Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, ev. č.:2009/07032;
2009/12265




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUžÍVATEľOV



Leponex 25 mg


Leponex 100 mg

clozapinum
tablety

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Leponex a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Leponex
3. Ako užívať Leponex
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Leponex
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE LEPONEX A NA ČO SA POUŽÍVA

Leponex patrí do skupiny liekov označovaných ako antipsychotiká.

Leponex sa používa na liečbu ľudí so schizofréniou, ktorí buď vyskúšali
liečbu inými antipsychotikami a prínos liečby nebol dostatočný, alebo ktorí
neznášajú liečbu inými antipsychotikami pre nežiaduce účinky.

Leponex sa používa aj na liečbu ľudí so schizofréniou alebo
schizoafektívnou poruchou (schizofrénia s poruchami nálady), ktorí by sa
inak mohli pokúsiť o samovraždu.

Schizofrénia je duševné ochorenie, ktoré zahŕňa poruchy myslenia, citových
reakcií a správania.

Leponex sa používa aj na liečbu porúch myslenia, citových porúch a porúch
správania u pacientov s Parkinsonovou chorobou v prípadoch, keď zlyhá
obvyklá liečba. Parkinsonova choroba je chronické (pretrvávajúce) ochorenie
mozgu. Ovplyvňuje hlavne spôsob, ako mozog koordinuje pohyb svalov v
rôznych častiach tela.

Leponex sa smie užívať, len ak ho predpíše lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku alebo dôvodov, prečo
vám ho predpísali, opýtajte sa svojho lekára.


2. SKÔR AKO UŽIJETE LEPONEX

Dôsledne dodržujte všetky pokyny, ktoré vám dal lekár, aj keď sa líšia od
všeobecných údajov v tejto písomnej informácii pre používateľov.

Pred začatím liečby Leponexom vám vyšetria krv, aby bolo isté, že môžete
tento liek užívať. Pravidelne vám budú vyšetrovať krv tak dlho, ako budete
užívať Leponex, a ešte štyri týždne po skončení liečby. Lekár vám povie,
kedy máte ísť na vyšetrenie. Je dôležité, aby ste prišli na všetky
vyšetrenia, ktoré vám odporučí lekár.

Neužívajte Leponex
- keď ste alergický na klozapín alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek
Leponexu, ktorých zoznam je uvedený na konci tejto písomnej informácie
pre používateľov,
- keď vám nemožno pravidelne vykonávať krvné testy,
- keď vám zistili znížený počet bielych krviniek, okrem prípadov, keď je
to následok liečby nádorového ochorenia,
- keď máte alebo ste mali ochorenie kostnej drene,
- keď máte ťažkosti s pečeňou, obličkami alebo srdcom,
- keď máte nedostatočne účinne liečenú epilepsiu,
- keď máte problémy s alkoholom alebo užívaním drog,
- keď máte alebo ste mali ťažké zápchy, upchatie čriev alebo akékoľvek
iné ochorenie, ktoré postihlo vaše hrubé črevo.

Ak sa vás čokoľvek z uvedeného týka, povedzte o tom svojmu lekárovi skôr,
ako užijete Leponex.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Leponexu
Ihneď sa spojte so svojím lekárom už pri prvých príznakoch prechladnutia,
chrípky, horúčky, bolesti hrdla alebo akejkoľvek inej infekcie. Leponex
môže znižovať počet bielych krviniek v krvi a vyvolať zvýšenú náchylnosť
na infekcie. Lekár môže dať vyšetriť počet bielych krviniek a ak je to
potrebné, urobiť ďalšie opatrenia.

Okamžite sa spojte so svojím lekárom, ak máte rýchly a nepravidelný tep
srdca, ktorý pretrváva aj v pokoji a ktorý môže byť sprevádzaný
dýchavičnosťou a opuchom chodidiel alebo predkolení. Tieto účinky sa môžu
objaviť najmä na začiatku liečby a lekár možno bude musieť urobiť ďalšie
opatrenia.

Upozornite svojho lekára alebo lekárnika, ak máte zväčšenú prostatu,
záchvaty kŕčov, glaukóm (ochorenie, pri ktorom je tlak tekutiny v oku
celkovo príliš vysoký), cukrovku alebo akékoľvek iné vážne ochorenie.

Upozornite lekára alebo lekárnika, ak ste mali cievnu mozgovú príhodu
(mŕtvicu), ochorenie srdca alebo výskyt poruchy prevodu na srdci
u pokrvných príbuzných, ktorá sa volá „predĺženie intervalu QT“.

Počas užívania Leponexu sa u vás môžu vyskytnúť závraty alebo mdloby,
zvlášť na začiatku liečby. Je to spôsobené poklesom krvného tlaku. Počas
užívania Leponexu nepite alkohol. Hladiny Leponexu v krvi môže ovplyvniť
to, že prestanete fajčiť alebo zmeníte množstvo nápojov obsahujúcich
kofeín, ktoré vypijete v priebehu dňa. Ak akokoľvek zmeníte svoje zvyky,
povedzte o tom lekárovi.


Leponex a starší ľudia

Lekár možno upraví vašu liečbu, ak máte 60 alebo viac rokov.
Upozornite lekára alebo lekárnika, ak máte ochorenie, ktoré sa označuje ako
demencia.




Leponex a deti

Použitie Leponexu u detí sa neodporúča.

Tehotenstvo a dojčenie
Upozornite lekára alebo lekárnika skôr, ako užijete Leponex, ak ste tehotná
alebo si myslíte, že môžete byť tehotná. Lekár sa s vami porozpráva o
prínose a možných rizikách užívania tohto lieku počas tehotenstva. Ihneď
oznámte lekárovi, ak otehotniete počas liečby Leponexom.

Upozornite lekára alebo lekárnika, ak dojčíte. Klozapín, liečivo Leponexu,
môže prechádzať do materského mlieka a mať účinok na dieťa. Počas liečby
Leponexom nedojčite.

Antikoncepcia
Niektoré ženy užívajúce určité antipsychotiká majú nepravidelnú
menštruáciu, alebo nemajú žiadnu menštruáciu. Ak ste žena, u ktorej sa
prejavil tento účinok, menštruácia sa vám môže vrátiť, keď vám zmenia
liečbu na Leponex. V takomto prípade musíte používať spoľahlivý spôsob
antikoncepcie.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Leponex môže hlavne na začiatku liečby vyvolať ospalosť. Preto neveďte
vozidlo a neobsluhujte stroje, ak ste si na liek ešte nezvykli a ospalosť
nezmizla.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Platí to najmä pre lieky na spanie, na upokojenie, lieky proti alergii,
antibiotiká, lieky na liečbu depresie, lieky proti kŕčom alebo vredom
žalúdka a lieky účinné proti hubovým a vírusovým infekciám.

Tieto lieky môžu ovplyvňovať vašu liečbu Leponexom.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Leponexu
Tento liek obsahuje laktózu (označovanú aj ako mliečny cukor). Ak vám lekár
povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím
tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ LEPONEX

Vždy užívajte Leponex presne tak, ako vám povedal váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Neprekračujte
odporúčanú dávku.

Koľko lieku užívať
Lekár vám presne povie, koľko tabliet Leponexu máte užívať a ako často ich
máte užívať.

Liečba schizofrénie alebo schizoafektívnych porúch u ľudí, ktorí by sa inak
mohli pokúsiť o samovraždu
Liečba sa obvykle začína polovicou 25 mg tablety raz alebo dvakrát počas
prvého dňa. Lekár vám potom bude dávku postupne zvyšovať, až sa dosiahne
dávka, ktorá je pre vás najvhodnejšia.

Liečba bude pokračovať s dennou dávkou Leponexu medzi 300 mg až 450 mg.
Denná dávka sa zvyčajne užíva rozdelená na niekoľko čiastkových dávok,
ktoré sa užívajú ráno a večer pred spaním. U niektorých ľudí môže byť
potrebná až maximálna dávka 900 mg denne.

Liečba porúch myslenia, citov a správania u pacientov s Parkinsonovou
chorobou
Liečba sa obvykle začína polovicou 25 mg tablety (12,5 mg) večer a potom
sa dávka postupne zvyšuje, až sa dosiahne dávka, ktorá je pre vás
najvhodnejšia.

Liečba bude pokračovať s dennou dávkou Leponexu medzi 25 mg a 37,5 mg,
ktorá sa obvykle užíva v jednej dávke každý večer.

U niektorých ľudí môže byť potrebná dávka až 50 mg denne. Vo výnimočných
prípadoch lekár môže predpísať vyššiu dávku, ale táto nesmie nikdy
presiahnuť 100 mg denne.

Počas prvých týždňov liečby vám budú merať krvný tlak.

Ak užijete viac Leponexu, ako máte
Ak ste omylom užili príliš veľa tabliet, okamžite o tom povedzte lekárovi
alebo lekárnikovi. Možno potrebujete lekárske ošetrenie.

Ak zabudnete užiť Leponex
Ak si zabudnete vziať dávku, užite ju hneď, keď si spomeniete. Vynechajte
ju, ak si ďalšiu dávku máte vziať za menej ako 4 hodiny. V takom prípade
užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.

Neužite dvojnásobnú dávku Leponexu, aby ste tak nahradili dávku, ktorú ste
vynechali.

Ak ste neužívali Leponex viac ako dva dni, nezačnite liek znova užívať a čo
najskôr sa spojte so svojím lekárom.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Leponex môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Čo najskôr povedzte lekárovi alebo lekárnikovi, ak sa u vás počas užívania
Leponexu vyskytnú akékoľvek neočakávané príznaky, a to aj vtedy, keď si
myslíte, že nesúvisia s liekom.

Niektoré účinky môžu byť závažné:
- rýchly a nepravidelný tep srdca, ktorý pretrváva aj v pokoji a ktorý
môžu sprevádzať dýchavičnosť a opuch chodidiel alebo predkolení,
- príznaky infekcie ako horúčka, silná zimnica, bolesť hrdla alebo vredy
v ústach, Leponex môže znižovať počet bielych krviniek, čo môže
spôsobiť zvýšenú náchylnosť na infekcie,
- nevoľnosť, vracanie a/alebo strata chuti do jedenia,
- príznaky infekcie dýchacích ciest alebo zápalu pľúc ako horúčka, kašeľ,
ťažkosti pri dýchaní, sipot.
Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto príznakov, okamžite o tom povedzte
lekárovi.

Silný smäd, suchosť v ústach a nadmerné močenie môžu byť príznakom vysokých
hladín cukru v krvi (cukrovky). Ak sa u vás vyskytne niektorý z týchto
príznakov, čo najskôr o tom povedzte lekárovi, pretože Leponex môže vyvolať
alebo zhoršiť cukrovku.

Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú ospalosť, závraty, zrýchlený tep
srdca, zápcha a zvýšená tvorba slín.

K ďalším možným vedľajším účinkom patrí zvýšenie hmotnosti, ťažkosti pri
čítaní, neobvyklé pohyby, obsedantné myšlienky a kompulzívne správanie
(nutkavé myšlienky a ritualizované správanie), zvýšenie alebo zníženie
krvného tlaku, mdloby, únava, potenie, ťažkosti pri močení alebo
zadržiavaní moču, poruchy reči (napr. koktanie, nezreteľná reč).

Upozornite lekára, ak sa vám zhorší zápcha.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LEPONEX

- Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
- Uchovávajte Leponex v pôvodnom obale.
- Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
- Nepoužite balenie, ktoré je poškodené alebo nesie známky nedovoleného
zaobchádzania.
- Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.
Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť
životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Leponex obsahuje
- Liečivo je clozapinum (klozapín). Každá tableta obsahuje 25 mg alebo
100 mg klozapínu.
- Ďalšie zložky sú magnéziumstearát, koloidný bezvodý oxid kremičitý,
povidón, mastenec, kukuričný škrob a monohydrát laktózy.

Ako vyzerá Leponex a obsah balenia
Leponex 25 mg sú okrúhle ploché tablety žltej farby s označením L/O a
poliacou ryhou na jednej strane a označením SANDOZ na druhej strane.

Leponex 100 mg sú okrúhle ploché tablety žltej farby s označením Z/A a
poliacou ryhou na jednej strane a označením SANDOZ na druhej strane.

Balenie obsahuje 50 tabliet.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, ev. č.:2009/07032;
2009/12265


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU




1. NÁZOV LIEKU




Leponex 25 mg


Leponex 100 mg


Leponex môže vyvolať agranulocytózu. Jeho použitie sa má obmedziť
na pacientov:
- so schizofréniou, u ktorých sa nedosiahla odpoveď alebo ktorí
neznášajú klasické antipsychotiká, alebo so schizofréniou alebo
schizoafektívnou poruchou, u ktorých je riziko opakovaného suicidálneho
správania (pozri časť 4.1),
- ktorí majú na začiatku liečby normálny počet leukocytov (počet
bielych krviniek (LKC) ( 3,5x109/l a absolútny počet neutrofilov (APC) (
2,0x109/l),
- a u ktorých sa môžu vykonávať nasledujúce pravidelné kontroly
počtu leukocytov a absolútneho počtu neutrofilov: týždenne počas prvých 18
týždňov liečby a potom aspoň každé 4 týždne počas celej liečby. Kontroly
musia pokračovať počas celej liečby a 4 týždne po úplnom vysadení Leponexu.


Predpisujúci lekár má v plnom rozsahu dodržiavať požadované bezpečnostné
opatrenia. Pri každej kontrole je potrebné pripomenúť pacientovi, ktorý
dostáva Leponex, aby sa pri vzniku akejkoľvek infekcie ihneď spojil s
ošetrujúcim lekárom. Mimoriadna pozornosť sa má venovať príznakom podobným
chrípke, ako je horúčka alebo bolesť hrdla, ako aj iným príznakom infekcie,
ktoré môžu poukazovať na neutropéniu.
Leponex sa musí podávať pod prísnym lekárskym dohľadom v súlade
s oficiálnymi odporúčaniami.


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje clozapinum 25 mg a 100 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta

Leponex 25 mg: okrúhle ploché tablety žltej farby s označením L/O a
poliacou ryhou na jednej strane a označením SANDOZ na druhej strane.

Leponex 100 mg: okrúhle ploché tablety žltej farby s označením Z/A a
poliacou ryhou na jednej strane a označením SANDOZ na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Schizofrénia rezistentná voči liečbe
Leponex je indikovaný u pacientov so schizofréniou rezistentnou voči
liečbe, t.j. u pacientov so schizofréniou, u ktorých sa nedosiahla odpoveď
na klasické antipsychotiká alebo ktorí ich neznášajú.

Nedosiahnutie odpovede sa definuje ako nedostatok uspokojivého klinického
zlepšenia napriek používaniu primeraných dávok aspoň dvoch antipsychotík
uvedených na trh, predpisovaných primerane dlho.

Neznášanlivosť sa definuje ako nemožnosť dosiahnuť primeraný klinický
prínos klasickými antipsychotikami pre závažné a neliečiteľné neurologické
nežiaduce reakcie (extrapyramídové nežiaduce účinky alebo tardívna
dyskinéza).

Riziko opakovaného samovražedného správania
Leponex je indikovaný na zníženie rizika opakovaného samovražedného
správania u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou,
u ktorých sa na základe anamnézy a nedávneho klinického stavu predpokladá
chronické riziko opakovaného samovražedného správania. Samovražedné
správanie označuje konanie pacienta, ktoré ho vystavuje vysokému riziku
smrti.

Psychóza v priebehu Parkinsonovej choroby
Leponex je indikovaný na psychotické poruchy, ktoré sa vyskytujú v priebehu
Parkinsonovej choroby, v prípadoch zlyhania štandardnej liečby.

Zlyhanie štandardnej liečby je definované ako nedostatočné zvládnutie
psychotických symptómov a/alebo nástup funkčne neprijateľného zhoršenia
motoriky, ktoré sa objaví po nasledujúcich opatreniach:
. vysadenie anticholinergík vrátane tricyklických antidepresív
. pokus o zníženie dávky antiparkinsoník s dopamínergným účinkom

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávka sa musí individuálne upraviť. U každého pacienta sa má použiť
najnižšia účinná dávka.

Začatie liečby Leponexom sa musí obmedziť na pacientov, u ktorých je počet
LKC ( 3,5x109/l a APC ( 2,0x109/l a je v štandardnom rozmedzí normálnych
hodnôt.

Úprava dávkovania je indikovaná u pacientov, ktorí dostávajú aj lieky
s farmakokinetickými interakciami s klozapínom, napr. benzodiazepíny alebo
selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (pozri časť 4.5).

Odporúčajú sa nasledujúce dávkovania:

Liečba schizofrénie rezistentnej voči liečbe
Začiatok liečby
12,5 mg (polovica 25 mg tablety) raz alebo dvakrát v prvý deň, po ktorých
nasleduje jedna alebo dve 25 mg tablety na druhý deň. Pri dobrej
znášanlivosti sa môže denná dávka pomaly zvyšovať o 25 mg až 50 mg, aby sa
dosiahlo dávkovanie do 300 mg/deň v priebehu 2 až 3 týždňov. Neskôr, ak je
to potrebné, možno dennú dávku ďalej zvyšovať o 50 mg až 100 mg
v poltýždňových alebo lepšie týždňových intervaloch.

Použitie u starších pacientov
Odporúča sa začať liečbu zvlášť nízkou dávkou (12,5 mg podaných raz v prvý
deň) a obmedziť následné zvyšovanie dávky na 25 mg/deň.

Použitie u detí
Bezpečnosť a účinnosť Leponexu u detí sa nestanovila.

Rozmedzie terapeutických dávok
U väčšiny pacientov možno antipsychotický účinok očakávať pri dávkach 300
až 450 mg/deň podávaných v čiastkových dávkach. Niektorých pacientov možno
liečiť nižšími dávkami, niektorí však vyžadujú dávky až do 600 mg/deň.
Celkovú dennú dávku možno rozdeliť nerovnomerne, s väčšou čiastkovou dávkou
pred spaním. Udržiavacie dávky sú uvedené nižšie.

Maximálna dávka
Na dosiahnutie plného terapeutického účinku môžu byť u malého počtu
pacientov potrebné väčšie dávky. V takom prípade sú po starostlivom uvážení
prípustné opatrné zvýšenia dávky (t.j. neprevyšujúce 100 mg) až do 900
mg/deň. Do úvahy sa musí vziať možnosť zvýšenia nežiaducich reakcií (najmä
epileptických záchvatov) pri dávkach vyšších ako 450 mg/deň.

Udržiavacia dávka
Po dosiahnutí maximálneho terapeutického účinku možno mnohých pacientov
účinne udržiavať na nižších dávkach. Preto sa odporúča opatrne titrovať
dávky smerom nadol. Liečba má trvať aspoň 6 mesiacov. Ak denná dávka
neprekročí 200 mg, môže byť vhodné podávať ju raz denne večer.

Ukončenie liečby
V prípade plánovaného ukončenia liečby Leponexom sa odporúča postupne
znižovať dávku počas 1 až 2 týždňov. Ak je potrebné liečbu náhle ukončiť
(napr. pre leukopéniu), pacienta je potrebné starostlivo sledovať pre
prípadnú recidívu psychotických symptómov a symptómov súvisiacich s
cholínergnou reakciou na vysadenie, napr. intenzívne potenie, bolesť hlavy,
nauzea, vracanie a hnačka.

Opakované začatie liečby
U pacientov, u ktorých od poslednej dávky Leponexu uplynuli viac ako 2 dni,
sa má liečba opäť začať dávkou 12,5 mg (polovica 25 mg tablety), podanou
raz alebo dvakrát v prvý deň. Ak sa táto dávka dobre znáša, je možné
titrovať dávku až na terapeutickú hladinu rýchlejšie, ako sa odporúča pri
začatí liečby. Ale u pacienta, u ktorého predtým došlo po začiatočnom
podaní k zastaveniu dýchania alebo srdca (pozri časť 4.4), ale u ktorého sa
dávka neskôr úspešne titrovala až na terapeutickú dávku, je potrebné pri
opakovanej titrácii postupovať mimoriadne opatrne.

Prechod z predchádzajúcej liečby antipsychotikami na Leponex
Vo všeobecnosti sa odporúča nepoužívať Leponex v kombinácii s inými
antipsychotikami.
Ak sa má začať liečba Leponexom u pacienta perorálne liečeného
antipsychotikami, odporúča sa dávkovanie iných antipsychotík znížiť alebo
vysadiť postupným zmenšovaním dávky. Na základe klinického stavu má
predpisujúci lekár posúdiť, či ukončiť alebo neukončiť liečbu iným
antipsychotikom pred začatím liečby Leponexom.

Zníženie rizika samovražedného správania pri schizofrénii
a schizoafektívnej poruche
Odporúčania pre dávkovanie a spôsob podávania popísané v predchádzajúcej
časti 4.2 týkajúce sa použitia Leponexu u pacientov so schizofréniou
rezistentnou voči liečbe je potrebné dodržiavať aj pri liečbe pacientov so
schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou, u ktorých je riziko
opakovaného samovražedného správania.

Odporúča sa liečba Leponexom trvajúca najmenej 2 roky, aby sa udržalo
znížené riziko samovražedného správania. Odporúča sa, aby sa riziko
samovražedného správania pacienta prehodnotilo po dvoch rokoch liečby
a potom sa rozhodnutie pokračovať v liečbe Leponexom opäť revidovalo
v pravidelných intervaloch na základe dôkladného posúdenia rizika
samovražedného správania pacienta počas liečby.

Psychotické poruchy vyskytujúce sa v priebehu Parkinsonovej choroby
v prípadoch zlyhania štandardnej liečby
Začiatočná dávka nesmie prekročiť 12,5 mg/deň (polovica 25 mg tablety)
a užíva sa večer. Následne sa dávka musí zvyšovať o 12,5 mg, najviac s
dvoma zvýšeniami za týždeň, na najviac 50 mg, čo je dávka, ktorú nemožno
dosiahnuť skôr ako do konca druhého týždňa. Celková denná dávka sa má podľa
možnosti podať v jednej dávke večer.

Priemerná účinná dávka je obvykle medzi 25 a 37,5 mg/deň. V prípade, že
aspoň jeden týždeň liečby s dávkou 50 mg nevyvolá uspokojivú terapeutickú
odpoveď, dávkovanie možno opatrne zvyšovať o 12,5 mg/týždeň.

Dávka 50 mg/deň sa má prekročiť iba vo výnimočných prípadoch a maximálna
dávka 100 mg/deň sa nesmie nikdy prekročiť.

Zvyšovanie dávky sa má obmedziť alebo oddialiť, ak sa objaví ortostatická
hypotenzia, výrazný útlm alebo zmätenosť. Počas prvých týždňov liečby sa má
kontrolovať krvný tlak.
Ak sa dosiahla úplná remisia psychotických symptómov počas najmenej 2
týždňov, je možné zvýšiť dávku antiparkinsoník, ak je to potrebné vzhľadom
na stav motoriky. Ak tento postup vedie k recidíve psychotických symptómov,
dávkovanie Leponexu možno zvyšovať o 12,5 mg/týždeň najviac na 100 mg/deň,
užívaných v jednej alebo v dvoch čiastkových dávkach (pozri vyššie).

Pri ukončení liečby sa odporúča postupné znižovanie dávky o 12,5 mg počas
najmenej jedného týždňa (pokiaľ možno dvoch týždňov).

Liečba sa musí okamžite ukončiť v prípade neutropénie alebo agranulocytózy,
ako je uvedené v časti 4.4. V takomto prípade je dôležité pacienta dôsledne
psychiatricky sledovať, pretože symptómy sa môžu rýchlo vrátiť.

4.3 Kontraindikácie

. Známa precitlivenosť na klozapín alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok Leponexu.
. Pacienti, ktorí nie sú schopní podrobiť sa pravidelným krvným testom.
. Toxická alebo idiosynkratická granulocytopénia/agranulocytóza v
anamnéze (s výnimkou granulocytopénie/agranulocytózy vyvolanej v
minulosti chemoterapiou).
. Poškodenie funkcie kostnej drene.
. Nedostatočne zvládnutá epilepsia.
. Alkoholické a iné toxické psychózy, intoxikácia liekmi, komatózne
stavy.
. Obehový kolaps a/alebo útlm CNS z akejkoľvek príčiny.
. Závažné ochorenie obličiek alebo srdca (napr. myokarditída).
. Aktívne ochorenie pečene spojené s nauzeou, anorexiou alebo žltačkou;
progresívne ochorenie pečene, zlyhanie pečene.
. Paralytický ileus.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné bezpečnostné opatrenia
Pretože sa Leponex spája s agranulocytózou, nasledujúce bezpečnostné
opatrenia sú záväzné:
Lieky, o ktorých je známe, že majú výraznú schopnosť tlmiť funkciu kostnej
drene, sa nemajú použiť súčasne s Leponexom. Naviac je potrebné sa vyhnúť
súčasnému použitiu depotných antipsychotík s dlhým účinkom, pretože tieto
lieky, ktoré môžu byť potenciálne myelosupresívne, nemožno rýchlo odstrániť
z organizmu v situáciách, kedy to môže byť potrebné, napr. pri
granulocytopénii.

Pacientov s primárnymi ochoreniami kostnej drene v anamnéze možno liečiť,
len ak je prínos liečby väčší ako jej riziko. Pred podaním Leponexu má ich
stav dôkladne prehodnotiť hematológ.

Pacientom, ktorí majú nízky počet LKC vyvolaný benígnou etnickou
neutropéniou, sa má venovať zvláštna pozornosť a Leponex im možno podať až
po súhlase hematológa.

Sledovanie počtu LKC a APN
Vyšetrenie počtu LKC a diferenciálneho krvného obrazu sa musí vykonať počas
10 dní pred začatím liečby Leponexom, aby bolo isté, že Leponex dostanú len
pacienti s normálnym počtom leukocytov a absolútnym počtom neutrofilov (LKC
( 3,5x109/l a APN ( 2,0x109/l). Po začatí liečby Leponexom sa počet LKC a
APN musí kontrolovať týždenne počas 18 týždňov a potom aspoň každé 4 týždne
počas celej liečby a štyri týždne po úplnom vysadení Leponexu.

Pri každej kontrole je potrebné pacientovi pripomenúť, aby sa pri vzniku
akejkoľvek infekcie, horúčky, bolesti hrdla alebo iných príznakov podobných
chrípke ihneď spojil s ošetrujúcim lekárom. Pri výskyte akýchkoľvek
príznakov alebo prejavov infekcie sa má okamžite vykonať vyšetrenie
diferenciálneho krvného obrazu.

Nízky počet LKC a/alebo APN
Ak sa počas prvých 18 týždňov liečby Leponexom zníži počet LKC na hodnotu
medzi 3,5x109/l a 3,0x109/l a/alebo APN na hodnotu medzi
2,0x109/l a 1,5x109/l, je potrebné vykonávať hematologické vyšetrenia aspoň
dvakrát týždenne.

Po 18 týždňoch liečby Leponexom je potrebné vykonávať hematologické
vyšetrenia aspoň dvakrát týždenne, ak sa počet LKC zníži na hodnotu medzi
3,0x109/l a 2,5x109/l a/alebo APN na hodnotu medzi 1,5x109/l a 1,0x109/l.

Ak sa navyše počas liečby Leponexom zistí, že počet LKC sa výrazne znížil
oproti východiskovej hodnote, má sa zopakovať stanovenie počtu LKC a
vykonať vyšetrenie diferenciálneho krvného obrazu. Výrazné zníženie sa
definuje ako jednorazový pokles počtu LKC o 3,0x109/l alebo viac, alebo
kumulatívny pokles o 3,0x109/l alebo viac v priebehu troch týždňov.

Liečba Leponexom sa musí okamžite ukončiť, ak počet LKC je nižší ako
3,0x109/l alebo APN je nižší ako 1,5x109/l počas prvých 18 týždňov liečby,
alebo ak počet LKC je nižší ako 2,5x109/l alebo APN je nižší ako
1,0x109/l po prvých 18 týždňoch liečby. Vyšetrenie počtu LKC a
diferenciálneho krvného obrazu sa má potom vykonávať denne a u pacienta je
potrebné starostlivo sledovať prípadné príznaky podobné chrípke alebo iné
príznaky, ktoré poukazujú na infekciu. Po vysadení Leponexu sa vyžaduje
vykonávanie hematologických vyšetrení až do hematologického zotavenia.

Ak sa Leponex vysadil a počet LKC sa ďalej zníži pod 2,0x109/l a/alebo APN
pod 1,0x109/l, liečbu tohoto stavu musí viesť skúsený hematológ. Ak je to
možné, pacienta je potrebné poukázať na hematologické oddelenie, kde môže
byť potrebná ochranná izolácia a podanie GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie
granulocytov a makrofágov) alebo G-CSF (faktor stimulujúci kolónie
granulocytov). Odporúča sa ukončiť podávanie faktorov stimulujúcich
kolónie, keď počet neutrofilov stúpne nad hodnotu 1,0x109/l.

Pacientom, u ktorých sa liečba Leponexom ukončila pre nedostatok bielych
krviniek (pozri vyššie), sa Leponex nesmie znovu podať.

Odporúča sa potvrdiť hematologické hodnoty vykonaním dvoch vyšetrení
krvného obrazu počas dvoch po sebe nasledujúcich dní. Leponex sa však má
vysadiť už po prvom vyšetrení.

Tabuľka 1 Kontrola krvi počas prvých 18 týždňov liečby Leponexom

|Počet krviniek |Požadovaný postup |
|LKC/mmł (/l) |APN/mmł (/l) | |
|( 3,5 x 109 |( 2,0 x 109 |Pokračovať v liečbe |
| | |Leponexom. |
| 3,0 x 109-3,5 x 109 | 1,5 x 109-2,0 x |Pokračovať v liečbe |
| |109 |Leponexom, odoberať krv |
| | |dvakrát týždenne až do |
| | |stabilizovania alebo zvýšenia|
| | |počtu. |
| < 3,0 x 109 |< 1,5 x 109 |Okamžite ukončiť liečbu |
| | |Leponexom, odoberať krv každý|
| | |deň až do upravenia |
| | |hematologickej abnormality, |
| | |sledovať infekcie. Liek sa |
| | |pacientovi nemá znova podať. |


Tabuľka 2 Kontrola krvi po 18 týždňoch liečby Leponexom

|Počet krviniek |Action required |
|LKC/mmł (/l) |APN/mmł (/l) | |
|> 3,0 x 109 |( 1,5 x 109 |Pokračovať v liečbe |
| | |Leponexom. |
| 2,5 x 109-3,0 x 109 | 1,0 x 109-1,5 x |Pokračovať v liečbe |
| |109 |Leponexom, odoberať krv |
| | |dvakrát týždenne až do |
| | |stabilizovania alebo zvýšenia|
| | |počtu. |
|< 2,5 x 109 |< 1,0 x 109 |Okamžite ukončiť liečbu |
| | |Leponexom, odoberať krv každý|
| | |deň až do upravenia |
| | |hematologickej abnormality, |
| | |sledovať infekcie. Liek sa |
| | |pacientovi nemá znova podať. |

V prípade prerušenia liečby pre nehematologické príčiny
U pacientov, ktorí sa liečili Leponexom dlhšie ako 18 týždňov a u ktorých
sa liečba prerušila na dlhšie ako 3 dni, ale kratšie ako 4 týždne, sa má
kontrolovať počet LKC a APN týždenne počas nasledujúcich 6 týždňov. Ak sa
nevyskytne hematologická abnormalita, možno sa vrátiť ku kontrolám v
intervaloch nie dlhších ako 4 týždne. Ak sa liečba Leponexom prerušila na
4 týždne alebo dlhšie, vyžadujú sa kontroly týždenne počas nasledujúcich 18
týždňov liečby.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia
V prípade eozinofílie sa odporúča vysadiť Leponex, ak sa počet eozinofilov
zvýši nad 3,0x109/l. Liečba sa má opäť začať, až keď sa počet eozinofilov
zníži pod 1,0x109/l.
V prípade trombocytopénie sa odporúča vysadiť Leponex, ak sa počet
trombocytov zníži pod 50,0x109/l.

Počas liečby Leponexom sa môže vyskytnúť ortostatická hypotenzia, so
synkopou alebo bez nej. Zriedka (asi jeden prípad z 3 000 pacientov
liečených Leponexom) sa kolaps môže prehĺbiť a môže ho sprevádzať
zastavenie srdca a/alebo dýchania. Výskyt takýchto udalostí je
pravdepodobnejší počas začiatočnej titrácie v spojení s rýchlym zvyšovaním
dávok, vo veľmi zriedkavých prípadoch k nim došlo dokonca po prvej dávke.
Preto sa u pacientov začínajúcich liečbu Leponexom vyžaduje dôsledné
lekárske sledovanie. Tachykardia, ktorá pretrváva pri pokoji na lôžku a
ktorú sprevádzajú arytmie, dýchavica alebo príznaky a prejavy zlyhania
srdca, môže sa zriedkavo vyskytnúť počas prvého mesiaca liečby a veľmi
zriedka neskôr. Vznik týchto príznakov a prejavov vyžaduje urgentné
diagnostické vylúčenie myokarditídy, a to najmä v období titrácie. Ak sa
diagnóza myokarditídy potvrdí, Leponex sa má vysadiť. Tie isté príznaky a
prejavy sa veľmi zriedkavo môžu vyskytnúť neskôr počas liečby a môžu
súvisieť s kardiomyopatiou. Majú sa vykonať ďalšie vyšetrenia a ak sa
diagnóza potvrdí, liečba sa má ukončiť, pokiaľ jej prínos nie je
jednoznačne väčší ako riziko pre pacienta.
Kontrola krvného tlaku v stoji a ľahu je potrebná počas prvých týždňov
liečby pacientov s Parkinsonovou chorobou.

Ak má pacient v anamnéze epileptické záchvaty, ochorenie obličiek alebo
srdca a ciev (upozornenie: závažné ochorenia obličiek alebo srdca a ciev sú
kontraindikáciami), začiatočná dávka má byť 12,5 mg podaných raz v prvý deň
a zvyšovanie dávky musí byť pomalé a po malých množstvách.

Pacienti so stabilnými, už v minulosti prítomnými ochoreniami pečene môžu
dostávať Leponex, ale musí sa im pravidelne vyšetrovať funkcia pečene.
Tieto testy je potrebné okamžite vykonať u pacientov, u ktorých počas
liečby Leponexom vzniknú symptómy možnej poruchy funkcie pečene, ako je
nauzea, vracanie a/alebo anorexia. Ak je zvýšenie hodnôt klinicky významné
alebo ak sa vyskytnú symptómy žltačky, liečba Leponexom sa musí prerušiť.
Možno ju opäť začať (pozri časť 4.2/, Opakované začatie liečby/), až keď sú
výsledky testov funkcie pečene normálne. V takýchto prípadoch sa má funkcia
pečene po opätovnom podaní Leponexu dôsledne sledovať.

Klozapín má anticholínergnú účinnosť, ktorá môže vyvolať nežiaduce účinky v
celom organizme. Je potrebné starostlivo sledovať pacientov so zväčšením
prostaty a glaukómom s úzkym uhlom. Pravdepodobne na základe svojich
anticholínergných vlastností sa Leponex spájal s rôznym stupňom zhoršenia
črevnej peristaltiky, ktoré bolo v rozmedzí od zápchy až do obštrukcie
čriev, nahromadenia stolice a paralytického ilea (pozri časť 4.8).
Zriedkavo boli tieto prípady smrteľné.

Počas liečby Leponexom sa môže u pacientov vyskytnúť prechodné zvýšenie
teploty nad
38 °C, ktoré sa najčastejšie vyskytuje počas prvých 3 týždňov liečby. Táto
horúčka je spravidla benígna. Príležitostne môže byť spojená so zvýšením
alebo znížením počtu LKC. Pacientov s horúčkou je potrebné starostlivo
sledovať, aby sa vylúčila možnosť infekcie alebo vzniku agranulocytózy. Pri
vysokej horúčke sa musí vziať do úvahy možnosť malígneho neuroleptického
syndrómu (MNS).

V zriedkavých prípadoch sa zaznamenala závažná hyperglykémia, ktorá niekedy
viedla ku ketoacidóze/hyperosmolárnej kóme, počas liečby Leponexom u
pacientov, ktorí nemali hyperglykémiu v anamnéze. Zatiaľ čo príčinná
súvislosť s použitím Leponexu sa jednoznačne nestanovila, hladiny glukózy
sa vrátili na normálne hodnoty u väčšiny pacientov po vysadení Leponexu a
opätovné podanie v niekoľkých prípadoch vyvolalo návrat hyperglykémie.
Účinok Leponexu na metabolizmus glukózy u pacientov s diabetes mellitus sa
nesledoval. Porucha glukózovej tolerancie, závažná hyperglykémia,
ketoacidóza a hyperosmolárna kóma boli hlásené u pacientov, ktorí
nemali hyperglykémiu v anamnéze. Je potrebné uvažovať o exacerbácii
u pacientov liečených Leponexom, u ktorých sa objavia symptómy
hyperglykémie, napr. polydipsia, polyúria, polyfágia alebo slabosť. U
pacientov s významnou hyperglykémiou, ktorá sa objaví počas liečby, sa má
zvážiť vysadenie Leponexu.
Existuje riziko narušenia metabolickej rovnováhy s následným miernym
zhoršením glukózovej homeostázy a možnosť odhalenia prediabetického stavu
alebo zhoršenia už existujúceho diabetu.

Keďže Leponex môže spôsobiť útlm a zvýšenie hmotnosti, čím sa zvyšuje
riziko trombembólie, je potrebné sa vyhnúť imobilizácii pacienta.

U pacientov s demenciou liečených niektorými atypickými antipsychotikami
sa pozorovalo zvýšené riziko cerebrovaskulárnych nežiaducich udalostí.
Mechanizmus tohoto zvýšeného rizika nie je známy. Nemožno vylúčiť zvýšené
riziko pri iných antipsychotikách alebo u iných populácií pacientov.
Leponex sa má používať opatrne u pacientov s rizikovými faktormi pre cievnu
mozgovú príhodu.
Rovnako ako u iných antipsychotík sa odporúča postupovať opatrne
u pacientov so známym kardiovaskulárnym ochorením alebo s predĺžením
intervalu QT v rodinnej anamnéze.
Rovnako ako u iných antipsychotík sa odporúča postupovať opatrne, ak sa
Leponex predpisuje s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc.

Tablety obsahujú monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo
glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

Použitie u starších pacientov
Odporúča sa začať liečbu zvlášť nízkou dávkou (12,5 mg podaných raz v prvý
deň) a obmedziť následné zvyšovania dávky na 25 mg/deň.

Do klinických štúdií s Leponexom nebol zaradený dostatočný počet 65-ročných
a starších osôb, aby sa dalo stanoviť, či ich odpoveď na liečbu je iná ako
u mladších osôb.
Ortostatická hypotenzia sa môže vyskytnúť počas liečby Leponexom a sú
zriedkavé správy o tachykardii, ktorá môže pretrvávať u pacientov
užívajúcich Leponex. Starší pacienti, hlavne so zhoršenou funkciou srdca a
ciev, môžu byť vnímavejší voči týmto účinkom.

Starší pacienti môžu byť tiež zvlášť vnímaví voči anticholínergným účinkom
klozapínu, ako je retencia moču a zápcha.


Starší pacienti s psychózou spojenou s demenciou

U starších pacientov s psychózou spojenou s demenciou sa účinnosť a
bezpečnosť klozapínu nesledovali. Observačné štúdie naznačujú, že u
starších pacientov s psychózou spojenou s demenciou liečených
antipsychotikami je vyššie riziko úmrtia. V publikovanej literatúre
k rizikovým faktorom, ktoré môžu predisponovať túto populáciu pacientov na
zvýšené riziko úmrtia, keď sú liečení antipsychotikami, patrí útlm,
prítomnosť ochorení srdca (napr. srdcové arytmie) alebo pľúcnych ochorení
(napr. pneumónia s aspiráciou alebo bez nej). U starších pacientov
s demenciou sa má Leponex používať opatrne.

4.5 Liekové a iné interakcie


Farmakodynamické interakcie

Lieky, o ktorých je známe, že môžu výrazne tlmiť funkciu kostnej drene, sa
nemajú používať súčasne s Leponexom (pozri časť 4.4).

Klozapín môže zosilniť centrálne účinky alkoholu, inhibítorov MAO a liekov,
ktoré tlmia CNS, napr. narkotík, antihistaminík a benzodiazepínov.

Zvláštna opatrnosť sa odporúča na začiatku liečby Leponexom u pacientov,
ktorí užívajú (alebo nedávno užívali) benzodiazepín alebo akúkoľvek inú
psychotropnú látku, pretože u týchto pacientov môže byť zvýšené riziko
obehového kolapsu, ktorý sa v zriedkavých prípadoch môže prehĺbiť a viesť
k zastaveniu srdca a/alebo dýchania.

Pre možnosť aditívnych účinkov je nevyhnutná opatrnosť pri súčasnom
podávaní liekov s anticholínergnými alebo hypotenzívnymi účinkami, alebo
liekov tlmiacich dýchanie.
Súčasné podávanie lítia alebo iných liekov pôsobiacich na CNS môže zvýšiť
riziko vzniku malígneho neuroleptického syndrómu (MNS).

Na základe svojich anti-(-adrenergných vlastností môže klozapín znížiť
vazopresorický účinok noradrenalínu alebo iných látok s prevažne (-
adrenergným účinkom a zvrátiť presorický účinok adrenalínu.

Zriedkavé, ale závažné správy sú o epileptických záchvatoch, vrátane
vypuknutia epileptických záchvatov u pacientov, ktorí nemali epilepsiu, a
zaznamenali sa ojedinelé prípady delíria, keď sa Leponex podával súčasne s
kyselinou valproovou. Tieto účinky sú možno dôsledkom farmakodynamickej
interakcie, ktorej mechanizmus sa nestanovil.
Rovnako ako u iných antipsychotík sa odporúča postupovať opatrne, ak sa
Leponex predpisuje s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc
alebo spôsobujú nerovnováhu elektrolytov.

Farmakokinetické interakcie
Klozapín je substrátom mnohých izoenzýmov CYP 450, najmä 1A2 a 3A4. Riziko
metabolických interakcií vyvolaných účinkom na jednotlivú izoformu sa tak
minimalizuje. Napriek tomu je potrebná opatrnosť u pacientov, ktorí súčasne
dostávajú iné látky, ktoré sú buď inhibítory, alebo induktory týchto
enzýmov.

Klinicky významné interakcie sa doteraz nepozorovali s tricyklickými
antidepresívami, fenotiazínmi a antiarytmikami typu Ic, o ktorých je známe,
že sa viažu na cytochróm P450 2D6.
Súčasné podávanie látok, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy cytochrómu
P450, môže znížiť hladiny klozapínu v plazme.
. K látkam, o ktorých je známe, že indukujú aktivitu 3A4 a pri ktorých
sa zaznamenali interakcie s klozapínom, patria napr. karbamazepín,
fenytoín a rifampicín.
. K známym induktorom 1A2 patria napr. omeprazol a tabakový dym. Pri
náhlom ukončení fajčenia tabaku sa môže zvýšiť koncentrácia klozapínu
v plazme, čo vyvolá zosilnenie nežiaducich účinkov.

Súčasné podávanie látok, o ktorých je známe, že inhibujú aktivitu
izoenzýmov cytochrómu P450, môže zvýšiť hladiny klozapínu v plazme.
. K látkam, o ktorých je známe, že inhibujú aktivitu najvýznamnejších
izoenzýmov podieľajúcich sa na metabolizme klozapínu a pri ktorých sa
zaznamenali interakcie, patria napr. cimetidín,
erytromycín, fluvoxamín a ciprofloxacín.
. Účinné inhibítory CYP3A, napr. azolové antimykotiká a inhibítory
proteáz, prípadne tiež môžu zvýšiť koncentrácie klozapínu v plazme.
Doteraz sa však nezaznamenali žiadne interakcie.
. Koncentrácia klozapínu v plazme sa zvýši požitím kofeínu a zníži sa
takmer o 50 % po 5 dňoch bez kofeínu.
. Zvýšené koncentrácie klozapínu v plazme sa pozorovali aj u pacientov,
ktorým sa liek podával v kombinácii so selektívnymi inhibítormi spätného
vychytávania sérotonínu (SSRI), ako je paroxetín (1A2), sertralín,
fluoxetín alebo citalopram.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Štúdie reprodukčnej toxicity na zvieratách nepreukázali zhoršenie fertility
alebo poškodenie plodu klozapínom. Bezpečnosť použitia Leponexu u
gravidných žien sa však nestanovila. Preto sa má Leponex v gravidite použiť
len vtedy, keď očakávaný prínos liečby je jednoznačne väčší ako akékoľvek
prípadné riziko.

Laktácia
Štúdie na zvieratách naznačujú, že klozapín sa vylučuje do materského
mlieka, preto matky, ktoré dostávajú Leponex, nemajú dojčiť.

Ženy v reprodukčnom veku
U niektorých pacientok liečených inými antipsychotikami ako Leponex sa môže
vyskytnúť amenorea. Návrat normálnej menštruácie môže nastať ako následok
zmeny liečby z iného antipsychotika na Leponex. U žien v reprodukčnom veku
sa preto musia vykonať primerané opatrenia, ktoré zabránia otehotneniu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vzhľadom na schopnosť Leponexu vyvolať útlm a znižovať prah pre epileptické
záchvaty sa má pacient najmä počas prvých týždňov liečby vyhýbať
činnostiam, ako je vedenie vozidla alebo obsluha strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky klozapínu sú väčšinou predvídateľné a sú založené na jeho
farmakologických vlastnostiach, s výnimkou agranulocytózy (pozri časť 4.4).

Tabuľka 3 Odhad frekvencie nežiaducich účinkov objavujúcich sa počas
liečby podľa spontánnych hlásení a správ z klinických skúšaní


Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa kategórie frekvencie pomocou
nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (?1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej
časté (?1/1 000 až <1/100), zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000), veľmi
zriedkavé (<1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení.


|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Časté |Leukopénia/znížený počet LKC/neutropénia, |
| |eozinofília, leukocytóza |
|Menej časté |Agranulocytóza |
|Zriedkavé |Anémia |
|Veľmi zriedkavé |Trombocytopénia, trombocytémia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Časté |Zvýšenie hmotnosti |
|Zriedkavé |Porucha glukózovej tolerancie, nástup |
| |diabetu, zhoršenie diabetu |
|Veľmi zriedkavé |Ketoacidóza, hyperosmolárna kóma, závažná |
| |hyperglykémia, hypercholesterolémia, |
| |hypetriacylglycerolémia |
|Psychické poruchy |
|Časté |Dyzartria |
|Menej časté |Dysfémia |
|Zriedkavé |Nepokoj, agitovanosť, |
| |obsedantne-kompulzívne symptómy |
|Poruchy nervového systému |
|Veľmi časté |Ospalosť/útlm, závraty |
|Časté |Neostré videnie, bolesť hlavy, tremor, |
| |stuhnutosť, akatízia, extrapyramídové |
| |symptómy, epileptické |
| |záchvaty/kŕče/myoklonické zášklby |
|Zriedkavé | Zmätenosť, delírium |
|Veľmi zriedkavé |Tardívna dyskinéza, |
|Poruchy srdca a srdcovej činnosti |
|Veľmi časté |Tachykardia |
|Časté |Zmeny EKG |
|Zriedkavé |Obehový kolaps, arytmie, myokarditída, |
| |perikarditída |
|Veľmi zriedkavé |Kardiomyopatia |
|Poruchy ciev |
|Časté |Hypertenzia, posturálna hypotenzia, synkopa|
|Zriedkavé |Trombembolizmus |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Zriedkavé |Aspirácia prehĺtaného jedla, pneumónia a |
| |infekcia dolných dýchacích ciest, ktorá |
| |môže byť fatálna |
|Veľmi zriedkavé |Útlm/zastavenie dýchania |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Veľmi časté |Zápcha, zvýšená salivácia |
|Časté |Nauzea, vracanie, suchosť v ústach |
|Zriedkavé |Dysfágia |
|Veľmi zriedkavé |Zväčšenie príušnej žľazy, obštrukcia |
| |čriev/ileus/hromadenie stolice |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Časté |Zvýšené pečeňové enzýmy |
|Zriedkavé |Hepatitída, cholestatická žltačka, |
| |pankreatitída |
|Veľmi zriedkavé |Fulminantná nekróza pečene |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi zriedkavé |Kožné reakcie |
|Poruchy obličiek a močových ciest |
|Časté |Inkontinencia moču, retencia moču |
|Veľmi zriedkavé |Intersticiálna nefritída |
|Poruchy reprodukčného systému |
|Veľmi zriedkavé |Priapizmus |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Časté |Únava, benígna hypertermia, poruchy |
| |potenia/regulácie teploty |
|Menej časté |Malígny neuroleptický syndróm |
|Veľmi zriedkavé |Náhle nevysvetlené úmrtie |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|Zriedkavé |Zvýšenie CPK |

Veľmi zriedkavo sa pozorovala ventrikulárna tachykardia, zastavenie srdca
a predĺženie intervalu QT, ktoré môže byť spojené s /torsades de pointes/,
hoci nie je zrejmá príčinná súvislosť s použitím tohto lieku.

4.9 Predávkovanie

V prípadoch akútneho úmyselného alebo náhodného predávkovania Leponexom,
pokiaľ sú dostupné údaje o jeho následkoch, je doteraz úmrtnosť asi 12 %.
Väčšina úmrtí súvisela so zlyhaním srdca alebo aspiračnou pneumóniou a
vyskytla sa pri dávkach nad 2 000 mg. Sú správy o pacientoch, ktorí sa
zotavili aj po dávke nad 10 000 mg. U niekoľkých dospelých osôb, najmä
tých, ktorí predtým Leponex neužívali, však už požitie dávky 400 mg
vyvolalo komatózne stavy ohrozujúce život a v jednom prípade aj smrť.
U malých detí požitie 50 mg až 200 mg spôsobilo silný útlm alebo kómu,
ktorá však nebola smrteľná.

Príznaky a prejavy
Ospalosť, letargia, areflexia, kóma, zmätenosť, halucinácie, agitovanosť,
delírium, extrapyramídové symptómy, hyperreflexia, kŕče; zvýšené slinenie,
mydriáza, neostré videnie, termolabilita; hypotenzia, kolaps, tachykardia,
srdcové arytmie; aspiračná pneumónia, dyspnoe, útlm alebo zlyhanie
dýchania.

Liečba
Výplach žalúdka a/alebo podanie aktívneho uhlia do 6 hodín od požitia
Leponexu. (Peritoneálna dialýza a hemodialýza sú pravdepodobne neúčinné.)
Symptomatická liečba s nepretržitým monitorovaním funkcie srdca, dýchania,
elektrolytov a acidobázickej rovnováhy. Pri liečbe hypotenzie je potrebné
sa vyhnúť použitiu adrenalínu, pretože môže dôjsť k zvráteniu jeho účinku.

Vzhľadom na možnosť oneskorených reakcií je potrebný dôsledný lekársky
dohľad počas najmenej 5 dní.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupia: antipsychotikum, ATC kód: N05AH02

Ukázalo sa, že Leponex je antipsychotický liek, ktorý sa líši od klasických
antipsychotík.
Vo farmakologických skúšaniach liečivo nevyvoláva katalepsiu, ani netlmí
stereotypné správanie vyvolané apomorfínom alebo amfetamínom. Má len slabú
blokujúcu aktivitu na receptoroch dopamínu D1, D2, D3 a D5, je však vysoko
účinný na receptoroch D4, a navyše má aj silné anti-(-adrenergné,
anticholínergné a antihistamínové účinky a tlmí reakciu prebúdzania.
Ukázalo sa, že má aj antisérotonínergné vlastnosti.

Klinicky Leponex vyvoláva rýchle a výrazné upokojenie a má antipsychotické
účinky u pacientov so schizofréniou rezistentnou voči iným antipsychotikám.
Leponex v týchto prípadoch dokázal svoju účinnosť pri zmierňovaní
pozitívnych aj negatívnych symptómov schizofrénie v krátkodobých aj
dlhodobých skúšaniach. V dvojito zaslepom klinickom skúšaní s 319 pacientmi
rezistentnými voči liečbe sa pozorovalo klinicky významné zlepšenie stavu
do 6 týždňov asi u 30 % pacientov liečených Leponexom. Dve otvorené
klinické skúšania, v ktorých boli pacienti liečení 12 mesiacov, ukázali
klinicky významné zlepšenie u 37 % pacientov počas prvých 6 týždňov liečby
a u dalších 39 %-44 % pacientov do konca 12. mesiaca. Zlepšenie bolo
definované ako pokles skóre Brief Psychiatric Rating Scale o viac ako 20 %
oproti východiskovej hodnote. Navyše sa pozorovalo zlepšenie niektorých
aspektov poruchy kognitívnej funkcie.

Epidemiologické štúdie ukázali približne 7-násobné zníženie počtu pokusov
o samovraždu a 4- až 6-násobné zníženie mortality pri pokusoch o samovraždu
u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou liečených
klozapínom v porovnaní s neliečenými pacientmi. V randomizovanom
multicentrickom klinickom skúšaní s 980 pacientmi Leponex znížil riziko
suicidálneho správania (merané počtom pokusov o samovraždu a hospitalizácií
na zabránenie samovraždy) o 26 % za obdobie 2 rokov v porovnaní
s olanzapínom. Tento významný účinok v porovnaní s olanzapínom sa dosiahol
napriek tomu, že pacienti liečení olanzapínom dostali významne viac súčasne
podávaných antipsychotík, antidepresív, anxiolytík, sedatív
a stabilizátorov nálady ako pacienti liečení Leponexom.

Leponex je jedinečný tým, že prakticky nevyvoláva významné extrapyramídové
reakcie, ako je akútna dystónia a tardívna dyskinéza. Naviac parkinsonické
nežiaduce účinky a akatízia sú zriedkavé. Na rozdiel od klasických
antipsychotík klozapín vyvoláva len malé alebo žiadne zvýšenie hladiny
prolaktínu, takže nevznikajú nežiaduce účinky ako gynekomastia, amenorea,
galaktorea a impotencia.

Možné závažné nežiaduce reakcie vyvolané liečbou Leponexom sú
granulocytopénia a agranulocytóza, ktorých incidencia sa odhaduje na 3 % a
0,7 %. (pozri časť 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia perorálne podaného klozapínu je 90 % až 95 %, pričom jedlo
neovplyvňuje ani rýchlosť, ani rozsah absorpcie.

Klozapín sa stredne silno metabolizuje pri prvom prechode pečeňou,
dôsledkom čoho je absolútna biologická dostupnosť 50 % až 60 %.
V rovnovážnom stave pri podávaní dvakrát denne sa maximálne hladiny v krvi
dosiahnu priemerne za 2,1 hodiny (rozmedzie: 0,4 až 4,2 hodiny)
a distribučný objem je 1,6 l/kg. Na bielkoviny plazmy sa viaže približne 95
% klozapínu. Jeho eliminácia je dvojfázová, s priemerným konečným polčasom
12 hodín (rozmedzie: 6 až 26 hodín). Po jednorazových podaniach dávky 75 mg
bol priemerný konečný polčas 7,9 hodiny; predĺžil sa na 14,2 hodiny, keď sa
dosiahli podmienky rovnovážneho stavu podávaním denných dávok 75 mg počas
najmenej 7 dní. Zvýšenie dávky z 37,5 mg na 75 mg a 150 mg podávaných
dvakrát denne malo počas rovnovážneho stavu za následok zväčšenie plochy
pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC), ako aj
zvýšenie maximálnych a minimálnych koncentrácií v plazme, lineárne úmerné
dávke.

Klozapín sa pred vylúčením takmer úplne metabolizuje. Z hlavných
metabolitov sa zistila aktivita len u demetylovaného metabolitu. Jeho
farmakologické účinky sa podobajú účinkom klozapínu, sú však podstatne
slabšie a trvajú kratšie. Len stopové množstvá nezmeneného liečiva sa nájdu
v moči a stolici, približne 50 % podanej dávky sa vylúči ako metabolity
močom a 30 % stolicou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií
bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho
potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí (reprodukčnú toxicitu
pozri v časti 4.6).

Akútna toxicita
V štúdiách akútnej toxicity na myšiach, potkanoch a morčatách sa stanovili
hodnoty perorálnej LD50 od 190 do 681 mg/kg telesnej hmotnosti. U psov bola
perorálna LD50 približne 145 mg/kg. Príznakmi predávkovania bolo chvenie
svalov, agresívne správanie a vracanie.

Mutagenita
Klozapín a/alebo jeho metabolity nemali genotoxický potenciál, keď sa
skúmala ich schopnosť indukovať génové mutácie, chromozómové aberácie a
primárne poškodenie DNK v celom rade testov mutagenity /in vitro/.
Nepozorovala sa žiadna klastogénna aktivita /in vivo/ (mikronukleový test v
bunkách kostnej drene myší).

Karcinogenita
U potkanov Sprague-Dawley, ktorým sa podával klozapín s potravou počas 24
mesiacov, sa pri maximálnej znášanej dávke 35 mg/kg denne nezistil žiadny
karcinogénny potenciál. Podobne sa nedokázali tumorogénne účinky pri
perorálnom podávaní myšiam Charles River v dvoch štúdiách trvajúcich 78
týždňov. V prvej štúdii sa samcom podávali perorálne dávky do 64 mg/kg a
samiciam do 75 mg/kg. V druhej štúdii bolo podávaných 61 mg/kg liečiva
denne u oboch pohlaví.

Reprodukčná toxicita
Embryotoxický alebo teratogénny potenciál klozapínu sa nezistil u potkanov
a králikov. U samcov potkana, ktorým sa klozapín podával 70 dní pred
párením, sa fertilita nezmenila.
U samíc potkana perorálne podávanie klozapínu pred párením nemalo
nepriaznivý vplyv na fertilitu, ako aj pre- a postnatálny vývoj potomstva.
Ak sa potkanom podával klozapín v pokročilej gravidite a počas laktácie,
podiel prežívajúcich mláďat dojčiacich samíc, ktoré dostávali dávky do 40
mg/kg telesnej hmotnosti, sa znížil a mláďatá boli hyperaktívne. Žiadny
účinok na vývoj mláďat však nepretrvával po ich odstavení.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Magnéziumstearát, koloidný bezvodý oxid kremičitý, povidón, mastenec,
kukuričný škrob, monohydrát laktózy.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5rokov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Bez zvláštnych požiadaviek.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/PVC/PVDC blister

50 tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

68/0116/73-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 30.12. 1973
Platnosť registrácie predĺžená: 30.07.2007 bez obmedzenia platnosti


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2010