne. A771726 vytesnil ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale
nenaviazaný podiel týchto liekov vzrástol len o 10 % až 50 %. Nič
nenasvedčuje tomu, že tieto účinky majú klinický význam. Výraznej
väzbovosti A771726 na proteíny zodpovedá malý zdanlivý distribučný objem
(približne 11 litrov). Nedochádza k prednostnému vychytávaniu erytrocytmi.

/Metabolizmus/
Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a veľa minoritných
metabolitov vrátane TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická
biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný metabolizmus A771726 nie
je riadený jediným enzýmom a preukázal sa v mikrozomálnych a cytozolových
bunkových frakciách. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický
inhibítor cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu
P450) naznačujú, že /in vivo/ CYP enzýmy sa do metabolizmu leflunomidu
zapájajú len v malej miere.

/Eliminácia/
Eliminácia A771726 je pomalá a charakterizuje ju zdanlivý klírens okolo
31 ml/h. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne. Po podaní
rádioaktívne značenej dávky leflunomidu sa rádioaktivita vylúčila rovnakou
mierou stolicou, pravdepodobne biliárnou elimináciou, a močom. A771726 sa
stále dal zistiť v moči a v stolici 36 dní po jednorazovom podaní dávky.
Hlavnými močovými metabolitmi boli glukuronidy odvodené od leflunomidu
(najmä vo vzorkách hodiny 0 až 24) a derivát A771726 kyseliny oxanilovej.
Základnou zložkou v stolici bol A771726.

Ukázalo sa, že u človeka vedie podávanie perorálnej suspenzie aktívneho
práškového uhlia alebo cholestyramínu k rýchlemu a výraznému zvýšeniu
rýchlosti eliminácie A771726 a k poklesu plazmatických koncentrácií (pozri
časť 4.9). Pripisuje sa to mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy a/alebo
prerušeniu enterohepatickej recyklácie.

/Farmakokinetika pri renálnom zlyhaní/
Leflunomid sa podával ako jediná perorálna dávka 100 mg trom
hemodialyzovaným pacientom a trom pacientom počas kontinuálnej
peritoneálnej dialýzy (CAPD). Farmakokinetika A771726 u jedincov s CAPD sa
javí podobne ako u zdravých dobrovoľníkov. Rýchlejšia eliminácia A771726 sa
pozorovala u hemodialyzovaných jedincov, ktorá nebola spôsobená extrakciou
lieku v dialyzáte.

/Farmakokinetika pri zlyhaní pečene/
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s poškodenou
funkciou pečene. Účinný metabolit A771726 sa výrazne viaže na proteíny a
vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Hepatická
dysfunkcia môže tieto procesy ovplyvniť.

/Farmakokinetika u detí a dospievajúcich/
Po perorálnom podaní leflunomidu bola farmakokinetika A771726 preskúmaná u
73 pediatrických pacientov s polyartikulárnym priebehom juvenilnej
reumatoidnej artritídy (JRA) v rozmedzí vo veku od 3 do 17 rokov. V týchto
štúdiách výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy dokázali, že
pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou ? 40 kg majú zníženú systémovú
expozíciu (meranú pomocou Css) A771726 v porovnaní s dospelými pacientmi s
reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.2).

/Farmakokinetika u starších pacientov/
Údaje o farmakokinetike starších pacientov (> 65 rokov) sú obmedzené, ale
zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity sa u myší a potkanov sledovalo perorálne a
intraperitoneálne podávanie leflunomidu. Opakovaným perorálnym podávaním
leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a psom počas 6 mesiacov a
opiciam počas 1 mesiaca sa zistilo, že hlavnými cieľovými orgánmi toxicity
boli kostná dreň, krv, gastrointestinálny trakt, koža, slezina, týmus a
lymfatické uzliny. Hlavnými účinkami boli anémia, leukopénia, pokles počtu
krvných doštičiek a panmyelopatia a odrážali základný spôsob účinku látky
(inhibícia syntézy DNA). U potkanov a psov sa našli Heinzove telieska
a/alebo Howellove-Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky na srdce, pečeň,
rohovku a dýchaciu sústavu možno vysvetliť infekciami spôsobenými
imunosupresiou. U zvierat sa zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú
ekvivalentné terapeutickým dávkam u ľudí.

Leflunomid nebol mutagénny. Avšak minoritný metabolit TFMA (4-
trifluorometylanilín) spôsoboval klastogenitu a bodové mutácie /in vitro/,
kým na potvrdenie tohto účinku /in vivo/ neboli dostatočné informácie.

V štúdii karcinogenity u potkanov leflunomid nepreukázal kancerogénny
potenciál. V štúdii karcinogenity u myší sa zaznamenal zvýšený výskyt
malígnych lymfómov v skupine samcov s najvyššími dávkami, čo sa pripisuje
imunosupresívnemu účinku leflunomidu. U samíc sa zaznamenal zvýšený výskyt
bronchiolo-alveolárnych adenómov a karcinómov pľúc v závislosti od dávky.
Význam týchto zistení u myší vzhľadom ku klinickému používaniu leflunomidu
je neistý.

Na zvieracích modeloch nebol leflunomid antigénny.
Leflunomid bol u potkanov a králikov embryotoxický a teratogénny pri
dávkach v terapeutickom rozsahu pre ľudí a mal nežiaduce účinky na mužské
reprodukčné orgány v štúdiách toxicity po opakovanom podaní.
Fertilita sa neznížila.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
mikrokryštalická celulóza
predželatínovaný kukuričný škrob
povidón K 30 (E 1201)
krospovidón (E 1202)
oxid kremičitý, bezvodý
magnéziumstearát (E 470b)
monohydrát laktózy

/Filmový obal tablety – Leflunomid Mylan 20 mg:/
oxid titaničitý (E 171)
mastenec
hypromelóza (E 464)
makrogol 6 000
žltý oxid železitý (E 172)

/Filmový obal tablety – Leflunomid Mylan 100 mg:/
oxid titaničitý (E 171)
monohydrát laktózy
hypromelóza (E 464)
makrogol 4 000

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Filmom obalené tablety Leflunomid Mylan 20 mg sú balené v papierovej
škatuli, ktorá obsahuje:
. blistre z PA/ALU/PVC-Alumínium (Alu/Alu) fólie alebo
. blistre z PA/ALU/PVC-Alumínium (Alu/Alu) fólie perforované na
jednotlivé dávky alebo
. bielu nepriehľadnú HDPE fľašu s bezpečnostným uzáverom s integrovaným
vysušovadlom (biely silikagél) alebo s vreckom s vysušovadlom.

Veľkosti balenia: 30, 100 filmom obalených tabliet v blistroch.
30, 100, 500 filmom obalených tabliet vo fľaši.

Filmom obalené tablety Leflunomid Mylan 100 mg sú balené v papierovej
škatuli, ktorá obsahuje:
. blistre z PA/ALU/PVC-Alumínium (Alu/Alu) fólie alebo
. blistre z PA/ALU/PVC-Alumínium (Alu/Alu) fólie perforované na
jednotlivé dávky.

Veľkosti balenia: 3 filmom obalené tablety.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.
Station Close, EN6 1TL Potters Bar, Hertfordshire, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Leflunomid Mylan 20 mg: 29/0341/11-S
Leflunomid Mylan 100 mg: 29/0342/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU