Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 2010/04425
PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 2010/04426
PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 2010/04427

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

LEVEMED 250 mg
LEVEMED 500 mg
LEVEMED 1000 mg
filmom obalené tablety
Levetiracetam

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
Čo je LEVEMED a na čo sa používa
Skôr ako užijete LEVEMED
Ako užívať LEVEMED
Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať LEVEMED
6. Ďalšie informácie




1. ČO JE LEVEMED A NA ČO SA POUŽÍVA

LEVEMED, filmom obalené tablety, je liek proti epilepsii (liek používaný na
liečbu epileptických záchvatov).

LEVEMED sa používa:
. samostatne u pacientov vo veku od 16 rokov s novodiagnostikovanou
epilepsiou na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou
generalizáciou alebo bez nej (záchvaty ktoré primárne ovplyvňujú len
jednu časť mozgu, ale môžu sa následne rozšíriť na väčšie oblasti
na obe časti mozgu).
. ako prídavná liečba k iným antiepileptikám na liečbu:
. parciálnych záchvatov s generalizáciou alebo bez nej u pacientov
vo veku od 4 rokov
. myoklonických záchvatov (krátke šklbnutia svalov alebo skupiny
svalov podobné šoku) u pacientov vo veku od 12 rokov s juvenilnou
myoklonickou epilepsiou (geneticky podmienené ochorenie vznikajúce
v období dospievania)
. primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov
(závažnejších záchvatov vrátane straty vedomia) u pacientov
vo veku od 12 rokov s idiopatickou generalizovanou epilepsiou
(druh epilepsie, u ktorej sa predpokladá genetické podmienenie).


2. SKÔR AKO UŽIJETE LEVEMED

Neužívajte LEVEMED
. Keď ste alergický/á (precitlivený/á) na levetiracetam alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku LEVEMED.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní LEVEMEDu
. Keď máte ťažkosti s obličkami, dbajte na pokyny lekára. Lekár
rozhodne, či sa má Vaša dávka upraviť.
. Keď spozorujete akékoľvek spomalenie rastu alebo neočakávaný rozvoj
puberty u Vášho dieťaťa, kontaktujte, prosím, svojho lekára.
. Ak spozorujete zvýšenú závažnosť epileptických záchvatov (napr.
zvýšený výskyt), povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
. U niekoľkých osôb liečených antiepileptikami, ako je LEVEMED, sa
vyskytli myšlienky na sebapoškodzovanie alebo samovraždu. Pokiaľ sa u
Vás objaví akýkoľvek príznak depresie a/alebo samovražedných
myšlienok, obráťte sa, prosím, na svojho lekára.


Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Užívanie LEVEMEDu s jedlom a nápojmi
LEVEMED môžete užívať s jedlom alebo bez jedla. Z bezpečnostných dôvodov
neužívajte LEVEMED s alkoholom.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že by ste mohli byť tehotná, prosím,
informujte o tom svojho lekára. LEVEMED má byť užívaný počas gravidity iba
v nevyhnutných prípadoch. Možné riziko pre Vaše nenarodené dieťa nie je
známe. V štúdiách na zvieratách, levetiracetam preukázal neželané účinky na
rozmnožovanie pri vyšších dávkach, než sú potrebné na kontrolu Vašich
záchvatov.
Počas liečby sa neodporúča dojčiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
LEVEMED môže narušiť Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať
akékoľvek nástroje alebo stroje, pretože LEVEMED môže spôsobovať ospalosť.
Pravdepodobnosť je vyššia na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky.
Neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje, kým nezistíte, ako tento liek
ovplyvňuje Vašu schopnosť vykonávať tieto činnosti.


3. AKO UŽÍVAŤ LEVEMED

Vždy užívajte LEVEMED presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára.
LEVEMED sa musí užívať dvakrát denne, jedenkrát ráno a jedenkrát večer,
každý deň približne v rovnakom čase.
Užívajte toľko tabliet, koľko Vám predpísal Váš lekár.

/Monoterapia/

Dospelí a dospievajúci (vo veku od 16 rokov):
Zvyčajná dávka: medzi 1000 mg a 3000 mg každý deň.
Ak začínate užívať LEVEMED po prvýkrát, Váš lekár Vám predpíše nižšiu
dávku po dobu 2 týždňov pred podaním najnižšej zvyčajnej dávky.

/Prídavná liečba/

Dávkovanie u dospelých a dospievajúcich (12 až 17 rokov) s telesnou
hmotnosťou 50 kg alebo vyššou:
Zvyčajná dávka: medzi 1000 mg a 3000 mg každý deň.

Dávkovanie u detí (4 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov)
s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg:
Zvyčajná dávka: je medzi 20 mg na kg telesnej hmotnosti a 60 mg na kg
telesnej hmotnosti každý deň.
LEVEMED 250 mg tablety je lieková forma vhodnejšia pre malé deti.

Spôsob podania:
Tablety LEVEMED sa zapíjajú dostatočným množstvom tekutiny (napr. pohárom
vody).

Dĺžka liečby:
. LEVEMED sa používa na dlhodobú liečbu. V liečbe LEVEMEDom máte
pokračovať tak dlho, ako Vám povedal Váš lekár.
. Svoju liečbu neukončujte bez dohody s lekárom, pretože to môže
zosilniť Vaše záchvaty. Pred ukončením Vašej liečby LEVEMEDom Vám
lekár určí postupné znižovanie Vašej dávky LEVEMEDu.

Ak užijete viac LEVEMEDu ako máte:
Možné vedľajšie účinky predávkovania LEVEMEDom sú ospalosť, nepokoj,
agresivita, zníženie ostražitosti, útlm dýchania a kóma.
Pokiaľ ste užili viac tabliet, než ste mali, vyhľadajte lekára. Lekár určí
najlepšiu možnú liečbu predávkovania.

Ak zabudnete užiť LEVEMED:
Pokiaľ ste zabudli užiť jednu alebo viacero dávok, vyhľadajte svojho
lekára. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.

Ak prestanete užívať LEVEMED:
Pri ukončovaní liečby, podobne ako pri iných antiepileptických liekoch, sa
má LEVEMED vysadzovať postupne, aby sa zabránilo zvýšenému výskytu
záchvatov.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj LEVEMED môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Povedzte svojmu lekárovi, pokiaľ máte čokoľvek z
nasledovného a znepokojuje Vás to.

Niektoré vedľajšie účinky ako je ospalosť, únava a závrat sa môžu
vyskytovať častejšie na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. Tieto
účinky sa však majú časom znižovať.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná
pomocou nasledovného pravidla:
veľmi časté (postihujú viac ako 1 používateľa z 10)
časté (postihujú menej ako 1 z 10, ale viac ako 1 zo 100 používateľov)
menej časté (postihujú menej ako 1 zo 100, ale viac ako 1 z 1 000
používateľov)
zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 1000 používateľov)
veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov)
neznáme (z dostupných údajov)


Veľmi časté:
. somnolencia (ospalosť);
. asténia/únava (vyčerpanosť).

Časté:
. infekcia, nazofaryngitída (zápal nosohltana);
. znížený počet krvných doštičiek.
. anorexia (strata chuti do jedla), nárast telesnej hmotnosti
. motorický nepokoj, depresia, emocionálna labilita/zmena nálady,
nepriateľstvo alebo agresivita, nespavosť, nervozita alebo
podráždenosť, poruchy osobnosti (problémy so správaním), abnormálne
myslenie (pomalé myslenie, neschopnosť sústrediť sa);
. závrat (pocit nerovnováhy), kŕče, bolesť hlavy, hyperkinéza (zvýšená
pohybová aktivita), ataxia (porušená koordinácia pohybu), trasenie
(mimovoľné chvenie), amnézia (strata pamäti), porucha rovnováhy,
narušená pozornosť (strata koncentrácie), porucha pamäte (zábudlivosť);
. diplopia (dvojité videnie), rozmazané videnie;
. vertigo (pocit točenia);
. kašeľ (zhoršenie existujúceho kašľa);
. bolesť brucha, nutkanie na vracanie, dyspepsia (tráviace ťažkosti),
hnačka, vracanie;
. vyrážka, ekzém, svrbenie;
. myalgia (bolesť svalov);
. náhodné úrazy.

Neznáme:
. znížený počet červených krviniek a/alebo bielych krviniek;
. úbytok telesnej hmotnosti;
. abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácie, duševné
poruchy, samovražda, pokus o samovraždu a samovražedné myšlienky;
. parestézia (mravčenie);
. pankreatitída (zápal podžalúdkovej žľazy), zlyhanie pečene, hepatitída
(žltačka), abnormálne funkčné pečeňové testy;
. strata vlasov, pľuzgiere na koži, v ústach, v oblasti očí a pohlavných
orgánov, kožná vyrážka.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LEVEMED

Uchovávajte pri teplote do 25 (C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a blistri po
EXP:.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo LEVEMED obsahuje
Liečivo je levetiracetam. Každá tableta obsahuje 250 mg, 500 mg alebo
1000 mg levetiracetamu.

Ďalšie zložky sú:
LEVEMED 250 mg: kukuričný škrob, povidón K-30, sodná soľ
kroskarmelózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát,
opadry modrá 03B50643, čistená voda.
LEVEMED 500 mg: kukuričný škrob, povidón K-30, sodná soľ
kroskarmelózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát,
opadry žltá 03B52573, čistená voda.
LEVEMED 1000 mg: kukuričný škrob, povidón K-30, sodná soľ
kroskarmelózy, koloidný bezvodý oxid kremičitý, magnéziumstearát,
opadry biela 04F58804, čistená voda.


Ako vyzerá LEVEMED a obsah balenia
LEVEMED 250 mg: Svetlomodré filmom obalené bikonvexné tablety kapsulovitého
tvaru, hladké na oboch stranách.

LEVEMED 500 mg: Žlté filmom obalené bikonvexné tablety kapsulovitého tvaru,
hladké na oboch stranách.

LEVEMED 1000 mg: Biele filmom obalené bikonvexné tablety kapsulovitého
tvaru, hladké na oboch stranách.

LEVEMED filmom obalené tablety sú balené v PVC/PE/PVDC/Al blistroch,
v papierových škatuľkách.
Papierová škatuľka obsahuje 30, 50, 60, 90, 100 alebo 120 filmom obalených
tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
CANDE s.r.o.,
E. Belluša 6752/4,
921 01 Piešťany,
Slovenská republika

Výrobca:
hameln rds a.s.
Horná 36
900 01 Modra
Slovenská republika


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v apríli
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č. 2 K ROZHODNUTIU O REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 2010/04427

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

LEVEMED 1000 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje:
Levetiracetam 1000 mg
Farbivo: oxid titaničitý

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.
Biele filmom obalené bikonvexné tablety kapsulovitého tvaru, hladké na
oboch stranách.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

LEVEMED je indikovaný ako monoterapia pri liečbe parciálnych záchvatov
so sekundárnou generalizáciou alebo bez sekundárnej generalizácie
u pacientov vo veku od 16 rokov s práve diagnostikovanou epilepsiou.

LEVEMED je indikovaný ako prídavná terapia
. pri liečbe parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou alebo
bez nej u dospelých, detí vo veku od 4 rokov s epilepsiou.
. pri liečbe myoklonických záchvatov u dospelých a mladistvých vo veku
od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou.
. pri liečbe primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov
u dospelých a mladistvých vo veku od 12 rokov s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

/Monoterapia u dospelých a dospievajúcich vo veku od 16 rokov/

Odporúčaná úvodná dávka je 250 mg dvakrát denne, ktorú je možné po
2 týždňoch zvýšiť na začiatočnú terapeutickú dávku 500 mg dvakrát denne.
Dávku je možné ďalej zvyšovať o 250 mg dvakrát denne každé dva týždne v
závislosti od klinickej odpovede. Maximálna dávka je 1500 mg dvakrát denne.

/Prídavná liečba u dospelých (? 18 rokov//)/ /a dospievajúcich (12 až 17 rokov)/
/s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo vyššou/

Začiatočná terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denne. S touto dávkou možno
začať v prvý deň liečby.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dennú dávku zvýšiť
až na 1500 mg dvakrát denne. Dávku je možné zvyšovať alebo znižovať
o 500 mg dvakrát denne každé dva až štyri týždne.

Osobitné skupiny pacientov

/Starší pacienti (65 rokov a starší)/

U starších pacientov so zhoršenou funkciou obličiek (pozri nižšie „Pacienti
s poruchou funkcie obličiek“) sa odporúča úprava dávky.


/Porucha funkcie obličiek/


Denná dávka sa musí upraviť individuálne podľa funkcie obličiek.

Pre dospelých pacientov použite nasledujúcu tabuľku a dávku upravte
zodpovedajúcim spôsobom. Pri použití tejto tabuľky pre dávkovanie je
potrebné stanoviť klírens kreatinínu (CLcr) pacienta v ml/min. U dospelých
a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je možné CLcr
v ml/min stanoviť z merania kreatinínu v sére (mg/dl) pomocou nasledujúcej
rovnice.

(140-vek (roky)] x hmotnosť (kg)
CLcr (ml/min) = -------------------------------------------- (x 0,85 u
žien)
72 x kreatinín v sére (mg/dl)

CLcr sa potom prepočíta podľa nasledujúceho vzorca na plochu povrchu tela
(body surface area, BSA):

Clcr (ml/min)
CLcr (ml/min/1,73 m˛) = ------------------------ x 1,73
BSA pacienta (m˛)

Úprava dávky u dospelých a dospievajúcich pacientov s telesnou hmotnosťou
viac ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek:

|Skupina |Klírens |Dávkovanie a frekvencia |
| |kreatinínu | |
| |(ml/min/1,73m2) | |
|Normálna |> 80 |500 až 1500 mg dvakrát |
|Mierna |50-79 |denne |
|Stredne závažná |30-49 |500 až 1000 mg dvakrát |
|Závažná |< 30 |denne |
|Dialyzovaní pacienti |- |250 až 750 mg dvakrát |
|v terminálnom štádiu | |denne |
|ochorenia obličiek (1) | |250 až 500 mg dvakrát |
| | |denne |
| | |500 až 1000 mg jedenkrát |
| | |denne (2) |


(1) V prvý deň liečby levetiracetamom sa odporúča podať úvodnú dávku
750 mg.
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 250 až 500 mg.

U detí s poruchou funkcie obličiek je potrebné upraviť dávku levetiracetamu
podľa funkcie obličiek, pretože klírens levetiracetamu závisí od funkcie
obličiek. Toto odporúčanie je založené na štúdii s dospelými pacientmi
s poruchou funkcie obličiek.

CLcr v ml/min/1,73 m˛ je možné odhadnúť zo stanovenia sérového kreatinínu
(mg/dl) pre mladých dospievajúcich a deti s použitím nasledujúceho vzorca
(Schwartzov vzorec):

Výška (cm) x ks
CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------------
Sérový kreatinín (mg/dl)

ks = 0,55 pre deti mladšie ako 13 rokov a dospievajúce dievčatá; ks = 0,7
pre dospievajúcich chlapcov

Úprava dávkovania pre deti a dospievajúcich chlapcov s telesnou hmotnosťou
menej ako 50 kg s poruchou funkcie obličiek



|Skupina |Klírens |Dávkovanie a frekvencia |
| |kreatinínu | |
| |(ml/min/1,73 m2) | |
| | |Deti a dospievajúci s hmotnosťou |
| | |do 50 kg |
|Normálna |> 80 |10 až 30 mg/kg (0,1 až 0,3 ml/kg) |
| | |dvakrát denne |
|Mierna |50-79 |10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) |
| | |dvakrát denne |
|Stredne závažná|30-49 |5 až 15 mg/kg 0,05 až 0,15 ml/kg) |
| | |dvakrát denne |
|Závažná |< 30 |5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,1 ml/kg) |
| | |dvakrát denne |
|Dialyzovaní |-- |10 až 20 mg/kg (0,1 až 0,2 ml/kg) |
|pacienti | |jedenkrát denne (1) (2) |
|v terminálnom | | |
|štádiu zlyhania| | |
|obličiek | | |


(1) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až
0,07 ml/kg).
(2) Po dialýze sa odporúča dodatočná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až
0,1 ml/kg).

/Porucha funkcie pečene/

U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nie je
potrebná žiadna úprava dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie
pečene môže klírens kreatinínu podhodnocovať insuficienciu obličiek. Preto
sa pri klírense kreatinínu < 60 ml/min/1,73 m2 odporúča znížiť dennú
udržiavaciu dávku o 50 %.

Deti a dospievajúci

Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu, balenie a silu podľa
telesnej hmotnosti a dávky.

/Monoterapia/

Bezpečnosť a účinnosť LEVEMEDu u detí a dospievajúcich vo veku do 16 rokov
ako monoterapie neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

/Prídavná liečba pre deti (4 až 11 rokov) a dospievajúcich (12 až 17 rokov)/
/s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg/

Začiatočná terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denne.
V závislosti od klinickej odpovede a znášanlivosti možno dávku zvýšiť až na
30 mg/kg dvakrát denne. Zmeny dávky nemajú prekročiť zvýšenie alebo
zníženie o 10 mg/kg dvakrát denne každé dva týždne. Má sa použiť najnižšia
účinná dávka.
Dávka u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo vyššou je rovnaké ako
u dospelých.

Odporúčaná dávka pre deti a dospievajúcich:
Deti s telesnou hmotnosťou 20 kg alebo nižšou majú prednostne začať liečbu
perorálnym roztokom 100 mg/ml levetiracetamu.

|Telesná hmotnosť|Začiatočná dávka: |Maximálna dávka: |
| |10 mg/kg dvakrát denne |30 mg/kg dvakrát denne |
|25 kg |250 mg dvakrát denne |750 mg dvakrát denne |
|od 50 kg (1) |500 mg dvakrát denne |1500 mg dvakrát denne |


(1) Dávka u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo vyššou
je rovnaká ako u dospelých.

Spôsob podania
Filmom obalené tablety sa musia užívať perorálne, prehĺtať s dostatočným
množstvom tekutiny a možno ich užívať s jedlom alebo bez jedla. Denná dávka
sa podáva v dvoch rovnakých čiastkových dávkach.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na iné deriváty pyrolidónu alebo na
ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vysadenie
Ak sa musí LEVEMED vysadiť, podľa súčasnej klinickej praxe sa odporúča
vysadzovať ho postupne (napr. u dospelých a dospievajúcich s telesnou
hmotnosťou viac ako 50 kg: zníženie o 500 mg dvakrát denne každé dva až
štyri týždne, u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou do 50 kg:
zníženie dávky nemá prekročiť pokles 10 mg/kg dvakrát denne každé dva
týždne.

Renálna insuficiencia
Podávanie LEVEMEDu pacientom s poruchou funkcie obličiek si môže vyžadovať
úpravu dávky. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa pred
stanovením dávky odporúča posúdiť funkciu obličiek (pozri časť 4.2).

Samovražda
U pacientov liečených antiepileptikami (vrátane levetiracetamu) boli
hlásené prípady samovraždy, pokusov o samovraždu, samovražedných myšlienok
a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií
s antiepileptikami preukázala malé zvýšenie rizika samovražedných myšlienok
a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy.

Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať príznaky depresie a/alebo
samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvážiť vhodná liečba.
Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť, aby v prípade výskytu
príznakov depresie a/alebo samovražedných myšlienok alebo správania,
okamžite vyhľadali lekársku pomoc.

Deti a dospievajúci
Dostupné údaje u detí nenaznačili vplyv na rast a pubertu. Avšak dlhodobé
účinky u detí na schopnosť učiť sa, inteligenciu, rast, endokrinné funkcie,
pubertu a plodnosť sú naďalej neznáme.

4.5 Liekové a iné interakcie

Antiepileptiká
Predmarketingové údaje z klinických štúdií vykonaných na dospelých ukazujú,
že levetiracetam nemá vplyv na sérové koncentrácie už podávaných
antiepileptík (fenytoín, karbamazepín, kyselina valproová, fenobarbital,
lamotrigín, gabapentín a primidon) a že tieto antiepileptiká neovplyvnili
farmakokinetiku levetiracetamu.

Rovnako ako u dospelých, ani u detských pacientov užívajúcich až do
60 mg/kg/deň levetiracetamu nie je žiadny dôkaz klinicky významných
liekových interakcií.
Retrospektívne hodnotenie farmakokinetických interakcií u detí a
dospievajúcich s epilepsiou (4 až 17 rokov) potvrdilo, že prídavná liečba s
perorálne podávaným levetiracetamom neovplyvnila sérové koncentrácie v
rovnovážnom stave súbežne podávaného karbamazepínu a valproátu. Avšak údaje
naznačujú o 20 % vyšší klírens levetiracetamu u detí užívajúcich enzýmy
indukujúce antiepileptiká. Úprava dávkovania sa nevyžaduje.

Probenecid
Zistilo sa, že probenecid (500 mg štyrikrát denne), blokátor renálnej
tubulárnej sekrécie, inhibuje renálny klírens primárneho metabolitu, nie
však levetiracetamu. Koncentrácia uvedeného metabolitu však zostáva nízka.
Možno očakávať, že ostatné lieky vylučované aktívnou tubulárnou sekréciou
tiež môžu znižovať renálny klírens metabolitu. Účinok levetiracetamu na
probenecid sa nezisťoval a účinok levetiracetamu na ďalšie aktívne
vylučované lieky, napr. NSAID, sulfónamidy a metotrexát nie je známy.

Perorálne kontraceptíva a iné farmakokinetické interakcie
Levetiracetam v dávke 1000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku
perorálnych kontraceptív (etinylestradiol a levonorgestrel); endokrinné
parametre (luteinizačný hormón a progesterón) sa nezmenili. Levetiracetam v
dávke 2000 mg denne nemal vplyv na farmakokinetiku digoxínu a warfarínu;
protrombínové časy sa nezmenili. Súbežné podávanie s digoxínom, perorálnymi
kontraceptívami a warfarínom neovplyvnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacída
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o vplyve antacíd na vstrebávanie
levetiracetamu.

Jedlo a alkohol
Jedlo neovplyvnilo rozsah vstrebávania levetiracetamu, ale rýchlosť
vstrebávania sa mierne znížila.
Nie sú k dispozícií žiadne údaje o interakcii levetiracetamu s alkoholom.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití levetiracetamu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
LEVEMED sa neodporúča počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré
nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ to nie jednoznačne nevyhnutné.
Rovnako ako u iných antiepileptík, fyziologické zmeny počas gravidity môžu
ovplyvniť koncentráciu levetiracetamu. Počas gravidity bol pozorovaný
pokles plazmatickej koncentrácie levetiracetamu. Tento pokles je výraznejší
počas prvého trimestra (do 60 % východiskovej hodnoty koncentrácie pred
graviditou). Pre gravidnú ženu liečenú levetiracetamom sa má zabezpečiť
adekvátny klinický manažment. Vysadenie antiepileptickej liečby môže viesť
k exacerbácii ochorenia, ktoré môže poškodiť matku a plod.

Laktácia
Levetiracetam sa vylučuje do materského mlieka. Dojčenie sa preto
neodporúča. Avšak v prípade, že je liečba levetiracetamom potrebná počas
dojčenia, má sa uvážiť pomer prínosu/rizika liečby vzhľadom k významu
dojčenia.

Fertilita
V štúdiách u zvierat sa nezistil žiadny vplyv na fertilitu (pozri časť
5.3). Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, nie je známe potenciálne
riziko u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.
Vzhľadom na možnú rozdielnu individuálnu citlivosť niektorí pacienti môžu
najmä na začiatku liečby alebo po zvýšení dávky pociťovať ospalosť alebo
iné symptómy v súvislosti s centrálnym nervovým systémom. Preto sa u týchto
pacientov odporúča opatrnosť pri vykonávaní náročných aktivít, napr. pri
vedení vozidiel alebo pri obsluhe strojov. Pacientom sa neodporúča viesť
vozidlá ani obsluhovať stroje, kým sa nestanoví, že ich schopnosť vykonávať
takéto činnosti nie je ovplyvnená.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Súhrnné údaje bezpečnosti z klinických štúdií vykonaných s perorálnymi
formami levetiracetamu na dospelých pacientoch s parciálnymi záchvatmi
ukázali, že sa nežiaduce reakcie vyskytli u 46,4 % pacientov liečených
levetiracetamom a u 42,2 % pacientov v placebovej skupine. Závažné
nežiaduce reakcie sa vyskytli u 2,4 % pacientov liečených levetiracetamom
a u 2,0 % pacientov v placebovej skupine.
Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami boli somnolencia, asténia
a závrat. Pri analýze súhrnnej bezpečnosti sa nezistil jednoznačný vzťah
dávka-odpoveď, ale výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií v súvislosti s
centrálnym nervovým systémom sa časom znižoval.

V monoterapii sa u 49,8 % jedincov vyskytla minimálne jedna nežiaduca
reakcia súvisiaca s liekom.
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli únava a ospalosť.

Štúdia vykonaná u dospelých a dospievajúcich s myoklonickými záchvatmi (12
až 65 rokov) ukázala, že u 33,3 % pacientov v skupine s levetiracetamom
a u 30,0 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie, o
ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásené nežiaduce
reakcie boli bolesť hlavy a ospalosť. Incidencia nežiaducich reakcií
u pacientov s myoklonickými záchvatmi bola nižšia ako u dospelých pacientov
s parciálnym nástupom záchvatov (33,3 % oproti 46,4 %).

Štúdia vykonaná u dospelých a detí (4 až 65 rokov) s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými
záchvatmi potvrdila, že u 39,2 % pacientov v skupine s levetiracetamom
a u 29,8 % pacientov v skupine s placebom sa prejavili nežiaduce reakcie,
o ktorých sa usudzuje, že súvisia s liečbou. Najčastejšie hlásená nežiaduca
reakcia bola únava.

Zvýšenie frekvencie záchvatov o viac ako 25 % sa zaznamenalo u 14 %
dospelých a detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi
záchvatmi liečených levetiracetamom a u 26 % dospelých a 21 % detských
pacientov, ktorí dostávali placebo.
Ak sa levetiracetam použil na liečbu primárne generalizovaných tonicko-
klonických záchvatov u dospelých a dospievajúcich s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou, nemalo to žiaden vplyv na frekvenciu absencií.

Zoznam nežiaducich reakcií zoradených do tabuľky

Nežiaduce účinky hlásené v klinických štúdiách (u dospelých,
dospievajúcich, detí a dojčiat > 1 mesiac) alebo z postmarketingových
skúseností sú uvedené v nasledujúcej tabuľke podľa tried orgánových
systémov a podľa frekvencie. Pre klinické štúdie sa frekvencia definuje
nasledovne: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100 - <1/10); menej časté
(>1/1000 - <1/100); zriedkavé (?1/10 000 - <1/1000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).Údaje z postmarketingových
skúseností nie sú dostatočné na podporu odhadu ich výskytu v liečenej
populácii.

- Infekcie a nákazy
Časté: infekcia, nazofaryngitída

- Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: trombocytopénia
Neznáme: leukopénia, neutropénia, pancytopénia (so supresiou kostnej drene
zistenou v niektorých prípadoch)

- Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: anorexia, nárast telesnej hmotnosti.
Neznáme: zníženie telesnej hmotnosti

- Psychické poruchy
Časté: agitovanosť, depresia, emocionálna labilita/výkyvy nálady,
hostilita/agresivita, insomnia, nervozita/podráždenosť, poruchy osobnosti,
abnormálne myslenie
Neznáme: abnormálne správanie, zúrivosť, úzkosť, zmätenosť, halucinácia,
psychotické poruchy, samovražda, samovražedný pokus a samovražedné
myšlienky

- Poruchy nervového systému
Veľmi časté: somnolencia
Časté: amnézia, ataxia, kŕče, závrat, bolesť hlavy, hyperkinéza, tras,
porucha rovnováhy, narušená pozornosť, porucha pamäti.
Neznáme: parestézia

- Poruchy oka
Časté: diplopia, rozmazané videnie

- Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo

- Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: zhoršenie kašľa

- Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nauzea, vracanie
Neznáme: pankreatitída

- Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme: zlyhanie pečene, hepatitída, abnormálne funkčné pečeňové testy

- Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: vyrážka, ekzém, pruritus
Neznáme: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm,
multiformný erytém a alopécia

- Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté: myalgia

- Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: asténia/únava

- Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
Časté: náhodné úrazy

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Riziko anorexie je vyššie, keď sa topiramát podáva súbežne s
levetiracetamom.
V niekoľkých prípadoch alopécie sa po vysadení levetiracetamu pozorovala
úprava stavu.

Deti a dospievajúci

Štúdia vykonaná u detských pacientov (vo veku 4 až 16 rokov) s parciálnymi
záchvatmi preukázala, že u 55,4 % pacientov v skupine liečenej
levetiracetamom a u 40,2 % pacientov v placebovej skupine sa vyskytli
nežiaduce reakcie. Závažné nežiaduce reakcie sa nevyskytovali u žiadneho
pacienta v skupine liečenej levetiracetamom a u 1,0 % pacientov v skupine
s placebom. Najčastejšie zaznamenanými nežiaducimi reakciami u detí
a dospievajúcich boli somnolencia, hostilita, nervozita, emočná labilita,
agitovanosť, anorexia, asténia a bolesť hlavy. Výsledky bezpečnosti u
detských pacientov sa zhodovali s bezpečnostným profilom levetiracetamu
u dospelých, s výnimkou behaviorálnych a psychiatrických nežiaducich
reakcií, ktoré sa častejšie vyskytli u detí než u dospelých (38,6 % voči
18,6 %). Relatívne riziko však bolo u detí a dospelých podobné.

Štúdia uskutočnená u detských pacientov (vo veku 1 mesiac až menej ako
4 roky) s parciálnymi záchvatmi ukázala, že u 21,7 % pacientov v skupine
liečenej levetiracetamom a 7,1 % pacientov v skupine liečenej placebom sa
vyskytli nežiaduce reakcie. U pacientov v skupine liečenej levetiracetamom
ani v skupine liečenej placebom sa neobjavili žiadne závažné nežiaduce
reakcie. Počas dlhodobej následnej štúdie N01148 boli vo vekovej skupine
1 mesiac až < 4 roky najčastejšími nežiaducimi reakciami v súvislosti
s liečbou podráždenosť (7,9 %), kŕče (7,2 %), somnolencia (6,6 %),
psychomotorická hyperaktivita (3,3 %), porucha spánku (3,3 %) a agresivita
(3,3 %). Výsledky týkajúce sa bezpečnosti u detských pacientov boli
v súlade s bezpečnostným profilom levetiracetamu u starších detí vo veku 4
až 16 rokov.

Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná pediatrická štúdia bezpečnosti s
non-inferiórnym dizajnom hodnotila kognitívne a neuropsychologické účinky
levetiracetamu u detí vo veku 4 až 16 rokov s parciálnymi záchvatmi. Bolo
konštatované, že levetiracetam sa neodlišoval (nebol inferiórny) od
placeba, pokiaľ ide o zmenu od východiskového stavu v skóre Leiter-R na
pozornosť a pamäť, zloženom skóre k hodnoteniu pamäti (Leiter-R Attention
and Memory, Memory Screen Composite score) u populácie spĺňajúcej protokol
štúdie. Výsledky týkajúce sa behaviorálneho a emočného fungovania
naznačovali u pacientov liečených levetiracetamom zhoršenie, pokiaľ ide o
agresívne správanie, čo bolo merané štandardizovaným a systematickým
spôsobom s použitím overeného nástroja (CBCL - Achenbach Child Behavior
Checklist; Achenbachov kontrolný zoznam správania detí). Avšak, u jedincov,
ktorí užívali levetiracetam v dlhodobej nezaslepenej následnej štúdii,
nedošlo v priemere k zhoršeniu behaviorálneho a emočného fungovania;
obzvlášť miery agresívneho správania neboli horšie oproti východiskovému
stavu.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Po predávkovaniach levetiracetamom sa pozorovala somnolencia, nepokoj,
agresia, znížený stupeň vedomia, depresia dýchania a kóma.

Liečba predávkovania

Po akútnom predávkovaní možno vyprázdniť žalúdok výplachom žalúdka alebo
vyvolaním vracania. Neexistuje žiadne špecifické antidotum levetiracetamu.
Liečba predávkovania má byť symptomatická a môže zahŕňať hemodialýzu.
Účinnosť vylučovania levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárneho
metabolitu 74 %.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód:
N03AX14.
Liečivo levetiracetam je pyrolidónový derivát (S-enantiomér alfa-etyl-2-oxo-
1-pyrolidín acetamid), chemicky nesúvisiaci s liečivami v súčasných
antiepileptikách.

Spôsob účinku

Mechanizmus účinku levetiracetamu nebol doposiaľ celkom objasnený, zdá sa
však, že je odlišný od účinkov ostatných v súčasnosti používaných
antiepileptík. Pokusy /in vitro/ a /in vivo/ napovedajú, že levetiracetam
neovplyvňuje ani základné charakteristiky buniek ani normálny prenos
nervových vzruchov.
/In vitro/ štúdie ukazujú, že levetiracetam ovplyvňuje hladinu Ca 2+ v
neurónoch čiastočnou inhibíciou kalciových kanálov typu N a znížením
uvoľňovania Ca 2+ z intracelulárnych zásob v neurónoch. Levetiracetam
naviac čiastočne antagonizuje zníženie aktivity GABA- a glycínových kanálov
spôsobené zinkom a ß-karbolínmi. Okrem toho sa levetiracetam v /in/
/vitro/ štúdiách viaže na špecifické väzobné miesto v mozgovom tkanive
hlodavcov. Špecifickým väzobným miestom je synaptický vezikulárny proteín
2A, ktorý je považovaný za súčasť procesov fúzie a exocytózy vezikúl
s neurotransmitermi. Levetiracetam a jeho analógy majú rôznu afinitu
k väzbe na synaptický vezikulárny proteín 2A, ktorá koreluje s ich
potenciálom k zábrane vzniku epileptických záchvatov v audiogénnych
modeloch u myší. Uvedené nálezy napovedajú, že interakcia medzi
levetiracetamom a synaptickým vezikulárnym proteínom 2A môže prispievať k
antiepileptickému mechanizmu účinku lieku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu pred záchvatmi vo veľkom počte zvieracích
modelov parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov bez toho, že by
mal pro-konvulzívne účinky. Primárny metabolit je neaktívny.
Účinok pri parciálnej i generalizovanej epilepsii (epileptiformný výboj
/fotoparoxyzmálna odpoveď) u človeka potvrdil široké spektrum stanoveného
farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

/Prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou/
/generalizáciou alebo bez nej u dospelých, dospievajúcich a detí a dojčiat/
/vo veku od 1 mesiaca s epilepsiou:/

U dospelých sa účinnosť levetiracetamu dokázala v 3 dvojito-zaslepených
placebom kontrolovaných štúdiách pri 1000 mg, 2000 mg alebo 3000 mg/deň
podávaných v 2 rozdelených dávkach s dĺžkou liečby do 18 týždňov. V
sumárnej analýze bolo percento pacientov, ktorí dosiahli 50 % alebo
významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov na týždeň
v porovnaní s východiskovým stavom pri stabilnej dávke (12/14 týždňov),
27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientov s 1000, 2000 alebo 3000 mg
levetiracetamu a 12,6 % u pacientov s placebom.

/Deti a dospievajúci/

U pediatrických pacientov (vek 4 až 16 rokov) sa účinnosť levetiracetamu
stanovila v dvojitozaslepenej placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej bolo
zaradených 198 pacientov a malo dĺžku liečby 14 týždňov. V tejto štúdii
pacienti užívali levetiracetam vo fixnej dávke 60 mg/kg/deň (s dávkovaním
dvakrát denne).
44,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov s placebom
malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za
týždeň v porovnaní s východiskovým stavom. Pri dlhodobom pokračovaní v
liečbe 11,4 % pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,2 % nemalo
záchvat minimálne 1 rok.

U detí (vo veku 1 mesiac až 4 roky) bola stanovená účinnosť levetiracetamu
v dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii, ktorá zahrňovala
116 pacientov a liečba trvala 5 dní. V tejto štúdii dostávali pacienti
dennú dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg alebo 50 mg/kg perorálneho roztoku
na základe titračného rozpisu podľa veku. V tejto štúdii bola použitá dávka
20 mg/kg/deň titrovaná na 40 mg/kg/deň pre dojčatá vo veku jeden mesiac až
6 mesiacov, a dávka 25 mg/kg/deň titrovaná na 50 mg/kg/deň pre deti vo veku
6 mesiacov až 4 roky. Celková denná dávka bola podávaná dvakrát denne.
Primárnym ukazovateľom účinnosti bola miera odpovede na liečbu (percento
pacientov s ? 50 % poklesom priemernej dennej frekvencie parciálnych
záchvatov od východiskového stavu), ktorá bola hodnotená zaslepene
centrálnym hodnotiteľom s použitím 48- hodinového video EEG záznamu.
Analýza účinnosti pozostávala zo 109 pacientov, ktorí mali najmenej
24 hodín video EEG záznamu v obidvoch obdobiach, východiskovom aj
testovacom. 43,6 % pacientov liečených levetiracetamom a 19,6 % pacientov
liečených placebom boli považovaní za respondentov. Výsledky sa zhodujú
naprieč vekovými skupinami. Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 8,6 %
pacientov nemalo záchvaty minimálne 6 mesiacov a 7,8 % bolo bez záchvatov
minimálne 1 rok.

/Monoterapia na liečbu parciálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou/
/alebo bez nej u pacientov vo veku od 16 rokov s novo diagnostikovanou/
/epilepsiou./

Účinnosť levetiracetamu v monoterapii bola preukázaná v dvojito zaslepenej
paralelnej skupine „non-inferiority“ v porovnaní s karbamazepínom
s riadeným uvoľňovaním (CR) u 576 pacientov vo veku 16 rokov alebo starších
s novo alebo nedávno diagnostikovanou epilepsiou. U pacientov sa mohli
vyskytovať len nevyprovokované parciálne záchvaty alebo generalizované
tonicko-klonické záchvaty. Pacienti boli randomizovaní na liečbu
karbamazepínom CR 400 – 1200 mg/deň alebo levetiracetamom 1000 -
3000 mg/deň, dĺžka liečby bola do 121 týždňov v závislosti od reakcie.
Šesťmesačné obdobie bez výskytu záchvatov sa dosiahlo u 73,0 % pacientov
liečených levetiracetamom a 72, 8 % pacientov liečených karbamazepínom CR;
upravená absolútna diferencia medzi liečbami bola 0,2 % (95 % CI: -7,8
8,2). Viac ako polovica jedincov nemala záchvaty 12 mesiacov (56,6 %
jedincov s levetiracetamom a 58,5 % s karbamazepínom CR).

V štúdii odrážajúcej klinickú prax bolo možné u obmedzeného počtu
pacientov, ktorí reagovali na prídavnú liečbu levetiracetamom (36 dospelých
pacientov zo 69), vysadiť súbežnú antiepileptickú liečbu.

/Prídavná terapia na liečbu myoklonických záchvatov u dospelých a/
/dospievajúcich vo veku od 12 rokov s juvenilnou myoklonickou epilepsiou./

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v dvojito zaslepenej placebom
kontrolovanej štúdii s trvaním 16 týždňov u pacientov vo veku 12 rokov a
starších, ktorí mali idiopatickú generalizovanú epilepsiu s myoklonickými
záchvatmi s rôznymi syndrómami. Väčšina pacientov mala výskyt juvenilnej
myoklonickej epilepsie.
V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu 3000 mg/deň podávaná
v 2 rozdelených dávkach.
58,3 % pacientov liečených levetiracetamom a 23,3 % pacientov s placebom
malo minimálne 50 % zníženie denných myoklonických záchvatov na týždeň. Pri
dlhodobom pokračovaní v liečbe 28,6 % pacientov nemalo myoklonické záchvaty
minimálne 6 mesiacov a 21,0 % nemalo myoklonické záchvaty minimálne 1 rok.

/Prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických/
/záchvatov u dospelých a dospievajúcich vo veku od 12 rokov s idiopatickou/
/generalizovanou epilepsiou./

Účinnosť levetiracetamu bola preukázaná v 24-týždňovej dvojito zaslepenej
placebom kontrolovanej štúdii, do ktorej boli zaradení dospelí,
dospievajúci a obmedzený počet detí, ktorí mali idiopatickú generalizovanú
epilepsiu s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými (PGTC) záchvatmi
s rôznymi syndrómami (juvenilná myoklonická epilepsia, juvenilná absencia
epilepsie, absencia epilepsie v detstve alebo epilepsia s Grand Mal
záchvatmi pri prebudení). V tejto štúdii bola dávka levetiracetamu
3000 mg/deň pre dospelých a dospievajúcich alebo 60 mg/kg/deň pre deti
podávaná v 2 rozdelených dávkach.
72,2 % pacientov liečených levetiracetamom a 45,2 % pacientov s placebom
malo 50 % alebo významnejšie zníženie frekvencie PGTC záchvatov na týždeň.
Pri dlhodobom pokračovaní v liečbe 47,4 % pacientov nemalo tonicko-klonické
záchvaty minimálne 6 mesiacov a 31,5 % nemalo tonickoklonické záchvaty
minimálne 1 rok.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoko rozpustná látka s vysokou schopnosťou prieniku.
Farmakokinetický profil je lineárny pri nízkej intra- aj interindividuálnej
variabilite. Pri opakovanom podávaní sa nemení klírens. Nie sú žiadne
dôkazy o akejkoľvek príslušnej variabilite medzi pohlaviami, rasami alebo
cirkadiálnej variabilite. Farmakokinetický profil zdravých dobrovoľníkov
a pacientov s epilepsiou je porovnateľný.

Vzhľadom na úplné a lineárne vstrebávanie možno predvídať plazmatické
hladiny z perorálnej dávky levetiracetamu, vyjadrenej v mg/kg telesnej
hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu teda nie je potrebné
monitorovať.

Bola preukázaná významná korelácia medzi koncentráciami v slinách
a v plazme u dospelých a detí (pomer koncentrácií v slinách/v plazme sa
pohybuje v rozmedzí od 1 do 1,7 pre perorálnu tabletu a 4 hodiny po dávke
pre perorálny roztok).

Dospelí a dospievajúci

Absorpcia

Levetiracetam sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje. Absolútna
biologická dostupnosť po perorálnom užití sa blíži ku 100 %.
Maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu 1,3 hodiny po podaní
dávky. Rovnovážny stav sa dosiahne po dvoch dňoch pri dávkovacom režime
dvakrát denne.
Maximálne koncentrácie (Cmax) sú zvyčajne 31 µg/ml po jednorazovej dávke
1000 mg a 43 µg/ml po opakovanej dávke 1000 mg dvakrát denne.
Rozsah vstrebávania nezávisí od dávky a nie je ovplyvnený podaním jedla.

Distribúcia

Nie sú dostupné žiadne údaje o distribúcii v tkanivách ľudí.
Levetiracetam a ani jeho primárny metabolit sa vo významnej miere neviažu
na bielkoviny v plazme (< 10 %).
Distribučný objem levetiracetamu je približne 0,5 až 0,7 l/kg, čo je
hodnota blízka celkovému objemu vody v organizme.

Biotransformácia

Levetiracetam sa u ľudí extenzívne nemetabolizuje. Hlavnou metabolickou
cestou (24 % dávky) je enzýmová hydrolýza acetamidovej skupiny. Izoenzýmy
pečeňového cytochrómu P450 nepodporujú vznik primárneho metabolitu ucb
L057. Hydrolýza acetamidovej skupiny sa merala vo veľkom počte tkanív
vrátane krviniek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neúčinný.

Stanovili sa tiež dva menej významné metabolity. Jeden sa získal
hydroxyláciou pyrolidónového kruhu (1,6 % dávky) a druhý otvorením
pyrolidónového kruhu (0,9 % dávky). Ďalšie neidentifikované zložky
predstavovali iba 0,6 % dávky.

/In vivo/ sa nezistila žiadna enantiomerová interkonverzia pri levetiracetame
ani pri jeho primárnom metabolite.

/In vitro/ sa zistilo, že levetiracetam a jeho primárny metabolit neinhibujú
hlavné izoformy ľudského pečeňového cytochrómu P450 (CYP34A, 2A6, 2C9,
2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronylových transferáz (UGT1A1 a
UGT1A6) a epoxidovej hydroxylázy. Okrem toho levetiracetam neovplyvňuje /in/
/vitro/ glukuronidáciu kyseliny valproovej.
V kultúrach ľudských hepatocytov mal levetiracetam minimálny alebo žiadny
účinok na CYP1A2, SULT1E1 alebo UGT1A1. Levetiracetam spôsoboval miernu
indukciu CYP2B6 a CYP3A4. /In vitro/ a /in vivo/ údaje o interakcii
s perorálnymi kontraceptívami, digoxínom a warfarínom ukazujú, že /in vivo/
sa neočakáva žiadna významná indukcia enzýmov. Preto je interakcia
levetiracetamu s inými liečivami alebo /naopak/ nepravdepodobná.

Vylučovanie

Plazmatický polčas u dospelých bol 7±1 hodina a nelíšil sa ani podľa dávky,
spôsobov podania ani pri opakovanom podávaní. Priemerný celkový systémový
klírens bol 0,96 ml/min/kg.

Hlavnou cestou vylučovania bol moč, ktorým sa vylučovalo priemerne 95 %
dávky (približne 93 % dávky sa vylúčilo do 48 hodín). Stolicou sa
/vylúčilo/ len 0,3 % dávky.
Kumulatívne vylučovanie levetiracetamu močom počas prvých 48 hodín dosiahlo
66 % dávky; v prípade jeho primárneho metabolitu 24 % dávky.
Renálny klírens levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pre ucb L057 je
4,2 ml/min/kg, čo ukazuje, že levetiracetam sa vylučuje glomerulárnou
filtráciou s následnou tubulárnou reabsorpciou a že primárny metabolit sa
okrem glomerulárnej filtrácie vylučuje aj aktívnou tubulárnou sekréciou.
Vylučovanie levetiracetamu koreluje s klírensom kreatinínu.

Starší pacienti

U starších pacientov je polčas predĺžený približne o 40 % (10 až 11 hodín).
Súvisí to so znížením funkcie obličiek u tejto populácie (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Zdanlivý systémový klírens levetiracetamu a jeho primárneho metabolitu
koreluje s klírensom kreatinínu. Preto sa odporúča upraviť udržiavaciu
dennú dávku levetiracetamu podľa klírensu kreatinínu u pacientov so stredne
závažnou a závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

U anurických dospelých jedincov s terminálnym štádiom zlyhania obličiek bol
polčas medzi dialýzami približne 25 hodín a počas dialýzy približne
3,1 hodiny.
Frakčné vylučovanie levetiracetamu počas typickej 4 hodinovej dialýzy
tvorilo 51 %.

Porucha funkcie pečene

U osôb s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene nedochádzalo k
žiadnej významnej zmene klírensu levetiracetamu. U väčšiny osôb so závažnou
poruchou funkcie pečene bol klírens levetiracetamu znížený o vyše 50 %
v dôsledku sprievodnej poruchy funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Deti a dospievajúci

Deti (4 až 12 rokov)

Po podaní jednorazovej perorálnej dávky (20 mg/kg) deťom s epilepsiou (6 až
12 rokov) bol polčas levetiracetamu 6 hodín. Zdanlivý systémový klírens bol
približne o 30 % vyšší než u dospelých s epilepsiou.

Po podaní opakovaných perorálnych dávok (20 až 60 mg/kg/deň) deťom
s epilepsiou (4 až 12 rokov) sa levetiracetam rýchlo absorboval. Maximálna
plazmatická koncentrácia sa pozorovala 0,5 až 1 hodinu po podaní.
Pozorovalo sa lineárne a dávkovo úmerné zvýšenie maximálnych plazmatických
koncentrácií a plochy pod krivkou. Eliminačný polčas bol približne 5 hodín.
Zdanlivý telesný klírens bol 1,1 ml/min/kg.

Dojčatá a deti (1 mesiac až 4 roky)

Po jednorazovom podaní dávky (20 mg/kg) 100 mg/ml perorálneho roztoku deťom
s epilepsiou (1 mesiac až 4 roky) sa levetiracetam rýchlo absorboval a
maximálne plazmatické koncentrácie sa pozorovali približne 1 hodinu po
podaní. Farmakokinetické výsledky ukazujú kratší eliminačný polčas
(5,3 hodiny) ako u dospelých (7,2 hodiny) a rýchlejší zdanlivý telesný
klírens (1,5 ml/min/kg) ako u dospelých (0,96 ml/min/kg).

V populačnej farmakokinetickej analýze uskutočnenej u pacientov vo veku od
1 mesiaca do 16 rokov telesná hmotnosť významne korelovala so zdanlivým
klírensom (klírens sa zvyšoval so zvýšením telesnej hmotnosti)
a so zdanlivým distribučným objemom. Na obidva parametre mal vplyv aj vek.
Tento efekt bol zvýraznený u mladších dojčiat a ustupoval so zvyšujúcim sa
vekom, pričom okolo 4 roku veku sa stal zanedbateľným.

Vo farmakokinetických analýzach populácie došlo k asi 20 % zvýšeniu
zdanlivého klírensu levetiracetamu, keď bol levetiracetam podávaný
spolu s antiepileptikami, ktoré indukujú enzýmy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií
bezpečnosti, genotoxicity, karcinogenicity neodhalili žiadne osobitné
riziko pre ľudí.
Nežiaduce účinky nepozorované v klinických štúdiách, ale zistené
u potkanov, a v menšom rozsahu u myší, pri expozícii v podobných hladinách
ako boli expozičné hladiny u človeka a s potenciálnym významom pre použitie
v klinickej praxi, boli pečeňové zmeny naznačujúce adaptívnu odpoveď, ako
je zvýšená telesná hmotnosť a centrilobulárna hypertrofia, infiltrácia tuku
a zvýšené pečeňové enzýmy v plazme.

U potkanov sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu alebo
reprodukčnú výkonnosť samcov alebo samičiek pri dávkach až do
1800 mg/kg/deň (6-násobok maximálnej dennej dávky
odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 alebo expozíciu) u rodičov
a generácie F1.

Boli uskutočnené dve štúdie embryo-fetálneho vývoja (EFV štúdie) u potkanov
s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/deň. Pri dávke 3600 mg/kg/deň došlo len
v jednej z týchto dvoch EFV štúdií k nepatrnému zníženiu fetálnej
hmotnosti, spojenému s hraničným nárastom počtu kostných zmien/menších
anomálií. Nedošlo k žiadnemu ovplyvneniu mortality embryí ani k zvýšeniu
výskytu malformácií. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov)
bola 3600 mg/kg/deň pre gravidné samice potkanov (12 násobok maximálnej
dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu
tela) a 1200 mg/kg/deň pre plody.

Boli uskutočnené štyri štúdie embryo-fetálneho vývoja u králikov s dávkami
200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/deň. Dávka 1800 mg/kg/deň viedla k značnej
toxicite u samíc- matiek a k zníženiu fetálnej hmotnosti, spojenému
so zvýšeným výskytom plodov s kardiovaskulárnymi/kostrovými anomáliami.
NOAEL bola < 200 mg/kg/deň pre samice- matky a 200 g/kg/deň pre plody
(rovnajúca sa maximálnej dennej dávke odporúčanej pre ľudí prepočítanej na
mg/m2 plochy povrchu tela).
Štúdia perinatálneho a postnatálneho vývoja bola realizovaná u potkanov
s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/deň. NOAEL bola
? 1800 mg/kg/deň pre samice F0, rovnako ako pre prežitie, rast a vývoj
mláďat F1 až do odstavenia (6 násobok maximálnej dennej dávky odporúčanej
pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu tela).

Štúdie s novorodencami a mláďatami u potkanov a psov nepreukázali žiadne
nežiaduce účinky pri štandardných koncových ukazovateľoch vývoja
a dozrievania v dávkach až do 1800 mg/kg/deň (6 až 17 násobok maximálnej
dennej dávky odporúčanej pre ľudí prepočítanej na mg/m2 plochy povrchu
tela).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kukuričný škrob, povidón K-30, sodná soľ kroskarmelózy, koloidný bezvodý
oxid kremičitý, magnéziumstearát, opadry biela 04F58804, čistená voda.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 (C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PE/PVDC/Al blistre
Papierová škatuľka obsahuje 3, 5, 6, 9, 10 alebo 12 blistrov, každý s 10-
timi filmom obalenými tabletami, písomnú informáciu pre používateľov.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

CANDE s.r.o.,
E. Belluša 6752/4,
921 01 Piešťany,
Slovenská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

21/0289/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Apríl 2011