Písomná informácia pre používateľov






PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV





Topotecan Accord 4 mg prášok na infúzny koncentrát





Topotekán


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju
znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Topotecan Accord a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Topotecan Accord
3. Ako používať Topotecan Accord
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Topotecan Accord
6. Ďalšie informácie


1. Čo je Topotecan Accord a na čo sa používa

Názov Vášho lieku je „Topotecan Accord 4 mg prášok na infúzny koncentrát“,
ale v ďalších častiach tejto písomnej informácie ho budeme označovať ako
„Topotecan Accord“.

Čo je Topotecan Accord
Topotecan Accord pomáha ničiť nádory. V nemocnici Vám lekár alebo zdravotná
sestra podá tento liek formou infúzie do žily.

Na čo sa používa Topotecan Accord

Topotecan Accord sa používa na liečbu:

- rakoviny vaječníkov alebo malobunkovej rakoviny pľúc, ktoré sa vrátili po
chemoterapii,
- pokročilej rakoviny krčka maternice, ak liečba chirurgickým zákrokom
alebo ožarovaním nie je možná. Pri liečbe rakoviny krčka maternice sa
Topotecan Accord kombinuje s ďalším liečivom nazývaným cisplatina. Váš
lekár rozhodne spolu s Vami, či je liečba Topotecanom Accord lepšia ako
ďalšia liečba Vašou prvou chemoterapiou.



2. Skôr ako použijete Topotecan Accord





Topotecan Accord Vám nemajú podať

- keď ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Topotecanu Accord.
- keď dojčíte.
- keď máte príliš nízky počet krviniek. Váš lekár Vás o tom bude informovať
na základe výsledkov Vášho posledného krvného testu.
Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.




Buďte zvlášť opatrný pri používaní Topotecanu Accord


Skôr ako Vám podajú tento liek, Váš lekár potrebuje vedieť:

- či máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou. Je možné, že Vašu
dávku Topotecanu Accord bude potrebné upraviť.
- či ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.
- či plánujete splodiť dieťa.
Topotecan Accord môže poškodiť dieťa počaté pred liečbou, počas liečby
alebo krátko po nej. Máte používať účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa
so svojím lekárom.
Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.


Používanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane
akýchkoľvek rastlinných prípravkov alebo liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.
Ak počas liečby Topotecanom Accord začnete užívať akékoľvek iné lieky,
nezabudnite to oznámiť svojmu lekárovi.


Používanie Topotecanu Accord s jedlom a nápojmi

Interakcia (vzájomné ovplyvňovanie účinku) Topotecanu Accord a alkoholu nie
je známa. Máte sa však poradiť s Vaším lekárom, či je pitie alkoholu pre
Vás vhodné.


Tehotenstvo a dojčenie

Topotecan Accord sa neodporúča tehotným ženám. Môže poškodiť dieťa počaté
pred liečbou, počas liečby alebo krátko po nej. Máte používať účinný spôsob
antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom. Nesnažte sa otehotnieť/splodiť
dieťa, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to bezpečné.
Muži, ktorí chcú splodiť dieťa, sa so svojím lekárom majú poradiť o
plánovaní rodičovstva alebo o liečbe. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu,
okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak sa liečite Topotecanom Accord, nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ
Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Topotecan Accord môže spôsobovať únavu.
Ak sa cítite unavený alebo slabý, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.


3. Ako používať Topotecan Accord

Dávku Topotecanu Accord, ktorú Vám budú podávať, vypočíta Váš lekár na
základe:
. veľkosti Vášho tela (telesný povrch meraný v štvorcových metroch),
. výsledkov krvných testov vykonaných pred liečbou,
. liečeného ochorenia.


Zvyčajná dávka

. pri rakovine vaječníkov a malobunkovej rakovine pľúc: 1,5 mg na štvorcový
meter telesného povrchu denne.
. pri rakovine krčka maternice: 0,75 mg na štvorcový meter telesného
povrchu denne.
Pri liečbe rakoviny krčka maternice sa Topotecan Accord kombinuje s ďalším
liečivom nazývaným cisplatina. Váš lekár Vám odporučí správnu dávku
cisplatiny.


Ako sa Topotecan Accord podáva

Lekár alebo zdravotná sestra Vám podá Topotecan Accord vo vhodnej dávke
formou infúzie. Zvyčajne sa podáva infúziou do žily hornej končatiny
trvajúcou približne 30 minút.

. Na liečbu karcinómu vaječníkov a malobunkovej rakoviny pľúc Vám budú
podávať infúziu jedenkrát denne počas 5 dní.
. Na liečbu rakoviny krčka maternice Vám budú podávať infúziu jedenkrát
denne počas 3 dní.
Pri všetkých druhoch rakoviny sa tieto schémy liečby za normálnych
okolností budú opakovať každé 3 týždne.
Liečba sa môže meniť, a to v závislosti od výsledkov Vašich pravidelných
krvných testov.


Ukončenie liečby


Tento liek Vám budú podávať v nemocnici, preto je nepravdepodobné, že by
ste liečbu ukončili Vy. Ak však máte obavy, opýtajte sa Vášho lekára alebo
lekárnika.



4. Možné vedľajšie účinky

Tak ako všetky lieky, aj Topotecan Accord môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.


Závažné vedľajšie účinky: informujte o nich svojho lekára

Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí
liečených Topotecanom Accord.

. Príznaky infekcie. Topotecan Accord môže znížiť počet bielych krviniek a
znížiť Vašu odolnosť voči infekcii. Toto môže dokonca ohrozovať život.
Príznaky zahŕňajú:
- horúčku,
- závažné zhoršenie Vášho celkového stavu ,
- miestne príznaky, ako bolesť v hrdle alebo problémy s močením
(napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť infekcia močových
ciest),
. v ojedinelých prípadoch sa môže vyskytnúť silná bolesť brucha, horúčka a
prípadne aj hnačka (zriedkavo s krvou) príznakmi zápalu čriev (kolitídy).

Tento zriedkavý vedľajší účinok môže postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených
Topotecanom Accord.
. Zápal pľúc (intersticiálna choroba pľúc): najvyššie riziko Vám hrozí
vtedy, ak máte jestvujúce ochorenie pľúc, podstúpili ste liečbu
ožarovaním pľúc alebo ste v minulosti užívali lieky, ktoré spôsobili
poškodenie pľúc. Príznaky zahŕňajú:
- ťažkosti s dýchaním,
- kašeľ,
- horúčku.

Ak sa u Vás prejavia akékoľvek príznaky týchto zdravotných ťažkostí,
okamžite to povedzte svojmu lekárovi, pretože môžete potrebovať
hospitalizáciu (umiestnenie do nemocnice).




Veľmi časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom Accord.
. Pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých
prípadoch môžete potrebovať transfúziu krvi.
. Neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie, ktoré sú spôsobené znížením
počtu krviniek zodpovedných za zrážanie krvi. Toto môže viesť k závažnému
krvácaniu po pomerne malých zraneniach, ako malé porezanie. Zriedkavo to
môže viesť k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia). Poraďte sa so svojím
lekárom o tom, ako minimalizovať riziko krvácania.
. Chudnutie a nechutenstvo (anorexia), unavenosť, slabosť, pocit nepohody.
. Pocit na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie), hnačka, bolesť žalúdka,
zápcha.
. Zápal ústnej dutiny, jazyka alebo ďasien a vredy v ústnej dutine, na
jazyku alebo na ďasnách.
. Vysoká telesná teplota (horúčka).
. Vypadávanie vlasov.
Ak Vám niektorý z uvedených účinkov bude spôsobovať problémy, informujte
o tom lekára.


Časté vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom Accord.
. Alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti (zahŕňajúce kožnú
vyrážku).
. Zožltnutie kože.
. Pocit svrbenia.
. Bolesť svalov.


Zriedkavé vedľajšie účinky

Tieto môžu postihnúť 1 z 1 000 ľudí liečených Topotecanom Accord.
. Ťažké alergické alebo anafylaktické (prudké alergické) reakcie.
. Opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém).
. Mierna bolesť a zápal v mieste vpichu.
. Svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).

Ak sa liečite na rakovinu krčka maternice, môžu sa u Vás prejaviť vedľajšie
účinky ďalšieho lieku (cisplatiny), ktorý Vám budú podávať spolu s infúziou
topotekánu. Tieto účinky sú popísané v informácii pre používateľov
cisplatiny.

Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo
nepríjemný, alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú
uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


5. Ako uchovávať Topotecan Accord

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Topotecan Accord po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom/./
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. Ďalšie informácie




Čo Topotecan Accord obsahuje

- Liečivo je topotekániumchlorid. Každá injekčná liekovka obsahuje 4 mg
topotekánu.
- Ďalšie zložky sú: kyselina vínna, manitol (E 421), kyselina
chlorovodíková (na úpravu pH) a hydroxid sodný (na úpravu pH).




Ako vyzerá Topotecan Accord a obsah balenia

Topotecan Accord sa dodáva ako žltý lyofilizovaný (vysušený) prášok
v priehľadnej sklenenej injekčnej liekovke na prípravu koncentrátu na
infúzny roztok
Je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú 1 injekčnú liekovku.
Každá injekčná liekovka obsahuje topotekániumchlorid, ktorý zodpovedá 4 mg
topotekánu.
Pred infúziou je potrebné prášok pripraviť a zriediť.
Prášok v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg liečiva na ml, ak sa pripraví
podľa odporúčaní.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow
HA1 4HF Middlesex
Veľká Británia

Výrobca:
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow
HA1 4HF Middlesex
Veľká Británia

alebo

Cemelog-BRS Limited
Vasut u. 13
H-2040 Budaors
Maďarsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Názov členského |Názov lieku |
|štátu | |
|Bulharsko |Topotecan Accord 4 mg Powder for Concentrate for Solution|
| |for Infusion |
|Česká republika |Topotecan Accord 4 mg prášek pro přípravu koncentrátu pro|
| |přípravu infuzního roztoku |
|Estónsko |Topotecan Accord 4 mg Powder for Concentrate for Solution|
| |for Infusion |
|Grécko |?????????? Accord 4 mg ????? ??? ?v??? ????v?? ??? |
| |???????v? ?????????? ???? ???v?? |
|Španielsko |Topotecan Accord 4 mg polvo parra concentrado para |
| |solución para perfusión |
|Maďarsko |Topotecan Accord 4 mg Powder for Concentrate for Solution|
| |for Infusion |
|Litva |Topotecan Accord 4 mg milteliai koncentratui infuziniam |
| |tirpalui |
|Lotyšsko |Topotecan Accord 4 mg pulveris inf?ziju š??duma |
| |koncentr?ta pagatavošanai |
|Malta |Topotecan Accord 4 mg Powder for Concentrate for Solution|
| |for Infusion |
|Poľsko |Topotecan Accord 4 mg proszek do sporządzania koncentratu|
| |do sporządzania roztworu do infuzji |
|Portugalsko |Topotecano Accord 4 mg de pó para concentrado para |
| |soluçăo para perfusăo |
|Rumunsko |Topotecan Accord 4 mg pulbere pentru concentrat pentru |
| |soluţie pefuzabil? |
|Slovinsko |Topotekan Accord 4 mg/ml prašek za koncentrat za |
| |raztopino za infundiranje |
|Slovenská |Topotecan Accord 4 mg prášok na infúzny koncentrát |
|republika | |
|Veľká Británia |Topotecan Accord 4 mg Powder for Concentrate for solution|
| |for Infusion |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 03/2011.






Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov



Pokyny na prípravu, uchovávanie a likvidáciu Topotecanu Accord:


Príprava

Topotecan Accord sa má pripraviť pridaním 4 ml vody na injekciu, čím sa
získa roztok s koncentráciou 1 mg topotekánu na ml. Je potrebné ďalšie
zriedenie. Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie
25 – 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie zriedenie príslušného objemu
pripraveného roztoku buď pomocou 0,9 % (m/V) intravnóznej infúzie chloridu
sodného alebo 5 % (m/V) intravenóznej infúzie glukózy.


Uchovávanie pripraveného roztoku
Po príprave sa má liek použiť ihneď. Ak sa príprava vykonáva v prísne
aseptickom prostredí (t. j. v laminárnom boxe), Topotecan Accord sa môže
použiť do 12 hodín, ak sa uchováva pri izbovej teplote (alebo do 24 hodín,
ak sa uchováva pri teplote 2 – 8 °C).

Zaobchádzanie a likvidácia
Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami
a ich likvidáciu, predovšetkým:
- Personál treba na prípravu lieku vyškoliť.
- Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.
- Personál manipulujúci s týmto liekom počas prípravy musí používať
ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa
musia uložiť do vriec na vysokorizikový odpad, ktoré sú určené na
spálenie pri vysokej teplote.
- Tekutý odpad sa môže spláchnuť veľkým množstvom vody.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa má postihnuté miesto
okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku






SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU




1. NÁZOV LIEKU

Topotecan Accord 4 mg prášok na infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje topotekániumchlorid v množstve
zodpovedajúcom 4 mg topotekánu.
Každý 1 ml pripraveného roztoku obsahuje 1 mg topotekánu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny koncentrát.

Žltý prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:
. pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária v prípade zlyhania
prvolíniovej alebo následnej terapie,
. pacientok s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (small cell
lung cancer, SCLC), pre ktoré sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom
nepovažuje sa za vhodnú (pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s
karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s
ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je na
odôvodnenie liečby touto kombináciou potrebné dlhotrvajúce obdobie bez
liečby (pozri časť 5.1).


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie
cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má
skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné
preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti
východiskový počet neutrofilov ? 1,5 x 109/l, počet trombocytov
? 100 x 109/l a hladinu hemoglobínu ? 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej
transfúzii).

Topotekán sa musí pripraviť a pred použitím ešte zriediť (pozri časť 6.6).

/Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc/

/Iniciálna/ /dávka/
Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m2 plochy povrchu tela/deň, ktorá sa
podáva denne formou 30-minútovej intravenóznej infúzie počas 5 po sebe
nasledujúcich dní. Časový odstup od začiatku každého cyklu má byť
3 týždne. Ak pacient liečbu znáša dobre, možno v nej pokračovať až do
progresie ochorenia (pozri časť 4.8 a 5.1).

/Následné dávky/
Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ? 1 x 109/l,
počet trombocytov ? 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ? 9 g/dl (po
prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán
s inými liekmi (napr. G-CSF) alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet
neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet
neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní alebo ťažká
neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u
ktorých sa liečba odložila kvôli neutropénii, zvolí zníženie dávky, dávka
sa má znížiť o 0,25 mg/m2/deň na 1,25 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až
na 1,0 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod
25 x 109/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak sa
dávka znížila na 1,0 mg/m2 a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej
ďalšie zníženie.

/Karcinóm cervixu/

/Iniciálna/ /dávka/
Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m2/deň, ktorá sa podáva denne formou
30-minútovej intravenóznej infúzie 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva po
dávke topotekánu formou intravenóznej infúzie 1. deň v dávke
50 mg/m2/deň. Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas 6 cyklov
alebo až do progresie ochorenia.

/Následné dávky/
Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ?
1,5 x 109/l, počet trombocytov ? 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ? 9 g/dl
(po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán
s inými liekmi (napr. G-CSF) alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet
neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet
neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca 7 alebo viac dní alebo ťažká
neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u
ktorých sa liečba odložila kvôli neutropénii, zvolí zníženie dávky, v
následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na 0,60 mg/m2/deň (alebo
následne znížiť až na 0,45 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod
25 x 109/l.

/Dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek/
/Monoterapia (k//arcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)/
U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii
dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie
ukazujú, že u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa má
dávka znížiť. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s
karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a
klírensom kreatinínu v rozmedzí 20 až 39 ml/min je 0,75 mg/m2/deň počas 5
po sebe nasledujúcich dní.

/Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)/
V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu
karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom (
1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby topotekáno + cisplatina sérový
kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné
informácie týkajúce sa zníženia dávky cisplatiny/pokračovania v podávaní
cisplatiny. Ak sa podávanie cisplatiny preruší, neexistujú dostatočné údaje
týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom
cervixu.

/Deti a dospievajúci/
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť
žiadne odporúčanie pre liečbu detských a dospievajúcich pacientov
topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný:
- u pacientov, ktorí majú v anamnéze ťažkú precitlivenosť na topotekán
alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
- u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),
- u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvého cyklu ťažký útlm
kostnej drene, čoho dôkazom je východiskový počet
neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov /
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita závisí od dávky a kompletný krvný obraz, vrátane
počtu trombocytov, sa má pravidelne sledovať (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť ťažkú
myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená:
myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri
časť 4.8).

Neutropénia vyvolaná topotekánom môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V
klinických štúdiách s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku
neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka,
neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť
neutropenickej kolitídy.

V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej
choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), pričom niektoré z nich boli
smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú nasledovné
v anamnéze: ILD, pľúcnu fibrózu, karcinóm pľúc, ožarovanie hrudníka a
používanie pneumotoxických liekov alebo rastových faktorov. Pacientov je
potrebné sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ,
horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a v prípade potvrdenia diagnózy ILD sa má
podávanie topotekánu prerušiť.

Samotný topotekán a topotekán v kombinácii s cisplatinou sa často spájajú s
klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy napr. v
prípade, keď sa liečba zvažuje u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z
nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) možno očakávať nižší
stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia
a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v
čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k
zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Doposiaľ neexistujú skúsenosti s podávaním topotekánu pacientom s ťažko
poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo s ťažko
poškodenou funkciou pečene spôsobenou cirhózou (sérový bilirubín
? 10 mg/dl). Týmto skupinám pacientov sa použitie topotekánu neodporúča.

Malému počtu pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín v
rozmedzí 1,5 až 10 mg/dl) sa podávala dávka 1,5 mg/m2 počas 5 dní každé
3 týždne. Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu, avšak pre stanovenie
odporúčanej dávky pre túto skupinu pacientov nie sú doposiaľ k dispozícii
dostatočné údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne štúdie /in vivo/, týkajúce sa farmakokinetických
interakcií u človeka.

Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej
štúdii sa nedokázalo, že by súbežné podávanie granisetrónu, ondansetrónu,
morfínu alebo kortikosteroidov malo signifikantný vplyv na farmakokinetiku
celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné
znížiť dávku každého z liekov, aby sa zabezpečila znášanlivosť. V
kombinácii so zlúčeninami platiny však existuje zreteľná interakcia, ktorá
závisí od poradia,v akom poradí sa lieky podajú, t. j. či sa zlúčenina
platiny podá 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo
karboplatina podáva 1. deň podávania topotekánu, v porovnaní s podaním na
5. deň sa musí z dôvodu zlepšenia znášanilvosti dávka každej zo zlúčenín
platiny znížiť

Keď sa topotekán (0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a
cisplatina (1. deň: 60 mg/m2/deň) podávali 13 pacientkam s karcinómom
ovária, na 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n = 9) a
cmax (23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, aj v tomto prípade sa musia
odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči
topotekánom.

V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je letálny pre embryo
a plod a spôsobuje malformácie (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické
lieky, aj topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám vo
fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli
otehotneniu.

Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas
liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre
plod. Topotekán sa má počas tehotenstva použiť iba v prípade, ak
potenciálne prínosy prevýšia potenciálne riziko pre plod.

Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa
má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či
sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na
samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Topotekán je však, tak ako
iné cytotoxické lieky, genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na
fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má
zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.

4.8 Nežiaduce účinky

V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali
523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s
recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom
monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola
predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej
hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou
v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich
účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická
toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s
cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u
samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie
nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali aj pri
monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam
nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v
preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a absolútnej
frekvencie (všetky hlásené udalosti). Frekvencie sú definované
nasledovne: veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté
(? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi
zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané
v poradí klesajúcej závažnosti.

|Poruchy krvi a lymfatického systému |
|Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri „Poruchy |
|gastrointestinálneho traktu“), trombocytopénia, anémia, leukopénia. |
| |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc. |
| |
|Poruchy imunitného systému |
|Časté: reakcia z precitlivenosti zahŕňajúca exantém. |
|Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária. |
| |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká). |
| |
|Infekcie a nákazy |
|Veľmi časté: infekcia. |
|Časté: sepsa. |
| |
|Poruchy gastrointestinálneho traktu |
|Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky môžu byť ťažké), |
|zápcha, bolesť brucha* a mukozitída. |
|*Výskyt neutropenickej kolitídy vrátane fatálnej neutropenickej |
|kolitídy bol hlásený ako komplikácia neutropénie spôsobenej |
|topotekánom (pozri časť 4.4). |
| |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |
|Časté: hyperbilirubinémia. |
| |
|Poruchy kože a podkožného tkaniva |
|Veľmi časté: alopécia. |
|Časté: pruritus. |
| |
|Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava. |
|Časté: malátnosť. |
|Veľmi zriedkavé: extravazácia*. |


*Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli ľahkého charakteru
a zvyčajne si nevyžadovali špecifickú terapiu.

Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u
pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými
nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za
súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

/Hematologické/
/Neutropénia:/ Ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) sa počas
1. cyklu pozorovala u 55 % pacientov, z toho u 20 % pretrvávala ? 7 dní a
celkovo sa zaznamenal u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s
ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16 % pacientov
počas prvého cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerný čas
nástupu ťažkej neutropénie bol 9 dní a priemerná dĺžka trvania 7 dní. Ťažká
neutropénia trvajúca dlhšie ako 7 dní sa objavila celkovo v 11 % cyklov. V
skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách (vrátane
pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká neutropénia
nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytli teploty a u 26 %
pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho došlo u 5 %
všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) k rozvoju sepsy (pozri
časť 4.4).

/Trombocytopénia:/ Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov menej ako
25 x 109/l) sa objavila u 25 % pacientov (v 8 % cyklov), stredne ťažká
(počet trombocytov v rozmedzí 25,0 až 50,0 x 109/l) u 25 % pacientov (v
15 % cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň,
priemerná dĺžka trvania bola 5 dní. Transfúzia trombocytov sa podala
v 4 % cyklov. V súvislosti s výskytom trombocytopénie boli signifikantné
následky, zahŕňajúce úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru, hlásené menej
často.

/Anémia:/ Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb ? 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37 %
pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala 52 %
pacientov (v 21 % cyklov).

/Nehematologické/
Často hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako
napr. nauzea (52 %), dávenie (32 %), hnačka (18 %), zápcha (9 %) a
mukozitída (15 %). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa)
nauzey (4 %), dávenia (3 %), hnačky (2 %) a mukozitídy (1 %).

U 4 % pacientov bola hlásená mierna bolesť brucha.

Únava sa pozorovala asi u 25 % pacientov, asténia u 16 % pacientov
liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli
u 3 % a asténie u 3 % pacientov.

Celková alebo výrazná alopécia sa pozorovala u 30 % pacientov a čiastočná
alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie závažné nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli
zaznamenané ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli
anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a
anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách sa
exantém zaznamenal u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Pri
predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a
mukozitída.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká
ATC kód: L01XX17

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy ?,
enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné
napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán
inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex enzýmu
a štiepeného vlákna DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického
mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy ? topotekánom vedie v bunke k indukcii
jednovláknových zlomov DNA spojených s proteínmi .

/Recidivujúci karcinóm ovária/

V porovnávacej štúdii topotekánu (n = 112) a paklitaxelu (n = 114) u
pacientok s karcinómom ovária, ktoré sa pôvodne liečili chemoterapiou
založenou na platine, bola miera odpovede (95 % CI) u topotekánu a
paklitaxelu 20,5 % (13 %, 28 %) ku 14 % (8 %, 20 %) a medián času do
progresie 19 týždňov oproti 15 týždňom (hazard ratio 0,7 [0,6 – 1,0]).
Medián celkového prežívania bol pre topotekán 62 týždňov, pre paklitaxel
53 týždňov (hazard ratio 0,9 [0,6 – 1,3]).

Miera odpovede v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392,
všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a
paklitaxelom) bola 16 %. Medián času do odpovede v klinických štúdiách bol
7,6 – 11,6 týždňov. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo
u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve
(n = 186), bola miera odpovede 10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom
lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s
recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a
čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas 5. a 6. cyklu a
u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré sa liečili viac než 6 cyklami
terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu alebo sa liečilo až do
progresie ochorenia, a len 3 % pacientok liečbu predčasne ukončilo z dôvodu
nežiaducich účinkov.

/Recidivujúci SCLC/

Štúdia fázy III porovnávala kombináciu perorálny topotekán + najlepšia
podporná starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) (n = 71) so samotnou BSC
(n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii (medián času do
progresie od prvolíniovej terapie 84 dní u perorálneho topotekánu + BSC,
90 dní u BSC) a u ktorých sa opakovaná liečba i. v. chemoterapiou
nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom + BSC dosiahla
štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania v porovnaní so skupinou
so samotnou BSC (log-rank p = 0,0104). Neupravené hazard ratio pre skupinu
s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64
(95 % CI: 0,45 – 0,90). Medián celkového prežívania u pacientov liečených
topotekánom + BSC bol 25,9 týždňa (95 % CI: 18,3 – 31,6) oproti 13,9 týždňa
(95 % CI: 11,1 – 18,6) u pacientov liečených samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia
ukázali, čo sa týka príznakov, konzistentný trend v prínose perorálneho
topotekánu + BSC.

Vykonala sa jedna štúdia fázy II (štúdia 065) a jedna štúdia fázy III
(štúdia 396), ktoré boli zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho
topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s recidívou po ? 90
dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu
(pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán sa spájali s podobným
zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim citlivým SCLC v hláseniach
príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v oboch
týchto štúdiách.

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie u
pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym
topotekánom

| |Štúdia 065 |Štúdia 396 |
| |perorálny |intravenózn|perorálny |intravenózn|
| |topotekán |y topotekán|topotekán |y topotekán|
| |(n = 52) |(n = 54) |(n = 153) |(n = 151) |
|Medián prežívania |32,3 |25,1 |33,0 |35,0 |
|(týždne) | | | | |
| (95 % CI) |(26,3 – 40|(21,1 – 33,|(29,1 – 42|(31,0 – 37,|
| |,9) |0) |,4) |1) |
|Hazard ratio (95 % CI) |0,88 (0,59 – 1,31) |0,88 (0,7 – 1,11) |
|Miera odpovede (%) |23,1 |14,8 |18,3 |21,9 |
| (95 % CI) |(11,6 – 34|(5,3 – 24,3|(12,2 – 24|(15,3 – 28,|
| |,5) |) |,4) |5) |
|Rozdiel v miere odpovede|8,3 (-6,6 – 23,1) |-3,6 (-12,6 – 5,5) |
| | | |
|(95 % CI) | | |
|Medián času do progresie|14,9 |13,1 |11,9 |14,6 |
| | | | | |
|(týždne) | | | | |
| (95 % CI) |(8,3 – 21,|(11,6 – 18,|(9,7 – 14,|(13,3 – 18,|
| |3) |3) |1) |9) |
| Hazard ratio (95 % CI) |0,90 (0,60 – 1,35) |1,21 (0,96 – 1,53) |


n = celkový počet liečených pacientov
CI = confidence interval, interval spoľahlivosti

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovávnala i. v. topotekán
s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicínom) a vinkristínom (CAV) u
pacientov s recidivujúcim citlivým SCLC, bola miera odpovede pre topotekán
24,3 % oproti 18,3 % pre CAV. Medián času do progresie bol v oboch
skupinách podobný (13,3 týždňa a 12,3 týždňa). Medián prežívania bol
25,0 týždňov pre topotekán a 24,7 týždňov pre CAV. Hazard ratio pre
prežívanie u i.v. topotekánu oproti CAV bol 1,04 (95 % CI: 0,78 – 1,40).

Miera odpovede na topotekán v kombinovanom programe zameranom na SCLC
(n = 480) u pacientov s recidivujúcim ochorením citlivým na prvolíniovú
terapiu bola 20,2 %. Medián prežívania bol 30,3 týždňov (95 % CI: 27,6 –
33,4).

U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí
nereagovali na prvolíniovú liečbu) bola miera odpovede na topotekán 4,0 %.

/Karcinóm cervixu/

V randomizovanej porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou
onkologickou skupinou (Gynaecological Oncology Group, GOG 0179) sa
kombinácia topotekán + cisplatina (n = 147) porovnávala so samotnou
cisplatinou (n = 146) na liečbu histologicky potvrdeného perzistujúceho,
recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v
prípade, keď sa liečba chirurgickým zákrokom alebo rádioterapiou
nepokladala za vhodnú. Kombinácia topotekán + cisplatina mala po úprave na
predbežné analýzy (log-rank p = 0,033) štatisticky významný prínos v
celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou.

Výsledky zo štúdie GOG-0179

|Populácia všetkých randomizovaných pacientok (ITT population) |
| |cisplatina |cisplatina |
| |50 mg/m2 1. deň |50 mg/m2 1. deň |
| |každých |+ |
| |21 dní |topotekán |
| | |0,75 mg/m2 prvé 3 dni |
| | |každých 21 dní |
|Prežívanie (mesiace) |(n = 146) |(n = 147) |
|Medián (95 % CI) |6,5 (5,8 – 8,8) |9,4 (7,9 – 11,9) |
|Hazard ratio (95 % CI) |0,76 (0,59 – 0,98) |
|Log-rank p-hodnota |0,033 |
| | |
|Pacientky bez predošlej chemorádioterapie založenej na cisplatine |
| |cisplatina |topotekán/cisplatina |
|Prežívanie (mesiace) |(n = 46) |(n = 44) |
|Medián (95 % CI) |8,8 (6,4 – 11,5) |15,7 (11,9 – 17,7) |
|Hazard ratio (95 % CI) |0,51 (0,31 – 0,82) |
| | |
|Pacientky s predošlou chemorádioterapiou založenou na cisplatine |
| |cisplatina |topotekán/cisplatina |
|Prežívanie (mesiace) |(n = 72) |(n = 69) |
|Medián (95 % CI) |5,9 (4,7 – 8,8) |7,9 (5,5 – 10,9) |
|Hazard ratio (95 % CI) |0,85 (0,59 – 1,21) |

U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej
na cisplatine bol medián prežívania v skupine s kombináciou topotekán +
cisplatina 4,6 mesiaca (95 % CI: 2,6 – 6,1) v porovnaní so 4,5 mesiaca
(95 % CI: 2,9 – 9,6) v skupine s cisplatinou, s hazard ratio 1,15 (0,59 –
2,23). U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol medián prežívania
v skupine s kombináciou topotekán + cisplatina 9,9 mesiaca (95 % CI:
7 – 12,6) v porovnaní so 6,3 mesiaca (95 % CI: 4,9 – 9,5) v skupine
s cisplatinou, s hazard ratio 0,75 (0,49 – 1,16).

/Deti a dospievajúci/

Topotekán sa hodnotil aj v populácii detí a dospievajúcich, sú však
dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16
rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi sa topotekán
podával v počiatočnej dávke 2,0 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie počas
5 dní, pričom sa táto liečebná schéma opakovala každé 3 týždne až počas
jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali
Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm,
osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala
predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u
detských a dospievajúcich pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi
solídnymi nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých
pacientov. V tejto štúdii sa podával G-CSF štyridsiatimšiestim (43 %)
pacientom počas 192 (42,1 %) cyklov, šesťdesiatimpiatim (60 %) sa podávali
transfúzie erytrocytového koncentrátu počas 139 cyklov (30,5 %) a
päťdesiatim (46 %) sa podávali trombocyty počas 159 cyklov (34,9 %). Vo
farmakokinetickej štúdii u detských a dospievajúcich pacientov s
refraktérnymi solídnymi nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity
limitujúcej dávku, prejavujúcej sa vo forme myelosupresie, stanovila
maximálna tolerovaná dávka (maximum tolerated dose, MTD) 2,0 mg/m2/deň
spolu s G-CSF a 1,4 mg/m2/deň bez G-CSF.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až
1,5 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní topotekán preukázal
vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), čo zodpovedá približne 2/3
prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo
132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie
farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike
počas 5-dňového podávania. Plocha pod krivkou rástla približne
proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní
sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po
opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho
farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na
plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvinkami a
plazmou bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka sa preskúmala len čiastočne. Hlavnou cestou
klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu
s otvoreným kruhom.

Metabolizmus má na eliminácii topotekánu < 10 % podiel. N-
desmetylmetabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo
nižšia aktivita ako u materskej zlúčeniny, sa zistil v moči, plazme a
stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a materskou zlúčeninou bol
nižší ako 10 % u celkového topotekánu aj topotekánu vo forme laktónového
kruhu. V moči sa zistil metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a
N-desmetyltopotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po 5 denných dávkach
topotekánu bolo 71 až 76 % podanej i. v. dávky. Močom sa vylúčilo približne
51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo forme N-
desmetyltopotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala
18 %, zatiaľ čo eliminácia N-desmetyltopotekánu stolicou bola
1,7 %. Celkovo sa N-desmetylmetabolit podieľal na celkovom množstve látky
súvisiacej s liekom vylúčenej v močom a stolicou v priemere menej ako 7 %
(rozmedzie 4 až 9 %). Topotekán-O-glukuronid a N-desmetyltopotekán-O-
glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdií /in vitro,/ v ktorých sa použili ľudské pečeňové mikrozómy,
naznačujú tvorbu menších množstiev N-desmetyltopotekánu. Topotekán /in vitro/
neinhiboval ľudské enzýmy P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6,
CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, ani neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy:
dihydropyrimidín- alebo xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina 1. deň, topotekán 1. až
5. deň) sa klírens topotekánu na 5. deň v porovnaní s 1. dňom znížil (19,1
l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2; n = 9) (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový
bilirubín v rozmedzí 1,5 – 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou
znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o 30 %, nedokázal sa
však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu
(aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v
porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi len o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu 41 – 60 ml/min) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov
znížil asi o 67 %. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil
len o 14 %. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa
plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej
skupiny. Priemerný polčas vzrástol z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.

Niekoľko faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu
nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens
topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).


/Deti a dospievajúci/

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas
5 dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky
1,4 – 2,4 mg/m2 u detí (vo veku 2 až 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo
veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 až 21 rokov, n
= 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie
dávky od 2,0 – 5,2 mg/m2 u detí (n = 8), dospievajúcich (n = 3) a mladých
dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli vo farmakokinetike
topotekánu žiadne zjavné rozdiely medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými
dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú
príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe svojho mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky /in vitro/
na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a /in vivo/ na
bunky kostnej drene myší. Topotekán bol u potkanov a u králikov letálny pre
embryo aj plod.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa
nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu, u samíc sa však
pozorovala superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina vínna
Manitol (E 421)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s
inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

/Injekčné liekovky/
2 roky.

/Pripravené a zriedené roztoky/
Po príprave sa má liek použiť ihneď, pretože neobsahuje žiadne
antibakteriálne konzervačné látky. Ak sa príprava vykonáva v prísne
aseptickom prostredí (t. j. v laminárnom boxe), liek sa má použiť (infúzia
sa má ukončiť) do 12 hodín pri izbovej teplote alebo do 24 hodín, ak sa
uchováva pri 2 – 8 °C po prvom prepichnutí injekčnej liekovky.

Fyzikálnochemická stabilita liečiva po zriedení v odporúčaných infúznych
roztokoch (pozri časť 6.6) sa preukázala počas 24 hodín pri teplote
2 – 8 °C a 25 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte /injekčnú/ /liekovku/ vo /vonkajšom/ obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie pripraveného a zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liek je obsiahnutý v 5 ml injekčnej liekovke z rúrkovitého skla typu I,
uzatvorenej 20 mm sivou brómbutylovou gumovou zátkou a zapečatenej 20 mm
červeným odklápacím viečkom.

Každé balenie obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Topotecan Accord 4 mg prášok na infúzny koncentrát sa musí pripraviť
pridaním 4 ml vody na injekciu. Pripravený roztok má bledožltú farbu a
poskytuje 1 mg topotekánu na ml. Na dosiahnutie požadovanej výslednej
koncentrácie 25 – 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie zriedenie
príslušného objemu pripraveného roztoku buď pomocou 0,9 % (m/V)
intravenóznej infúzie chloridu sodného alebo 5 % (m/V) intravenóznej
infúzie glukózy.

Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami
a ich likvidáciu, predovšetkým:
- Personál treba na prípravu lieku vyškoliť.
- Gravidné ženy nemajú pracovať s týmto liekom.
- Personál manipulujúci s týmto liekom počas prípravy musí používať
ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa
musia uložiť do vriec na vysokorizikový odpad, ktoré sú určené na
spálenie pri vysokej teplote. Tekutý odpad sa môže spláchnuť veľkým
množstvom vody.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa má postihnuté miesto
okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow
HA1 4HF Middlesex
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0162/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU