Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2010/02193, 2010/03194,
2010/02195


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Atoris 30
Atoris 60
Atoris 80
filmom obalené tablety

vápenatá soľ atorvastatínu



Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Atoris a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Atoris
3. Ako užívať Atoris
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Atoris
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE ATORIS A NA ČO SA POUŽÍVA

Atoris patrí do skupiny liekov známych ako statíny, čo sú lieky upravujúce
hladinu lipidov (tukov).

Atoris sa používa na zníženie lipidov, známych ako cholesterol
a triacylglyceroly, v krvi, pokiaľ samotná diéta s obmedzením tukov
a zmeny v životnom štýle neviedli k dostatočnému účinku. Ak ste vo
zvýšenom riziku vzniku srdcovej choroby, Atoris sa tiež môže použiť na
zníženie takéhoto rizika dokonca aj vtedy, keď je hladina Vášho
cholesterolu v norme. Štandardná diéta zameraná na zníženie
cholesterolu má pokračovať počas liečby.

Cholesterol je v tele prirodzene sa vyskytujúca látka, ktorá je potrebná
k normálnemu rastu. Ak sa však vo Vašej krvi nachádza príliš veľa
cholesterolu, môže sa ukladať na stenách ciev, ktoré sa nakoniec môžu
upchať. Toto je jednou z najbežnejších príčin choroby srdca. Je
všeobecne prijatý názor, že zvýšené hladiny cholesterolu zvyšujú riziko
choroby srdca. Medzi ďalšie faktory, ktoré budú zvyšovať riziko vzniku
choroby srdca, patria vysoký tlak krvi, cukrovka, zvýšená hmotnosť,
nedostatok pohybu, fajčenie alebo výskyt choroby srdca v rodine.


2. SKÔR AKO UŽIJETE ATORIS

Neužívajte Atoris
- keď ste alergický (precitlivený) na atorvastatín alebo na niektoré
podobné lieky, ktoré sa používajú na zníženie lipidov v krvi alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Atorisu
–- keď máte alebo ste niekedy mali ochorenie, ktoré má vplyv na pečeň,
- keď ste mali niektoré neobjasnené abnormálne hodnoty krvných testov
pečeňových funkcií,
- keď ste tehotná alebo sa pokúšate otehotnieť,
- keď dojčíte,
- keď máte svalové ochorenie nazývané myopatia (opakované alebo
neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie vo svaloch).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Atorisu
Nasledujúce príčiny môžu byť dôvodom, prečo Atoris nemusí byť pre Vás
vhodný:
- ak máte problémy s obličkami,
- ak máte zníženú činnosť štítnej žľazy (hypotyreózu),
- ak ste mali opakované alebo neobjasnené svalové bolesti alebo bodanie
vo svaloch, svalové problémy v osobnej alebo rodinnej anamnéze,
- ak ste mali v minulosti svalové problémy počas liečby inými
hypolipidemikami (napr. inými ‘statínmi’ alebo ‘fibrátmi’,
- ak pravidelne pijete veľké množstvo alkoholu,
- ak máte ochorenie pečene v anamnéze,
- ak máte vážne respiračné zlyhanie,
- ak máte viac ako 70 rokov.

Keď sa niektorý z vyššie uvedených dôvodov týka aj Vás, Váš lekár Vám bude
musieť urobiť vyšetrenie krvi pred a pravdepodobne aj počas Vašej
liečby Atorisom, aby mohol predpovedať Vaše riziko vzniku vedľajších
svalových účinkov. Je známe, že riziko nežiaducich účinkov súvisiacich
so svalmi, napr. rabdomyolýza, sa zvyšuje pri jeho užívaní s určitými
liekmi v rovnakom čase (pozri časť 2 “Užívanie iných liekov”).

Užívanie iných liekov
Niektoré lieky môžu meniť účinok Atorisu alebo ich účinok sa môže meniť
pôsobením Atorisu. Tento druh vzájomného pôsobenia by mohol mať vplyv
na to, že jeden alebo oba tieto lieky by boli menej účinné. Alebo by
mohol zvýšiť riziko alebo závažnosť vedľajších účinkov vrátane
dôležitého stavu prejavujúceho sa rozpadom svalových vlákien, známeho
ako rabdomyolýza, opísaného v časti 4.
S Atorisom sa môžu ovplyvňovať tieto lieky:
- lieky používané na zmenu spôsobu, akým funguje Váš imunitný systém,
napr. cyklosporín,
- určité antibiotiká alebo antimykotiká (lieky na hubové ochorenia),
napr. erytromycín, klaritromycín, ketokonazol, itrakonazol; rifampicín,
- ostatné lieky na úpravu hladiny lipidov, napr. gemfibrozil, ostatné
fibráty, deriváty kyseliny nikotínovej, kolestipol,
- niektoré blokátory kalciových kanálov používané na liečbu angíny
pektoris alebo vysokého tlaku krvi, napr. diltiazem,
- lieky na zvýšenie výkonu Vášho srdca, napr. digoxín,
- niektoré benzodiazepíny používané na úzkosť a iné ochorenia, napr.
nefazodon,
- inhibítory proteáz používané na liečbu HIV,
- ostatné lieky, o ktorých je známe, že vzájomne pôsobia s Atorisom,
vrátane warfarínu (ktorý znižuje zrážavosť krvi), perorálnych
antikoncepčných prípravkov, fenytoínu (antikonvulzívum na epilepsiu)
a antacíd (lieky na tráviace ťažkosti obsahujúce hliník a horčík).

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím,
oznámte to svojmu lekárovi, pretože sa môžu navzájom ovplyvňovať.

Užívanie Atorisu s jedlom a nápojmi
Pokyny ako užívať Atoris pozri v časti 3. Všimnite si, prosím, nasledovné
informácie:

/Grapefruitová šťava/
Nevypite viac ako jeden alebo dva malé poháre grapefruitovej šťavy denne,
lebo veľké množstvá grapefruitovej šťavy môžu meniť účinky Atorisu.

/Alkohol/
Počas užívania tohto lieku sa vyhýbajte pitiu príliš veľkého množstva
alkoholu. Podrobné informácie pozri v časti 2 “Buďte zvlášť opatrný pri
užívaní Atorisu“.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Atoris, ak ste tehotná alebo ak sa pokúšate otehotnieť.
Ženy v plodnom veku musia používať vhodnú antikoncepčnú metódu.
Neužívajte Atoris, ak dojčíte.
Bezpečnosť Atorisu počas tehotenstva a dojčenia nebola ešte dokázaná.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neveďte vozidlo, ak tento liek ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo.
Nepoužívajte žiadne nástroje alebo neobsluhujte stroje, ak má tento
liek vplyv na Vašu schopnosť používať ich.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Atorisu
Atoris obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré
cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ ATORIS

Vždy užívajte Atoris presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Úvodná dávka Atorisu je 10 mg jedenkrát denne. Túto dávku Vám môže lekár
v prípade potreby zvyšovať, až kým nedosiahnete množstvo, ktoré
potrebujete. Aby sa dosiahol žiadaný účinok, lekár Vám môže upravovať
dávkovanie s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka Atorisu je 80 mg
denne.
Tablety Atorisu sa majú prehltnúť celé a zapiť vodou a môžu sa užívať
kedykoľvek počas dňa, spolu s jedlom alebo bez jedla. Pokúste sa však
užívať Vaše tablety každý deň v rovnakom čase.
Pred začatím liečby Vám lekár predpíše diétu s nízkym obsahom cholesterolu,
ktorú budete musieť dodržiavať aj počas liečby Atorisom.
Dĺžku liečby Atorisom určí Váš lekár.
Poraďte sa so svojím lekárom, ak si myslíte, že účinok Atorisu je príliš
silný alebo príliš slabý.

Ak užijete viac Atorisu, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Atorisu (viac, ako je Vaša zvyčajná
denná dávka), poraďte sa so svojim lekárom alebo navštívte najbližšiu
nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Atoris
Ak zabudnete užiť dávku, užite až Vašu nasledujúcu dávku v plánovanom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Atoris
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Atoris môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Nasledujúce nežiaduce účinky sú dôležité a budú vyžadovať okamžitý zásah,
ak sa u Vás vyskytnú:
- Angioneurotický edém (opuch tváre, jazyka a priedušnice, ktoré môžu
spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní). Toto je veľmi zriedkavá reakcia,
ktorá môže byť závažná, ak sa vyskytne. Ak sa to stane, prestaňte
užívať Atoris a oznámte to ihneď svojmu lekárovi.
- Príležitostne sa u pacientov objavilo ochabnutie alebo zápal svalov,
ktoré veľmi zriedkavo prešlo do závažného, potenciálne život
ohrozujúceho stavu (nazvaného ‘rabdomyolýza’). Ak máte svalovú slabosť,
bolestivosť alebo bolesť svalov a predovšetkým sa zároveň necítite
dobre, alebo máte horúčku, prestaňte Atoris užívať a oznámte to ihneď
svojmu lekárovi.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky postihujú menej ako 1 z 10 000 pacientov
užívajúcich Atoris.
- Ak pociťujete ťažkosti prejavujúce sa neočakávaným alebo neobvyklým
krvácaním alebo podliatinami, môže to poukazovať na ochorenie pečene.
Oznámte to čo možno najskôr Vášmu lekárovi.


Ostatné možné nežiaduce účinky v súvislosti s Atorisom:
Časté vedľajšie účinky (viac ako 1 zo 100, ale menej ako 1 z 10 pacientov)
zahŕňajú:
- nutkanie na vracanie, bolesť brucha, zápchu, vetry, tráviace ťažkosti,
bolesť hlavy, bolesť svalov, slabosť, hnačku, nespavosť, závrat,
bolesti na hrudi, alergické reakcie, zníženú citlivosť alebo bodanie
v prstoch na rukách a nohách, zníženie citlivosti na bolesť alebo
dotyk, bolesť kĺbov a bolesť chrbta, opuch, zvlášť členkov (edém),
únavu, kožnú vyrážku a svrbenie.

Ostatné menej časté vedľajšie účinky sa pozorovali u niektorých pacientov
užívajúcich Atoris alebo iné lieky tohto druhu. Nie všetky z týchto účinkov
nevyhnutne súviseli s užívaním týchto liekov.
Menej časté vedľajšie účinky (viac ako 1 z 1 000, ale menej ako
1 zo 100 pacientov) zahŕňajú:
- anorexiu (nechutenstvo), zníženú citlivosť na dotyk a bolesť, vracanie,
svrbenie, vyrážku, svalové kŕče, nepredvídané krvácanie alebo
podliatiny, zvonenie v ušiach a/alebo v hlave, prírastok hmotnosti,
stratu pamäti, žihľavku, indispozíciu, impotenciu, vypadávanie vlasov,
pankreatitídu (zápal pankreasu vedúci k bolestiam žalúdka), vzostupy
a poklesy hladiny cukru v krvi (ak máte cukrovku, musíte si naďalej
starostlivo sledovať hladiny cukru v krvi).

Zriedkavé vedľajšie účinky (viac ako 1 z 10 000, ale menej ako
1 z 1 000 pacientov) zahŕňajú:
- bolestivosť svalov, hepatitídu (zápal pečene), žltačku (zožltnutie
pokožky a bielkov očí) a rabdomyolýzu (závažnú svalovú bolesť
a slabosť, často sprevádzanú horúčkou).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (menej ako 1 z 10 000 pacientov) zahŕňajú:
- angioneurotický edém (opuch tváre, jazyka a priedušnice, ktoré môžu
spôsobiť veľké ťažkosti pri dýchaní), Stevensov-Johnsonov syndróm
(závažné pľuzgierovité ochorenie kože, úst, očí a genitálií),
multiformný eritém (škvrnité červené vyrážky), poruchy chuti, poruchy
zraku, zlyhanie pečene, stratu sluchu, gynekomastiu (zväčšenie prsných
žliaz u mužov a žien) a poranenie šľachy.

V súvislosti s užívaním liekov nazývaných statíny, medzi ktoré patrí aj
atorvastatín, boli hlásené aj nasledujúce nežiaduce účinky:
- poruchy spánku, vrátane nespavosti a nočných mor,
- strata pamäti,
- sexuálne problémy,
- depresia,
- problémy s dýchaním, vrátane pretrvávajúceho kašľa, dýchavičnosti
a horúčky.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ ATORIS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

Nepoužívajte Atoris po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Atoris obsahuje

- Liečivo je atorvastatín. Každá filmom obalená tableta Atorisu 30, 60
alebo 80 obsahuje 30, 60 alebo 80 mg atorvastatínu ako vápenatú soľ
atorvastatínu.
- Ďalšie zložky sú hydroxid sodný, polysorbát 80, hyprolóza, monohydrát
laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy,
krospovidón, magnéziumstearát v jadre tablety a polyvinylalkohol, oxid
titaničitý (E171), makrogol 3000 a mastenec v obalovej vrstve.


Ako vyzerá Atoris a obsah balenia

Atoris 30 sú biele až takmer biele okrúhle mierne vypuklé filmom obalené
tablety so skosenými hranami.
Atoris 60 sú biele až takmer biele oválne dvojvypuklé filmom obalené
tablety.
Atoris 80 sú biele až takmer biele dvojvypuklé filmom obalené tablety
v tvare kapsuly.

Veľkosť balenia:
Dostupné sú škatuľky s 30, 60 alebo 90 filmom obalenými tabletami
v blistri.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
KRKA Slovensko, s.r.o., Moyzesova 4, 811 05 Bratislava,
krka.slovakia@krka.biz

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 02/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2010/02193, 2010/03194,
2010/02195


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Atoris 30
Atoris 60
Atoris 80
filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Atoris 30
Každá filmom obalená tableta obsahuje 30 mg atorvastatínu vo forme
vápenatej soli atorvastatínu.
Atoris 60
Každá filmom obalená tableta obsahuje 60 mg atorvastatínu vo forme
vápenatej soli atorvastatínu.
Atoris 80
Každá filmom obalená tableta obsahuje 80 mg atorvastatínu vo forme
vápenatej soli atorvastatínu.

Pomocné látky: monohydrát laktózy.

| |Atoris 3|Atoris 6|Atoris 8|
| |0 |0 |0 |
|monohydrát laktózy |167,35 |334,72 |446,29 |
|(mg) | | | |

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Atoris 30
Biele až takmer biele okrúhle mierne konvexné filmom obalené tablety so
skosenými hranami.
Atoris 60
Biele až takmer biele oválne bikonvexné filmom obalené tablety.
Atoris 80
Biele až takmer biele bikonvexné filmom obalené tablety v tvare kapsuly.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hypercholesterolémia
Atoris je indikovaný so súčasne navrhovanou diétou na zníženie celkového
cholesterolu, LDL-cholesterolu, apolipoproteínu B a hladiny
triacylglycerolov u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou vrátane
familiárnej hypercholesterolémie (heterozygotná forma) alebo zmiešanou
(kombinovanou) hyperlipidémiou (zodpovedajúcou typu IIa alebo typu IIb
podľa Fredricksona), pokiaľ diéta a iné nefarmakologické postupy neviedli k
dostatočnému účinku.
Atoris je taktiež indikovaný na zníženie celkového cholesterolu a LDL-
cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou
ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii (ako je napr.
LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie sú dostupné.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
Prevencia kardiovaskulárnych príhod u pacientov, u ktorých sa zistilo, že
majú vysoké riziko vzniku prvej kardiovaskulárnej príhody (pozri časť 5.1),
ako doplnok k úprave ďalších rizikových faktorov.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Na vnútorné použitie.
Pred začatím liečby Atorisom sa má pacientovi naordinovať štandardný,
cholesterol znižujúci diétny režim, ktorý má dodržiavať i počas celej
liečby Atorisom.
Dávkovanie má byť individuálne v závislosti od východiskových hodnôt LDL-
cholesterolu, cieľa liečby a odozvy pacienta.
Obvyklá úvodná dávka je 10 mg jedenkrát denne. Úprava dávkovania sa
uskutočňuje s odstupom 4 týždňov a viac. Maximálna dávka je 80 mg jedenkrát
denne.
Každá denná dávka atorvastatínu sa užije naraz a jej podanie nie je závislé
na čase alebo príjme potravy.
Aby sa u jednotlivých pacientov dosiahol cieľ liečby, je potrebné
individualizovať konsenzuálny liečebný postup.

Primárna hypercholesterolémia a kombinovaná (zmiešaná) hyperlipidémia
Pre väčšinu pacientov je dávka 10 mg atorvastatínujedenkrát denne
dostačujúca. Terapeutický účinok sa objaví do 2 týždňov a maximálna odozva
sa dosiahne obvykle do 4 týždňov. Pri dlhodobej terapii zostáva účinok
lieku nezmenený.

Heterozygotná familiárna hypercholesterolémia
Pacienti majú začať liečbu 10 mg atorvastatínu denne. Dávky sa majú
upravovať individuálne každé 4 týždne až na 40 mg denne. Potom sa môže
dávkovanie buď zvýšiť až na maximálnu dávku 80 mg denne, alebo sa môže
podávať iónomenič viažuci žlčové kyseliny v kombinácii so 40 mg
atorvastatínu jedenkrát denne.

Homozygotná familiárna hypercholesterolémia
Dávkovanie atorvastatínu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou je 10 až 80 mg denne. Atorvastatín sa má u týchto
pacientov používať ako prídavná liečba k ďalšej hypolipidemickej terapii
(ako je napr. LDL aferéza) alebo v prípadoch, ak tieto liečebné metódy nie
sú dostupné.
V porovnávací štúdii, v ktorej bolo zaradených 64 pacientov, sa u 46
pacientov potvrdila informácia o LDL receptore. U týchto 46 pacientov došlo
k priemernému zníženiu LDL-cholesterolu asi o 21 %. Atorvastatín sa podával
v dávkach až do 80 mg/deň.

Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia
V štúdiách primárnej prevencie bola dávka 10 mg/deň. Vyššie dávky môžu byť
potrebné na to, aby sa dosiahli hladiny (LDL-) cholesterolu zodpovedajúce
súčasným odporúčaniam.

Dávkovanie u pacientov s renálnou insuficiencou
Ochorenie obličiek neovplyvňuje plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ani
účinky Atorisu na lipidy. Preto sa nevyžaduje úprava dávkovania.

Starší pacienti

Účinnosť a bezpečnosť u pacientov starších ako 70 rokov užívajúcich
odporúčané dávky je porovnateľná s ostatnou populáciou.

Použitie u detí
Liečbu u detí majú vykonávať iba špecialisti.
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené na malý počet pacientov (vo veku
4 - 17 rokov) s ťažkými dyslipidémiami, ako je homozygotná familiárna
hypercholesterolémia. Odporúčaná začiatočná dávka u tejto populácie je
10 mg atorvastatínu denne. Dávkovanie sa môže zvýšiť až na 80 mg denne
v závislosti od odpovede a znášanlivosti. Údaje o bezpečnosti liečby vo
vzťahu k vývoju detí sa u tejto populácie nevyhodnocovali.

4.3 Kontraindikácie

Atoris je kontraindikovaný u pacientov:
. s precitlivenosťou na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok lieku;
. s aktívnym ochorením pečene alebo neobjasneným pretrvávajúcim zvýšením
sérových transamináz na viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných
hodnôt (ULN);
. s myopatiou;
. počas gravidity, v období dojčenia a u žien vo fertilnom veku, ktoré
nepoužívajú vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vplyv na pečeň
Pečeňové testy sa majú robiť pred začiatkom liečby a pravidelne počas
liečby.
Pacientom, u ktorých sa zistia akékoľvek náznaky alebo symptómy poškodenia
pečene, sa majú urobiť pečeňové testy. Pacienti, u ktorých sa zistia
zvýšené hodnoty transamináz, musia byť monitorovaní až do doby, kým sa
hodnoty opäť znormalizujú. Pokiaľ zvýšené hodnoty transamináz o viac než
trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt pretrvávajú, odporúča sa
znížiť dávku alebo liečbu Atorisom ukončiť (pozri časť 4.8).
Atoris sa má s opatrnosťou používať u pacientov, ktorí konzumujú veľké
množstvo alkoholu a/alebo majú v anamnéze ochorenie pečene.

Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym znížením hladín
cholesterolu (“Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol
Levels“, SPARCL)
V “post-hoc“ analýze podtypov náhlej cievnej mozgovej príhody u pacientov
bez ischemickej choroby srdca (ICHS), ktorí nedávno prekonali náhlu cievnu
mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA), bol v porovnaní
s placebom vyšší výskyt hemoragických náhlych cievnych mozgových príhod
(NCMP) u pacientov, ktorí začali liečbu atorvastatínom v dávke 80 mg.
Zvýšené riziko sa pozorovalo zvlášť u pacientov s hemoragickou NCMP
v anamnéze alebo lakunárnym mozgovým infarktom pri vstupe do štúdie.
U pacientov s prekonanou hemoragickou NCMP alebo lakunárnym mozgovým
infarktom je pomer rizika a prínosu 80 mg atorvastatínu neistý, a preto sa
pred začatím liečby musí starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej NCMP
(pozri časť 5.1)/./

Vplyv na kostrové svalstvo
Atorvastatín, podobne ako iné inhibítory HMG-CoA reduktázy, môže
v zriedkavých prípadoch postihnúť kostrové svalstvo a spôsobiť myalgiu,
myozitídu a myopatiu, ktoré sa môžu ďalej vyvinúť do rabdomyolýzy,
potenciálne život ohrozujúceho stavu, ktorý je charakterizovaný výrazným
zvýšením hodnôt CPK (>10-krát ULN), myoglobinémiou a myoglobinúriou, ktoré
môžu viesť ku zlyhaniu obličiek.

/Pred liečbou/
Atorvastatín sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov s predispozíciou
na rabdomyolýzu. Hodnota kreatínfosfokinázy (CPK) sa má vyšetriť pred
začiatkom liečby statínmi v nasledujúcich prípadoch:
- renálne poškodenie;
- hypotyreóza;
- pozitívna osobná alebo rodinná anamnéza hereditárnej svalovej
dystrofie;
- pozitívna anamnéza výskytu svalového poškodenia v súvislosti s liečbou
statínmi alebo fibrátmi;
- pozitívna anamnéza výskytu ochorenia pečene a/alebo pitia väčšieho
množstva alkoholu ;
- u starších pacientov (vek > 70 rokov), má sa zvážiť nutnosť takéhoto
vyšetrenia, a to v závislosti od prítomnosti ostatných predispozičných
faktorov pre vznik rabdomyolýzy.

V takýchto prípadoch, sa musí zvážiť riziko liečby vo vzťahu k možnému
prínosu a odporúča sa klinický monitoring.
Ak sú hodnoty CPK na začiatku liečby signifikantne zvýšené (>5-krát ULN),
liečba atorvastatínom sa nesmie začať.

/Vyšetrenie hladiny kreatínfosfokinázy/
Kreatínfosfokináza (CPK) sa nemá vyšetrovať po namáhavom cvičení alebo
v prípade akejkoľvek inej možnej príčiny zvýšenia CPK, keďže to sťažuje
interpretáciu hodnôt. Ak sú hodnoty CPK na začiatku signifikantne zvýšené
(>5-krát ULN), musia sa hodnoty opäť vyšetriť o 5 až 7 dní neskôr, aby sa
potvrdili výsledky.

/Počas liečby/
- Pacientov musíte požiadať, aby okamžite hlásili bolesti svalov, svalové
kŕče alebo svalovú slabosť zvlášť, ak je sprevádzaná nevoľnosťou alebo
horúčkou.
- Ak sa takéto príznaky vyskytnú počas liečby pacienta atorvastatínom,
musia sa vyšetriť ich hodnoty CPK. Ak sa zistí, že tieto hodnoty sú
signifikantne zvýšené (>5-krát ULN), liečba sa musí ukončiť.
- Ak sú svalové príznaky závažné a zapríčiňujú denný dyskomfort, dokonca
aj keď sú hodnoty CPK zvýšené na (5-krát ULN, má sa zvážiť prerušenie
liečby.
- Ak príznaky ustúpia a hodnoty CPK sa vrátia k normálu, potom možno
zvážiť opätovné nasadenie atorvastatínu alebo začatie liečby
alternatívnym statínom na najnižšej hranici dávkovania s prísnym
monitoringom.
- Liečba atorvastatínom sa musí prerušiť, ak dôjde k významnému zvýšeniu
hodnôt CPK (>10-krát ULN), alebo v prípade diagnostikovanej či
suspektnej rabdomyolýzy.

Riziko rabdomyolýzy sa zvýši pri súčasnom podávaní atorvastatínu s určitými
liekmi, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie atorvastatínu, ako sú:
cyklosporín, erytromycín, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol,
nefazodon, niacín, gemfibrozil, iné fibráty alebo inhibítory HIV-proteáz
(pozri časti 4.5 a 4.8). Riziko myopatie sa môže tiež zvýšiť pri súčasnom
užívaní ezetimibu. Ak je to možné, majú sa namiesto týchto liekov zvážiť
alternatívne (vzájomne sa neovplyvňujúce) formy liečby. V prípadoch, kde je
súčasné podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, má sa
starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti dostávajú
lieky, ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, odporúča sa
nižšia začiatočná dávka atorvastatínu. V prípade cyklosporínu,
klaritromycínu a itrakonazolu sa má zvážiť nižšia maximálna dávka
atorvastatínu a odporúča sa primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov (pozri časť 4.5).

Intersticiálne ochorenie pľúc
Pri užívaní statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočne
prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi
prejavy patrí dyspnoe, suchý (neproduktívny) kašeľ a celkové zhoršenie
zdravotného stavu (únava, chudnutie, horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta prejavilo intersticiálne ochorenie pľúc, je nutné prerušiť
terapiu statínmi.

Pomocné látky
Atoris obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými poruchami
galaktózovej intolerancie, s laponským deficitom laktázy alebo glukózo-
galaktózovou malabsorpciou nesmú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Riziko myopatie počas liečby inhibítormi HMG-CoA reduktáz sa zvyšuje
súčasným podávaním cyklosporínu, fibrátov, makrolidových antibiotík vrátane
erytromycínu, antimykotík azolového typu, inhibítorov HIV-proteáz alebo
niacínu, pričom v zriedkavých prípadoch viedlo k rabdomyolýze s poruchou
renálnych funkcií ako následok myoglobinúrie. V prípadoch, kde je súčasné
podávanie týchto liekov s atorvastatínom nevyhnutné, sa má starostlivo
zvážiť prínos a riziko konkomitantnej liečby. Keď pacienti dostávajú lieky,
ktoré zvyšujú plazmatické koncentrácie atorvastatínu, začiatočná dávka
atorvastatínu má byť 10 mg denne. V prípade cyklosporínu, klaritromycínu
a itrakonazolu sa má zvážiť nižšia maximálna dávka atorvastatínu. Hladina
tukov by sa mala u týchto pacientov monitorovať, aby sa u nich zabezpečila
najnižšia potrebná dávka atorvastatínu (pozri časť 4.4).

Inhibítory cytochrómu P450 3A4
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4. Interakcie môžu nastať
pri podávaní Atorisu s inhibítormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
cyklosporínom, makrolidovými antibiotikami vrátane erytromycínu
a klaritromycínu, nefazodonom, antimykotikami azolového typu vrátane
itrakonazolu a inhibítormi HIV proteáz). Konkomitantné podávanie môže viesť
ku zvýšeným koncentráciam atorvastatínu v plazme. Preto sa vyžaduje
zvláštna opatrnosť, ak sa atorvastatín používa v kombinácii s takýmito
liekmi (pozri časť 4.4.).

Transportérové inhibítory
Atorvastatín a metabolity atorvastatínu sú substrátmi transportéra OATP1B1
a P-glykoproteínového transportéra. Inhibítory týchto transportérov (napr.
cyklosporín) môžu zvýšiť systematickú expozíciu atorvastatínu. Súčasné
podávanie atorvastatínu 10 mg a cyklosporínu v dávke 5,2 mg/kg/deň malo za
následok 8,7-krát vyššiu expozíciu atorvastatínom. V prípadoch, kde je
súčasné podávanie atorvastatínu s cyklosporínom nevyhnutné, nesmie dávka
atorvastatínu prekročiť 10 mg.

Erytromycín, klaritromycín
Erytromycín a klaritromycín sú známe inhibítory cytochrómu P450 3A4.
Súčasné podávanie atorvastatínu 80 mg jedenkrát denne a erytromycínu
(500 mg 4-krát denne) viedlo k 33 % vzostupu pôsobenia celkovej aktivity
atorvastatínu na pacienta. Súčasné podávanie atorvastatínu 10 mg jedenkrát
denne a klaritromycínu (500 mg 2-krát denne) malo za následok 3,4-krát
vyššiu expozíciu atorvastatínom. V prípadoch, kde je súčasné podávanie
klaritromycínu s atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie
udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach prekračujúcich 40 mg sa
odporúča primerané klinické monitorovanie týchto pacientov.

Itrakonazol
Súčasné podávanie atorvastatínu 20 mg a 40 mg a itrakonazolu 200 mg denne
viedlo k 1,5- až 2,3-násobnému zvýšeniu expozície atorvastatínom.
V prípadoch, kde je súčasné podávanie itrakonazolu s atorvastatínom
nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri
dávkach prekračujúcich 40 mg sa odporúča primerané klinické monitorovanie
týchto pacientov.

Inhibítory proteáz
Súčasné podávanie atorvastatínu a inhibítorov proteáz, známych inhibítorov
cytochrómu P450 3A4, viedlo k vyšším koncentráciám atorvastatínu v plazme.
Hladiny tukov majú byť pravidelne monitorované, aby sa zabezpečila
najnižšia potrebná dávka atorvastatínu.

Diltiazemiumchlorid
Súčasné podávanie 40 mg atorvastatínu s 240 mg diltiazemu malo za následok
51 % nárast expozície atorvastatínom. Po začatí liečby diltiazemom alebo po
úpravách dávky sa odporúča primerané klinické monitorovanie týchto
pacientov.

Ezetimib
Použitie ezetimibu samotného je spojené s myopatiou. Riziko myopatie môže
byť preto pri súčasnom použití ezemitibu a atorvastatínu zvýšené.

Grapefruitová šťava
Obsahuje jednu alebo viac zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môžu zvýšiť
plazmatické koncentrácie liekov, ktoré sú metabolizované CYP3A4. Požitie
240 ml grapefruitovej šťavy viedlo k nárastu AUC atorvastatínu o 37 %
a zníženiu AUC aktívnych ortohydroxymetabolitov o 20,4 %. Avšak veľké
množstvo grapefruitovej šťavy (vyše 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC
atorvastatínu 2,5-krát a AUC aktívnych (atorvastatín a metabolity)
inhibítorov HMG-CoA reduktáz 1,3-krát. Súčasný príjem veľkého množstva
grapefruitovej šťavy a atorvastatínu sa preto neodporúča.

Induktory cytochrómu P450 3A4
Súčasné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu P450 3A4 (napr.
efavirenzom, rifampínom, ľubovníkom bodkovaným) môže viesť k variabilnému
poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Súčasné podávanie
atorvastatínu s rifampínom sa odporúča vďaka duálnemu mechanizmu interakcií
rifampínu (indukcia cytochrómu P450 3A a inhibícia vychytávania
transportéra OATP1B1 hepatocytom), keďže podanie atorvastatínu až po
určitom čase po podaní rifampínu bolo spojené so signifikantným poklesom
plazmatických koncentrácií atorvastatínu.

Verapamil a amiodarón
Interakčné štúdie s verapamilom a amiodarónom sa nevykonali. O verapamile
a amiodarone je známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a ich súčasné podávanie
s atorvastatínom môže viesť ku zvýšenej expozícii atorvastatínom. Hladiny
tukov majú byť pravidelne monitorované, aby sa zabezpečila najnižšia
potrebná dávka atorvastatínu.

Iná konkomitantná liečba

/Gemfibrozil / fibráty/
Použitie samotných fibrátov sa príležitostne spája s myopatiou. Riziko
atorvastatínom vyvolanej myopatie sa môže zvýšiť pri konkomitantnom použití
fibrátov (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie gemfibrozilu v dávke 600 mg
dvakrát denne malo za následok 24 % zvýšenie expozície atorvastatínom.

/Digoxín/
Súčasné opakované podávanie digoxínu a 10 mg atorvastatínu nemalo vplyv na
ustálené plazmatické koncentrácie digoxínu. Avšak po súčasnom podávaní
digoxínu a 80 mg atorvastatínu denne sa koncentrácie digoxínu zvýšili
približne o 20 %. Táto interakcia sa dá vysvetliť inhibíciou transportného
proteínu membrány, P-glykoproteínu. Pacienti užívajúci digoxín sa majú
náležite monitorovať.

/Perorálne kontraceptíva/
Súčasné podávanie atorvastatínu s perorálnymi kontraceptívami viedlo ku
zvýšeniu koncentrácie noretisterónu a etinylestradiolu. Tieto zvýšené
koncentrácie sa musia brať do úvahy pri voľbe dávkovania antikoncepcie.

/Kolestipol/
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov boli
nižšie (asi o 25 %) pri súčasnom užívaní kolestipolu s atorvastatínom.
Hypolipidemický účinok bol však väčší pri kombinovanej liečbe atorvastatínu
a kolestipolu než pri podávaní každého lieku samostatne.

/Antacidum/
Súčasné užívanie atorvastatínu spolu s perorálnou suspenziou antacida
obsahujúcou hydroxid horečnatý a hlinitý viedlo k zníženiu plazmatických
koncentrácií atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov asi o 35 %, avšak
nebola zaznamenaná zmena v poklese LDL-cholesterolu.

/Warfarín/
Súčasné užívanie atorvastatínu a warfarínu viedlo počas prvých dní
podávania k miernemu skráteniu protrombínového času, ktorý sa do 15 dní
liečby atorvastatínom opäť normalizoval. Aj napriek tomu majú byť pacienti
užívajúci warfarín starostlivo monitorovaní, ak je ich liečba doplnená
o Atoris.

/Fenazón/
Súčasné podávanie opakovaných dávok atorvastatínu a fenazónu malo len malý
alebo nedetegovateľný účinok na klírens fenazónu.

/Cimetidín/
V interakčnej štúdii s cimetidínom a atorvastatínom sa nepozorovali žiadne
interakcie.

/Amlodipín/
V štúdii vzájomných liekových interakcií u zdravých jedincov viedlo súčasné
podávanie atorvastatínu 80 mg a amlodipínu 10 mg k 18 % zvýšeniu expozície
atorvastatínom.

/Iné/
Klinické štúdie, počas ktorých sa podával atorvastatín s antihypertenzívami
alebo hypoglykemikami, nepreukázali žiadne klinicky významné interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Atoris je kontraindikovaný počas gravidity a dojčenia. Ženy vo fertilnom
veku majú používať vhodné antikoncepčné metódy. Bezpečnosť atorvastatínu
v gravidite a počas laktácie nebola ešte dokázaná (pozri časť 4.3).
Pokusy na zvieratách dokazujú, že inhibítory HMG-CoA reduktázy môžu
ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. Vývoj potomkov potkanov bol oneskorený
a ich postnatálne prežívanie sa znížilo počas podávania atorvastatínu
samiciam potkanov v dávkach vyšších ako 20 mg/kg/deň (klinické systémové
dávky).
U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych
metabolitov podobné ako v mlieku. Nie je známe, či tento liek alebo jeho
metabolity prestupujú do ľudského materského mlieka (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Atoris má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie očakávané nežiaduce účinky sú hlavne gastrointestinálne,
vrátane zápchy, nadúvania, dyspepsie a bolesti brucha. Pri pokračovaní
v liečbe obvykle ustúpia.
Z klinických skúšaní bolo z dôvodu nežiaducich účinkov v súvislosti s
atorvastatínom vyradených menej ako 2 % pacientov.
Nasledujúca tabuľka uvádza profil nežiaducich účinkov atorvastatínu
podložený údajmi z klinických štúdií a bohatými postmarketingovými
skúsenosťami.
Zistené frekvencie výskytu nežiaducich účinkov boli zoradené podľa
nasledujúcej konvencie: časté (( 1/100 až ( 1/10); menej časté (( 1/1 000
až ( 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až ( 1/1 000); veľmi zriedkavé
(? 1/10 000).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, zápcha, nadúvanie, dyspepsia, nauzea, hnačka.
Menej časté: anorexia, vracanie.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Menej časté: trombocytopénia.

Poruchy imunitného systému
Časté: alergické reakcie.
Veľmi zriedkavé: anafylaxia.

Poruchy endokrinného systému
Menej časté: alopécia, hyperglykémia, hypoglykémia, pankreatitída.

Psychické poruchy
Časté: nespavosť.
Menej časté: amnézia.

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy, závrat, parestézia, hypoestézia.
Menej časté: periférna neuropatia.
Veľmi zriedkavé: dysgeúzia.

Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: poruchy zraku.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: hepatitída, cholestatický ikterus.
Veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vyrážka, pruritus.
Menej časté: žihľavka.
Veľmi zriedkavé: angioneurotický edém, bulózny exantém (vrátane
multiformného erytému, Stevensovho-Johnsonovho syndrómu a toxickej
epidermálnej nekrolýzy).

Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: tinitus.
Veľmi zriedkavé: strata sluchu.

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia, artralgia.
Menej časté: myopatia.
Zriedkavé: myozitída, rabdomyolýza,svalové kŕče.
Veľmi zriedkavé: pretrhnutie šľachy.

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia.
Veľmi zriedkavé: gynekomastia.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: asténia, bolesti na hrudi, bolesť chrbta, periférny edém, únava.
Menej časté: nevoľnosť, prírastok na hmotnosti.

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Rovnako ako u ných inhibítorov HMG-CoA reduktázy sa u pacientov liečených
atorvastatínom pozoroval vzostup transamináz v sére. Tieto zmeny boli
obvykle mierne, prechodné a nevyžadovali prerušenie liečby. Klinicky
významné (viac ako trojnásobok hornej hranice referenčných hodnôt) zvýšenie
sérových transamináz sa vyskytlo u 0,8 % pacientov liečených
atorvastatínom. Toto zvýšenie bolo závislé na dávke a u všetkých pacientov
bolo reverzibilné.
Zvýšené hodnoty sérovej kreatínfosfokinázy (CPK) na viac než trojnásobok
hornej hranice referenčných hodnôt sa vyskytli u 2,5 % pacientov liečených
atorvastatínom, podobne ako v klinických skúšaniach s inými inhibítormi HMG-
CoA reduktázy. Hodnoty vyššie ako 10-násobok hornej hranice referenčných
hodnôt sa vyskytli u 0,4 % pacientov liečených atorvastatínom (pozri časť
4.4).

V súvislosti s niektorými statínmi boli hlásené nasledujúce nežiaduce
účinky:
- poruchy spánku, vrátane insomnie a nočných môr;
- strata pamäti;
- sexuálna dysfunkcia;
- depresia;
- výnimočné prípady intersticiálneho ochorenia pľúc, najmä pri dlhodobej
liečbe statínmi (pozri časť 4.4)

4.9 Predávkovanie

Špeciálna liečba pri predávkovaní Atorisom neexistuje. Pokiaľ dôjde
k predávkovaniu, pacienta treba liečiť symptomaticky a v prípade potreby
začať s podpornou liečbou. Majú sa vykonať pečeňové testy a treba
monitorovať hodnoty CPK v krvnom sére. Keďže sa atorvastatín výrazne viaže
na plazmatické proteíny, hemodialýza nemá význam pre zvýšenie klírensu
atorvastatínu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypolipidemikum, inhibítor HMG-CoA reduktázy,
ATC kód: C10AA05.

Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor HMG-CoA reduktázy. Tento
enzým katalyzuje premenu 3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzýmu A na
mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú
triacylglyceroly a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou
hustotou (VLDL) a plazmou sú transportované do periférnych tkanív.
Lipoproteíny o nízkej hustote (LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne
katabolizované receptormi s vysokou afinitou k LDL (LDL receptor).
Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové
koncentrácie lipoproteínov inhibíciou HMG-CoA-reduktázy a následne
inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov
pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje absorpcia a katabolizmus LDL.
Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín
zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptorov spojené
s výhodnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc. Atorvastatín účinne
znižuje hladiny LDL-cholesterolu u pacientov s homozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na
hypolipidemickú liečbu.
V klinickej štúdii sledujúcej odozvu liečby v závislosti na dávke bolo
dokázané, že atorvastatín znižuje hladiny celkového cholesterolu
(30 – 46 %), LDL-cholesterolu (41 % – 61 %), apolipoproteínu B
(34 % – 50 %) a triacylglycerolov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo
variabilnej miere zvýšenie HDL-cholesterolu a apolipoproteínu A1. Tieto
výsledky sa zistili u pacientov s heterozygotnou familiárnou
hypercholesterolémiou, nefamiliárnymi formami hypercholesterolémie
a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetes mellitus
nezávislým na inzulíne.
Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu
a apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod
a kardiovaskulárnej mortality.

/Ateroskleróza/
V štúdii REVERSAL (“Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-
Lowering“ = Reverzia aterosklerózy agresívnym znížením lipidov) bol
u pacientov s ischemickou chorobou srdca posudzovaný účinok intenzívneho
zníženia lipidov atorvastatínom 80 mg denne a štandardného stupňa zníženia
lipidov pravastatínom 40 mg denne na koronárnu aterosklerózu pomocou
intravaskulárneho ultrazvuku (IVUS) počas angiografie. V tejto
randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej, kontrolovanej
klinickej štúdii bol IVUS vykonaný na začiatku (“baseline“) a v 18. mesiaci
sledovania u 502 pacientov. V atorvastatínovej skupine (n = 253) nebola
žiadna progresia aterosklerózy.
Stredná zmena v celkovom objeme aterómu vyjadrená v percentách (primárne
kritérium štúdie) bola oproti hodnote na začiatku sledovania (“baseline“) -
0,4 % (p = 0,98) v atorvastatínovej skupine a + 2,7 % (p = 0,001)
v pravastatínovej skupine (n = 249). Pri porovnaní s pravastatínom boli
účinky atorvastatínu štatisticky významné (p = 0,02). V tejto štúdii nebol
skúmaný účinok intenzívneho zníženia lipidov na sledované kardiovaskulárne
parametre “endpoints“ (napr. potreba revaskularizácie, nefatálny infarkt
myokardu, koronárna smrť).
V atorvastatínovej skupine sa LDL-C oproti hodnote na začiatku sledovania
(“baseline“) 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) znížil na priemernú hodnotu
2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) a v pravastatínovej skupine sa LDL-C
oproti hodnote na začiatku sledovania “baseline“ 3,89 mmol/ ± 0,7
(150 mg/dl ± 26) (p < 0,0001) znížil na priemernú hodnotu 2,85 mmol/l ± 0,7
(110 mg/dl ± 26). Atorvastatín tiež signifikantne znížil priemernú hodnotu
celkového cholesterolu “TC“ o 34,1 % (pravastatín: - 18,4 %, p < 0,0001),
priemernú hodnotu triacylglycerolov “TG“ o 20 % (pravastatín: - 6,8 %,
p < 0,0009) a priemernú hodnotu apolipoproteínu B o 39,1 % (pravastatín:
- 22,0 %, p < 0,0001). Atorvastatín zvýšil priemernú hodnotu HDL-C o 2,9 %
(pravastatín: + 5,6 %, p = nesignifikantné “NS“). V atorvastatínovej
skupine bola priemerná hodnota zníženia CRP 36,4 % v porovnaní s 5,2 %
znížením v pravastatínovej skupine (p < 0,0001).
Výsledky štúdie boli získané pri dávke 80 mg. Preto ich nemožno
extrapolovať na nižšie dávky.
Profily bezpečnosti a tolerability dvoch liečených skupín boli
porovnateľné.
Bolo dokázané, že zníženie celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a
apolipoproteínu B znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod
a kardiovaskulárnej mortality. Štúdie sledujúce vplyv atorvastatínu na
mortalitu a morbiditu neboli ešte ukončené.

/Akútny koronárny syndróm/
V štúdii MIRACL sa atorvastatín v dávke 80 mg hodnotil u 3086 pacientov
(atorvastatín n = 1538; placebo n = 1548) s akútnym koronárnym syndrómom
(infarktom myokardu bez Q vlny alebo nestabilnou anginou pectoris). Liečba
začala počas akútnej fázy po prijatí do nemocnice a trvala 16 týždňov.
Liečba atorvastatínom 80 mg/deň predĺžila čas do výskytu kombinovaného
primárne sledovaného parametra definovaného ako smrť z akejkoľvek príčiny,
nefatálny infarkt myokardu, resuscitované zastavenie srdca alebo angina
pectoris s prejavmi ischémie myokardu vyžadujúcimi hospitalizáciu, čo
svedčí o znížení rizika o 16 % (p = 0,048). Toto bolo podmienené hlavne
26 % poklesom opakovanej hospitalizácie pre anginu pectoris s prejavmi
ischémie myokardu (p = 0,018). Ostatné sekundárne sledované parametre
nedosiahli samé osebe štatistickú významnosť (celkovo: placebo: 22,2 %,
atorvastatín: 22,4 %).
Bezpečnostný profil atorvastatínu v štúdii MIRACL bol v súlade s tým, čo je
opísané v časti 4.8.

/Prevencia kardiovaskulárneho ochorenia/
Účinok atorvastatínu na ischemickú chorobu srdca s fatálnymi a nefatálnymi
prejavmi bol hodnotený v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii ASCOT-LLA (“Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial
Lipid Lowering Arm” = Anglo-škandinávska štúdia zameraná na kardiálne
výsledky v hypolipidemickom ramene). Pacienti boli hypertonici vo veku 40 -
79 rokov bez predchádzajúceho infarktu myokardu alebo liečby anginy
pectoris a s hladinami celkového cholesterolu (TC) ? 6,5 mmol/l
(251 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň 3 z vopred definovaných
kardiovaskulárnych rizikových faktorov: mužské pohlavie, vek ? 55 rokov,
fajčenie, diabetes mellitus, pozitívnu anamnézu ICHS u prvostupňového
príbuzného, TC:HDL-C > 6, ischemickú chorobu dolných končatín, hypertrofiu
ľavej srdcovej komory, cerebrovaskulárnu príhodu v minulosti, špecifické
zmeny na EKG, proteinúriu/albuminúriu. Nie u všetkých zaradených pacientov
bolo zistené vysoké riziko vzniku kardiovaskulárnej príhody.
Pacienti dostávali antihypertenzívnu liečbu (buď amlodipín alebo režim na
báze atenololu) a buď atorvastatín 10 mg denne (n = 5 168) alebo placebo
(n = 5 137).

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet |Zníženie | |
| |relatívne|príhod |absolútneh| |
| |ho rizika|(atorvastat|o rizika1 | |
|Príhoda | |ín oproti | |p-hodnot|
| |(%) |placebu) |(%) |a |
|Fatálna ICHS plus |36 % |100 oproti |1,1 % |0,0005 |
|nefatálny IM | |154 | | |
|Všetky |20 % | |1,9 % |0,0008 |
|kardiovaskulárne | |389 oproti | | |
|príhody |29 % |483 |1,4 % |0,0006 |
|a revaskularizačné | | | | |
|zákroky | |178 oproti | | |
|Všetky koronárne | |247 | | |
|príhody | | | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,3 roka.
ICHS = ischemická choroba srdca; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulárna mortalita sa signifikantne neznížili
(185 oproti 212 príhodám, p = 0,17 a 74 oproti 82 príhodám, p = 0,51).
V analýzach podskupín podľa pohlavia (81 % mužov, 19 % žien) sa pozoroval
pozitívny účinok atorvastatínu u mužov, ale nedal sa zistiť u žien,
pravdepodobne v dôsledku nízkeho výskytu príhod v podskupine žien. Celková
a kardiovaskulárna mortalita boli číselne vyššie u pacientok (38 oproti 30
a 17 oproti 12), ale toto nebolo štatisticky významné. Zaznamenala sa
signifikantná interakcia s liečbou v dôsledku antihypertenzívnej liečby
v úvode štúdie. Primárne sledovaný parameter (fatálna ICHS plus nefatálny
IM) sa signifikantne znížil atorvastatínom u pacientov liečených
amlodipínom (“Hazard ratio“ HR 0,47 (0,32 – 0,69), p = 0,00008), ale
neznížil sa u tých, ktorí boli liečení atenololom (HR 0,83 (0,59 – 1,17),
p = 0,287).
Účinok atorvastatínu na fatálne a nefatálne kardiovaskulárne choroby sa
tiež posudzoval v randomizovanej, dvojito-zaslepenej, multicentrickej,
placebom kontrolovanej štúdii CARDS (“Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study” = Štúdia zameraná na podporný účinok atorvastatínu pri diabete)
u pacientov s diabetes mellitus 2. typu vo veku 40 - 75 rokov bez
pozitívnej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia a s LDL-C ? 4,14 mmol/l
(160 mg/dl) a TG ? 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všetci pacienti mali aspoň
1 z nasledujúcich rizikových faktorov: hypertenziu, aktívne fajčenie,
retinopatiu, mikroalbuminúriu alebo makroalbuminúriu.
Pacienti boli liečení buď atorvastatínom 10 mg denne (n = 1 428) alebo
placebom (n = 1 410) počas priemerného obdobia sledovania 3,9 roka.

Účinok atorvastatínu na zníženie absolútneho a relatívneho rizika bol
nasledovný:

| |Zníženie |Počet |Zníženie | |
| |relatívne|príhod |absolútneh| |
| |ho rizika|(atorvastat|o rizika1 | |
|Príhoda | |ín oproti | |p-hodnota|
| |(%) |placebu) |(%) | |
|Závažné |37 % |83 oproti 1|3,2 % |0,0010 |
|kardiovaskulárne | |27 | | |
|príhody (fatálny | | | | |
|a nefatálny AIM, tichý| | | | |
|IM, akútna smrť pri | | | | |
|ICHS, nestabilná | | | | |
|angina pectoris, CABG,|42 % | |1,9 % |0,0070 |
|PTCA, | |38 oproti 6| | |
|revaskularizácia, |48 % |4 |1,3 % |0,0163 |
|mŕtvica) | | | | |
|IM (fatálny | |21 oproti 3| | |
|a nefatálny akútny IM,| |9 | | |
|tichý IM) | | | | |
|Mŕtvica (fatálna | | | | |
|a nefatálna) | | | | |


1Na základe rozdielu v približnom výskyte príhod počas priemerného
obdobia sledovania 3,9 roka.
AIM = akútny infarkt myokardu; CABG = aortokoronárny bypass;
ICHS = ischemická choroba srdca;
IM = infarkt myokardu; PTCA = perkutánna transluminálna koronárna
angioplastika.

Nedokázal sa žiadny rozdiel v účinku liečby v závislosti od pohlavia
pacienta, jeho veku alebo hodnoty LDL-C v úvode štúdie. Priaznivý trend sa
pozoroval čo sa týka výskytu mortality (82 úmrtí v placebovej skupine
oproti 61 úmrtiam v atorvastatínovej skupine, p = 0,0592).

/Rekurentná náhla cievna mozgová príhoda/
V štúdii SPARCL (Prevencia náhlej cievnej mozgovej príhody agresívnym
znížením hladín cholesterolu) sa hodnotil účinok 80 mg atorvastatínu denne
alebo placeba na náhlu cievnu mozgovú príhodu u 4 731 pacientov, ktorí mali
náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo tranzitórny ischemický atak (TIA)
v priebehu predchádzajúcich 6 mesiacov a nemali pozitívnu anamnézu
ischemickej choroby srdca (ICHS). 60 % pacientov boli muži vo veku
21 – 92 rokov (priemerný vek 63 rokov) a ich priemerná hodnota LDL
cholesterolu na začiatku sledovania bola 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Priemerná
hodnota LDL-C počas liečby atorvastatínom bola 1,9 mmol/l (73 mg/dl)
a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) počas liečby placebom. Stredná hodnota sledovania
bola 4,9 rokov.
Atorvastatín 80 mg znižoval riziko primárne sledovaného parametra fatálnej
alebo nefatálnej náhlej cievnej mozgovej príhody o 15 % (HR 0,85; 95 % IS,
0,72 – 1,00; p = 0,05 alebo 0,84; 95 % IS, 0,71 – 0,99; p = 0,03 po úprave
faktorov na začiatku sledovania) v porovnaní s placebom. Celková mortalita
pri použití atorvastatínu bola 9,1 % (216/2365) oproti 8,9 % (211/2366) pri
placebe.
V “/post-hoc/“ analýze znižoval atorvastatín 80 mg výskyt ischemickej náhlej
cievnej mozgovej príhody (218/2365, 9,2 % oproti 274/2366, 11,6 %,
p = 0,01) a zvyšoval výskyt hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody
(55/2365, 2,3 % oproti 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) v porovnaní s placebom.
. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonanej
hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody (7/45 u atorvastatínu
oproti 2/48 u placeba; HR 4,06; 95 % IS, 0,84 – 19,57) a riziko
ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo v oboch skupinách
podobné (3/45 u atorvastatínu oproti 2/48 u placeba; HR 1,64; 95 % IS,
0,27 – 9,82).
. Riziko hemoragickej náhlej cievnej mozgovej príhody bolo zvýšené
u pacientov, ktorí vstúpili do štúdie s anamnézou už prekonaného
lakunárneho mozgového infarktu (20/708 u atorvastatínu oproti 4/701
u placeba; HR 4,99; 95 % IS, 1,71 – 14,61), ale u týchto pacientov bolo
tiež znížené riziko ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody (79/708
u atorvastatínu oproti 102/701 u placeba; HR 0,76; 95 % IS,
0,57 – 1,02). Je možné, že výsledné riziko náhlej cievnej mozgovej
príhody je zvýšené u pacientov s anamnézou už prekonaného lakunárneho
mozgového infarktu, ktorí dostávajú 80 mg atorvastatínu/deň.
V podskupine pacientov s anamnézou už prekonanej hemoragickej náhlej
cievnej mozgovej príhody bola celková mortalita pri použití atorvastatínu
15,6 % (7/45) oproti 10,4 % (5/48) pri placebe. V podskupine pacientov
s anamnézou už prekonaného lakunárneho mozgového infarktu bola celková
mortalita pri použití atorvastatínu 10,9 % (77/708) oproti 9,1 % (64/701)
pri placebe.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne
plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu do 1 – 2 hodín. Miera absorpcie
vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní majú
filmom obalené tablety atorvastatínu v porovnaní s perorálnym roztokom
95 – 99 % biologickú dostupnosť. Absolútna biologická dostupnosť
atorvastatínu je približne 12 % a systémovo dosiahnuteľná inhibičná
aktivita HMG–CoA reduktázy je asi 30 %. Nízka systémová dostupnosť býva
pripisovaná presystémovému klírensu na sliznici GIT a/alebo tzv. “first-
pass“ metabolizmu v pečeni.

/Distribúcia/
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Atorvastatín
sa viaže asi z ( 98 % na plazmatické bielkoviny.

/Metabolizmus/
Atorvastatín je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 na orto-
a parahydroxylové deriváty a rôzne betaoxidačné produkty. Okrem iných ciest
sa tieto produkty ďalej metabolizujú glukuronidáciou. In vitro je inhibícia
HMG–CoA reduktázy orto– a parahydroxylovými metabolitmi ekvivalentná
inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej aktivity
HMG–CoA reduktázy sa pripisuje biologicky aktívnym metabolitom.

/Vylučovanie/
Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po hepatálnej a extrahepatálnej
metabolizácii. Nezdá sa však, že by liek prechádzal signifikantnou
enterohepatálnou recirkuláciou. Stredný eliminačný polčas atorvastatínu
v plazme je u človeka približne 14 h. Polčas inhibičnej aktivity HMG–CoA
reduktázy je asi 20 až 30 h vzhľadom na príspevok aktívnych metabolitov.

/Špeciálne skupiny obyvateľov/
- Geriatrickí pacienti: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších pacientov ako
u mladých dospelých osôb, pričom účinky na lipidy boli porovnateľné
s účinkami u populácie mladších pacientov.
- Deti: Farmakokinetické údaje u detskej populácie nie sú k dispozícii.
- Pohlavie: Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov
u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššie
Cmax a o 10 % nižšia hodnota AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky
významné a nemajú za následok žiadne klinicky signifikantné rozdiely
v účinku na lipidy medzi mužmi a ženami.
- Renálna insuficiencia: Ochorenie obličiek nemá vplyv na plazmatické
koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov na
lipidy.
- Pečeňová insuficiencia: Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (asi 16-násobne u Cmax a asi
11-násobne u AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením
pečene (“Child-Pugh B“).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Atorvastatín nebol u potkanov karcinogénny. Maximálna testovaná dávka bola
63-krát vyššia než najvyššia dávka u človeka (80 mg/deň) po prepočítaní na
mg/kg telesnej hmotnosti a 8 až 16-krát vyššia po prepočítaní na hodnotu
AUC(0–24), kde tvorila základ celková inhibičná aktivita. V dvojročnej
štúdii u myší stúpla incidencia hepatocelulárnych adenómov u samcov
a hepatocelulárnych karcinómov u samíc v skupine, ktorej bola podaná
maximálna dávka. Táto dávka bola 250-krát vyššia ako maximálna dávka
u človeka po prepočítaní na mg/kg telesnej hmotnosti. Systémová expozícia
bola 6 až 11-krát vyššia po prepočítaní na AUC(0–24).
Atorvastatín nevykazoval ani mutagénny ani klastogénny potenciál v štyroch
testoch /in vitro/ s metabolickou aktiváciou alebo bez nej a rovnako
nevykazoval tento potenciál v jednom testovanom systéme /in vivo/. V pokusoch
na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na plodnosť samčích jedincov
v dávkach do 175 mg/kg/deň alebo samíc do 225 mg/kg/deň a nevykazoval
teratogénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety obsahuje:
hydroxid sodný
polysorbát 80
hyprolóza
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza
sodná soľ kroskarmelózy
krospovidón
magnéziumstearát.

Filmotvorná vrstva:
polyvinylalkohol
oxid titaničitý (E171)
makrogol 3000
mastenec.

6.2 Inkompatibility

Nie sú.

6.3 Čas použiteľnosti

Atoris 30, Atoris 60: 18 mesiacov
Atoris 80: 2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie (hliníková fólia, OPA/Al/PVC – Al fólia), škatuľka.
/Veľkosť balenia/: 30, 60, 90 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Atoris 30: 31/0057/11-S
Atoris 60: 31/0058/11-S
Atoris 80: 31/0059/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2011