Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2010/02721-REG

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Leflunomid Jenson 20 mg
filmom obalené tablety
leflunomid


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znova prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Leflunomid Jenson a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Leflunomid Jenson
3. Ako užívať Leflunomid Jenson
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Leflunomid Jenson
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Leflunomid Jenson A NA ČO SA POUŽÍVA

Leflunomid Jenson patrí do skupiny liekov, ktoré sa nazývajú antireumatiká.


Leflunomid Jenson sa používa na liečbu dospelých pacientov s aktívnym
reumatoidným zápalom kĺbov (artritídou) alebo s aktívnym psoriatickým
zápalom kĺbov (artritídou).

Medzi príznaky reumatoidného zápalu kĺbov patrí zápal kĺbov, opuch,
ťažkosti s pohybom a bolesť. K ďalším príznakom, ktoré vplývajú na celé
telo, patrí strata chuti do jedla, horúčka, strata energie a anémia
(nedostatok červených krviniek).

Medzi príznaky aktívneho psoriatického zápalu kĺbov patrí bolesť kĺbov,
opuch, ťažkosti s pohybom, bolesť a škvrny červenej šupinatej kože (kožné
lézie).


2. SKÔR AKO UŽIJETE Leflunomid Jenson

Neužívajte Leflunomid Jenson
. keď ste niekedy mali alergickú reakciu na leflunomid [najmä závažnú
kožnú reakciu, často sprevádzanú horúčkou, bolesťou kĺbov, červenými
škvrnami na koži alebo pľuzgiermi (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm)]
alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Leflunomidu Jenson (tie sú
uvedené v časti – Ďalšie informácie),
. keď máte akékoľvek problémy s pečeňou,
. keď máte stredne ťažké až ťažké problémy s obličkami,
. keď máte výrazne znížené množstvo bielkovín v krvi (hypoproteinémia),
. keď máte akýkoľvek problém, ktorý má vplyv na Váš imunitný systém
(napr. AIDS),
. keď máte akýkoľvek problém s kostnou dreňou alebo keď máte v krvi nízky
počet červených alebo bielych krviniek alebo znížený počet krvných
doštičiek,
. keď trpíte ťažkou infekciou,
. keď ste tehotná alebo dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Leflunomidu Jenson
. ak ste niekedy mali tuberkulózu (ochorenie pľúc),
. ak ste muž a chcete splodiť dieťa, keďže Leflunomid Jenson môže
spôsobiť vrodené poruchy u novorodencov.
Aby sa minimalizovalo akékoľvek možné riziko, muži, ktorí chcú splodiť
dieťa, majú upovedomiť lekára, ktorý Vám môže odporučiť, aby
ste prestali užívať Leflunomid Jenson a užívali určité lieky na urýchlenie
odstránenia Leflunomidu Jenson z Vášho tela. Potom bude potrebné urobiť
krvné testy, aby sa potvrdilo, že Leflunomid Jenson bol z Vášho tela
dostatočne odstránený, a potom by ste mali počkať ešte najmenej nasledujúce
3 mesiace.

Leflunomid Jenson môže príležitostne spôsobiť určité problémy s krvou,
pečeňou alebo pľúcami. Taktiež môže spôsobiť určité ťažké alergické reakcie
alebo môže zvýšiť pravdepodobnosť výskytu ťažkej infekcie. Pre viac
informácií v tejto súvislosti si, prosím, prečítajte časť 4 (Možné
vedľajšie účinky).

Pred liečbou a počas liečby Leflunomidom Jenson Vám lekár bude robiť v
pravidelných intervaloch krvné testy, aby mohol sledovať Váš krvný obraz
a funkciu pečene. Lekár Vám bude taktiež pravidelne kontrolovať krvný tlak,
lebo Leflunomid Jenson môže zapríčiniť zvýšenie krvného tlaku.

Užívanie Leflunomidu Jenson sa neodporúča u detí a dospievajúcich mladších
ako 18 rokov.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


Toto je obzvlášť dôležité, ak užívate:
. ďalšie lieky na reumatoidný zápal kĺbov, ako sú antimalariká (napr.
chlorochín a hydrochlorochín), zlato podávané do svalu
(intramuskulárne) alebo zlato na vnútorné použitie (cez ústa), D-
penicilamín, azatioprín (ktorý môže byť podaný formou injekcie) a
ďalšie imunosupresíva - lieky znižujúce imunitu (napr. metotrexát),
pretože tieto kombinácie sa neodporúčajú;


. liek, ktorý sa nazýva cholestyramín (používa sa na zníženie vysokej
hladiny cholesterolu) alebo aktívne (živočíšne) uhlie, pretože tieto
lieky môžu znížiť množstvo Leflunomidu Jenson, ktoré sa vstrebáva
do Vášho tela;

. fenytoín (používa sa na liečbu epilepsie), warfarín alebo fenprokumón
(používa sa na riedenie krvi) alebo tolbutamid (používa sa na liečbu
cukrovky 2. typu), pretože tieto lieky môžu zvýšiť riziko vedľajších
účinkov.

Ak už užívate nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo
kortikosteroidy, môžete pokračovať v ich užívaní aj po začatí liečby
Leflunomidom Jenson.

Očkovania (vakcínami)
Keď musíte byť zaočkovaný, poraďte sa so svojím lekárom. Určité očkovania
sa nesmú robiť počas užívania Leflunomidu Jenson a ani určitú dobu po
ukončení liečby Leflunomidom Jenson.


Užívanie Leflunomidu Jenson s jedlom a nápojmi
Leflunomid Jenson sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla (nalačno).
Počas liečby Leflunomidom Jenson sa neodporúča konzumácia alkoholu. Pitie
alkoholu počas užívania Leflunomidu Jenson môže zvýšiť pravdepodobnosť
poškodenia pečene.

Tehotenstvo a dojčenie
Neužívajte Leflunomid Jenson, ak ste alebo si myslíte, že by ste mohli byť
tehotná. Ženy v plodnom veku nesmú užívať Leflunomid Jenson bez používania
účinného spôsobu antikoncepcie (metódy na zabránenie počatia).

Ak plánujete otehotnieť po ukončení liečby Leflunomidom Jenson, povedzte to
svojmu lekárovi, pretože potrebujete mať istotu, že sa z tela odstránili
všetky stopy Leflunomidu Jenson skôr, ako sa pokúsite otehotnieť. Toto môže
trvať až 2 roky. Táto doba sa môže skrátiť na niekoľko týždňov užívaním
určitých liekov, ktoré urýchľujú odstránenie Leflunomidu Jenson z Vášho
tela.

V každom prípade sa musí krvným testom potvrdiť, že sa Leflunomid Jenson
dostatočne odstránil z Vášho tela a potom by ste mali čakať ešte najmenej
jeden mesiac, kým otehotniete.

Pre ďalšie informácie o laboratórnych testoch kontaktujte, prosím, svojho
lekára.

Ak máte podozrenie, že ste tehotná a užívate Leflunomid Jenson alebo od
času, keď ste ukončili liečbu leflunomidom neuplynuli ešte 2 roky, musíte
okamžite požiadať lekára o vykonanie tehotenského testu. Ak test potvrdí,
že ste tehotná, lekár Vám môže navrhnúť liečbu určitými liekmi na
urýchlenie odstránenia Leflunomidu Jenson z tela, čím sa môže zmenšiť
riziko pre Vaše dieťa.

Neužívajte Leflunomid Jenson, ak dojčíte, pretože leflunomid prechádza do
materského mlieka.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Leflunomid Jenson môže spôsobiť, že budete pociťovať závrat, čo môže
zhoršiť Vašu schopnosť sústrediť sa a reagovať. Ak sa Vám to stane, neveďte
vozidlo ani nepoužívajte žiadne stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Leflunomidu Jenson
Leflunomid Jenson obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že trpíte
neznášanlivosťou niektorých cukrov, pred užitím tohto lieku kontaktujte
svojho lekára.


3. AKO UŽÍVAŤ Leflunomid Jenson

Vždy užívajte Leflunomid Jenson presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak
si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Dospelí
Zvyčajná úvodná dávka Leflunomidu Jenson je 100 mg jedenkrát denne počas
prvých troch dní.
Potom väčšina pacientov potrebuje dávku:
. Na liečbu reumatoidného zápalu kĺbov: 10 mg alebo 20 mg leflunomidu
jedenkrát denne, v závislosti od závažnosti ochorenia.
. Na liečbu psoriatického zápalu kĺbov: 20 mg Leflunomidu Jenson
jedenkrát denne.

Tabletu prehltnite vcelku a zapite dostatočným množstvom vody.

Môže trvať približne 4 týždne alebo dlhšie, kým začnete pociťovať zlepšenie
svojho stavu. Niektorí pacienti môžu dokonca pociťovať ďalšie zlepšovanie
stavu po 4 až 6 mesiacoch liečby.
Za bežných okolností budete tablety Leflunomid Jenson užívať dlhodobo.

Ak užijete viac Leflunomidu Jenson, ako máte
Ak užijete viac Leflunomidu Jenson, ako máte, vyhľadajte svojho lekára
alebo inú lekársku pomoc. Ak je to možné, zoberte si so sebou tablety alebo
obal lieku, aby ste ich mohli ukázať lekárovi.

Ak zabudnete užiť Leflunomid Jenson
Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju hneď, ako si spomeniete, pokiaľ už nie
je takmer čas na užitie ďalšej dávky. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste
nahradili vynechanú dávku.

/Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho/
/lekára alebo lekárnika./


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Leflunomid Jenson môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi a prestaňte užívať Leflunomid Jenson:
. keď pocítite slabosť, točenie hlavy alebo závrat alebo máte ťažkosti s
dýchaním, pretože to môžu byť príznaky ťažkej alergickej reakcie,
. keď spozorujete rozvíjajúcu sa kožnú vyrážku alebo vredy v ústach,
pretože to môže byť príznakom ťažkých, niekedy život ohrozujúcich
reakcií (napr. Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna
nekrolýza, multiformný erytém).

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, keď na sebe spozorujete:
. bledú pokožku, únavu alebo modriny, pretože to môže byť príznakom
porúch krvi spôsobených nerovnováhou rozličných typov krviniek, z
ktorých sa skladá krv,
. únavu, bolesť brucha alebo žltačku (žlté sfarbenie očí alebo pokožky),
pretože to môže byť príznakom ťažkého stavu ako je zlyhanie pečene,
ktoré môže byť smrteľné,
. akékoľvek príznaky infekcie ako je horúčka, bolesť hrdla alebo kašeľ,
keďže Leflunomid Jenson môže zvýšiť pravdepodobnosť ťažkej infekcie,
ktorá môže byť život ohrozujúca,
. kašeľ alebo ťažkosti s dýchaním, čo môže byť príznakom zápalu pľúc
(intersticiálne ochorenie pľúc).

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100)
. mierny pokles počtu bielych krviniek (leukopénia),
. mierne alergické reakcie,
. strata chuti do jedla, úbytok telesnej hmotnosti (zvyčajne nevýznamný),
. únava (malátnosť),
. bolesti hlavy, závrat,
. nezvyčajné pocity na koži ako pichanie (parestézia),
. mierne zvýšenie krvného tlaku,
. hnačka,
. nevoľnosť (nutkanie na vracanie), vracanie,
. zápal v ústach alebo vredy v ústach,
. bolesť brucha,
. zvýšenie niektorých výsledkov pečeňových testov,
. nadmerné vypadávanie vlasov,
. ekzém, suchá pokožka, vyrážka, svrbenie,
. tendonitída (bolesť spôsobená zápalom v blanách okolo šliach obvykle v
nohách alebo rukách,
. zvýšenie hladiny určitých enzýmov v krvi (kreatínfosfokináza).


Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1 000)
. pokles počtu červených krviniek (anémia) a pokles počtu krvných
doštičiek (trombocytopénia),
. pokles hladiny draslíka v krvi,
. úzkosť,
. poruchy chuti,
. žihľavka (urtikária),
. natrhnutie šľachy,
. zvýšenie hladiny tukov v krvi (cholesterol a triglyceridy),
. pokles hladiny fosfátu v krvi.



Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000)
. zvýšenie počtu krviniek nazývaných eozinofily (eozinofília); mierny
pokles počtu bielych krviniek (leukopénia); pokles počtu všetkých
krviniek (pancytopénia),
. závažné zvýšenie krvného tlaku,
. zápal pľúc (intersticiálne ochorenie pľúc),
. zvýšenie niektorých pečeňových výsledkov, ktoré sa môžu vyvinúť do
závažného stavu, akým je hepatitída (zápal pečene) a žltačka,
. ťažké infekcie nazývané sepsa, ktoré môžu byť smrteľné,
. zvýšenie hladiny určitých enzýmov v krvi (laktátdehydrogenáza).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta
z 10 000)
. závažný pokles niektorých bielych krviniek (agranulocytóza),
. ťažké a potenciálne ťažké alergické reakcie,
. zápal drobných ciev (vaskulitída, vrátane kožnej nekrotizujúcej
vaskulitídy),
. problémy s nervami v horných končatinách alebo v nohách (periférna
neuropatia),
. zápal pankreasu (pankreatitída),
. ťažké poškodenie pečene ako je zlyhanie pečene alebo nekróza, ktoré môžu
byť smrteľné,
. ťažké niekedy život ohrozujúce reakcie (Stevensov-Johnsonov syndróm,
toxická epidermálna nekrolýza, multiformný erytém).

Ďalšie vedľajšie účinky ako zlyhanie obličiek, pokles hladiny kyseliny
močovej v krvi a neplodnosť u mužov (ktorá je vratná po ukončení liečby
Leflunomidom Jenson) sa môžu takisto vyskytnúť s neznámou frekvenciou.

/Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak počas/
/užívania Leflunomidu Jenson spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú/
/uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím,/
/svojmu lekárovi alebo lekárnikovi./


5. AKO UCHOVÁVAŤ Leflunomid Jenson

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Leflunomid Jenson po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
štítku na fľaši, na blistri a na vonkajšom obale po skratke EXP. Dátum
exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Balenie v blistroch: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na
uchovávanie.
Balenie vo fľašiach: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na
uchovávanie. Tablety nepoužívajte po uplynutí 90 dní od prvého otvorenia
fľaše.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Leflunomid Jenson obsahuje
5. Liečivo je leflunomid.
6. Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.
7. Ďalšie zložky sú: predželatínovaný kukuričný škrob, povidón,
krospovidón, mikrokryštalická celulóza, koloidný oxid kremičitý,
bezvodý, magnéziumstearát a monohydrát laktózy.
Filmový obal tablety obsahuje: oxid titaničitý (E 171), polydextrózu
(E 1200), hypromelózu (E 464), triacetylglycerol, makrogol 8 000, žltý
oxid železitý (E 172) a čierny oxid železitý (E 172).


Ako vyzerá Leflunomid Jenson a obsah balenia
Lieková forma Vášho lieku sú filmom obalené tablety.

Leflunomid Jenson 20 mg sú tablety béžovej farby, s vyrazeným „M“ nad „L32“
na jednej strane tablety.

Leflunomid Jenson 20 mg je dostupný v baleniach v blistroch po 10, 30, 50,
60, 90, 100 filmom obalených tabliet a vo fľašiach po 10, 30, 50, 100 alebo
500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Jenson Pharmaceutical Services Ltd.
Carradine House, 237 Regents Park Road, London N3 3LF, Veľká Británia

Výrobca
McDermott Laboratories t/a Gerard Laboratories
35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, Írsko

Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím,
miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
MYLAN s r.o., Rožňavská 24, 82104 Bratislava, Slovenská republika
Telefónne číslo: +421 2 32 199 100
Web: www.mylan.com

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Belgicko: Leflunomide Jenson 20 mg
Česká republika Leflunomid Jenson 20 mg
Francúzsko: Leflunomide Jenson 20 mg
Grécko: Leflunomide Jenson 20 mg
Holandsko: Leflunomide Jenson 20 mg
Luxembursko: Leflunomide Jenson 20 mg
Nemecko: Leflunomid Jenson 20 mg Filmtabletten
Portugalsko: Leflunomide Jenson 20 mg
Rumunsko: Leflunomidă Jenson 20 mg, comprimate filmate
Slovenská republika: Leflunomid Jenson 20 mg
Taliansko: Leflunomide Jenson 20 mg
Veľká Británia: Leflunomide Jenson 20 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 08/2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č. 2010/02721-REG

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Leflunomid Jenson 20 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.
Pomocná látka: Každá filmom obalená tableta obsahuje 106 mg monohydrátu
laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Béžová, filmom obalená, okrúhla, bikonvexná tableta so skosenými hranami vo
veľkosti približne 8,0 mm, s vyrazeným „M“ nad „L32“ na jednej strane
tablety a bez označenia na strane druhej.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Leflunomid je indikovaný dospelým pacientom na liečbu:
. aktívnej reumatoidnej artritídy ako „antireumatikum modifikujúce
ochorenie“ (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD),
. aktívnej psoriatickej artritídy.

Nedávna alebo súčasná liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými DMARD
(napr. metotrexát) môže spôsobiť zvýšenie rizika závažných nežiaducich
reakcií; preto je potrebné začiatok liečby leflunomidom starostlivo zvážiť
z hľadiska pomeru prínosu/rizika.

Okrem toho prechod z liečby leflunomidom na iný DMARD bez predchádzajúceho
„wash-out“ (vymývacieho) postupu (pozri časť 4.4) môže takisto zvýšiť
riziko závažných nežiaducich reakcií, dokonca aj dlhú dobu po tomto
prechode.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba sa má začať a prebiehať pod dohľadom špecialistu, ktorý má
skúsenosti s liečbou reumatoidnej artritídy a psoriatickej artritídy.

Alanínaminotransferáza (ALT alebo sérová glutamát-pyruvát transferáza SGPT)
a celkový krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a
krvných doštičiek, sa musia kontrolovať simultánne a s rovnakou
frekvenciou:
. pred začiatkom liečby leflunomidom,
. každé dva týždne počas prvých šiestich mesiacov liečby, a
. potom každých 8 týždňov (pozri tiež časť 4.4).

/Dávkovanie/

. Reumatoidná artritída: Liečba leflunomidom sa zvyčajne začína úvodnou
dávkou 100 mg jedenkrát denne počas 3 dní. Vynechanie úvodnej dávky
môže znížiť riziko nežiaducich účinkov (pozri časť 5.1).
Odporúčaná udržiavacia dávka leflunomidu pre reumatoidnú artritídu je
10 mg až 20 mg jedenkrát denne podľa závažnosti (aktivity) ochorenia.


. Psoriatická artritída: Liečba leflunomidom sa začína úvodnou dávkou
100 mg jedenkrát denne počas 3 dní.
Odporúčaná udržiavacia dávka pre pacientov s psoriatickou artritídou je
20 mg jedenkrát denne (pozri časť 5.1).

Terapeutický účinok obvykle nastupuje po 4 až 6 týždňoch a ďalej sa môže
zlepšovať do 4 až 6 mesiacov.

U pacientov s miernou renálnou insuficienciou sa úprava dávky neodporúča.

U pacientov vo veku nad 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.

Deti a dospievajúci:
Použitie Leflunomidu Jenson sa neodporúča u pacientov mladších ako 18
rokov, pretože účinnosť a bezpečnosť liečby juvenilnej reumatoidnej
artritídy (JRA) sa nepreukázala (pozri časti 5.1 a 5.2).

/Podávanie/

Tablety Leflunomid Jenson sa majú prehltnúť celé a zapiť dostatočným
množstvom tekutiny. Užitie tabliet s jedlom neovplyvní rozsah absorpcie
leflunomidu.

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na leflunomid (najmä pri predchádzajúcom Stevensovom-
Johnsonovom syndróme, toxickej epidermálnej nekrolýze, multiformnom
erytéme) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.


. Pacienti so zhoršenou funkciou pečene.

. Pacienti s ťažkou imunodeficienciou, napr. AIDS.

. Pacienti s výrazne zhoršenou funkciou kostnej drene alebo výraznou
anémiou, leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou z príčin
iných ako reumatoidná alebo psoriatická artritída.

. Pacienti so závažnými infekciami (pozri časť 4.4).

. Pacienti so stredne ťažkou alebo ťažkou renálnou insuficienciou, keďže
nie sú dostupné dostatočné klinické skúsenosti u tejto skupiny
pacientov.

. Pacienti s ťažkou hypoproteinémiou, napr. pri nefrotickom syndróme.

. Tehotné ženy alebo ženy vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú spoľahlivú
antikoncepciu počas liečby leflunomidom a po liečbe, kým sú plazmatické
hladiny účinného metabolitu vyššie ako 0,02 mg/l (pozri časť 4.6). Pred
začiatkom liečby leflunomidom sa musí vylúčiť gravidita.

. Dojčiace ženy (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Súčasné podávanie hepatotoxických alebo hematotoxických DMARD (napr.
metotrexát) sa neodporúča.

Účinný metabolit leflunomidu, A771726, má dlhý polčas rozpadu, obvykle 1 až
4 týždne. Dokonca aj po ukončení liečby leflunomidom sa môžu prejaviť
závažné nežiaduce účinky (napr. hepatotoxicita, hematotoxicita alebo
alergické reakcie, pozri nižšie). Preto, ak sa objavia takéto toxicity,
alebo ak je potrebné A771726 rýchlo odstrániť z tela z akéhokoľvek iného
dôvodu, je potrebné použiť vymývací („wash-out“) postup. Tento postup sa
môže opakovať tak dlho, ako je to klinicky potrebné.

Vymývací postup a ďalšie odporúčané opatrenia v prípade žiaducej alebo
neplánovanej gravidity sa uvádzajú v časti 4.6.

/Reakcie pečene/

Počas liečby leflunomidom sa pozorovali zriedkavé prípady ťažkého
poškodenia pečene vrátane fatálnych prípadov. Väčšina prípadov sa objavila
v priebehu prvých 6 mesiacov od začiatku liečby. Často bola prítomná aj
súčasná liečba inými hepatotoxickými liekmi. Považuje sa za nevyhnutné
striktne dodržiavať odporúčania pre monitorovanie.

ALT (SGPT) sa musí stanoviť pred začiatkom liečby leflunomidom a s tou
istou frekvenciou ako celkový krvný obraz (každé dva týždne) počas prvých
šiestich mesiacov liečby a potom každých 8 týždňov.

Pri zvýšení ALT (SGPT) nad 2- až 3-násobok hornej hranice normy sa môže
zvážiť zníženie dávky z 20 mg na 10 mg a monitorovanie sa musí vykonávať
raz za týždeň. Ak zvýšenie ALT (SGPT) nad 2-násobok hornej hranice normy
pretrváva alebo ak sa zistí zvýšenie ALT nad 3-násobok hornej hranice
normy, leflunomid sa musí vysadiť a začať vymývací postup. Po prerušení
liečby leflunomidom sa odporúča pokračovať v monitorovaní hladín pečeňových
enzýmov, až pokiaľ sa hladiny pečeňových enzýmov nedostanú do normy.

Z dôvodu možnosti aditívnych hepatotoxických účinkov sa počas liečby
leflunomidom odporúča vyhnúť sa konzumácii alkoholu.

Keďže účinný metabolit leflunomidu, A771726, sa výrazne viaže na proteíny a
vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou, u pacientov s
hypoproteinémiou sa očakávajú zvýšené plazmatické hladiny A771726.
Leflunomid je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou hypoproteinémiou alebo
ťažkým poškodením funkcie pečene (pozri časť 4.3).

/Hematologické reakcie/

Pred začiatkom liečby leflunomidom rovnako ako každé 2 týždne počas prvých
6 mesiacov a následne každých 8 týždňov sa spolu s ALT musí stanoviť
celkový krvný obraz vrátane diferenciálneho počtu bielych krviniek a
krvných doštičiek.

U pacientov s preexistujúcou anémiou, leukopéniou a/alebo trombocytopéniou,
ako aj u pacientov so zhoršenou funkciou kostnej drene, alebo u tých s
rizikom útlmu kostnej drene, sa zvyšuje riziko hematologických porúch. Ak
sa vyskytnú takéto účinky, treba zvážiť vymývací postup (pozri nižšie)
na zníženie plazmatických hladín A771726.

V prípade ťažkých hematologických reakcií, vrátane pancytopénie, sa musí
leflunomid a akákoľvek iná súbežne podávaná myelosupresívna liečba vysadiť
a začať postup na vymytie leflunomidu.

/Kombinácie s inou liečbou/

Dosiaľ sa neskúmalo užívanie leflunomidu spolu s antimalarikami, ktoré sa
používajú pri reumatických ochoreniach (napr. chlorochín a
hydroxychlorochín), intramuskulárnym alebo perorálnym zlatom, D-
penicilamínom, azatioprínom a inými imunosupresívami (s výnimkou
metotrexátu, pozri časť 4.5). Riziko spojené s kombinovanou, najmä
dlhodobou, liečbou nie je známe. Keďže takáto liečba môže spôsobiť aditívnu
alebo dokonca synergickú toxicitu (napr. hepato- alebo hematotoxicitu),
kombinácia s inými DMARD (napr. metotrexát) sa neodporúča.

Opatrnosť sa odporúča pri súčasnom podávaní leflunomidu s liekmi inými ako
NSAID, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 2C9, ako fenytoín,
warfarín, fenprokumón a tolbutamid.

/Prechod na inú liečbu/

Keďže leflunomid v tele pretrváva dlho, prechod na iný DMARD (napr.
metotrexát) bez toho, aby sa vykonal vymývací postup (pozri nižšie), môže
zvýšiť pravdepodobnosť aditívneho rizika ešte dlho po prechode na túto
liečbu (t.j. kinetické interakcie, orgánová toxicita).

Podobne môže nedávna liečba hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi
(napr. metotrexátom) zapríčiniť zvýšený výskyt nežiaducich účinkov; preto
treba z hľadiska pomeru prínosu a rizika starostlivo zvážiť začatie liečby
leflunomidom a v počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa odporúča
dôslednejšie sledovanie pacienta.

/Kožné reakcie/

Pri ulceróznej stomatitíde sa má podávanie leflunomidu prerušiť.

U pacientov liečených leflunomidom sa zaznamenali veľmi zriedkavé prípady
výskytu Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej
nekrolýzy. Bezprostredne po spozorovaní reakcií na koži a/alebo na
sliznici, ktoré vzbudia podozrenie na takéto ťažké reakcie, sa musí
Leflunomid Jenson a akákoľvek iná pridružená liečba vysadiť a okamžite
začať postup na vymytie leflunomidu. V takýchto prípadoch je celkové
vymytie nevyhnutné. Opätovné nasadenie leflunomidu je v týchto prípadoch
kontraindikované (pozri časť 4.3).

/Infekcie/

Je známe, že lieky s imunosupresívnymi vlastnosťami - ako je leflunomid -
môžu zvýšiť vnímavosť pacientov na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií.
Infekcie môžu byť vo svojej podstate závažnejšie, a preto si môžu vyžadovať
včasnú a dôkladnú liečbu. V prípade, že sa vyskytnú ťažké nekontrolovateľné
infekcie, môže byť nevyhnutné prerušiť liečbu leflunomidom a začať vymývací
postup podľa nižšie uvedeného popisu.

U pacientov, ktorí užívali leflunomid spolu s inými imunosupresívami, sa
zriedkavo vyskytli prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie
(PML).

Pre riziko reaktivácie tuberkulózy treba starostlivo sledovať pacientov s
tuberkulínovou reaktivitou.

/Respiračné reakcie/

Počas liečby leflunomidom sa zaznamenalo intersticiálne ochorenie pľúc
(pozri časť 4.8). Riziko jeho výskytu je zvýšené u pacientov, ktorí už majú
intersticiálne ochorenie pľúc v anamnéze.
Intersticiálne ochorenie pľúc je potenciálne fatálna porucha, ktorá sa môže
objaviť akútne počas liečby. Pľúcne symptómy, ako sú kašeľ a dyspnoe, môžu
byť dôvodom pre ukončenie liečby a pre ďalšie vyšetrenia podľa potreby.


/Krvný tlak/

Pred začiatkom a pravidelne počas liečby leflunomidom sa musí sledovať
krvný tlak.

/Reprodukcia (odporúčania pre mužov)/

Muži majú byť upozornení na možný prenos toxicity na plod sprostredkovaný
mužským pohlavím. Počas liečby leflunomidom sa má tiež zabezpečiť
spoľahlivá antikoncepcia.

K dispozícii nie sú žiadne špecifické údaje o riziku toxicity na plod
sprostredkovanej mužským pohlavím. Štúdie na zvieratách na stanovenie tohto
špecifického rizika sa však neuskutočnili. Na minimalizáciu akéhokoľvek
možného rizika sa u mužov, ktorí chcú splodiť dieťa, má zvážiť prerušenie
užívania leflunomidu a užívanie 8 g cholestyramínu 3-krát denne počas 11
dní, alebo 50 g prášku aktívneho uhlia 4-krát denne počas 11 dní.

V obidvoch prípadoch sa potom prvýkrát zmeria plazmatická koncentrácia
A771726. Následne sa plazmatická koncentrácia A771726 musí
opätovne stanoviť po uplynutí intervalu aspoň 14 dní. Ak sú obidve
plazmatické koncentrácie pod 0,02 mg/l a už uplynula čakacia doba aspoň 3
mesiace, riziko fetálnej toxicity je veľmi nízke.

/Vymývací postup/

Dávka 8 g cholestyramínu sa podáva trikrát denne. Prípadne sa podáva 50 g
prášku aktívneho uhlia štyrikrát denne. Úplné vymytie trvá obvykle 11 dní.
Trvanie vymytia sa môže meniť v závislosti od klinických alebo
laboratórnych premenných.

/Laktóza/

Leflunomid Jenson obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo
glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Výskyt nežiaducich účinkov sa môže zvýšiť v prípade nedávneho alebo
súbežného užívania hepatotoxických alebo hematotoxických liekov, alebo
v prípade, ak sa takéto lieky začnú užívať po liečbe leflunomidom bez
vymývacej doby (pozri tiež upozornenie týkajúce sa kombinácií s inou
liečbou, časť 4.4). V počiatočnej fáze po prechode na inú liečbu sa preto
odporúča pozornejšie monitorovať pečeňové enzýmy a hematologické parametre.

V malej štúdii (n= 30) pri súčasnom užívaní leflunomidu (10 až 20 mg za
deň) a metotrexátu (10 až 25 mg za týždeň) sa u 5 z 30 pacientov zistilo
dvoj- až trojnásobné zvýšenie hladín pečeňových enzýmov. Všetky zvýšené
hladiny pečeňových enzýmov sa upravili, u 2 pacientov pri pokračujúcom
užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení leflunomidu. U ďalších 5
pacientov sa pozorovalo viac než 3-násobné zvýšenie hladín pečeňových
enzýmov. Aj všetky tieto zvýšenia sa upravili, u 2 pacientov
pri pokračujúcom užívaní oboch liekov a u 3 pacientov po vysadení
leflunomidu.

U pacientov s reumatoidnou artritídou sa neprejavili žiadne
farmakokinetické interakcie medzi leflunomidom (10 až 20 mg za deň) a
metotrexátom (10 až 25 mg za týždeň).

Pacientom užívajúcim leflunomid sa neodporúča súčasná liečba
cholestyramínom alebo aktívnym práškovým uhlím, pretože spôsobuje rýchly a
výrazný pokles plazmatickej koncentrácie A771726 (účinný metabolit
leflunomidu; pozri taktiež časť 5). Predpokladaným mechanizmom je
prerušenie enterohepatickej recyklácie a/alebo gastrointestinálnej dialýzy
A771726.

Ak už pacient užíva nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a/alebo
kortikosteroidy, môže pokračovať v ich užívaní aj po začatí liečby
leflunomidom.

Enzýmy podieľajúce sa na metabolizme leflunomidu a jeho metabolitov nie sú
presne známe. /In vivo/ interakčná štúdia s cimetidínom (nešpecifický
inhibítor cytochrómu P450) nepreukázala prítomnosť významných interakcií.
Po súbežnom podaní jednorazovej dávky leflunomidu jedincom užívajúcim
viacnásobné dávky rifampicínu (nešpecifický induktor cytochrómu P450) sa
zvýšili maximálne hladiny A771726 približne o 40 %, kým AUC sa výrazne
nezmenilo. Mechanizmus tohto účinku nie je jasný.

Štúdie /in vitro/ naznačujú, že A771726 inhibuje aktivitu cytochrómu P450 2C9
(CYP 2C9). V klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne problémy
bezpečnosti pri súčasnom podávaní leflunomidu s NSAID metabolizovanými
prostredníctvom CYP 2C9. Opatrnosť sa odporúča pri podávaní leflunomidu
s liekmi inými ako NSAID, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 2C9,
ako sú fenytoín, warfarín, fenprokumón a tolbutamid.

V štúdii, kde sa leflunomid podával súbežne s trojfázovými perorálnymi
antikoncepčnými tabletami s obsahom 30 ?g etinylestradiolu zdravým
dobrovoľníčkam, sa nezistilo žiadne zníženie antikoncepčného účinku
tabliet, a farmakokinetika A771726 bola v predpokladanom rozsahu.

/Vakcinácie/
O účinnosti a bezpečnosti vakcinácií počas liečby leflunomidom nie sú
dostupné žiadne klinické údaje. Vakcinácia živými atenuovanými vakcínami sa
však neodporúča. Ak sa uvažuje o podaní živej atenuovanej vakcíny po
ukončení liečby Leflunomidom Jenson, je potrebné zvážiť dlhý polčas
eliminácie leflunomidu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

/Gravidita/
Predpokladá sa, že účinný metabolit leflunomidu A771726 môže spôsobiť
závažné vrodené chyby, keď je podávaný počas gravidity. Leflunomid Jenson
je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a
do 2 rokov po liečbe (pozri nižšie „čakacia doba“) alebo do 11 dní po
liečbe (pozri nižšie skrátenú časť „vymývacie obdobie - washout“).

Pacientka musí byť poučená, že akékoľvek oneskorenie menštruácie alebo
akékoľvek iné podozrenie na graviditu musí okamžite oznámiť lekárovi, aby
sa mohol vykonať tehotenský test, a v prípade pozitívneho výsledku musia
lekár aj pacientka prediskutovať riziko pre graviditu. Je možné, že rýchle
zníženie krvnej hladiny účinného metabolitu pomocou nižšie uvedeného
postupu eliminácie lieku pri prvom oneskorení menštruácie môže znížiť
riziko ohrozenia plodu leflunomidom.

V malej prospektívnej štúdii u žien (n = 64), ktoré neplánovane otehotneli
počas užívania leflunomidu a v liečbe nevedome pokračovali nie dlhšie ako
tri týždne po počatí, po čom nasledovala procedúra eliminácie lieku, neboli
pozorované žiadne významné rozdiely (p = 0,13) v celkovom rozsahu závažných
štrukturálnych porúch (5,4 %) v porovnaní s obidvomi porovnávajúcimi sa
skupinami (4,2 % v skupine s ochorením [n = 108] a 4,2 % u zdravých
tehotných žien [n = 78]).

Ženám, ktoré sa liečia leflunomidom a plánujú otehotnieť, sa odporúča jeden
z nasledujúcich postupov, aby sa zabezpečilo, že plod nebude vystavený
toxickým koncentráciám A771726 (cieľová koncentrácia pod 0,02 mg/l):

/Čakacia doba/
Dá sa očakávať, že plazmatické hladiny A771726 budú dlhšiu dobu nad
0,02 mg/l. Pokles koncentrácie pod 0,02 mg/l možno očakávať asi za 2 roky
po ukončení liečby leflunomidom.

Po dvojročnej čakacej dobe sa plazmatická koncentrácia A771726 zmeria
prvýkrát. Potom sa musí plazmatická koncentrácia A771726 zmerať opäť po
uplynutí intervalu najmenej 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie
pod 0,02 mg/l, neočakáva sa žiadne teratogénne riziko.

Ak potrebujete ďalšie informácie o testovaní vzorky kontaktujte, prosím,
držiteľa rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestneho zástupcu (pozri
časť 7).

/Vymývací postup/
Po ukončení liečby leflunomidom:
. 3-krát denne podávať dávku 8 g cholestyramínu počas 11 dní
. alebo 4-krát denne podávať dávku 50 g aktívneho práškového uhlia počas
11 dní

Avšak aj dodržiavanie ktoréhokoľvek z vymývacích postupov vyžaduje
verifikáciu dvomi separátnymi testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a
dodržanie čakacej doby jeden a pol mesiaca medzi prvým poklesom
plazmatickej koncentrácie pod 0,02 mg/l a fertilizáciou.

Ženy vo fertilnom veku majú byť upovedomené, že po ukončení liečby sa
vyžaduje čakacia doba 2 roky, kým môžu otehotnieť. Ak sa čakacia doba za
spoľahlivej antikoncepcie približne 2 roky považuje za nepraktickú, je
možné odporučiť profylaktické začatie vymývacieho postupu.

Ako cholestyramín tak aj aktívne práškové uhlie môžu ovplyvniť absorpciu
estrogénov a progestagénov, takže počas vymývacieho postupu cholestyramínom
alebo aktívnym práškovým uhlím nemusí byť zaručená spoľahlivosť perorálnej
antikoncepcie. Odporúča sa používať alternatívne antikoncepčné metódy.

/Laktácia/
Zo štúdií na zvieratách vyplýva, že leflunomid a jeho metabolity
prechádzajú do materského mlieka. Dojčiace ženy preto nesmú užívať
leflunomid.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri nežiaducich účinkoch, ako je závrat, sa môže zhoršiť schopnosť pacienta
sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa majú pacienti
vyhnúť vedeniu motorového vozidla a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené pri leflunomide často (? 1/100 až
< 1/10) sú: mierne zvýšenie krvného tlaku, leukopénia, parestézia,
bolesti hlavy, závrat, hnačka, nauzea, vracanie, ochorenia ústnej sliznice
(napr. aftózna stomatitída, vredy v ústach), abdominálna bolesť, nadmerné
vypadávanie vlasov, ekzém, vyrážka (vrátane makulopapulárnej vyrážky),
pruritus, suchá pokožka, tenosynovitída, zvýšená kreatínfosfokináza (CPK),
anorexia, úbytok telesnej hmotnosti (obvykle nevýznamný), asténia, mierne
alergické reakcie a zvýšenie pečeňových parametrov [transaminázy (najmä
ALT), menej často gamaglutamyltransferáza, alkalická fosfatáza, bilirubín].

V tabuľke nižšie je prehľad nežiaducich účinkov hlásených pri leflunomide,
usporiadaných s použitím nasledovnej klasifikácie frekvencie výskytu:
Veľmi časté (? 1/10); časté (? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v
poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky hlásené pri liečbe leflunomidom v rámci
klinických skúšaní a po uvedení lieku na trh

|Frekvencia |Veľmi|Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi |Neznáme |
| |časté| | | |zriedkavé | |
|Trieda | | | | | | |
|orgánových | | | | | | |
|systémov | | | | | | |
|Infekcie a | | | |ťažké | | |
|nákazy | | | |infekcie, | | |
| | | | |vrátane | | |
| | | | |sepsy, ktorá| | |
| | | | |môže byť | | |
| | | | |fatálna | | |
|Poruchy krvi a | |leukopénia |anémia, |pancytopénia|agranulocyt| |
|lymfatického | |(leukocyty |mierna |(pravdepodob|óza | |
|systému | |> 2 x |trombocytopé|ne | | |
| | |109/l) |nia (krvné |v dôsledku | | |
| | | |doštičky |anti-prolife| | |
| | | |< 100 x |ratívneho | | |
| | | |109/l) |mechanizmu),| | |
| | | | |leukopénia | | |
| | | | |(leukocyty | | |
| | | | |< 2 x | | |
| | | | |109/l), | | |
| | | | |eozinofília | | |
|Poruchy | |mierne | | |ťažké | |
|imunitného | |alergické | | |anafylaktic| |
|systému | |reakcie | | |ké | |
| | | | | |/anafylakto| |
| | | | | |idné | |
| | | | | |reakcie, | |
| | | | | |vaskulitída| |
| | | | | |, vrátane | |
| | | | | |kožnej | |
| | | | | |nekrotizujú| |
| | | | | |cej | |
| | | | | |vaskulitídy| |
|Poruchy | |zvýšená |hypokaliémia|zvýšená | |hypourikém|
|metabolizmu a | |hodnota |, |hodnota LDH | |ia |
|výživy | |kreatín-fos|hyperlipidém| | | |
| | |fokinázy |ia, | | | |
| | | |hypofosfatém| | | |
| | | |ia | | | |
|Psychické | | |úzkosť | | | |
|poruchy | | | | | | |
|Poruchy | |parestézia,| | |periférna | |
|nervového | |bolesti | | |neuropatia | |
|systému | |hlavy, | | | | |
| | |závrat | | | | |
|Poruchy srdca a| |mierne | |závažné | | |
|srdcovej | |zvýšenie | |zvýšenie | | |
|činnosti | |krvného | |krvného | | |
| | |tlaku | |tlaku | | |
|Poruchy | | | |intersticiál| | |
|dýchacej | | | |ne ochorenie| | |
|sústavy, | | | |pľúc | | |
|hrudníka a | | | |(vrátane | | |
|mediastína | | | |intersticiál| | |
| | | | |nej | | |
| | | | |pneumonitídy| | |
| | | | |), ktoré | | |
| | | | |môže byť | | |
| | | | |fatálne | | |
|Poruchy | |hnačka, |poruchy | |pankreatití| |
|gastrointestiná| |nauzea, |chuti | |da | |
|lneho traktu | |vracanie, | | | | |
| | |ochorenia | | | | |
| | |ústnej | | | | |
| | |sliznice | | | | |
| | |(napr. | | | | |
| | |aftózna | | | | |
| | |stomatitída| | | | |
| | |, vredy | | | | |
| | |v ústach), | | | | |
| | |abdominálna| | | | |
| | |bolesť | | | | |
|Poruchy pečene | |zvýšenie | |hepatitída, |závažné | |
|a žlčových | |pečeňových | |žltačka |ochorenie | |
|ciest | |parametrov | |/cholestáza |pečene ako | |
| | |(transaminá| | |je zlyhanie| |
| | |zy [najmä | | |pečene a | |
| | |ALT], menej| | |akútna | |
| | |často | | |nekróza | |
| | |gamaglutamy| | |pečene, | |
| | |l-transferá| | |ktoré môžu | |
| | |za, | | |byť fatálne| |
| | |alkalická | | | | |
| | |fosfatáza, | | | | |
| | |bilirubín) | | | | |
|Poruchy kože a | |nadmerné |žihľavka | |toxická | |
|podkožného | |vypadávanie|(urtikária) | |epidermálna| |
|tkaniva | |vlasov, | | |nekrolýza, | |
| | |ekzém, | | |Stevensov-J| |
| | |vyrážka | | |ohnsonov | |
| | |(vrátane | | |syndróm, | |
| | |makulo-papu| | |multiformný| |
| | |lárnej | | |erytém | |
| | |vyrážky), | | | | |
| | |pruritus, | | | | |
| | |suchá | | | | |
| | |pokožka | | | | |
|Poruchy | |tenosynovit|ruptúra | | | |
|kostrovej a | |ída |šľachy | | | |
|svalovej | | | | | | |
|sústavy a | | | | | | |
|spojivového | | | | | | |
|tkaniva | | | | | | |
|Poruchy | | | | | |zlyhanie |
|obličiek a | | | | | |obličiek |
|močových ciest | | | | | | |
|Poruchy | | | | | |marginálny|
|reprodukčného | | | | | |(reverzibi|
|systému a | | | | | |lný) |
|prsníkov | | | | | |pokles |
| | | | | | |koncentrác|
| | | | | | |ie |
| | | | | | |spermií, |
| | | | | | |celkového |
| | | | | | |počtu |
| | | | | | |spermií a |
| | | | | | |rýchlej |
| | | | | | |progresívn|
| | | | | | |ej |
| | | | | | |motility |
|Celkové poruchy| |anorexia, | | | | |
|a reakcie v | |úbytok | | | | |
|mieste podania | |telesnej | | | | |
| | |hmotnosti | | | | |
| | |(obvykle | | | | |
| | |nevýznamný)| | | | |
| | |, asténia | | | | |

/Infekcie a nákazy/
Tak ako aj iné lieky s imunosupresívnym účinkom, leflunomid môže zvýšiť
vnímavosť na infekcie, vrátane oportúnnych infekcií (pozri tiež časť 4.4).
Z toho dôvodu sa môže zvýšiť celkový výskyt infekcií (najmä rinitídy,
bronchitídy a pneumónie).

/Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a/
/polypy)/
Riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch, je vyššie pri použití
niektorých imunosupresívnych látok.

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Nedávne, súbežné alebo po sebe idúce užitie potenciálne myelotoxických
látok môže byť spojené s vyšším rizikom hematologických účinkov.

4.9 Predávkovanie

/Symptómy/
Zaznamenali sa hlásenia chronického predávkovania u pacientov, ktorí
užívali leflunomid v denných dávkach v množstve do päťnásobku odporúčanej
dennej dávky, a hlásenia akútneho predávkovania u dospelých a u detí. Vo
väčšine týchto prípadov predávkovania sa nezaznamenali žiadne nežiaduce
udalosti. Nežiaduce účinky v súlade s bezpečnostným profilom leflunomidu
boli: abdominálna bolesť, nauzea, hnačka, zvýšenie hladín pečeňových
enzýmov, anémia, leukopénia, pruritus a vyrážka.

/Liečba/
V prípade predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča
podať cholestyramín alebo aktívne uhlie. Perorálne podávaný cholestyramín
trom zdravým dobrovoľníkom v dávkach 8 g trikrát denne znížil za 24 hodín
plazmatické hladiny A771726 približne o 40 % a za 48 hodín o 49 % až 65 %.

Ukázalo sa, že podávanie aktívneho práškového uhlia (z prášku pripravená
suspenzia) (50 g každých 6 hodín počas 24 hodín) perorálne alebo
nazogastrickou trubicou znižuje plazmatické koncentrácie účinného
metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodín a o 48 % za 48 hodín.
V prípade klinickej potreby sa tieto vymývacie postupy môžu opakovať.

Štúdie s hemodialýzou a CAPD (chronická ambulančná peritoneálna dialýza)
naznačujú, že A771726, primárny metabolit leflunomidu, nie je
dialyzovateľný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektívne imunosupresíva,
ATC kód: L04AA13.

/Farmakológia u ľudí/

Leflunomid je ochorenie modifikujúce antireumatikum s antiproliferatívnymi
vlastnosťami.

/Farmakológia u zvierat/

Leflunomid je účinný na zvieracích modeloch artritídy a iných autoimúnnych
ochorení a transplantácie, najmä ak sa podáva počas senzibilizačnej fázy.
Má imunomodulačné/imunosupresívne vlastnosti, pôsobí ako antiproliferatívna
látka a vykazuje protizápalové vlastnosti. Najlepší ochranný účinok
leflunomidu sa na zvieracích modeloch s autoimúnnymi ochoreniami prejavuje
vtedy, ak sa podáva v skorej fáze progresie ochorenia.
/In vivo/ sa rýchlo a takmer úplne metabolizuje na A771726, ktorý je aktívny
/in vitro/ a predpokladá sa, že je zodpovedný za terapeutický účinok.

/Spôsob účinku/

A771726, účinný metabolit leflunomidu, inhibuje ľudský enzým dihydroorotát
dehydrogenázu (DHODH) a vykazuje antiproliferatívnu aktivitu.

/Reumatoidná artritída/

Účinnosť leflunomidu v liečbe reumatoidnej artritídy sa preukázala v 4
kontrolovaných štúdiách (1 vo fáze II a 3 vo fáze III). Štúdia fázy II,
YU203, randomizovala 402 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou na
placebo (n= 102), leflunomid 5 mg (n= 95), 10 mg (n= 101) alebo 25 mg/deň
(n= 104). Liečba trvala 6 mesiacov.

V štúdii fázy III užívali všetci pacienti začiatočnú dávku leflunomidu
100 mg počas 3 dní.

Štúdia MN301 randomizovala 358 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg/deň (n= 133), sulfasalazín 2 g/deň (n= 133) alebo
placebo (n= 92). Liečba trvala 6 mesiacov.

Štúdia MN303 bola dobrovoľným 6-mesačným zaslepeným pokračovaním štúdie
MN301 bez ramena s placebom a výsledkom bolo 12-mesačné porovnanie
leflunomidu a sulfasalazínu.

Štúdia MN302 randomizovala 999 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg/deň (n= 501) alebo metotrexát 7,5 mg za týždeň so
zvýšením na 15 mg za týždeň (n= 498). Dopĺňanie folátov bolo dobrovoľné a
použilo sa len u 10 % pacientov. Liečba trvala 12 mesiacov.

Štúdia US301 randomizovala 482 jedincov s aktívnou reumatoidnou artritídou
na leflunomid 20 mg/deň (n= 182), metotrexát 7,5 mg za týždeň so zvýšením
na 15 mg za týždeň (n= 182) alebo placebo (n= 118). Všetci pacienti užívali
1 mg folátu dvakrát denne. Liečba trvala 12 mesiacov.

Leflunomid v denných dávkach najmenej 10 mg (10 až 25 mg v štúdii YU203,
20 mg v štúdiách MN301 a US301) bol štatisticky významne lepší než placebo
v znížení znakov a príznakov reumatoidnej artritídy vo všetkých troch
placebom kontrolovaných štúdiách. Pomery odpovedí ACR (American College of
Rheumatology) v štúdii YU203 boli 27,7 % pre placebo, 31,9 % pre 5 mg
leflunomidu, 50,5 % pre 10 mg a 54,5 % pre 25 mg leflunomidu denne. V
štúdiách fázy III boli pomery odpovedí ACR 54,6 % pre leflunomid 20 mg/deň
verzus 28,6 % pre placebo (štúdia MN301) a 49,4 % verzus 26,3 % (štúdia
US301). Po 12 mesiacoch aktívnej liečby boli pomery odpovedí ACR u
pacientov užívajúcich leflunomid 52,3 % (štúdie MN301/303), 50,5 % (štúdia
MN302) a 49,4 % (štúdia US301) v porovnaní s 53,8 % u pacientov užívajúcich
sulfasalazín (štúdie MN301/303), 64,8 % (štúdia MN302) a 43,9 % (štúdia
US301) u pacientov užívajúcich metotrexát. V štúdii MN302 bol leflunomid
výrazne menej účinný ako metotrexát. Avšak v štúdii US301 sa medzi
leflunomidom a metotrexátom nepozorovali žiadne výrazné rozdiely v
primárnych parametroch účinnosti. Medzi leflunomidom a sulfasalazínom
(štúdia MN301) sa nepozorovali žiadne rozdiely. Účinok liečby leflunomidom
sa prejavil za jeden mesiac, stabilizoval sa za 3 až 6 mesiacov a
pokračoval počas celého priebehu liečby.

Randomizovaná, dvojito zaslepená, neinferiórna štúdia paralelnej skupiny
porovnávala relatívnu účinnosť dvoch rozdielnych denných udržiavacích dávok
leflunomidu, 10 mg a 20 mg. Z jej výsledkov sa dá usúdiť, že účinnosť
udržiavacej dávky 20 mg je priaznivejšia, na druhej strane z hľadiska
bezpečnosti je výhodnejšia udržiavacia denná dávka 10 mg.


/Deti a dospievajúci/

Leflunomid sa skúmal v jednej multicentrickej, randomizovanej, dvojito
zaslepenej, aktívne kontrolovanej štúdii u 94 pacientov (47 pacientov v
jednom ramene) s polyartikulárnym priebehom juvenilnej reumatoidnej
artritídy. Pacienti boli vo veku od 3 do 17 rokov s aktívnym
polyartikulárnym priebehom JRA bez ohľadu na typ nástupu ochorenia a bez
ohľadu na to, či boli alebo neboli liečení metotrexátom alebo leflunomidom.
V tejto štúdii veľkosť úvodnej a udržiavacej dávky leflunomidu bola
rozdelená do troch hmotnostných kategórií: < 20 kg, 20-40 kg a > 40 kg. Po
16 týždňoch liečby bol rozdiel v pomere odpovedí štatisticky významný v
prospech metotrexátu u JRA, definícia zlepšenia (Definition of
Improvement, DOI) ? 30 % (p= 0,02). U pacientov, ktorí odpovedali
na liečbu, odpoveď trvala 48 týždňov (pozri časť 4.2).

Zdá sa, že schéma nežiaducich účinkov u leflunomidu a metotrexátu je
podobná, ale dávka použitá u ľahších pacientov sa prejavila relatívne
nižšou expozíciou (pozri časť 5.2). Podľa týchto údajov nemožno stanoviť
účinné a bezpečné odporúčania dávkovania.

/Psoriatická artritída/

Účinnosť leflunomidu sa preukázala v jednej kontrolovanej, randomizovanej,
dvojito zaslepenej štúdii 3L01 u 188 pacientov s psoriatickou artritídou,
ktorí boli liečení dávkami 20 mg/deň. Liečba trvala 6 mesiacov.

V znižovaní symptómov artritídy u pacientov s psoriatickou artritídou bol
leflunomid v dávkach 20 mg/deň výrazne lepší v porovnaní s placebom: 59 %
odpovedí PsARC (Psoriatic Arthritis treatment Response Criteria, kritériá
odpovede na liečbu psoriatickej artritídy) v skupine s leflunomidom a
29,7 % v skupine s placebo do 6 mesiacov (p < 0,0001). Účinok leflunomidu
na zlepšenie funkcie a na redukciu kožných lézií bol mierny.

/Štúdie po uvedení lieku na trh/

V randomizovanej štúdii sa vyhodnocoval v rámci klinickej účinnosti pomer
odpovedí u DMARD-naivných pacientov (n=121) so skorou RA, ktorí dostávali
buď 20 mg alebo 100 mg leflunomidu so zodpovedajúcim placebom v dvoch
paralelných skupinách počas úvodného trojdňového dvojito zaslepeného
časového obdobia. Po úvodnom časovom období nasledovalo otvorené
udržiavacie obdobie troch mesiacov, počas ktorých obidve skupiny dostávali
20 mg leflunomidu denne. V tejto štúdii sa potvrdila účinnosť leflunomidu,
ale pri použití režimu s úvodnou dávkou sa v skúmanej populácii nepozoroval
žiadny prírastok celkového prínosu. Bezpečnostné údaje získané z obidvoch
liečených skupín boli konzistentné so známym bezpečnostným profilom
leflunomidu, výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov a zvýšených
hladín pečeňových enzýmov však mal tendenciu byť vyšší u pacientov
dostávajúcich úvodnú dávku 100 mg leflunomidu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid sa rýchlo konvertuje na aktívny metabolit A771726
prostredníctvom metabolizmu počas prvého prechodu pečeňou (first pass)
(otvorenie kruhu) v stenách čriev a v pečeni. V štúdii s rádioaktívne
značeným 14C-leflunomidom u troch zdravých dobrovoľníkov sa nenašiel žiadny
nezmenený leflunomid v plazme, v moči, ani v stolici. V iných štúdiách sa
zriedkavo namerali plazmatické hladiny nezmeneného leflunomidu, avšak
v hladinách v ng/ml. Jediný rádioaktívne značený metabolit zistený v plazme
bol A771726. Tento metabolit je zodpovedný v podstate za celý účinok
leflunomidu /in vivo/.

/Absorpcia/
Údaje o exkrécii zo štúdie so značeným 14C preukázali, že najmenej 82 % až
95 % dávky sa absorbuje. Čas, za ktorý sa dosiahnu maximálne plazmatické
koncentrácie A771726, je veľmi premenlivý; maximálne plazmatické hladiny sa
môžu dosiahnuť od 1 hodiny do 24 hodín po podaní jednorazovej dávky.
Leflunomid sa môže podávať s jedlom, keďže rozsah absorpcie v stave hladu a
nasýtenia je porovnateľný. Kvôli veľmi dlhému polčasu A771726 (približne 2
týždne) sa v klinických štúdiách použila nárazová dávka 100 mg počas 3 dní,
aby sa rýchlo dosiahli rovnovážne hladiny A771726. Odhaduje sa, že
bez prvej nárazovej dávky by si dosiahnutie stabilných plazmatických
koncentrácií vyžadovalo približne dvojmesačné dávkovanie. V štúdiách s
viacnásobnými dávkami u pacientov s reumatoidnou artritídou boli
farmakokinetické parametre A771726 lineárne v dávkovacom rozsahu 5 mg -
25 mg. Klinický účinok v týchto štúdiách úzko súvisel s plazmatickou
koncentráciou A771726 a dennou dávkou leflunomidu. Pri dávke 20 mg/deň je
priemerná plazmatická koncentrácia A771726 v rovnovážnom stave približne 35
?g/ml. V rovnovážnom stave sa plazmatické hladiny približujú 33 až 35-
násobku v porovnaní s jednorazovou dávkou.

/Distribúcia/
V ľudskej plazme sa A771726 masívne viaže na proteín (albumín). Neviazaná
frakcia A771726 je približne 0,62 %. Väzbovosť A771726 je v rozsahu
terapeutickej koncentrácie lineárna. V plazme pacientov s reumatoidnou
artritídou alebo chronickou renálnou insuficienciou je väzbovosť A771726
nepatrne znížená a variabilnejšia. Výrazná väzbovosť A771726 na proteíny
môže spôsobiť vytesnenie iných liekov s vysokou väzbovosťou. Interakčné
štúdie väzbovosti na plazmatické proteíny /in vitro/ s warfarínom v klinicky
významných koncentráciách však nepreukázali žiadne interakcie. Podobné
štúdie ukázali, že ibuprofén a diklofenak nevytesnili A771726, zatiaľ čo v
prítomnosti tolbutamidu vzrástol nenaviazaný podiel A771726 2- až 3-
násobne. A771726 vytesnil ibuprofén, diklofenak a tolbutamid, ale
nenaviazaný podiel týchto liekov vzrástol len o 10 % až 50 %. Nič
nenasvedčuje tomu, že tieto účinky majú klinický význam. Výraznej
väzbovosti A771726 na proteíny zodpovedá malý zdanlivý distribučný objem
(približne 11 litrov). Nedochádza k prednostnému vychytávaniu erytrocytmi.

/Metabolizmus/
Leflunomid sa metabolizuje na jeden primárny (A771726) a veľa minoritných
metabolitov vrátane TFMA (4-trifluorometylanilín). Metabolická
biotransformácia leflunomidu na A771726 a následný metabolizmus A771726 nie
je riadený jediným enzýmom a preukázal sa v mikrozomálnych a cytozolových
bunkových frakciách. Interakčné štúdie s cimetidínom (nešpecifický
inhibítor cytochrómu P450) a rifampicínom (nešpecifický induktor cytochrómu
P450) naznačujú, že /in vivo/ CYP enzýmy sa do metabolizmu leflunomidu
zapájajú len v malej miere.

/Eliminácia/
Eliminácia A771726 je pomalá a charakterizuje ju zdanlivý klírens okolo
31 ml/h. Polčas eliminácie je u pacientov približne 2 týždne. Po podaní
rádioaktívne značenej dávky leflunomidu sa rádioaktivita vylúčila rovnakou
mierou stolicou, pravdepodobne biliárnou elimináciou, a močom. A771726 sa
stále dal zistiť v moči a v stolici 36 dní po jednorazovom podaní dávky.
Hlavnými močovými metabolitmi boli glukuronidy odvodené od leflunomidu
(najmä vo vzorkách hodiny 0 až 24) a derivát A771726 kyseliny oxanilovej.
Základnou zložkou v stolici bol A771726.

Ukázalo sa, že u človeka vedie podávanie perorálnej suspenzie aktívneho
práškového uhlia alebo cholestyramínu k rýchlemu a výraznému zvýšeniu
rýchlosti eliminácie A771726 a k poklesu plazmatických koncentrácií (pozri
časť 4.9). Pripisuje sa to mechanizmu gastrointestinálnej dialýzy a/alebo
prerušeniu enterohepatickej recyklácie.

/Farmakokinetika pri renálnom zlyhaní/
Leflunomid sa podával ako jediná perorálna dávka 100 mg trom
hemodialyzovaným pacientom a trom pacientom počas kontinuálnej
peritoneálnej dialýzy (CAPD). Farmakokinetika A771726 u jedincov s CAPD sa
javí podobne ako u zdravých dobrovoľníkov. Rýchlejšia eliminácia A771726 sa
pozorovala u hemodialyzovaných jedincov, ktorá nebola spôsobená extrakciou
lieku v dialyzáte.




/Farmakokinetika pri zlyhaní pečene/
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa liečby pacientov s poškodenou
funkciou pečene. Účinný metabolit A771726 sa výrazne viaže na proteíny a
vylučuje sa hepatickým metabolizmom a biliárnou sekréciou. Hepatická
dysfunkcia môže tieto procesy ovplyvniť.

/Farmakokinetika u detí a dospievajúcich/
Po perorálnom podaní leflunomidu bola farmakokinetika A771726 preskúmaná u
73 pediatrických pacientov s polyartikulárnym priebehom juvenilnej
reumatoidnej artritídy (JRA) v rozmedzí vo veku od 3 do 17 rokov. V týchto
štúdiách výsledky populačnej farmakokinetickej analýzy dokázali, že
pediatrickí pacienti s telesnou hmotnosťou ? 40 kg majú zníženú systémovú
expozíciu (meranú pomocou Css) A771726 v porovnaní s dospelými pacientmi s
reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.2).

/Farmakokinetika u starších pacientov/
Údaje o farmakokinetike starších pacientov (> 65 rokov) sú obmedzené, ale
zhodujú sa s farmakokinetikou mladších dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách akútnej toxicity sa u myší a potkanov sledovalo perorálne a
intraperitoneálne podávanie leflunomidu. Opakovaným perorálnym podávaním
leflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom a psom počas 6 mesiacov a
opiciam počas 1 mesiaca sa zistilo, že hlavnými cieľovými orgánmi toxicity
boli kostná dreň, krv, gastrointestinálny trakt, koža, slezina, týmus a
lymfatické uzliny. Hlavnými účinkami boli anémia, leukopénia, pokles počtu
krvných doštičiek a panmyelopatia a odrážali základný spôsob účinku látky
(inhibícia syntézy DNA). U potkanov a psov sa našli Heinzove telieska
a/alebo Howellove-Jollyho telieska. Ďalšie zistené účinky na srdce, pečeň,
rohovku a dýchaciu sústavu možno vysvetliť infekciami spôsobenými
imunosupresiou. U zvierat sa zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú
ekvivalentné terapeutickým dávkam u ľudí.

Leflunomid nebol mutagénny. Avšak minoritný metabolit TFMA (4-
trifluorometylanilín) spôsoboval klastogenitu a bodové mutácie /in vitro/,
kým na potvrdenie tohto účinku /in vivo/ neboli dostatočné informácie.

V štúdii karcinogenity u potkanov leflunomid nepreukázal karcinogénny
potenciál. V štúdii karcinogenity u myší sa zaznamenal zvýšený výskyt
malígnych lymfómov v skupine samcov s najvyššími dávkami, čo sa pripisuje
imunosupresívnemu účinku leflunomidu. U samíc sa zaznamenal zvýšený výskyt
bronchiolo-alveolárnych adenómov a karcinómov pľúc v závislosti od dávky.
Význam týchto zistení u myší vzhľadom ku klinickému používaniu leflunomidu
je neistý.

Na zvieracích modeloch nebol leflunomid antigénny.
Leflunomid bol u potkanov a králikov embryotoxický a teratogénny pri
dávkach v terapeutickom rozsahu pre ľudí a mal nežiaduce účinky na mužské
reprodukčné orgány v štúdiách toxicity po opakovanom podaní.
Fertilita sa neznížila.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
predželatínovaný škrob (kukuričný)
povidón
krospovidón (typ B)
mikrokryštalická celulóza
koloidný oxid kremičitý, bezvodý
magnéziumstearát
monohydrát laktózy

/Filmový obal tablety:/
oxid titaničitý (E 171)
polydextróza (E 1200)
hypromelóza (E 464)
triacetylglycerol
makrogol 8 000
žltý oxid železitý (E 172)
čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

HDPE fľaša: čas použiteľnosti po prvom otvorení: 90 dní

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Blister: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Fľaša: Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister: blistrový strip pozostávajúci z filmu PVC/Alumínium a hliníkovej
poťahovej fólie.
Veľkosti balenia: 10, 30, 50, 60, 90 a 100 filmom obalených tabliet.

Fľaša: HDPE fľaša s detským bezpečnostným béžovým plastovým alebo béžovým
PP uzáverom a kombinovaným vysušovadlom vo vrecku, obsahujúca buď 10, 30,
50, 100 alebo 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z liekov má byť vrátený do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Jenson Pharmaceutical Services Ltd.
Carradine House, 237 Regents Park Road, London N3 3LF, Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


29/0505/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: August 2011


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU