Písomná informácia pre používateľov


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Topotecan medac 1 mg/ml infúzny koncentrát

topotekán

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Topotecan medac a na čo sa používa
2. Skôr ako Vám podajú Topotecan medac
3. Ako používať Topotecan medac
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Topotecan medac
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TOPOTECAN MEDAC A NA ČO SA POUŽÍVA

Topotecan medac pomáha ničiť nádory. V nemocnici Vám lekár alebo zdravotná
sestra podá tento liek formou infúzie do žily.

Topotecan medac sa používa na liečbu:
• nádorov vaječníka alebo malobunkovej rakoviny pľúc, ktoré sa vrátili
po chemoterapii.
• pokročilej rakoviny krčka maternice, ak liečba chirurgickým zákrokom
alebo rádioterapiou (ožarovaním) nie je možná. Pri liečbe rakoviny
krčka maternice sa Topotecan medac kombinuje s ďalším liekom nazývaným
/cisplatina/.

Váš lekár rozhodne spolu s Vami, či je liečba Topotecanom medac lepšia ako
ďalšia liečba Vašou úvodnou chemoterapiou (liečbou liekmi proti rakovine).


2. SKÔR AKO VÁM PODAJÚ TOPOTECAN MEDAC

Nesmiete dostať Topotecan medac
• keď ste alergický (precitlivený) na topotekán alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Topotecanu medac.
• keď dojčíte.
• keď máte príliš nízky počet krviniek. Váš lekár Vás o tom bude
informovať na základe výsledkov Vášho posledného krvného testu.
> Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Topotecanu medac
Skôr ako Vám podajú tento liek, Váš lekár potrebuje vedieť:
• či máte akékoľvek problémy s obličkami alebo pečeňou. Je možné, že
Vašu dávku Topotecanu medac bude potrebné upraviť.
• či ste tehotná alebo plánujete otehotnieť.
• či plánujete splodiť dieťa.
> Ak sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, povedzte to svojmu lekárovi.

Topotekán môže poškodiť dieťa počaté pred pred liečbou, počas liečby alebo
krátko po nej. Musíte používať účinný spôsob antikoncepcie (predchádzania
tehotenstvu).
> Poraďte sa so svojím lekárom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
akýchkoľvek rastlinných prípravkov alebo liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi.

Ak počas liečby Topotecanom medac začnete užívať akékoľvek iné lieky,
nezabudnite to oznámiť svojmu lekárovi.

Používanie Topotecanu medac s jedlom a nápojmi
Interakcia (vzájomné ovplyvňovanie) medzi Topotecanom medac a alkoholom nie
je známa. Máte sa však poradiť s Vaším lekárom, či je pitie alkoholu pre
Vás vhodné.

Tehotenstvo a dojčenie
Topotecan medac sa neodporúča tehotným ženám. Môže poškodiť dieťa, ak bolo
počaté počaté pred liečbou, počas liečby alebo krátko po nej. Musíte
používať účinný spôsob antikoncepcie. Poraďte sa so svojím lekárom.
Nesnažte sa otehotnieť/splodiť dieťa, kým Vám Váš lekár nepovie, že je to
bezpečné.

Muži, ktorí by chceli splodiť dieťa, sa so svojím lekárom majú poradiť o
plánovaní rodičovstva alebo o liečbe. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu,
okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Ak sa liečite Topotecanom medac, nedojčite. Nezačnite znovu dojčiť, pokiaľ
Vám lekár nepovie, že je to bezpečné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Po použití Topotecanu medac sa ľudia môžu cítiť unavení.
Ak sa cítite unavený alebo slabý, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje.


3. AKO POUžÍVAť TOPOTECAN MEDAC

Dávku Topotecanu medac, ktorú Vám budú podávať, vypočíta Váš lekár na
základe:
• veľkosti Vášho tela (telesný povrch meraný v štvorcových metroch)
• výsledkov krvných testov vykonaných pred liečbou
• liečeného ochorenia.

Zvyčajná dávka
• pri rakovine vaječníka a malobunkovej rakovine pľúc: 1,5 mg na
štvorcový meter telesného povrchu denne.
• pri rakovine krčka maternice: 0,75 mg na štvorcový meter telesného
povrchu denne.
Pri liečbe rakoviny krčka maternice sa Topotecan medac kombinuje s
ďalším liečivom nazývaným cisplatina. Váš lekár Vám odporučí správnu
dávku cisplatiny.

Ako sa Topotecan medac podáva
Lekár alebo zdravotná sestra Vám podá vhodnú dávku Topotecanu medac formou
infúzie. Zvyčajne sa podáva infúziou do žily hornej končatiny trvajúcou
približne 30 minút.

• Na liečbu rakoviny vaječníka a malobunkovej rakoviny pľúc Vám budú
podávať infúziu jedenkrát denne počas 5 dní.
• Na liečbu rakoviny krčka maternice Vám budú podávať infúziu jedenkrát
denne počas 3 dní.

Pri všetkých druhoch rakoviny sa tieto schémy liečby za normálnych
okolností budú opakovať každé tri týždne.
Liečba sa môže meniť, a to v závislosti od výsledkov Vašich pravidelných
krvných testov.

Ukončenie liečby
O ukončení liečby rozhodne Váš lekár.


4. MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Topotecan medac môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Závažné vedľajšie účinky - informujte o nich ihneď svojho lekára
Tieto veľmi časté vedľajšie účinky môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí
liečených Topotecanom medac:
• Príznaky infekcie: Topotecan medac môže znížiť počet bielych krviniek
a znížiť Vašu odolnosť voči infekcii. Toto môže dokonca ohrozovať
život. Príznaky zahŕňajú:
- horúčku
- závažné zhoršenie Vášho celkového stavu
- miestne príznaky, ako bolesť v hrdle alebo problémy s močením
(napríklad pocit pálenia pri močení, čo môže byť spôsobené
infekciou močových ciest).
• V ojedinelých prípadoch môžu byť silná bolesť brucha, horúčka a
prípadne aj hnačka (zriedkavo s krvou) príznakmi zápalu čriev
(kolitídy).

Tento zriedkavý vedľajší účinok môže postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených
Topotecanom medac:
• Zápal pľúc (intersticiálna choroba pľúc): Najvyššie riziko Vám hrozí
vtedy, ak máte jestvujúce ochorenie pľúc, podstúpili ste liečbu
ožarovaním pľúc alebo ste v minulosti užívali lieky, ktoré spôsobili
poškodenie pľúc. Príznaky zahŕňajú:
- ťažkosti s dýchaním
- kašeľ
- horúčku.

> Ak sa u Vás prejavia akékoľvek príznaky týchto zdravotných ťažkostí,
okamžite to povedzte svojmu lekárovi, pretože môžete potrebovať
hospitalizáciu (umiestnenie v nemocnici).

Veľmi časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť viac ako 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom medac:
• Pocit celkovej slabosti a únavy (prechodná anémia). V niektorých
prípadoch môžete potrebovať transfúziu krvi.
• Neobvyklá tvorba modrín alebo krvácanie, ktoré sú spôsobené znížením
počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi. Toto môže viesť k
závažnému krvácaniu po pomerne malých zraneniach, ako malé porezanie.
Zriedkavo to môže viesť k závažnejšiemu krvácaniu (hemorágia). Poraďte
sa so svojím lekárom o tom, ako minimalizovať riziko krvácania.
• Chudnutie a nechutenstvo (anorexia), unavenosť, slabosť, pocit
nepohody.
• Pocit na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie), hnačka, bolesť
žalúdka, zápcha.
• Zápal ústnej dutiny, jazyka alebo ďasien a vredy v ústnej dutine, na
jazyku alebo na ďasnách.
• Vysoká telesná teplota (horúčka).
• Vypadávanie vlasov.

Časté vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 10 ľudí liečených Topotecanom medac:
• Alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti (zahŕňajúce kožnú
vyrážku)
• Zožltnutie kože
• Pocit svrbenia
• Bolesť svalov.

Zriedkavé vedľajšie účinky
Tieto môžu postihnúť až 1 z 1 000 ľudí liečených Topotecanom medac:
• Ťažké alergické alebo anafylaktické (prudké alergické) reakcie
• Opuch spôsobený nahromadením tekutiny (angioedém)
• Mierna bolesť a zápal v mieste vpichu
• Svrbiaca vyrážka (alebo žihľavka).

Ak sa liečite na rakovinu krčka maternice, môžu sa u Vás prejaviť vedľajšie
účinky ďalšieho lieku (cisplatiny), ktorý Vám budú podávať spolu s
Topotecanom medac. Takéto vedľajšie účinky sú popísané v písomnej
informácii pre používateľov cisplatiny.

Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky
> Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo
nepríjemný, alebo ak spozorujete akékoľvek vedľajšie účinky, ktoré nie sú
uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAť TOPOTECAN MEDAC

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Topotecan medac po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 (C – 8 (C.
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.


6. ĎALšIE INFORMÁCIE

Čo Topotecan medac obsahuje
• Liečivo je topotekán. Každá injekčná liekovka obsahuje
topotekániumchlorid v množstve zodpovedajúcom 1 mg, 2 mg alebo 4 mg
topotekánu.
• Ďalšie zložky sú: voda na injekciu, kyselina chlorovodíková a hydroxid
sodný.

Ako vyzerá Topotecan medac a obsah balenia
Topotecan medac je infúzny koncentrát.
Je dostupný v baleniach, ktoré obsahujú buď 1 alebo 5 injekčných liekoviek;
každá injekčná liekovka obsahuje 1 mg, 2 mg alebo 4 mg topotekánu.
Pred infúziou je potrebné koncentrát nariediť.
Koncentrát v injekčnej liekovke poskytuje 1 mg liečiva na ml.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Nemecko
Tel.: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100

/Miesto výroby:/
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
03/2011.




Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov

Pokyny na nariedenie, uchovávanie a likvidáciu Topotecanu medac

/Nariedenie/
Je potrebné ďalšie nariedenie. Na dosiahnutie výslednej koncentrácie v
rozmedzí 25 – 50 mikrogramov/ml je potrebné ďalšie nariedenie príslušného
objemu infúzneho koncentrátu buď pomocou 0,9 % (m/V) intravenóznej infúzie
chloridu sodného alebo 5 % (m/V) intravenóznej infúzie glukózy.

/Čas použiteľnosti po otvorení vnútorného obalu/
Chemická a fyzikálna stabilita sa dokázala počas 48 hodín pri teplote
2 °C – 8 °C alebo izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek
použiť okamžite, pokiaľ metóda otvorenia nezabraňuje riziku mikrobiálnej
kontaminácie. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania
zodpovedá používateľ.

/Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku pripraveného na použitie/
Chemická a fyzikálne stabilita sa dokázala počas 96 hodín pri teplote
2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického
hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a
podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych
podmienok by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa
nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmienok.

/Zaobchádzanie a likvidácia/
Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami
a ich likvidáciu, predovšetkým:
• Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
• Personál manipulujúci s týmto liekom musí počas prípravy používať
ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
• Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa
musia uložiť vriec na vysokorizikový odpad, ktoré sú určené na spálenie
pri vysokej teplote.
• Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v
súlade s národnými požiadavkami.
• Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí
okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Topotecan medac 1 mg/ml infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jeden ml infúzneho koncentrátu obsahuje 1 mg topotekánu (vo forme
chloridu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát.

Číry žltkastý roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Topotekán v monoterapii je indikovaný na liečbu:
• pacientok s metastázujúcim karcinómom ovária v prípade zlyhania
prvolíniovej alebo následnej terapie.
• pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc (small cell
lung cancer, SCLC), u ktorých sa opakovaná liečba prvolíniovým režimom
nepokladá za vhodnú (pozri časť 5.1).

Topotekán v kombinácii s cisplatinou je indikovaný pre pacientky s
karcinómom cervixu recidivujúcim po rádioterapii a pre pacientky s
ochorením stupňa IVB. U pacientok s predošlou expozíciou cisplatine je na
odôvodnenie liečby touto kombináciou potrebné dlhotrvajúce obdobie bez
liečby (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Spôsob podávania

Topotekán sa má používať len na pracoviskách špecializovaných na podávanie
cytotoxickej chemoterapie a má sa podávať len pod dohľadom lekára, ktorý má
skúsenosti s používaním chemoterapie (pozri časť 6.6).

Topotekán sa musí ešte pred použitím zriediť (pozri časť 6.6).

Dávkovanie

Pri použití v kombinácii s cisplatinou sa majú preštudovať kompletné
preskripčné informácie pre cisplatinu.

Pred začiatkom prvého cyklu liečby topotekánom musia mať pacienti
východiskový počet neutrofilov ? 1,5 x 109/l, počet trombocytov
? 100 x 109/l a hladinu hemoglobínu ? 9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej
transfúzii).

Karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc

/Úvodná dávka/
Odporúčaná dávka topotekánu je 1,5 mg/m2 plochy povrchu tela/deň, ktorá sa
podáva denne formou 30-minútovej intravenóznej infúzie počas piatich po
sebe nasledujúcich dní. Časový odstup od začiatku každého cyklu má byť tri
týždne. Ak pacientka liečbu znáša dobre, možno v nej pokračovať až do
progresie ochorenia (pozri časť 4.8 a 5.1).

/Následné dávky/
Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov ? 1 x 109/l,
počet trombocytov ? 100 x 109/l a hladina hemoglobínu ? 9 g/dl (po
prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán
s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet
neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet
neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca sedem alebo viac dní, alebo ťažká
neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientov, u
ktorých sa liečba odložila kvôli neutropénii, zvolí zníženie dávky, dávka
sa má znížiť o 0,25 mg/m2/deň na 1,25 mg/m2/deň (alebo následne znížiť až
na 1,0 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod
25 x 109/l. V klinických štúdiách sa podávanie topotekánu prerušilo, ak sa
dávka znížila na 1,0 mg/m2 a vzhľadom na nežiaduce účinky bolo potrebné jej
ďalšie zníženie.

Karcinóm cervixu

/Úvodná dávka/
Odporúčaná dávka topotekánu je 0,75 mg/m2/deň, ktorá sa podáva denne formou
30-minútovej intravenóznej infúzie 1., 2. a 3. deň. Cisplatina sa podáva po
dávke topotekánu formou intravenóznej infúzie 1. deň v dávke 50 mg/m2/deň.
Táto liečebná schéma sa opakuje každých 21 dní počas šiestich cyklov alebo
až do progresie ochorenia.

/Následné dávky/
Topotekán sa nemá podať znovu, pokiaľ nie je počet neutrofilov
? 1,5 x 109/l, počet trombocytov ? 100 x 109/l a hladina hemoglobínu
?9 g/dl (po prípadnej nevyhnutnej transfúzii).

Štandardný onkologický postup pri liečbe neutropénie je buď podať topotekán
s inými liekmi (napr. G-CSF), alebo znížiť dávku s cieľom udržať počet
neutrofilov.

Ak sa u pacientov, u ktorých sa vyvinie ťažká neutropénia (počet
neutrofilov < 0,5 x 109/l) trvajúca sedem alebo viac dní alebo ťažká
neutropénia spojená s horúčkou alebo infekciou, prípadne u pacientok, u
ktorých sa liečba odložila kvôli neutropénii, zvolí zníženie dávky, v
následných cykloch sa má dávka znížiť o 20 % na 0,60 mg/m2/deň (alebo
následne znížiť až na 0,45 mg/m2/deň, pokiaľ je to nevyhnutné).

Dávky sa majú znížiť podobným spôsobom, ak počet trombocytov klesne pod
25 x 109/l.

/Dávkovanie u pacientov s poškodenou funkciou obličiek/
/Monoterapia (karcinóm ovária a malobunkový karcinóm pľúc)/
U pacientov s klírensom kreatinínu < 20 ml/min nie sú k dispozícii
dostatočné údaje pre stanovenie odporúčanej dávky. Obmedzené informácie
udávajú, že u pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa má
dávka znížiť. Odporúčaná dávka topotekánu v monoterapii u pacientok s
karcinómom ovária alebo u pacientov s malobunkovým karcinómom pľúc a
klírensom kreatinínu v rozmedzí 20 – 39 ml/min je 0,75 mg/m2/deň počas
piatich po sebe nasledujúcich dní.

/Kombinovaná liečba (karcinóm cervixu)/
V klinických štúdiách s topotekánom v kombinácii s cisplatinou na liečbu
karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientok so sérovým kreatinínom
( 1,5 mg/dl. Ak počas kombinovanej liečby topotekánom + cisplatinou sérový
kreatinín prekročí 1,5 mg/dl, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné
informácie týkajúce sa redukcie dávky cisplatiny/pokračovania v podávaní
cisplatiny. Ak sa podávanie cisplatiny preruší, neexistujú dostatočné údaje
týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientok s karcinómom
cervixu.

/Deti a dospievajúci/
Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť
žiadne odporúčanie pre liečbu detských a dospievajúcich pacientov
topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný
. u pacientov, ktorí majú v anamnéze ťažkú precitlivenosť na liečivo alebo
na ktorúkoľvek z pomocných látok,
. u pacientok, ktoré dojčia (pozri časť 4.6),
. u pacientov, ktorí majú už pred začiatkom prvého cyklu ťažký útlm kostnej
drene, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 x 109/l
a/alebo počet trombocytov < 100 x 109/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita závisí od dávky a kompletný krvný obraz, vrátane
počtu trombocytov, sa má pravidelne sledovať (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, aj topotekán môže spôsobiť ťažkú
myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom boli hlásené:
myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť
4.8).

Neutropénia vyvolaná topotekánom môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V
klinických štúdiách s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku
neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých sa prejavuje horúčka,
neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť
neutropenickej kolitídy.

V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej
choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), pričom niektoré z nich boli
smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú nasledovné
v anamnéze: ILD, pľúcnu fibrózu, karcinóm pľúc, ožarovanie hrudníka a
používanie pneumotoxických liekov a/alebo rastových faktorov. Pacientov je
potrebné sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ,
horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a v prípade potvrdenia diagnózy ILD sa má
podávanie topotekánu prerušiť.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou sa často
spájajú s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy
pri predpisovaní topotekánu napr. v prípade, keď sa liečba zvažuje u
pacientov so zvýšeným rizikom krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) je možné očakávať nižší
stupeň odpovede a vyšší výskyt komplikácií, ako napríklad horúčka, infekcia
a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v
čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo k
zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Doposiaľ neexistujú dostatočné skúsenosti s podávaním topotekánu pacientom
s ťažko poškodenou funkciou obličiek (klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo
s ťažko poškodenou funkciou pečene spôsobenou cirhózou (sérový bilirubín
? 10 mg/dl). Týmto skupinám pacientov sa preto podanie topotekánu
neodporúča.

Malému počtu pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový bilirubín v
rozmedzí 1,5 – 10 mg/dl) sa podával intravenózny topotekán v dávke
1,5 mg/m2 počas piatich dní každé tri týždne. Pozorovalo sa
zníženie klírensu topotekánu. Avšak pre stanovenie odporúčanej dávky pre
túto skupinu pacientov nie sú doposiaľ k dispozícii dostatočné údaje.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne štúdie /in vivo/ týkajúce sa farmakokinetických
interakcií u človeka.

Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej
štúdii s intravenóznym topotekánom sa nedokázalo, že by súbežné podávanie
granisetrónu, ondansetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov malo
signifikantný vplyv na farmakokinetiku topotekánu (aktívnej a inaktívnej
formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné
znížiť dávku každého z liekov, aby sa zabezpečila znášanlivosť. V
kombinácii so zlúčeninami platiny však existuje zreteľná interakcia, ktorá
závisí od poradia, v akom sa lieky podajú, t. j. či sa zlúčenina platiny
podá 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo
karboplatina podáva 1. deň podávania topotekánu, v porovnaní s podaním na
5. deň sa musí z dôvodu zlepšenia znášanilvosti dávka každej zo zlúčenín
platiny znížiť.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a
cisplatina (60 mg/m2/deň 1. deň) podávali 13 pacientkam s karcinómom
ovária, na 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n = 9) a
cmax (23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, aj v tomto prípade sa musia
odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči
topotekánom.

Ženy v reprodukčnom veku
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je letálny pre embryo
a plod a spôsobuje malformácie (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické
lieky, aj topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, preto sa má ženám vo
fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli
otehotneniu.

Gravidita
Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas
liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.

Laktácia
Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa
má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či
sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

Fertilita
V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na
samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Topotekán je však, tak ako
iné cytotoxické lieky, genotoxický a nie je možné vylúčiť jeho vplyv na
fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má
zachovávať opatrnosť, najmä pri pretrvávajúcej únave a asténii.

4.8 Nežiaduce účinky

V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali
523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s
recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc, boli limitujúcim faktorom
monoterapie topotekánom prejavy hematologickej toxicity. Táto toxicita bola
predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej
hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

Profil nežiaducich účinkov topotekánu podávaného v kombinácii s cisplatinou
v klinických štúdiách karcinómu cervixu sa zhoduje s profilom nežiaducich
účinkov pozorovaným pri monoterapii topotekánom. Celková hematologická
toxicita je nižšia u pacientok liečených topotekánom v kombinácii s
cisplatinou v porovnaní s monoterapiou topotekánom, ale vyššia ako u
samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie
nežiaduce účinky, avšak tieto nežiaduce účinky sa pozorovali pri
monoterapii cisplatinou a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam
nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať v
preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti monoterapie topotekánom.

Nežiaduce účinky sú nižšie uvedené podľa orgánových systémov a absolútnej
frekvencie (všetky hlásené udalosti). Frekvencie sú definované nasledovne:
veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až < 1/10), menej časté (? 1/1
000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), vrátane jednotlivých hlásení a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri „Poruchy
gastrointestinálneho traktu“), trombocytopénia, anémia, leukopénia.
Časté: pancytopénia.
Neznáme: ťažké krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou).

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka (všetky môžu byť ťažké), zápcha,
bolesť brucha1, mukozitída.
1Bol hlásený výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej
neutropenickej kolitídy, ako komplikácie neutropénie vyvolanej topotekánom
(pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: alopécia.
Časté: pruritus.

Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká).

Infekcie a nákazy
Veľmi časté: infekcia.
Časté: sepsa2.
2U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku
sepsy (pozri časť 4.4).

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: pyrexia, asténia, únava.
Časté: malátnosť.
Veľmi zriedkavé: extravazácia3.
3Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli ľahkého charakteru
a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.

Poruchy imunitného systému
Časté: reakcia z precitlivenosti zahŕňajúca exantém.
Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: hyperbilirubinémia.

Vyššie uvedené nežiaduce účinky sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u
pacientov, ktorí majú slabý výkonnostný stav (pozri časť 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými
nežiaducimi účinkami predstavujú hlásenia nežiaducich účinkov považované za
súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

/Hematologické/
/Neutropénia:/ Ťažká neutropénia (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) sa počas
1. cyklu pozorovala u 55 % pacientov, z toho u 20 % pretrvávala ? sedem dní
a celkovo sa zaznamenala u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s
ťažkou neutropéniou sa objavila teplota alebo infekcia u 16 % pacientov
počas prvého cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerný čas
nástupu ťažkej neutropénie bol deväť dní a priemerná dĺžka trvania sedem
dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako sedem dní sa objavila celkovo
v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách
(vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká
neutropénia nevyvinula) sa u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytli teploty
a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytli infekcie. Okrem toho došlo
u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) k rozvoju sepsy (pozri
časť 4.4).

/Trombocytopénia:/ Ťažká trombocytopénia (počet trombocytov < 25 x 109/l) sa
objavila u 25 % pacientov (v 8 % cyklov), stredne ťažká (počet trombocytov
v rozmedzí 25,0 – 50,0 x 109/l) u 25 % pacientov (v 15 % cyklov). Priemerný
čas nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň, priemerná dĺžka trvania
bola päť dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. V súvislosti s
výskytom trombocytopénie boli signifikantné následky, zahŕňajúce úmrtia v
dôsledku krvácania z nádoru, hlásené menej často.

/Anémia:/ Stredne ťažká až ťažká anémia (Hb ? 8,0 g/dl) sa vyskytla u 37 %
pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov sa podávala u 52 %
pacientov (v 21 % cyklov).

/Nehematologické/
Často hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne, ako
napr. nauzea (52 %), dávenie (32 %), hnačka (18 %), zápcha (9 %) a
mukozitída (14 %). Ďalej sa vyskytli ťažké prejavy (3. alebo 4. stupňa)
nauzey (4 %), dávenia (3 %), hnačky (2 %) a mukozitídy (1 %).

U 4 % pacientov bola hlásená ľahká bolesť brucha.

Únava sa pozorovala asi u 25 % pacientov, asténia u 16 % pacientov
liečených topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. a 4. stupňa) sa vyskytli
u 3 % a asténie u 3 % pacientov.

Celková alebo výrazná alopécia sa pozorovala u 30 % pacientov a čiastočná
alopécia u 15 % pacientov.

Ďalšie ťažké nežiaduce účinky vyskytujúce sa u pacientov, ktoré sa
zaznamenali ako súvisiace alebo možno súvisiace s liečbou topotekánom, boli
anorexia (12 %), malátnosť (3 %) a hyperbilirubinémia (1 %).

Reakcie z precitlivenosti, zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a
anafylaktické reakcie, boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách sa
exantém zaznamenal u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Antidotum použiteľné pri predávkovaní topotekánom nie je známe. Pri
predávkovaní sa môže ako primárna komplikácia očakávať útlm kostnej drene a
mukozitída.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné cytostatiká
ATC kód: L01XX17

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu enzýmu topoizomerázy ?,
enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné
napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán
inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex enzýmu
a štiepeného vlákna DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického
mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy ? topotekánom vedie v bunke k indukcii
jednovláknových zlomov DNA spojených s proteínmi.

Recidivujúci karcinóm ovária

V porovnávacej štúdii topotekánu (n = 112) a paklitaxelu (n = 114) u
pacientok s karcinómom ovária, ktoré sa pôvodne liečili chemoterapiou
založenou na platine, bola miera odpovede (95 % CI) pre topotekán a
paklitaxel 20,5 % (13 – 28 %) ku 14 % (8 – 20 %) a medián času do progresie
19 týždňov oproti 15 týždňom (hazard ratio 0,7 [0,6 – 1,0]). Medián
celkového prežívania bol pre topotekán 62 týždňov, pre paklitaxel 53
týždňov (hazard ratio 0,9 [0,6 – 1,3]).

Miera odpovede v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392,
všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a
paklitaxelom) bol 16 %. Medián času do odpovede v klinických štúdiách bol
7,6 – 11,6 týždňov. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo
u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve
(n = 186) bola miera odpovede 10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom
lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s
recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a
čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu
a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré sa liečili viac než šiestimi
cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo sa liečilo až
do progresie ochorenia, a len 3 % pacientok liečbu predčasne ukončilo z
dôvodu nežiaducich účinkov.


Recidivujúci SCLC


Štúdia fázy III (štúdia 478) porovnávala kombináciu perorálny topotekán +
najlepšia podporná starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) (n = 71) so
samotnou BSC (n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii
(medián času do progresie od prvolíniovej terapie: 84 dní pre perorálny
topotekán + BSC, 90 dní pre BSC), a u ktorých sa opakovaná liečba
intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym
topotekánom + BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie celkového
prežívania v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (log-rank p = 0,0104).
Neupravené hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti
skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % CI: 0,45 – 0,90). Medián celkového
prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňa (95 %
CI: 18,3 – 31,6) oproti 13,9 týždňa (95 % CI: 11,1 – 18,6) u pacientov
liečených samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia
ukázali, čo sa týka príznakov, konzistentný trend v prínose perorálneho
topotekánu + BSC.

Vykonala sa jedna štúdia fázy II (štúdia 065) a jedna štúdia fázy III
(štúdia 396), ktoré sa zamerali na hodnotenie účinnosti perorálneho
topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu u pacientov s recidívou po ? 90
dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu
(pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán sa spájali s podobným
zmiernením príznakov u pacientov s recidivujúcim, citlivým SCLC v
hláseniach príznakov zo strany pacientov na odslepenej hodnotiacej škále v
oboch týchto štúdiách.

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede a čase do progresie u
pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym
topotekánom.

| |Štúdia 065 |Štúdia 396 |
| |perorálny |intravenózny|perorálny |intravenózny|
| |topotekán |topotekán |topotekán |topotekán |
| |(n = 52) |(n = 54) |(n = 153) |(n = 151) |
|Medián prežívania |32,3 |25,1 |33,0 |35,0 |
|(týždne) | | | | |
|(95 % CI) |(26,3 – 40|(21,1 – 33,0|(29,1 – 42,4|(31,0 – 37,1|
| |,9) |) |) |) |
|Hazard ratio (95 % CI)|0,88 (0,59 – 1,31) |0,88 (0,7 – 1,11) |
|Miera odpovede (%) |23,1 |14,8 |18,3 |21,9 |
|(95 % CI) |(11,6 – 34|(5,3 – 24,3)|(12,2 – 24,4|(15,3 – 28,5|
| |,5) | |) |) |
|Rozdiel v miere |8,3 (-6,6 – 23,1) |-3,6 (-12,6 – 5,5) |
|odpovede (95 % CI) | | |
|Medián času do |14,9 |13,1 |11,9 |14,6 |
|progresie (týždne) | | | | |
|(95 % CI) |(8,3 – 21,|(11,6 – 18,3|(9,7 – 14,1)|(13,3 – 18,9|
| |3) |) | |) |
|Hazard ratio (95 % CI)|0,90 (0,60 – 1,35) |1,21 (0,96 – 1,53) |


n = celkový počet liečených pacientov
CI = confidence interval, interval spoľahlivosti

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III, ktorá porovnávala intravenózny
topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicín) a vinkristínom
(CAV) u pacientov s recidivujúcim, citlivým SCLC, bola miera odpovede pre
topotekán 24,3 % oproti 18,3 % pre CAV. Medián času do progresie bol v
oboch skupinách podobný (13,3 týždňa a 12,3 týždňa). Medián prežívania bol
25,0 týždňov pre topotekán a 24,7 týždňa pre CAV. Hazard ratio pre
prežívanie pre intravenózny topotekán oproti CAV bol 1,04 (95 % CI:
0,78 – 1,40).

Miera odpovede na topotekán v kombinovanom programe zameranom na
SCLC (n = 480) u pacientov s recidivujúcim ochorením citlivým na
prvolíniovú terapiu bol 20,2 %. Medián prežívania bol 30,3 týždňov (95 %
CI: 27,6 – 33,4).

U populácie pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí
nereagovali na prvolíniovú liečbu) bola miera odpovede na topotekán 4,0 %.

Karcinóm cervixu

V randomizovanej, porovnávacej štúdii fázy III vykonanej Gynekologickou
onkologickou skupinou („Gynaecological Oncology Group“, GOG 0179) sa
kombinácia topotekán + cisplatina (n = 147) porovnávala so samotnou
cisplatinou (n = 146) na liečbu histologicky potvrdeného, perzistujúceho,
recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu stupňa IVB v
prípade, keď sa liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou
nepokladala za vhodnú. Kombinácia topotekán + cisplatina mala po úprave na
predbežné analýzy (log-rank p = 0,033) štatisticky významný prínos v
celkovom prežívaní v porovnaní s monoterapiou cisplatinou.

Tabuľka 2.Výsledky zo štúdie GOG-0179.

|Populácia všetkých randomizovaných pacientok (ITT|
|population) |
| |cisplatina |cisplatina |
| |50 mg/m2 |50 mg/m2 1. deň |
| |1. deň |+ |
| |každých |topotekán |
| |21 dní |0,75 mg/m2 prvé 3 |
| | |dni |
| | |každých 21 dní |
|Prežívanie |(n = 146) |(n = 147) |
|(mesiace) | | |
|Medián (95 % CI) |6,5 |9,4 (7,9 – 11,9) |
| |(5,8 – 8,8) | |
|Hazard ratio (95 %|0,76 (0,59 – 0,98) |
|CI) | |
|Log rank p-hodnota|0,033 |
| |
|Pacientky bez predošlej chemorádioterapie |
|založenej na cisplatine |
| |cisplatina |topotekán/cisplati|
| | |na |
|Prežívanie |(n = 46) |(n = 44) |
|(mesiace) | | |
|Medián (95 % CI) |8,8 |15,7 (11,9 – 17,7)|
| |(6,4 – 11,5)| |
|Pomer rizík (95 % |0,51 (0,31 – 0,82) |
|CI) | |
| |
|Pacientky s predošlou chemorádioterapiou |
|založenou na cisplatine |
| |cisplatina |topotekán/cisplati|
| | |na |
|Prežívanie |(n = 72) |(n = 69) |
|(mesiace) | | |
|Medián (95 % CI) |5,9 |7,9 (5,5 – 10,9) |
| |(4,7 – 8,8) | |
|Hazard ratio (95 %|0,85 (0,59 – 1,21) |
|CI) | |

U pacientok (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej
na cisplatine bol medián prežívania v skupine s kombináciou topotekán +
cisplatina 4,6 mesiaca (95 % CI: 2,6 – 6,1) v porovnaní s 4,5 mesiaca (95 %
CI: 2,9 – 9,6) v skupine s cisplatinou, s hazard ratio 1,15 (0,59 – 2,23).
U pacientok (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol medián prežívania v
skupine s kombináciou topotekán + cisplatina 9,9 mesiaca (95 % CI:
7 – 12,6) oproti 6,3 mesiaca (95 % CI: 4,9 – 9,5) v skupine s cisplatinou,
s hazard ratio 0,75 (0,49 – 1,16).

Deti a dospievajúci

Topotekán sa hodnotil aj v populácii detí a dospievajúcich, sú však
dostupné len obmedzené údaje o účinnosti a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: deti do 16
rokov) s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi sa topotekán
podával v počiatočnej dávke 2,0 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie počas 5
dní, pričom sa táto liečebná schéma opakovala každé 3 týždne až počas
jedného roka v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali
Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm,
osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala
predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u
detských a dospievajúcich pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi
solídnymi nádormi boli podobné ako účinky historicky pozorované u dospelých
pacientov. V tejto štúdii sa podával G-CSF štyridsiatimšiestim (43 %)
pacientom počas 192 (42,1 %) cyklov, šesťdesiatimpiatim (60 %) sa podávali
transfúzie erytrocytového koncentrátu počas 139 cyklov (30,5 %) a
päťdesiatim (46 %) sa podávali trombocyty počas 159 cyklov (34,9 %). Vo
farmakokinetickej štúdii u detských a dospievajúcich pacientov s
refraktérnymi solidnými nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity
limitujúcej dávku, prejavujúcej sa vo forme myelosupresie, stanovila
maximálna tolerovaná dávka (maximum tolerated dose, MTD) 2,0 mg/m2/deň
spolu s G-CSF a 1,4 mg/m2/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až
1,5 mg/m2 formou 30-minútovej infúzie počas 5 dní topotekán preukázal
vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), čo zodpovedá približne 2/3
prietoku krvi pečeňou. Topotekán mal taktiež veľký distribučný objem, okolo
132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas, asi 2 až 3 hodiny. Porovnanie
farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu vo farmakokinetike
počas 5-dňového podávania. Plocha pod krivkou rástla približne
proporcionálne so zvyšujúcou sa dávkou. Po opakovanom každodennom podávaní
sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po
opakovaných dávkach sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky.
Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické
bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou
bola výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu u človeka sa preskúmala len čiastočne. Hlavnou cestou
klírensu topotekánu bola hydrolýza laktónového kruhu za vzniku karboxylátu
s otvoreným kruhom.

Metabolizmus má na eliminácii topotekánu < 10 % podiel. N-
desmetylmetabolit, u ktorého sa v bunkovej analýze dokázala podobná alebo
nižšia aktivita ako u materskej zlúčeniny, sa zistil v moči, plazme a
stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a materskou zlúčeninou bol
nižší ako 10 % u celkového topotekánu aj topotekánu vo forme laktónového
kruhu. V moči sa zistil metabolit topotekánu vznikajúci O-glukuronidáciou a
N-desmetyltopotekán.

Celkové vylúčené množstvo látky súvisiacej s liekom po piatich denných
dávkach topotekánu bolo 71 – 76 % podanej intravenóznej dávky. Močom sa
vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu a 3 % sa vylúčili vo
forme N-desmetyltopotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou
predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-desmetyltopotekánu stolicou bola
1,7 %. Celkovo sa N-desmetylmetabolit podieľal na celkovom množstve látky
súvisiacej s liekom vylúčenej v močom a stolicou v priemere menej ako 7 %
(rozmedzie 4 – 9 %). Topotekán-O-glukuronid a N-desmetyltopotekán-O-
glukuronid v moči predstavovali menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdií /in vitro,/ v ktorých sa použili ľudské pečeňové mikrozómy,
naznačujú tvorbu menších množstiev N-desmetyltopotekánu. Topotekán /in/
/vitro/ neinhiboval ľudské enzýmy P450: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, ani neinhiboval ľudské cytozolové enzýmy:
dihydropyrimidín- alebo xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina 1. deň, topotekán
1. – 5. deň) sa klírens topotekánu na 5. deň znížil v porovnaní s 1. dňom
(19,1 l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2; n = 9) (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou pečene (sérový
bilirubín v rozmedzí 1,5 – 10 mg/dl) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou
znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi o 30 %, nedokázal sa
však rozdiel v jeho distribučnom objeme. Plazmatický klírens topotekánu
(aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poškodenou funkciou pečene v
porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi len o 10 %.

Plazmatický klírens u pacientov s poškodenou funkciou obličiek (klírens
kreatinínu 41 – 60 ml/min) sa v porovnaní s kontrolnou skupinou pacientov
znížil asi o 67 %. Distribučný objem sa mierne znížil a polčas sa zvýšil
len o 14 %. U pacientov so stredne ťažko poškodenou funkciou obličiek sa
plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty kontrolnej skupiny.
Priemerný polčas vzrástol z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.

Niekoľko faktorov, vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu,
nemalo v populačnej štúdii žiadny signifikantný vplyv na celkový klírens
topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Deti a dospievajúci

Farmakokinetika topotekánu podávaného formou 30-minútovej infúzie počas 5
dní sa hodnotila v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky
1,4 – 2,4 mg/m2 u detí (vo veku 2 – 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo
veku 12 – 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku 16 – 21 rokov,
n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie
dávky 2,0 – 5,2 mg/m2 u detí (n = 8), dospievajúcich (n = 3) a mladých
dospelých (n = 3) s leukémiou. V týchto štúdiách neboli vo farmakokinetike
topotekánu žiadne zjavné rozdiely medzi deťmi, dospievajúcimi a mladými
dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú
príliš obmedzené na vyvodenie jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Na základe svojho mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky /in/
/vitro/ na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a /in/
/vivo/ na bunky kostnej drene myší. Topotekán bol u potkanov a u králikov
letálny pre embryo aj plod.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa
nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu, u samíc sa však
pozorovala superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Voda na injekciu
Kyselina chlorovodíková na úpravu pH
Hydroxid sodný na úpravu pH

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Injekčné liekovky:
2 roky.

Čas použiteľnosti po otvorení vnútorného obalu:
Chemická a fyzikálna stabilita sa dokázala počas 48 hodín pri teplote
2 °C – 8 °C alebo izbovej teplote. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek
použiť okamžite, pokiaľ metóda otvorenia nezabraňuje riziku mikrobiálnej
kontaminácie. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania
zodpovedá používateľ.

Čas použiteľnosti po príprave infúzneho roztoku pripraveného na použitie:
Chemická a fyzikálna stabilita sa dokázala počas 96 hodín pri teplote
2 °C – 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote. Z mikrobiologického
hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a
podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a za normálnych
podmienok by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, ak sa
nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 (C – 8 (C.

Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Topotecan medac 1 mg/1 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 2R (2 ml)
z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou filmom
fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.
Topotecan medac 1 mg/1 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú
liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Topotecan medac 2 mg/2 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 6R-short
(6 ml) z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou
filmom fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.
Topotecan medac 2 mg/2 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú
liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Topotecan medac 4 mg/4 ml sa dodáva v injekčných liekovkách typu 6R (6 ml)
z bezfarebného skla typu I so zátkou z brómbutylovej gumy obalenou filmom
fluórpolyméru a s hliníkovým odklápacím viečkom.
Topotecan medac 4 mg/4 ml je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú
liekovku a 5 injekčných liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na dosiahnutie požadovanej výslednej koncentrácie 25 – 50 mikrogramov/ml je
potrebné ďalšie nariedenie príslušného objemu koncentrátu buď pomocou 0,9 %
(m/V) intravenóznej infúzie chloridu sodného alebo 5 % (m/V) intravenóznej
infúzie glukózy.

Majú sa dodržiavať bežné postupy pre správne zaobchádzanie s cytostatikami
a ich likvidáciu, predovšetkým:
- Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
- Personál manipulujúci s týmto liekom musí počas prípravy používať
ochranný odev, vrátane masky, ochranných okuliarov a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri podávaní alebo čistení, vrátane rukavíc, sa
musia uložiť do vriec na vysokorizikový odpad, ktoré sú určené na
spálenie pri vysokej teplote. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý
z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí
okamžite a dôkladne opláchnuť veľkým množstvom vody.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Nemecko
Tel.: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0231/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU