Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev č.: 2010/01442

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

/V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:/
1. Čo je Orfiril/(/ /Injektionslösung/ /a na čo sa používa/
2. Skôr ako /použijete Orfiril/ /(/ /Injektionslösung/
/3. Ako používať Orfiril//(/ /Injektionslösung/
/4. Možné vedľajšie účinky/
5. Ako uchovávať Orfiril/(/ /Injektionslösung/

Liečivo je natrii valproas (nátriumvalproát).
Ďalšie zložky sú: dinatrium edetas (edetát disodný) a aqua ad iniectabilia
(voda na injekciu).

Výrobca a držiteľ rozhodnutia o registrácii
DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg
Nemecko

1. ČO JE Orfiril(Injektionslösung A NA ČO SA POUŽÍVA
Orfiril® Injektionslösung je liek používaný na liečbu epilepsie
(antiepileptikum).



2. SKÔR AKO UŽIJETE Orfiril( Injektionslösung
Neužívajte Orfiril( Injektionslösung
- keď ste precitlivený na nátriumvalproát alebo na niektorú z ďalších
zložiek lieku Orfiril( Injektionslösung
- ak máte alebo ste mali ochorenie pečene a/alebo máte závažné problémy
s pečeňou alebo pankreasom
- ak sa vo Vašej rodine vyskytlo ochorenie pečene
- ak Váš brat alebo sestra zomreli na problémy s pečeňou počas liečby
nátriumvalproátom
- ak máte zvýšenú tvorbu a vylučovanie porfyrínov (červené, železo
neobsahujúce sfarbujúce látky) do moču a stolice (porfýria).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Orfiril( Injektionslösung
- ak sa podáva dojčatám a deťom, najmä ak je potrebné súčasné podávanie
viacerých antiepileptík
- ak sa podáva deťom a mladistvým s viacerými poškodeniami a ťažkými
formami epilepsie
- ak máte poškodenú kostnú dreň
- ak máte zriedkavé vrodené ochorenie s enzymatickým deficitom v pečeni

- ak Vaše obličky nepracujú správne
- ak máte príliš nízky obsah bielkovín v krvi
- ak máte poruchu zrážavosti krvi
- ak máte špecifickú, celkovú chorobu imunitného systému (systémový
lupus erythematodes)
U malého počtu pacientov liečených antiepileptikami akým je nátriumvalproát
sa vyskytli myšlienky
na samopoškodenie alebo samovraždu. Ak sa kedykoľvek u Vás vyskytnú takéto
myšlienky, okamžite kontaktujte svojho lekára.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, aj keď ste mali ktorýkoľvek z týchto
problémov kedykoľvek v minulosti.

Tehotenstvo
Ak ste tehotná poraďte sa so svojím lekárom. Orfiril® Injektionslösung môže
mať negatívny účinok na plod. Preto počas tehotenstva užívajte
Orfiril® Injektionslösung len ak Vám to odporučil lekár.

Dojčenie
Pred začiatkom liečby sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas liečby nátriumvalproátom (liečivo lieku) sa môžu Vaše reakčné
schopnosti zhoršiť. Mali by ste to brať do úvahy, keď je potrebná zvýšená
pozornosť, napríklad pri riadení vozidla a obsluhe strojov.



Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím,
oznámte to svojmu lekárovi.
Vplyv iných liekov na Orfiril® Injektionslösung:
Účinok lieku Orfiril® Injektionslösung môže byť oslabený, ak sa užíva spolu
s inými liekmi, ako sú napr. antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín a
karbamazepín), mefloquin (používaný na predchádzanie vzniku malárie) alebo
karbapenémy (antibiotiká , používané na liečbu bakteriálnych infekcií). Je
nutné sa vyhnúť kombinácii nátriumvalproátu a karbapenémov, keďže môže
spôsobiť pokles účinku nátriumvalproátu.

Účinok lieku Orfiril Injektionslösung môže byť zosilnený, ak sa užíva spolu
s inými liekmi, ako napr. felbamát (antiepileptikum), kyselina
acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), cimetidín (liek používaný
na liečbu žalúdočných vredov), fluoxetín (antidepresívum) alebo erytromycín
(antibiotikum).

Účinok lieku Orfiril® Injektionslösung na iné lieky:
Orfiril® Injektionslösung môže zosilniť účinok iných liekov, ako sú napr.
iné antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín, primidón, lamotrigín, felbamát,
etosuximid alebo karbamazepín), warfarín (používaný na zníženie zrážavosti
krvi), kyselina acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), nimodipín
(používaný na zvýšenie obehu krvi v mozgu), zidovudín (liek proti
špecifickým vírusom), barbituráty (tablety na spanie), benzodiazepíny
(tablety na spanie), antidepresíva a lieky na liečbu psychóz.
Orfiril® Injektionslösung môže ovplyvniť hladinu kodeínu vo Vašej krvi.
Ak sa užíva súčasne s lítiom, ovplyvnené môžu byť koncentrácie oboch liekov
vo Vašej krvi.
Je možné, že iné lieky, ktoré môžu poškodiť pečeň, vrátane alkoholu, môžu
zvýšiť riziko poškodenia pečene nátrium valproátom.


3. AKO UŽÍVAŤ Orfiril( Injektionslösung
Začatie liečby a pokračovanie v udržiavacej liečbe u
pacientov nátriumvalproátom:Deti a dospelí:
Novým pacientom sa odporúča spočiatku bolus (začiatočná nárazová) dávka 5-
10 mg/kg telesnej hmotnosti ako pomalá intravenózna (vnútrožilová - i.v.)
injekcia nátriumvalproátu v priebehu 3-5 minút. Dávka sa má zvyšovať o 5
mg/kg každých 4 - 7 dní až do odporúčanej udržiavacej dávky pre každú
vekovú skupinu, alebo až do dosiahnutia najúčinnejšej. Celková denná dávka
má byť rozdelená do troch až štyroch jednotlivých podaní. Pacientom, ktorí
boli liekom už predtým liečení, sa odporúča ekvivalent zvyčajnej perorálnej
jednotlivej dávky (rovnaká dávka v mg, aká bola jeho dávka ústami) ako
pomalá intravenózna (i.v.) injekcia počas 3-5 minút alebo ako krátka
infúzia; v prípade potreby podávanie pokračuje vo forme opakovaných
injekcií každých 6 hodín, alebo ako pomalá intravenózna infúzia pri 0,6-1
mg/kg/h, až kým pacient nemôže užívať liek ústami. U detí sa odporúča
udržiavacia dávka 30 mg/kg/deň nátriumvalproátu, ale ak sa nepodarí
primerane zvládnuť epileptické záchvaty, možno dávku zvýšiť na 40
mg/kg/deň. V takých prípadoch sa majú často sledovať plazmatické hladiny
nátriumvalproátu Treba upozorniť, že u detí mladších ako 2 mesiace môže
byť polčas eliminácie (vylúčenia z tela) nátriumvalproátu až do 60 h.
Toto treba brať do úvahy pri zvyšovaní dávky na udržiavaciu liečbu.
Maximálna odporúčaná dávka pre dospelých je 2400 mg/deň.

/Spôsob podávania/
Orfiril( Injektionslösung je pripravený na použitie. Môže sa vstreknúť
pomaly do žily (i.v.) alebo podávať ako infúzia po zriedení v 0,9 % roztoku
chloridu sodného alebo 5 % roztoku dextrózy intravenózne. Zriedenie sa musí
vykonať s použitím aseptických techník.
Orfiril( Injektionslösung je len na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok
treba zlikvidovať.
Pred použitím je zriedený roztok potrebné vizuálne skontrolovať. Môže byť
použitý len číry roztok bez čiastočiek.

/Trvanie liečby/
Vnútrožilové podávanie lieku Orfiril( Injektionslösung sa má čo možno
najskôr nahradiť perorálnou terapiou (podávaním lieku ústami)

Ak zabudnete užiť Orfiril( Injektionslösung
Ak ste zabudli užiť dávku, kontaktujte sa čo najskôr s Vašim lekárom.

Ak prestanete užívať Orfiril( Injektionslösung
Neprestaňte užívať svoj liek bez toho, aby ste sa najprv poradili s
lekárom, môžete tým ohroziť úspech liečby.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, Orfiril® Injektionslösung môže spôsobovať vedľajšie
účinky.


Veľmi časté vedľajšie účinky bývajú v oblasti tráviaceho ústrojenstva, s
bolesťou, nevoľnosťou a vracaním, ktoré sa vyskytujú približne u 20 %
pacientov.


Ak sa zvýši počet epileptických záchvatov, cítite sa fyzicky slabý,
stratíte chuť do jedla, trpíte nevoľnosťou a opakovaným vracaním,
pociťujete bolesť brucha neznámeho pôvodu, opúchajú Vám nohy, máte poruchy
vedomia a poruchy pohyblivosti, môžu to byť znaky poškodenia pečene. Ak sa
u Vás prejavia takéto príznaky, okamžite kontaktujte svojho lekára. Tieto
klinické príznaky je potrebné starostlivo sledovať aj u detí.





/Časté vedľajšie účinky sú/: zmeny v krvnom obraze (zníženie počtu krvných
doštičiek, bielych krviniek, hromadenie sa amoniaku v krvi)), zvýšenie
alebo zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla,
ospalosť, chvenie, zmenená citlivosť (parestézia), dočasná strata vlasov,
blednutie vlasov a kučeravenie vlasov, amenorea (vynechanie menštruácie) ,
zmeny pečeňových testov.




/Menej časté vedľajšie účinky sú/: krvácanie, prechodná kóma (v niektorých
prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických záchvatov).

/Zriedkavé vedľajšie účinky sú/: zvýšená hladina mužských hormónov v krvi,
narušená hladina inzulínu a inzulínu podobnej látky v krvi, opúchanie nôh
a/alebo rúk, dráždivosť, halucinácie, zmätenosť, bolesti hlavy,
hyperaktivita, trhavé pohyby svalov, nestálosť chôdze (ataxia), stav so
zníženou bdelosťou, zvýšené slinenie, hnačky, zápal pankreasu, zhoršená
funkcia pečene, imunologické poruchy kože (vrátane alergických reakcií,
multiformný erytém, lupus erythematodes), zápal ciev, nízka telesná
teplota, zápal na mieste injekcie. Po nesprávnej vnútrotepnovej alebo
perivenóznej (mimo žilu) injekcii sa môžu vyskytnúť tkanivové reakcie.

Pri vnútrožilovom podaní sa môžu vyskytnúť závraty.


/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sú/: Poruchy kostnej drene, poruchy
zrážavosti krvi, zmeny v zložení krvi (nedostatok rôznych typov krviniek,
anémia), mentálne poruchy a iné poruchy mozgu, parkinsonovský syndróm
(stuhnutosť svalov, nepohyblivosť, chvenie svalov), mozgová dysfunkcia so
zmenšovaním mozgu, zhoršenie sluchu a tinnitus (hučanie a pískanie v uchu)
, ťažké poruchy kože odborne označované ako Stevensov-Johnsonov syndróm,
Lyellov syndróm, problémy s obličkami a nočné pomočovanie u detí.
V ojedinelých prípadoch boli hlásené abnormálne nálezy v testoch funkcie
štítnej žľazy.

Ak začnete pociťovať jeden z nasledujúcich príznakov alebo ak spozorujete
akékoľvek nezvyčajné príznaky, povedzte to, prosím, okamžite svojmu
lekárovi: chorobné krvácanie alebo náchylnosť k ľahšej tvorbe modrín,
bolesť brucha, chvenie, problémy s rovnováhou, zmätenosť, halucinácie,
zmena nálady, výrazné kožné vyrážky, znížená bdelosť a ospalosť alebo iné
duševné poruchy.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom (hormonálna
porucha, charakterizovaná rozvojom mužských čŕt) u niektorých žien boli
pozorované prípady polycystických ovárií (vznik cýst vo vaječníkoch).
Príčinná súvislosť medzi podávaním nátriumvalproátu a
vznikom polycystických ovárií nie je dokázaná.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Orfiril( Injektionslösung

Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Orfiril® Injektionslösung po dátume exspirácie, ktorý je
uvedený na škatuľke. .


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená : august
2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev č.: 2010/01442


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU
Orfiril Injektionslösung


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Liečivo:
1 ml injekčného roztoku obsahuje 100 mg natrii valproas (zodpovedá 86,77 mg
kyseliny valproovej
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
Orfiril Injektionslösung je určený na liečbu

- generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických a tonicko-
klonických záchvatov
- fokálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.


/Upozornenie:/
U malých detí sa nátriumvalproát (liečivo injekčného roztoku Orfiril
Injektionslösung) používa ako liek prvej voľby len vo výnimočných
prípadoch; má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po prísnom zvážení
rizika a prínosu liečby a pokiaľ možno v monoterapii. Injekčný roztok
Orfiril Injektionslösung má byť podaný až keď perorálne podávanie
nátriumvalproátu nie je možné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Orfiril Injektionslösung je určený výlučne na intravenózne podávanie.

Dávkovanie má byť určené podľa veku a hmotnosti a individuálne upravované
lekárom na základe vyšetrenia koncentrácie v plazme. Počas prechodu
z perorálnej terapie na parenterálnu, počas parenterálnej terapie, a počas
prechodu z parenterálnej terapie späť na perorálnu, sa musia starostlivo
sledovať plazmatické hladiny liečiva, a v prípade potreby sa musí okamžite
upraviť dávka, najmä u pacientov dostávajúcich vyššie dávky
nátriumvalproátu alebo u pacientov dostávajúcich lieky potenciálne
ovplyvňujúce metabolizmus nátriumvalproátu.
U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou treba rátať so zvýšením voľného
nátriumvalproátu v plazme a dávku úmerne tomu redukovať.

Terapeutická účinnosť sa zvyčajne dosahuje pri plazmatických hladinách
medzi 50 a 100 mg/l (340-700 (mol/l). Priemerné denné dávky pri udržiavacej
liečbe sú nasledovné:

Deti 30 mg nátriumvalproátu / kg telesnej hmotnosti
Mladiství 25 mg nátriumvalproátu/ kg telesnej hmotnosti
Dospelí 20 mg nátriumvalproátu / kg telesnej hmotnosti

Vyššie udržiavacie dávky pre deti a mladistvých vyplývajú z vyšších hodnôt
klírensu nátriumvalproátu u týchto pacientov.

Začiatok liečby a pokračovanie v udržiavacej liečbe u pacientov
nátriumvalproátom:

Deti a dospelí
Novým pacientom sa odporúča spočiatku bolus dávka 5-10 mg/kg telesnej
hmotnosti ako pomalá intravenózna (i.v.) injekcia nátriumvalproátu v
priebehu 3-5 minút. Dávka sa má zvyšovať o 5 mg/kg každých 4 - 7 dní až do
odporúčanej udržiavacej dávky pre každú vekovú skupinu, alebo až do
dosiahnutia uspokojujúcej klinickej odozvy. Celková denná dávka má byť
rozdelená do troch až štyroch jednotlivých podaní. Pacientom, ktorí boli
liekom už predtým liečení, sa odporúča ekvivalent zvyčajnej perorálnej
jednotlivej dávky (mg) ako pomalá intravenózna (i.v.) injekcia počas 3-5
minút alebo ako krátka infúzia; v prípade potreby podávanie pokračuje vo
forme opakovaných injekcií každých 6 hodín, alebo ako pomalá intravenózna
infúzia pri 0,6-1 mg/kg/h, až kým pacient nemôže užívať liek perorálne.
U detí sa odporúča udržiavacia dávka 30 mg/kg/deň nátriumvalproátu, ale ak
sa nepodarí primerane zvládnuť záchvaty, možno dávku zvýšiť na 40
mg/kg/deň. V takých prípadoch sa majú často sledovať plazmatické hladiny
nátriumvalproátu. Treba upozorniť, že u detí mladších ako 2 mesiace môže
byť polčas eliminácie nátriumvalproátu až do 60 h. Toto treba brať do úvahy
pri zvyšovaní dávky na udržiavaciu liečbu. Maximálna odporúčaná dávka pre
dospelých je 2400 mg/deň.

/Spôsob podávania/
Orfiril Injektionslösung má byť podávaný pomaly, intravenózne, v injekcii
alebo ako infúzia v 0,9 % fyziologickom roztoku alebo 5 %-nom roztoku
glukózy.

/Trvanie liečby/
Intravenózne podávanie lieku Orfiril Injektionslösung má byť zmenené tak
rýchle ako je to len možné na perorálne podávanie. V klinických štúdiách
neexistujú skúsenosti s liečbou liekom Orfiril Injektionslösung trvajúcou
dlhšie ako niekoľko dní.

4.3 Kontraindikácie
Orfiril Injektionslösung nesmie byť podávaný pacientom s:
- precitlivenosťou na nátriumvalproát alebo na niektorú z pomocných látok,
- ochorením pečene alebo s ochorením pečene v anamnéze, a/alebo prítomnou
pečeňovou alebo pankreatickou insuficienciou,
- rodinnou anamnézou ochorenia pečene,
- výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby
nátriumvalproátom u súrodencov,
- porfýriou.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Mimoriadna opatrnosť je potrebná u:
- dojčiat a detí, ktoré sú súčasne liečené viacerými antiepileptikami,
- pacientov s predchádzajúcim poškodením kostnej drene,
- detí a mladistvých s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami
epilepsie,
- pacientov s poruchami krvnej zrážavosti,
- pacientov so zriedkavým vrodeným ochorením, charakterizovaným
enzymatickým deficitom
v pečeni
- pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou.

V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so
smrteľným priebehom. Najčastejšie sa jednalo o dojčatá alebo malé deti do 3
rokov, ktoré trpeli ťažkou formou epilepsie, často spojenou s mozgovým
poškodením, mentálnou retardáciou a/alebo s vrodenou metabolickou chorobou.
U týchto detí možno odporúčať terapiu nátriumvalproátom len so zvláštnou
opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním sa veku
pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch
života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch
liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súčasnom užívaní iného
antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické
príznaky, ako zvýšenie počtu epileptických záchvatov, celková nevoľnosť,
nechutenstvo, dávenie, bolesť v nadbruší, lokalizované alebo generalizované
opuchy a letargia. Výskyt týchto príznakov má byť starostlivo sledovaný.

Liečba nátriumvalproátom musí byť okamžite prerušená pri podozrení na ťažké
poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy.
Strojnásobenie hodnôt aspartátaminotransferázy (AST) a
alanínaminotransferázy (ALT) v sére, abnormálne predĺženie protrombínového
času, stúpanie hodnôt alkalickej fosfatázy a bilirubínu a zmeny v hodnotách
bielkovín môžu byť považované za kritérium prerušenia.

U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo
výnimočných prípadoch: má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po
prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.

/Nasledujúci časový plán pre klinické a laboratórne vyšetrenia (pozri/
/nižšie) platí/ /pre deti//:/
Pred začatím terapie, potom jedenkrát mesačne počas 6 mesiacov, a po tomto
dvakrát v 3-mesačných intervaloch. Okrem toho sa odporúča, aby
rodičia/opatrovníci mali telefonický kontakt s ošetrujúcim lekárom
pravidelne medzi laboratórnymi kontrolami, aby sa zabezpečilo skoré
zistenie toxických alebo iných klinických príznakov.

/Laboratórne testy, ktoré je potrebné vykonať pred začatím liečby:/
Celkový krvný obraz vrátane trombocytov, hodnoty zrážavosti
(tromboplastinový čas = APTT, fibrinogén), sérová amyláza, AST, ALT,
alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, bielkoviny, glykémia.

/Laboratórne testy počas liečby:/
V prípade, že sa nevyskytli žiadne klinické anomálie, postačuje stanovenie
celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov) a pečeňových
aminotransferáz. Každé druhé vyšetrenie však má zahŕňať test stanovujúci
parametre zrážavosti (pozri vyššie).

/Po 12 mesiacoch liečby/ bez anomálií sú 2 až 3 vyšetrenia (klinické a
laboratórne, v tomto poradí) za rok vo všeobecnosti postačujúce.

U mladistvých a dospelých je riziko vážnych alebo dokonca smrteľných
komplikácii veľmi malé. Preto, po vykonaní dôkladného klinického vyšetrenia
a laboratórnych testov /pred začatím liečby/ (ako u detí, pozri vyššie), sa
odporúča, aby sa vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov),
testy funkcií pečene a podžalúdkovej žľazy vykonávali v pravidelných
intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov.

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať výlučne na biochemické a laboratórne
parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza
a vyšetrenie majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho musí vziať do
úvahy aj to, že hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu
byť u niektorých jednotlivcov prechodne zvýšené nezávisle od poruchy
pečeňových funkcií.

Nátriumvalproát nemá potenciál závislosti.

Liečba liekom Orfiril Injektionslösung môže viesť k zvýšeniu plazmatickej
hladiny amoniaku (hyperamoniémia). Preto pri výskyte symptómov, ako apatia,
spavosť, dávenie, arteriálna hypotenzia ako aj zvýšenie počtu epileptických
záchvatov, sa musia sledovať plazmatické hladiny amoniaku
a nátriumvalproátu a podľa potreby sa redukuje dávka lieku Orfiril
Injektionslösung.

Pri podozrení na enzymatickú poruchu metabolizmu urey pred nasadením
terapie nátriumvalproátom, je nutné stanoviť hladinu amoniaku už pred jej
začatím.

Užívanie nátriumvalproátu vedie len zriedka k reakcii imunitného systému.
Napriek tomu u pacientov s podozrením na lupus erythematodes sa liečba
liekom odporúča až po starostlivom zvážení všetkých rizikových faktorov.

Občas, najmä pri vysokých dávkach, sa môže vyskytnúť predĺžené krvácanie
a/alebo trombocytopénia. Preto pacienti s neočakávaným krvácaním slizníc
alebo zvýšenou tendenciou tvorby hematómov sa majú podrobiť nasledujúcim
vyšetreniam.
Osobitná pozornosť je potrebná, ak je tromboplastínový čas podstatne
predĺžený pri súčasných iných zmenách laboratórnych parametrov, ako pokles
fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi (najmä faktor VIII) alebo stúpanie
bilirubínu alebo pečeňových enzýmov. Pred operačnými alebo dentálnymi
zákrokmi sa odporúča stanovenie trombocytov, tromboplastínového času, dĺžky
krvácania a fibrinogénu.

Pacienti s poškodením kostnej drene musia byť starostlivo sledovaní.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou sa musí zobrať do úvahy vzostup
plazmatických koncentrácií nátriumvalproátu a primerane tomu treba znížiť
dávku.
Súčasné užívanie karbapenémov a kyseliny valproovej alebo valproátu sodného
sa neodporúča (pozri časť 4.5).
Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov
hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných
placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie
rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je
známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika
u nátriumvalproátu

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych
myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (
a opatrovateľom pacientov )
je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky
suicidálnych myšlienok alebo správania.


Vysadenie nátriumvalproátu alebo prechod na inú antiepileptickú medikáciu
musí byť vykonané opatrne a postupne. Náhle zmeny môžu spôsobiť náhle
zvýšenie počtu epileptických záchvatov.

Poznámka:
V niektorých štúdiách /in vitro/ sa ukázalo, že nátriumvalproát stimuluje
replikáciu HIV vírusu. Klinický význam tohto javu nie je známy.


4.5 Liekové a iné interakcie
Pri kombinácii nátriumvalproátu s inými antiepileptikami je možné
obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín: antiepileptiká, ktoré
indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu
viesť k zvýšenému vylučovaniu nátriumvalproátu a tým znižovať jeho
účinnosť. Súčasné užívanie s indukujúcimi liekmi môže zvýšiť riziko
hepatotoxicity a hyperamoniémie.

Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu
nátriumvalproátu lineárne o 18 %.

Mefloquin zvyšuje odbúravanie nátriumvalproátu a tým obmedzuje jeho
protizáchvatovú účinnosť. Ich súčasné podávanie môže preto viesť k
vyvolaniu epileptických záchvatov.

Sérová koncentrácia nátriumvalproátu môže byť zvýšená súčasným podávaním
cimetidínu, fluoxetínu a erytromycínu.

Súčasné podávanie nátriumvalproátu a karbapenémov spôsobilo zníženie
hladiny nátriumvalproátu v krvi ( 60 – 100 % zníženie v priebehu dvoch
dní). Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné
podávanie karbapenémov u pacientov stabilizovaných na nátriumvalproáte
nepovažuje za zvládnuteľné, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť
4.4.).

V kombinovanej liečbe s lítiom je potrebné pravidelné sledovanie
koncentrácií oboch liečiv v plazme.

Predovšetkým klinicky významné je zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu pri
súčasnom podávaní nátriumvalproátu, čo sa prejavuje silným zvýšením
sedatívneho účinku. V takýchto prípadoch treba znížiť dávkovanie
fenobarbitalu alebo primidónu (primidón sa čiastočne metabolizuje na
fenobarbital). Nátriumvalproát môže spôsobiť prechodné značné zvýšenie
hladín voľného (neviazaného) fenytoínu, ale výsledkom súčasného užívania sa
celkové hladiny fenytoínu znížia. Toto však zvyčajne nie je klinicky
významné, keďže množstvo voľného fenytoínu zostáva dostatočné.
Nátriumvalproát môže zvýšiť hladiny karbamazepín-10,11-epoxidu na toxickú
úroveň, hoci je hladina karbamazepínu v terapeutickom rozsahu. Pri súčasnom
užívaní sa môže výrazne zvýšiť hladina nimodipínu kvôli brzdeniu
metabolizmu. Ovplyvnený je aj metabolizmus a väzba na plazmatické
bielkoviny aj u iných účinných látok ako je napr. kodeín.

V kombinácii s barbiturátmi, benzodiazepínmi (napr. diazepam, lorazepam,
klonazepam), neuroleptikami alebo antidepresívami môže nátriumvalproát
zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.

Pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu s antikoagulanciami alebo kyselinou
acetylsalicylovou sa môže zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina
acetylsalicylová znižuje väzbu nátriumvalproátu na plazmatické bielkoviny.
Preto sa pri súčasnom podávaní týchto liekov odporúčajú pravidelné kontroly
krvných koagulačných parametrov. Súčasné podávanie nátriumvalproátu
a kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť
obzvlášť u dojčiat a malých detí.

Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus lamotrigínu, preto sa pri súčasnom
užívaní musí znížiť dávkovanie lamotrigínu.
Zdá sa, že pri kombinovanej liečbe liekmi obsahujúcimi nátriumvalproát
a lamotrigín sa zvyšuje riziko kožných reakcií.

Nátriumvalproát zvyšuje koncentráciu etosuximidu v plazme, s rizikom
nežiaducich účinkov. Pri kombinovanej liečbe týmito dvoma liekmi sa
odporúča kontrola plazmatických hladín etosuximidu.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu zidovudínu, so zvýšeným
rizikom toxických reakcií.

Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu felbamátu o približne 50
%.

Nátriumvalproát je čiastočne metabolizovaný na ketónové látky, a preto
u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozitívnym
testom na určenie vylučovania ketolátok.

U žien, užívajúcich hormonálnu antikoncepciu, nebola zistená žiadna
tendencia zníženia plazmatických koncentrácií perorálnych antikoncepčných
liekov, keďže nátriumvalproát neindukuje aktivitu žiadnych enzýmov.

Je možné, že potenciálne hepatotoxické látky, vrátane alkoholu, môžu
zvyšovať hepatotoxické účinky nátriumvalproátu.

4.6 Gravidita a počas laktácia
Gravidita
Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti:

Riziko vrodenej chyby je zvýšené 2-3- násobne u potomkov matiek liečených
antiepileptikom. Najčastejšie hlásené sú rázštep pery, kardiovaskulárne
malformácie a defekty neurálnej trubice. Liečba viacerými antiepileptikami
môže byť spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako
monoterapia, preto je dôležité, aby sa aplikovala monoterapia kedykoľvek je
to možné. Odbornú radu je potrebné poskytnúť ženám, u ktorých existuje
pravdepodobnosť otehotnenia alebo ktoré sú vo fertilnom veku a potreba
liečby antiepileptikom sa má znovu zvážiť, keď žena plánuje tehotenstvo.
Liečba antiepileptikom sa nesmie náhle prerušiť, keďže to môže viesť
k epileptickým záchvatom, ktoré môžu mať vážne následky pre matku aj plod.
Oneskorený vývoj u detí matiek s epilepsiou sa vyskytuje veľmi zriedka. Nie
je možné rozlíšiť, či je oneskorený vývoj spôsobený genetickými, sociálnymi
faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptikom.


Riziko spojené s nátriumvalproátom:

Kongenitálne abnormality, vrátane defektov neurálnej trubice (spina bifida,
meningomyelokéla) a iné defekty ako hypospádia u chlapcov, kostrové
deformity (dysmorfia tváre – aj v spojení s mentálnou retardáciou,
malformáciami končatín) a srdcové deformity boli opísané u potomkov
narodených matkám s epilepsiou, ktoré boli liečené nátriumvalproátom.
Obojstranná aplázia rádia sa vyskytuje ako zriedkavý, ale špecifický účinok
liekov obsahujúcich nátriumvalproát. Niektoré údaje naznačujú spojenie
medzi vystavením nátriumvalproátu v maternici a rizikom oneskoreného
vývoja (často spojené s kraniofaciálnymi abnormalitami), najmä verbálneho
IQ.

Pacientky vo fertilnom veku pred začatím liečby musia byť upozornené na
nutnosť plánovania a sledovania tehotenstva.

Pre včasné rozpoznanie vrodených chýb sa odporúčajú prenatálne diagnostické
vyšetrenia (sonografické a určenie hladiny alfafetoproteínov).

Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko poškodení. Preto sa má
nátriumvalproát podávať vo forme monoterapie kedykoľvek je to možné.

Užívanie kyseliny listovej už v čase plánovania tehotenstva môže znížiť
výskyt defektov neurálnej trubice u detí narodených ohrozeným ženám. Ženy
majú užívať 5 mg kyseliny listovej /deň už v čase plánovania tehotenstva.

Liečba liekom Orfiril Injektionslösung počas tehotenstva sa nesmie prerušiť
bez súhlasu lekára, keďže náhle prerušenie liečby alebo nekontrolované
zníženie dávky môže viesť k epileptickým záchvatom u budúcich matiek, ktoré
samotné môžu uškodiť jej a/alebo poškodiť plod.

Poškodenia sa zvyčajne spájajú s vyššou celkovou dennou dávkou a veľkosťou
jednotlivej dávky. Existuje dôkaz, že defekty neurálnej trubice sú spojené
s vysokými maximálnymi plazmatickými koncentráciami a veľkosťou jednotlivej
dávky. Výskyt defektov neurálnej trubice rastie so zvýšeným dávkovaním,
najmä nad 1000 mg/deň.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dosahuje vo fetálnej plazme vyššie
koncentrácie ako v materskej plazme. V prípade, že podávanie lieku Orfiril
Injektionslösung je nevyhnutné, má byť v tehotenstve, najmä v prvom
trimestri ordinovaná čo najnižšia dávka, ktorá zabezpečí kontrolu
epileptických záchvatov. Poškodenia sú s najväčšou pravdepodobnosťou
vyvolané maximálnymi plazmatickými koncentráciami, preto pri plánovaní
tehotenstva a v každom prípade medzi 20.a 40. dňom po oplodnení je nutné
dennú dávku rozdeliť do viacerých malých dávok. Okrem toho pravidelné
sledovanie plazmatických hladín musí byť realizované počas celého
tehotenstva, nakoľko tieto môžu značne kolísať aj pri nezmenených dávkach.

Boli opísané abstinenčné príznaky u novorodencov matiek liečených
nátriumvalproátom.

Boli opísané prípady poruchy zrážavosti krvi (hemoragický syndróm)
u novorodencov, ktorých matky boli počas tehotenstva liečené
nátriumvalproátom. Tento syndróm vzniká na základe hypofibrinogenémie. Boli
opísané aj smrteľné prípady na základe úplného chýbania fibrínu.
Hypofibrinogenémia sa môže vyskytnúť spolu s poruchou ostatných faktorov
zrážania. Preto treba tento syndróm rozlíšiť od porúch faktorov zrážania,
vznikajúcich nedostatkom vitamínu K, a spôsobených enzymatickými induktormi
ako napr. fenobarbital. Z tohto dôvodu je potrebné u novorodencov kompletne
vyšetrovať trombocyty, hladinu fibrinogénu a faktorov zrážania a vykonať
testy zrážania.

Laktácia:
Nátriumvalproát prechádza do materského mlieka, ale množstvo je veľmi malé
a nepredstavuje žiadne riziko pre dieťa. Preto spravidla nie je nutné
zakázať dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Na začiatku terapie nátriumvalproátom, pri vyšších dávkach alebo pri
kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém,
ako aj s alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti – nezávisle
od základného ochorenia – že schopnosť riadiť vozidlo alebo obsluhovať
stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.


4.8 Nežiaduce účinky
Medzi nežiaduce účinky, ktoré môžu byť spôsobené užívaním lieku Orfiril
Injektionslösung, patria všetky tie, ktoré sú spojené s perorálnymi formami
nátriumvalproátu.
Pri parenterálnom podaní môže dôjsť tiež k pocitu pálenia na mieste
injekcie.
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pre nátriumvalproát sú
gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú približne u 20 %
pacientov. Častým nežiaducim účinkom ((1 % - <10 %) je nárast hmotnosti.
Prípady ťažkého (dokonca aj smrteľného) poškodenia pečene boli pozorované
najmä u detí liečených vysokými dávkami alebo v kombinácii s inými
antiepileptikami.

Nežiaduce účinky boli klasifikované v poradí podľa frekvencie spomenutou
konvenciou: veľmi časté ((1/10); časté ((1/100 až (1/10); menej časté
((1/1000 až (1/100); zriedkavé
((1/10 000 až (1/1000); veľmi zriedkavé ((1/10 000), zahŕňajúce jednotlivé
hlásenia.


/Poruchy krvi a lymfatického systému/

Časté: Trombocytopénia, leukopénia.

Menej časté: Krvácanie

Veľmi zriedkavé: Potlačenie funkcie kostnej drene, zníženie koncentrácie
fibrinogénu a/alebo koagulačného faktoru VIII, spomalenie sekundárnej fázy
agregácie krvných doštičiek, predĺženie času krvácania, lymfocytopénia,
neutropénia, pancytopénia, anémia.


/Poruchy imunitného systému/


Zriedkavé: Lupus erythematodes a vaskulitída

Hlásené boli alergické reakcie (pozri tiež Poruchy kože a podkožného
tkaniva).


/Poruchy endokrinného systému/

Zriedkavé: Hyperandrogenizmus.



/Poruchy metabolizmu a výživy/

Časté: Hyperamoniémia, vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie
alebo zníženie chuti do jedla.
Zriedkavé: Hyperinzulinémia, nízke hladiny inzulínu podobného rastového
faktoru viažuceho proteín I, opuchy, hypotermia.
Veľmi zriedkavé: Hlásené boli abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej
žľazy. Ich klinická relevancia nie je jasná.



/Psychické poruchy/

Zriedkavé: Dráždivosť, halucinácie, konfúzia.


/Poruchy nervového systému/

Časté: Ospalosť, tremor, parestézia.
Menej časté: Prechodná kóma, v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou
frekvenciou epileptických záchvatov.


Zriedkavé: Bolesti hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxia, stupor,
zvýšené slinenie.

Veľmi zriedkavé: Encefalopatia, demencia spojená s cerebrálnou atrofiou,
parkinsonovský syndróm (reverzibilný), zhoršenie sluchu, tinnitus.


/Poruchy gastrointestinálneho traktu/

Veľmi časté: Bolesť, nauzea, vracanie.

Zriedkavé: Hnačky, pankreatitída.




/Poruchy pečene a žlčových ciest/

Časté: Zmeny pečeňových testov.

Zriedkavé: Závažné poškodenie pečene*2.


/Poruchy kože a podkožného tkaniva/

Časté: Prechodná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov.

Zriedkavé: Exantém, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.


/Poruchy obličiek a močových ciest/

Veľmi zriedkavé: Fanconiho syndróm, enuréza u detí.


/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/

Časté: Amenorea.


/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/


Zriedkavé: Zápal na mieste injekcie.

Po nesprávnej intraarteriálnej alebo perivenóznej injekcii sa môžu
vyskytnúť tkanivové reakcie.

Pri intravenóznom podaní sa môžu vyskytnúť závraty.


V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom u niektorých žien
boli pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi
nátriumvalproátom a polycystickými ováriami nie je dokázaná.

*1Zriedka, krátko po užití lieku obsahujúceho nátriumvalproát boli
pozorované prípady encefalopatie, ktorej patogenéza je nejasná a po
vysadení lieku je reverzibilná. V niekoľkých takých prípadoch pritom bola
opisovaná zvýšená hladina amoniaku a v prípadoch kombinovanej liečby
s fenobarbitalom aj zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinelých prípadoch,
predovšetkým pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými
antiepileptikami sa môže vyskytnúť chronická encefalopatia s neurologickou
symptomatológiou a poruchami vyšších kortikálnych funkcií, ktorých vznik
taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.

*2Zvláštnu pozornosť si vyžadujú nasledujúce príznaky poškodenia pečene:
zníženie antiepileptického účinku, ktoré sa prejaví zvýšením počtu
epileptických záchvatov alebo ich opätovným výskytom, pocit telesnej
slabosti, nechutenstvo, nevoľnosť alebo opakované dávenie, bolesti
v nadbruší nejasnej etiológie, množiace sa opuchy celého tela alebo jeho
častí, ľahostajnosť, poruchy vedomia so zmätenosťou, nepokoj a poruchy
pohyblivosti. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu podobné príznaky
vyskytnúť aj pri poškodení pankreasu. Podobné príznaky musia byť veľmi
pozorne sledované u dojčiat a detí. Ak sú vyššie uvedené príznaky silné
alebo pretrvávajúce, potrebné je okrem dôkladného klinického vyšetrenia
vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia (pozri časť 4.4 Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní).

4.9 Predávkovanie
Pri hodnotení každej intoxikácie je potrebné zvážiť aj možnosť viacnásobnej
intoxikácie, napr. požitie viacerých liekov so samovražedným úmyslom.
Nátriumvalprát v rozmedzí terapeutickej hladiny (50-100 µg/ml) má pomerne
nízku toxicitu.

Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách nátriumvalproátom u
detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako 100 µg/ml. V literatúre
bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so
smrteľným koncom.

a/Príznaky predávkovania
Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny
stav, svalová slabosť, hypo až areflexia. V jednotlivých prípadoch bola
pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový
edém, metabolická acidóza, hypokalciémia a hypernatriémia.

Vysoká plazmatická hladina môže u detí a dospelých vyvolať abnormálne
neurologické prejavy a zmeny správania.

b/Liečba intoxikácie
Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy
odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií. Ak je to
možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme vracanie alebo vykonáme výplach
žalúdka a podáme dávku aktívneho uhlia. Súčasne je nutné neustále
sledovanie pacienta.

Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza.
Peritoneálna dialýza je málo účinná.

S účinnosťou hematogénnej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou
substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto
dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez
špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej
koncentrácie.

V jednom prípade bolo opísané ako úspešné, intravenózne podanie naloxónu na
zlepšenie vedomia.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
/Farmakoterapeutická skupina/: antiepileptikum, deriváty mastnej kyseliny,
kyselina valproová + soli
ATC kód: N03AG01

Nátriumvalproát je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu
podobnosť s aktívnymi látkami iných antikonvulzív. V experimentálnych
a klinických štúdiách preukázal nátriumvalproát antikonvulzívnu účinnosť.
Akceptovaným vysvetlením pre antikonvulzívnu účinnosť je zvýšenie GABA-
mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA metabolizmus
a/alebo a priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych
membrán.
Viacliekové transportné proteíny odstraňujú lieky z mozgu a môžu znížiť
koncentráciu antiepileptických liekov na mieste pôsobenia. Expresia príliš
veľkého počtu týchto viacliekových transportérov môže mať za následok
rezistenciu voči lieku, a preto vyvinutie epileptického stavu alebo
epilepsie rezistentnej na liečbu. Predklinické a /in vitro/ štúdie
preukázali, že nátriumvalproát sa neodstraňuje z mozgu cestou viacliekových
transportérov. Preto vytvorenie rezistencie voči liečbe viacliekovými
transportérmi je pri nátriumvalproáte nepravdepodobné.
Kyselina valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800),
nátriumvalproát je vo vode veľmi ľahko rozpustný (1:0,4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pri intravenóznom podaní sa maximálne plazmatické hladiny dosahujú takmer
okamžite.
Medzi dávkou a plazmatickou koncentráciou existuje lineárna súvislosť.
Stredná terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná v rozmedzí
50 - 100 (g /ml. Presiahnutie hornej hranice 100 (g/ml zvyšuje nežiaduce
účinky až k intoxikácii. Rovnovážny stav plazmatickej hladiny sa dosahuje v
priebehu 3 – 4 dní.
V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia nátriumvalproátu 10 %
aktuálnej plazmatickej koncentrácie.
Distribučný objem je závislý od veku pacienta, spravidla od 0,13 – 0,23
l/kg, u mladistvých 0,13 – 0,19 l/kg.
Nátriumvalproát je v 90 - 95 % viazaný na bielkoviny plazmy, predovšetkým
na albumín. Pri vyššom dávkovaní väzba na bielkoviny klesá. Tiež u starších
pacientov ako aj u pacientov s poruchou renálnych a hepatálnych funkcií je
väzba na bielkoviny plazmy nižšia. V jednej štúdii bola pozorovaná zvýšená
hladina voľnej účinnej látky (8,5 až nad 20 %) u pacientov so signifikantne
zníženou funkciou obličiek.
Biotransformácia prebieha cez glukuronizáciu ako aj beta-, omega- a omega-1-
oxidáciu. Asi 20 % aplikovanej dávky sa vylučuje ako ester-glukuronid
močom. Existuje viac ako 20 metabolitov, ktoré sa omega-oxidáciou stávajú
hepatotoxickými. Menej ako 5 % aplikovanej dávky nátriumvalproátu odchádza
v nezmenenej forme močom. Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina,
ktorá sa v 3-60 % nachádza v moči. Tento metabolit má u myší
antikonvulzívny účinok, u ľudí ešte účinok nebol objasnený.
Plazmatický klírens bol v jednej štúdii u pacientov s epilepsiou 12,7
ml/min; u zdravých sa pohybuje od 5 - 10 ml/min; pri užívaní antiepileptika
s pozitívnou enzymatickou indukciou stúpa. Plazmatický polčas je pri
monoterapii priemerne medzi 12 - 16 hodinami a ostáva aj pri dlhodobej
terapii konštantný.

V kombinácii s inými liekmi (primidón, fenytoín, fenobarbital alebo
karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od
enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty
plazmatických polčasov medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy boli
pozorované bezprostredne po narodení; vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už
približujú k dospelým.

U pacientov s poškodením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch
predávkovania boli pozorované hodnoty polčasu až 30 hodín.

V tehotenstve stúpajú v treťom trimestri hodnoty hepatálneho a renálneho
klírensu so zvýšením distribučného objemu, s možným znížením plazmatickej
koncentrácie pri tej istej dávke.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dostáva sa do materského mlieka. V
rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku približne 10 %
plazmatickej koncentrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie akútnej toxicity u rôznych druhov zvierat nepreukázali zvláštnu
citlivosť. V závislosti od druhu zvierat je hodnota LD50 medzi 0,5 – 1,5
g/kg telesnej hmotnosti.
V štúdiách chronickej toxicity pri dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90
mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens,
insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.
/Karcinogénny a mutagénny potenciál/
Nátriumvalproát pôsobí teratogénne u myší, potkanov a králikov. Štúdie
mutagénneho potenciálu nepreukázali mutagénny účinok. V štúdiách
karcinogenity na potkanoch a myšiach bol pri vysokých dávkach pozorovaný
zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Dinatrium edetas, aqua ad iniectabilia.

6.2 Inkompatibility
Orfiril Injektionslösung sa nesmie podávať intravenózne s inými liekmi
a nesmie sa miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Chemická a fyzikálna stabilita počas použitia bola preukázaná počas 3 dní
pri teplote 20 - 22 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek
použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu uchovávania počas
použitia a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a doba
uchovávania nemá byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote od 2 do 8 °C, pokiaľ
sa nariedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných antiseptických
podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Neuchovávajte v mrazničke.

5. Druh obalu a obsah balenia
5 bezfarebných, priesvitných sklenených ampuliek, obsahujúcich 3 ml/10 ml
injekčného roztoku. Papierová škatuľka, písomná informácia pre
používateľov.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Orfiril Injektionslösung je pripravený na použitie. Môže sa pomaly
injikovať do žily (i.v.) alebo podať v infúzii po zriedení v 0,9 % chloride
sodnom alebo v 5 % roztoku glukózy intravenózne.
Zriedenia sa musia vykonať s použitím aseptických techník.
Orfiril Injektionslösung je len na jednorazové použitie. Nepoužitý roztok
sa musí zlikvidovať.
Pred použitím sa musí zriedený roztok vizuálne skontrolovať. Použitý môže
byť len číry roztok bez čiastočiek.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Desitin Arzneimittel GmbH,
Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
21/0153/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Orfiril® Injektionslösung: 04.05.2000 /25.01.2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2010