Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2010/06357,
2010/06358, 2010/06359, 2010/06360







PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Orfiril long 150 mg, kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Orfiril long 300 mg, kapsuly s predĺženým uvoľňovaním
Orfiril long 500 mg, minitablety s predĺženým uvoľňovaním

Orfiril long 1000 mg, minitablety s predĺženým uvoľňovaním


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
2. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Orfiril long a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Orfiril long
3. Ako užívať Orfiril long
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Orfiril long

Liečivo je natrii valproas (nátriumvalproát).
Ďalšie zložky sú: calcii stearas (stearan vápennatý), silica colloidalis
anhydrica methylata (koloidný metylovaný oxid kremičitý), ammonio
methacrylatis copolymerum B (amónium-metakrylátový kopolymér typ B),
ethylcellulosum (etylcelulóza), dibutylis sebacas (dibutylester sebakovej
kyseliny), acidum oleicum (olejová kyselina) , natrii laurilsulfas
(laurylsíran sodný), polysorbatum 80 (polysorbát 80).
naviac u:
Orfiril long 150 mg: gelatinum (želatína), indigocarminum /E132/
(indigokarmín).
Orfiril long 300 mg/:/ gelatinum (želatína), indigocarminum /E132/
(indigokarmín), flavum quinolini /E104/ (chinolínová žltá).

Výrobca a držiteľ rozhodnutia o registrácii
DESITIN ARZNEIMITTEL GMBH
Weg beim Jäger 214
D-22335 Hamburg
Nemecko


1. ČO JE Orfiril long A NA ČO SA POUŽÍVA
Orfiril long je liek používaný na liečbu epilepsie (antiepileptikum).
Orfiril long sa používa aj na liečbu mánie – stavu, kedy môžete cítiť veľké
vzrušenie, radosť, rozrušenie, nadšenie alebo hyperaktivitu. Mánia sa
vyskytuje pri type ochorenia, ktoré sa nazýva “bipolárna afektívna
porucha”. Orfiril long sa môže použiť vtedy, keď nie je možné použiť
lítium.


2. SKÔR AKO UŽIJETE Orfiril long
Neužívajte Orfiril long
- keď ste precitlivený na nátriumvalproát, alebo na niektorú z ďalších
zložiek lieku Orfiril long
- ak máte alebo ste mali ochorenie pečene a/alebo máte závažné problémy
s pečeňou alebo pankreasom
- ak sa vo Vašej rodine vyskytlo ochorenie pečene
- ak Váš brat alebo sestra zomreli na problémy s pečeňou počas liečby
nátriumvalproátom
- ak máte zvýšenú tvorbu a vylučovanie porfyrínov (červené, železo
neobsahujúce sfarbujúce látky) do moču a stolice (porfýria).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní lieku Orfiril long
- ak sa podáva dojčatám a deťom, najmä ak je potrebné súčasné podávanie
viacerých antiepileptík
- ak sa podáva deťom a mladistvým s viacerými poškodeniami a ťažkými
formami epilepsie
- ak máte poškodenie kostnej drene
- ak máte zriedkavé vrodené ochorenie pečene a slinivky brušnej s
enzymatickým deficitom
- ak Vaše obličky nepracujú správne
- ak máte príliš nízky obsah bielkovín v krvi
- ak máte poruchu zrážavosti krvi
- ak máte špecifickú, chorobu imunitného systému (systémový lupus
erythematodes)

U malého počtu pacientov liečených antiepileptikami, akým je
nátriumvalproát sa vyskytli myšlienky
na samopoškodenie alebo samovraždu. Ak sa kedykoľvek u Vás vyskytnú takéto
myšlienky, okamžite kontaktujte svojho lekára.

Poraďte sa, prosím, so svojím lekárom, aj keď ste mali ktorýkoľvek z týchto
problémov kedykoľvek v minulosti.

Deti a dospievajúci
Deti a dospievajúci vo veku do 18 rokov:
Orfiril long sa nemá používať u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov
na liečbu mánie.

Tehotenstvo
Ak ste v plodnom veku, používajte počas liečby účinnú antikoncepciu.

Ak ste tehotná, poraďte sa so svojím lekárom. Orfiril long môže mať
negatívny účinok na plod. Preto počas tehotenstva užívajte Orfiril long len
ak Vám to odporučil lekár.

/Mánia/
Neužívajte tento liek, ak ste tehotná alebo ste vo fertilnom (plodnom)
veku, ak Vám to priamo nenariadil Váš lekár.

Dojčenie
Pred začiatkom liečby sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

Počas liečby nátriumvalproátom (liečivo lieku Orfiril long) sa môžu Vaše
reakčné schopnosti zhoršiť. Mali by ste na to myslieť napríklad pri riadení
vozidla a obsluhe strojov, keď je potrebná zvýšená pozornosť.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali aj iné lieky, vrátane liekov,
ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu
lekárovi.

Vplyv iných liekov na Orfiril long:
Účinok lieku Orfiril long môže byť oslabený, ak sa užíva spolu s inými
liekmi, ako sú napr. iné antiepileptiká (fenobarbital, fenytoín a
karbamazepín), mefloquin (používaný na predchádzanie vzniku malárie) alebo
lieky patriace do skupiny karbapenémov (antibiotiká, používané na liečbu
bakteriálnych infekcií). Je nutné sa vyhnúť kombinácii nátriumvalproátu
a karbapenémov, nakoľko môže spôsobiť pokles účinku nátriumvalproátu.

Účinok lieku Orfiril long môže byť zosilnený, ak sa užíva spolu s inými
liekmi, ako napr. felbamát (antiepileptikum), kyselina acetylsalicylová
(liek proti bolesti a horúčke), cimetidín (liek používaný na liečbu
žalúdočných vredov), fluoxetín (antidepresívum) alebo erytromycín
(antibiotikum).

Účinok lieku Orfiril long na iné lieky:
Orfiril long môže zosilniť účinok liekov, ako sú napr. iné antiepileptiká
(fenobarbital, fenytoín, primidón, lamotrigín, felbamát, etosuximid alebo
karbamazepín), warfarín (používaný na zníženie zrážanlivosti krvi),
kyselina acetylsalicylová (liek proti bolesti a horúčke), nimodipín
(používaný na zvýšenie obehu krvi v mozgu), zidovudín (liek proti
špecifickým vírusom), barbituráty (lieky na spanie), benzodiazepíny (lieky
na spanie), antidepresíva a lieky na liečbu psychóz.

Orfiril long môže ovplyvniť hladinu kodeínu vo Vašej krvi.

Ak sa užíva súčasne s lítiom, môžu byť ovplyvnené koncentrácie oboch liekov
vo Vašej krvi.

Môže sa stať, že lieky, ktoré môžu poškodiť pečeň, tiež aj alkohol, môžu
zvýšiť riziko poškodenia pečene nátriumvalproátom (účinná látka lieku
Orfiril).


3. AKO UŽÍVAŤ Orfiril long
Váš lekár rozhodne o tom, aká dávka je pre Vás najlepšia. Vždy užívajte
Orfiril long presne tak, ako Vám povedal Váš lekár a dodržiavajte tiež
všetky špeciálne pokyny alebo upozornenia. Ak si nie ste niečím istý,
overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Požiadavky na dávkovanie sa líšia podľa veku a telesnej hmotnosti a majú sa
upraviť individuálne tak, aby sa dosiahla primeraná kontrola epileptických
záchvatov.

Epilepsia:

Dávkovanie lieku Orfiril long je individuálne, závislé od liečebného účinku
u každého pacienta. Odporúčaná začiatočná dávka u dospelých a detí je 5 –
10 mg/kg telesnej hmotnosti. Dávka sa potom má postupne zvyšovať až do
dosiahnutia najúčinnejšej dávky. Denná dávka sa má podávať v 2 - 4
jednotlivých dávkach.

Mánia:

Dennú dávku Vám musí stanoviť a ďalej kontrolovať lekár.

/Úvodná dávka/
Odporúčaná úvodná denná dávka je 750 mg.

/Priemerná denná dávka/
Odporúčaná denná dávka je obvykle v rozsahu medzi 1000 mg a 2000 mg.

Spôsob podávania

Kapsuly s predĺženým uvoľňovaním sa užívajú nerozhryzené a zapijú sa
dostatočným množstvom tekutiny (napr. 1 pohár minerálnej vody). Kapsuly sa
môžu roztiahnutím otvoriť, a ich obsah zamiešať do mäkkého jedla alebo do
nápoja. Tento spôsob užívania je obzvlášť vhodný u pacientov, ktorí majú
ťažkosti s prehĺtaním. Kapsuly sa nesmú drviť ani rozhrýzať.

Minitablety s predĺženým uvoľňovaním sa užívajú s dostatočným množstvom
tekutiny (napr. 1 pohár minerálnej vody) alebo sa môžu podať zamiešané do
mäkkého jedla alebo nápoja. Tento spôsob užívania je obzvlášť vhodný
u pacientov, ktorí majú ťažkosti s prehĺtaním. Minitablety sa nesmú drviť
alebo rozhrýzať, lebo sa tým zničí efekt predĺženého uvoľňovania.

Pri zmene z enterosolventných (rozpustných v tenkom čreve) tabliet na
kapsuly s predĺženým uvoľňovaním alebo na minitablety s predĺženým
uvoľňovaním sa odporúča dodržať rovnakú dennú dávku. Príjem potravy
neovplyvňuje vstrebávanie z minitabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Ak užijete viac Orfiril long ako máte
Ak ste užili priveľa lieku, okamžite kontaktujte lekára alebo nemocnicu.

Ak zabudnete užiť Orfiril long
Ak zabudnete užiť dávku, užite ju čo najskôr hneď ako si na ňu spomeniete.
Užite pôvodnú dávku a pokračujte podľa pôvodného harmonogramu dávkovania.
Neužite dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Orfiril long
Nikdy nemeňte dávku bez toho, aby ste sa poradili s lekárom. Neprestaňte
užívať svoj liek bez toho, aby ste sa najprv poradili s lekárom, môžete tým
ohroziť úspech liečby.


4. MOŽNÉ NEŽIADUCE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, Orfiril long môže spôsobovať vedľajšie účinky.


/Veľmi časté nežiaduce účinky sú:/ účinky v tráviacom trakte, spojené s
bolesťou, nevoľnosťou a vracaním, ktoré sa vyskytujú približne u 20 %
pacientov.


Ak sa zvýši počet epileptických záchvatov, cítite sa fyzicky slabý,
stratíte chuť do jedla, trpíte nevoľnosťou a opakovaným vracaním,
pociťujete bolesť brucha neznámeho pôvodu, opúchajú Vám nohy, máte poruchy
vedomia a poruchy pohyblivosti, môžu to byť znaky poškodenia pečene. Ak sa
u Vás prejavia takéto príznaky, okamžite kontaktujte svojho lekára. Tieto
klinické príznaky je potrebné starostlivo sledovať aj u detí.



/Časté/ /nežiaduce/ /účinky sú/: zmeny v krvnom obraze (zníženie počtu krvných
doštičiek, bielych krviniek, hromadenia sa amoniaku v krvi), zvýšenie alebo
zníženie telesnej hmotnosti, zvýšenie alebo zníženie chuti do jedla,
ospalosť, chvenie, zmenená citlivosť (parestézia), dočasná strata vlasov,
blednutie vlasov a kučeravenie vlasov, amenorea (vynechanie menštruácie),
zmeny pečeňových testov.




/Menej časté nežiaduce účinky sú/: krvácanie, prechodná hlboká strata vedomia
(v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou frekvenciou epileptických
záchvatov).


/Zriedkavé/ /nežiaduce/ /účinky sú/: zvýšená hladina mužských hormónov v krvi,
narušená hladina inzulínu a inzulínu podobnej látky v krvi, opúchanie nôh
a/alebo rúk, dráždivosť, halucinácie, zmätenosť, bolesti hlavy,
hyperaktivita, trhavé pohyby svalov, nestálosť chôdze (ataxia), stav so
zníženou bdelosťou, zvýšené slinenie, hnačky, zápal pankreasu, zhoršená
funkcia pečene, imunologické poruchy kože (vrátane alergických reakcií,
multiformný erytém, lupus erythematodes), zápal ciev, nízka telesná
teplota, polycystické ováriá (stav, keď sa vo vaječníkoch tvoria cysty
rôznej veľkosti)


/Veľmi zriedkavé nežiaduce účinky sú/: Poruchy kostnej drene, poruchy
zrážanlivosti krvi, zmeny v zložení krvi (nedostatok rôznych typov
krviniek, anémia), mentálne poruchy a iné poruchy mozgu, nervové
(extrapyramídové) poruchy napr. parkinsonov syndróm (stuhnutosť svalov,
nepohyblivosť, chvenie svalov), mozgová dysfunkcia so zmenšovaním mozgu,
zhoršenie sluchu a tinnitus (hučanie a pískanie v uchu), ťažké poruchy kože
odborne označované ako Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm,
problémy s obličkami a nočné pomočovanie u detí.

V ojedinelých prípadoch boli hlásené chorobné nálezy pri vyšetreniach
funkcie štítnej žľazy a útlm.

Ak začnete pociťovať jeden z nasledujúcich príznakov, alebo ak spozorujete
akékoľvek nezvyčajné príznaky, povedzte to prosím, okamžite svojmu
lekárovi: chorobné krvácanie alebo náchylnosť k ľahšej tvorbe modrín,
bolesť brucha, chvenie, problémy s rovnováhou, zmätenosť, halucinácie,
zmena nálady, výrazné kožné vyrážky, znížená bdelosť a ospalosť alebo iné
duševné poruchy.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom (príznaky spôsobené
zvýšenou tvorbou mužských pohlavných hormónov), u niektorých žien boli
pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi
podávaním nátriumvalproátu a vznikom polycystických ovárií nie je dokázaná.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek nežiaduci účinok ako závažný alebo ak
spozorujete nežiaduci účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Orfiril long
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Orfiril long 100x 150 mg a Orfiril long 100x 300 mg:
Uchovávajte pri teplote do 30 ş C.
Uchovávajte v pôvodnom obale.
Obal udržiavajte dôkladne uzavretý
Orfiril long 100x 500 mg a Orfiril long 100x 1000 mg:
Uchovávajte v pôvodnom obale.
Obal udržiavajte dôkladne uzavretý
Nepoužívajte Orfiril long po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuľke.



Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v marci
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii, ev. č.: 2010/06357,
2010/06358, 2010/06359, 2010/06360



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU
Orfiril long 150 mg
Orfiril long 300 mg
Orfiril long 500 mg
Orfiril long 1000 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Orfiril long 150 mg: 1 kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 150 mg
natrii valproas

Orfiril long 300 mg: 1 kapsula s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 300 mg
natrii valproas

Orfiril long 500 mg: 1 vrecúško obsahuje 500 mg natrii valproas

Orfiril long 1000 mg: 1 vrecúško obsahuje 1000 mg natrii valproas

Pomocné látky:
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Orfiril long 150 mg a Orfiril long 300 mg: kapsula s predĺženým uvoľňovaním
Orfiril long 500 mg a Orfiril long 1000 mg: minitablety s predĺženým
uvoľňovaním


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

- Liečba
- generalizovaných záchvatov vo forme absencií, myoklonických
a tonicko-klonických záchvatov,
- parciálnych a sekundárne generalizovaných záchvatov.
- Kombinovaná liečba ostatných foriem epileptických záchvatov, napr.
parciálnych záchvatov s elementárnou a komplexnou symptomatológiou, ako
aj fokálnych záchvatov so sekundárnou generalizáciou, ak tieto formy
neodpovedajú na obvyklú antiepileptickú liečbu.
- Liečba manickej epizódy u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou, u
ktorých je liečba lítiom kontraindikovaná alebo nie je tolerovaná. U
pacientov, ktorí odpovedali na liečbu akútnej mánie valproátom, sa môže
zvážiť pokračovanie liečby po manickej epizóde.

/Upozornenie:/
U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo
výnimočných prípadoch; má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po
prísnom zvážení rizika a prínosu liečby a pokiaľ možno v monoterapii.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Epilepsia:
Dávkovanie je individuálne, upravované a kontrolované lekárom, pričom
bezzáchvatové obdobie má byť dosiahnuté pri minimálnom dávkovaní, obzvlášť
v tehotenstve.
Pri liečbe nátriumvalproátom sa odporúča postupné zvyšovanie dávky až do
dosiahnutia optimálnej účinnej dávky. Pri monoterapii predstavuje
začiatočná dávka zvyčajne 5 - 10 mg/kg, ktorá sa má po 4 - 7 dňoch zvyšovať
asi o 5 mg/kg . Udržiavacie dávky pri dlhodobej liečbe sú nasledovné:

|Deti |30 mg nátriumvalproátu / kg |
|Mladiství |25 mg nátriumvalproátu / kg |
|Dospelí a starší pacienti |20 mg nátriumvalproátu / kg |

Celková denná dávka sa môže podávať v 1 - 2 dávkach.

V niektorých prípadoch môžeme plný účinok pozorovať až po 4 - 6 týždňoch.
Preto denná dávka v tomto období sa nemá príliš rýchle zvyšovať nad stredné
hodnoty.

Odporúča sa následná dávkovacia schéma:

| |Vek |Telesná hmotnosť |Priemerná dávka v |
| | |cca |mg/deň |
|Dojčatá |3 – 6 mesiacov |5,5 – 7,5 kg |150 mg |
|Dojčatá |6 – 12 mesiacov |7,5 – 10 kg |150 – 300 mg |
|Deti |1 – 3 roky |10 – 15 kg |300 – 450 mg |
|Deti |3 – 6 rokov |15 – 20 kg |450 – 600 mg |
|Deti |7 – 12 rokov |20 – 40 kg |600 – 1200 mg |
|Mladiství | |40 – 60 kg |600 – 1500 mg |
|Dospelí | |od 60 kg |1200 – 2100 mg |

Plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave (stanovená pred podaním prvej
dennej dávky) nemá prekročiť 100 µg/ml.

Ak sa nasadzuje nátriumvalproát v kombinácii, alebo ako substitučná liečba,
musí byť dávka predchádzajúceho antiepileptika, najmä ak ide
o fenobarbital, okamžite znížená. V prípade, že predchádzajúca medikácia má
byť vysadená, treba tak činiť postupne.

Keďže zrýchlenie metabolizmu nátriumvalproátu inými antiepileptikami (pozri
časť 4.5) sa pri vysadení antiepileptika znižuje, je nutné po 4 - 6
týždňoch po vysadení medikácie takým antiepileptikom skontrolovať
plazmatickú hladinu nátriumvalproátu a prípadne zredukovať dennú dávku.

Dĺžka liečby je individuálne rôzna, a je presne stanovená ošetrujúcim
lekárom.

Antiepileptická liečba je v zásade dlhodobá.

O nasadení, dĺžke užívania a ukončení liečby nátriumvalproátom v každom
prípade rozhodne odborný lekár (neurológ, detský neurológ).Vo všeobecnosti
je možné predpokladať postupné znižovanie dávok a vysadzovanie liečby po 2
– 3 ročnom bezzáchvatovom období.
Liek sa vysadzuje postupným znižovaním dávok v priebehu jedného až dvoch
rokov.
Deti môžu dávke na kg telesnej hmotnosti postupne „odrásť“, pokiaľ sa im
nezhoršuje EEG záznam.

Manické epizódy u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou:

/U dospelých:/
Dennú dávku musí individuálne stanoviť a kontrolovať ošetrujúci lekár.
Úvodná odporúčaná denná dávka je 750 mg. Ďalej sa v klinických štúdiách
ukázalo, že z hľadiska bezpečnostného profilu je akceptovateľná aj úvodná
dávka 20 mg valproátu/kg telesnej hmotnosti. Formy s predĺženým uvoľňovaním
sa môžu podávať jedenkrát alebo dvakrát denne. Dávka sa má zvyšovať tak
rýchlo ako je to možné, aby sa dosiahli najnižšie terapeutické dávky s
požadovaným klinickým účinkom. Denná dávka sa musí upraviť podľa klinickej
odpovede, aby sa stanovila najnižšia účinná dávka individuálne pre každého
pacienta.
Priemerná denná dávka sa pohybuje obvykle v rozsahu medzi 1 000 a 2 000 mg
valproátu. Pacienti užívajúci denné dávky vyššie ako 45 mg/kg/deň telesnej
hmotnosti musia byť dôkladne monitorovaní.

Pokračovanie liečby manických epizód v bipolárnej afektívnej poruche sa
musí upraviť individuálne, s použitím najnižšej účinnej dávky.

/U detí a dospievajúcich:/
Bezpečnosť a účinnosť Orfiril long na liečbu manických epizód bipolárnej
afektívnej poruchy u pacientov vo veku do 18 rokov nebola stanovená.

Spôsob užívania

Denná dávka sa má podať v 1 - 2 jednotlivých dávkach.

Kapsuly Orfiril long sa môžu prehltnúť celé, a majú sa zapiť dostatočným
množstvom tekutiny. Kapsuly sa môžu otvoriť, a ich obsah môže byť podaný
zamiešaním do mäkkého jedla. Tento spôsob užívania je obzvlášť vhodný
u pacientov s ťažkosťami prehltávania, napr. u detí.

Minitablety s predĺženým uvoľňovaním Orfiril long sa prehĺtajú s tekutinou
(napr. minerálnou vodou) alebo sa môžu zamiešať do mäkkého jedla ako napr.
jogurt alebo puding. Tento spôsob užívania je obzvlášť vhodný u pacientov s
ťažkosťami prehltávania (napr. dojčatá).
Vo všetkých týchto prípadoch sa liek nesmie rozhrýzať, lebo môže dôjsť
k zhoršeniu efektu predĺženého uvoľňovania.

4.3 Kontraindikácie
Orfiril long nesmie byť podávaný pacientom s:
- precitlivenosťou na nátriumvalproát alebo na niektorú z pomocných látok,
- ochorením pečene alebo s ochorením pečene v anamnéze a/alebo prítomnou
pečeňovou alebo pankreatickou insuficienciou,
- rodinnou anamnézou ochorenia pečene,
- výskytom funkčných porúch pečene so smrteľným ukončením v priebehu liečby
nátriumvalproátom u súrodencov,
- porfýriou.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Mimoriadna opatrnosť je potrebná u:
- dojčiat a detí, ktoré sú súčasne liečené viacerými antiepileptikami
- pacientov s predchádzajúcim poškodením kostnej drene,
- detí a mladistvých s kombinovanými poškodeniami a ťažkými formami
epilepsie,
- pacientov s poruchami krvnej zrážavosti,
- pacientov so zriedkavým vrodeným ochorením s enzymatickým deficitom
v pečeni
a v slinivke brušnej
- pacientov s renálnou insuficienciou a hypoproteinémiou.

V zriedkavých prípadoch boli pozorované ťažké poškodenia pečene so
smrteľným priebehom. Najčastejšie sa jednalo o dojčatá alebo malé deti do 3
rokov, ktoré mali ťažkú formou epilepsie, často spojenú s mozgovým
poškodením, mentálnou retardáciou a/alebo s vrodenou metabolickou chorobou.
U týchto detí možno odporúčať terapiu nátriumvalproátom len so zvláštnou
opatrnosťou a v monoterapii. Skúsenosti dokazujú, že so zvyšovaním veku
pacientov riziko poškodenia pečene významne klesá (najmä po 10 rokoch
života). Vo väčšine prípadov k poškodeniu pečene dôjde v prvých 6 mesiacoch
liečby, najviac medzi 2. a 12. týždňom a pri súčasnom užívaní iného
antiepileptika.

Závažným alebo smrteľným poškodeniam pečene môžu predchádzať nešpecifické
príznaky, ako zvýšenie počtu epileptických záchvatov, celková nevoľnosť,
nechutenstvo, dávenie, bolesť v nadbruší, lokalizované alebo generalizované
opuchy a letargia. Výskyt týchto príznakov má byť starostlivo sledovaný.

Liečba nátriumvalproátom musí byť okamžite prerušená pri podozrení na ťažké
poškodenie funkcie pečene alebo poškodenie podžalúdkovej žľazy. Nárast
hodnôt aspartátaminotransferá- zy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) v
sére, abnormálne predĺženie protrombínového času, stúpanie hodnôt
alkalickej fosfatázy a bilirubínu a zmeny v hodnotách bielkovín môžu byť
považované za kritérium prerušenia.

U malých detí sa nátriumvalproát používa ako liek prvej voľby len vo
výnimočných prípadoch: má sa indikovať len s mimoriadnou opatrnosťou po
prísnom zvážení rizika a jeho potreby a pokiaľ možno v monoterapii.

/Nasledujúci časový plán pre klinické a laboratórne vyšetrenia (pozri/
/nižšie) platí/ /pre deti//:/
Pred začatím terapie, potom jedenkrát mesačne počas 6 mesiacov, a po tomto
dvakrát v 3-mesačných intervaloch. Okrem toho sa odporúča, aby
rodičia/opatrovníci mali telefonický kontakt s ošetrujúcim lekárom
pravidelne medzi laboratórnymi kontrolami, aby sa zabezpečilo skoré
zistenie toxických alebo iných klinických príznakov.

/Laboratórne testy, ktoré je potrebné vykonať pred začatím liečby:/
Celkový krvný obraz vrátane trombocytov, hodnoty zrážavosti
(tromboplastinový čas = APTT, fibrinogén), sérová amyláza, AST, ALT,
alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, bielkoviny, glykémia.

/Laboratórne testy počas liečby:/
V prípade, že sa nevyskytli žiadne klinické anomálie, postačuje stanovenie
celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov) a pečeňových
aminotransferáz. Každé druhé vyšetrenie má zahŕňať test stanovujúci
parametre zrážavosti (pozri vyššie).

/Po 12 mesiacoch liečby/ bez anomálií sú 2 až 3 vyšetrenia (klinické a
laboratórne, v tomto poradí) za rok vo všeobecnosti postačujúce.

U mladistvých a dospelých je riziko vážnych alebo dokonca smrteľných
komplikácii veľmi malé. Preto, po vykonaní dôkladného klinického vyšetrenia
a laboratórnych testov /pred začatím liečby/ (ako u detí, pozri vyššie), sa
odporúča, aby sa vyšetrenie celkového krvného obrazu (vrátane trombocytov),
testy funkcií pečene a podžalúdkovej žľazy vykonávali v pravidelných
intervaloch, najmä počas prvých šiestich mesiacov.

Ošetrujúci lekár sa nemá spoliehať výlučne na biochemické a laboratórne
parametre, lebo tie nemusia byť v každom prípade patologické. Anamnéza
a vyšetrenie majú pre rozhodnutie zásadný význam. Okrem toho treba vziať do
úvahy aj to, že hodnoty pečeňových enzýmov, hlavne na začiatku liečby, môžu
byť u niektorých jednotlivcov prechodne zvýšené nezávisle od poruchy
pečeňových funkcií.

Nátriumvalproát nemá potenciál závislosti.

Liečba liekom Orfiril long môže viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny
amoniaku (hyperamoniémia). Preto pri výskyte symptómov ako apatia, spavosť,
dávenie, arteriálna hypotenzia ako aj zvýšenie počtu epileptických
záchvatov, sa musia sledovať plazmatické hladiny amoniaku
a nátriumvalproátu a podľa potreby sa redukuje dávka lieku Orfiril long.

Pri podozrení na enzymatickú poruchu metabolizmu urey pred nasadením
terapie nátriumvalproátom, je nutné stanoviť hladinu amoniaku už pred jej
začatím.

Užívanie nátriumvalproátu vedie len zriedka k reakcii imunitného systému.
Napriek tomu u pacientov s podozrením na lupus erythematodes sa liečba
liekom odporúča až po starostlivom zvážení všetkých rizikových faktorov.

Občas, najmä pri vysokých dávkach, sa môže vyskytnúť predĺžené krvácanie
a/alebo trombocytopénia. Preto pacienti s neočakávaným krvácaním slizníc
alebo zvýšenou tendenciou tvorby hematómov sa majú podrobiť nasledujúcim
vyšetreniam:
Osobitná pozornosť je potrebná, ak je tromboplastínový čas podstatne
predĺžený pri súčasných iných zmenách laboratórnych parametrov, ako pokles
fibrinogénu a faktorov zrážavosti krvi (najmä faktor VIII) alebo stúpanie
bilirubínu alebo pečeňových enzýmov. Pred operačnými alebo dentálnymi
zákrokmi sa odporúča stanovenie trombocytov, tromboplastínového času, dĺžky
krvácania a fibrinogénu.

Pacienti s poškodením kostnej drene musia byť starostlivo sledovaní.

U pacientov s obličkovou nedostatočnosťou sa musí zobrať do úvahy vzostup
plazmatických koncentrácií nátriumvalproátu a primerane tomu treba znížiť
dávku.

Pri liečbe antiepileptikami v niekoľkých indikáciách boli u pacientov
hlásené suicidálne myšlienky a správanie. Metaanalýza randomizovaných
placebom kontrolovaných štúdií antiepileptikami ukázala malé zvýšenie
rizika suicidálnych myšlienok a správania. Mechanizmus tohto rizika nie je
známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika
u nátriumvalproátu

Pacientov je preto potrebné sledovať na príznaky a symptómy suicidálnych
myšlienok a správania a je potrebné zvážiť vhodnú liečbu. Pacientom (
a opatrovateľom pacientov )
je potrebné odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa objavia príznaky
suicidálnych myšlienok alebo správania.

Súčasné užívanie karbapenémov a nátrimvalproátu sa neodporúča (pozri časť
4.5).

Vysadenie nátriumvalproátu alebo prechod na inú antiepileptickú medikáciu
musí byť vykonané opatrne a postupne. Náhle zmeny môžu spôsobiť náhle
zvýšenie počtu epileptických záchvatov.
Poznámka:
V niektorých štúdiách /in vitro/ sa ukázalo, že nátriumvalproát stimuluje
replikáciu vírusu HIV. Klinický význam tohto javu nie je známy.

4.5 Liekové a iné interakcie
Pri kombinácii nátriumvalproátu s inými antiepileptikami je možné
obojstranné ovplyvnenie plazmatických hladín: antiepileptiká, ktoré
indukujú vznik enzýmov, ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu
viesť k zvýšenému vylučovaniu nátriumvalproátu a tým znižovať jeho
účinnosť. Súčasné užívanie s indukujúcimi liekmi môže zvýšiť riziko
hepatotoxicity a hyperamoniémie.
Felbamát zvyšuje v závislosti na dávke plazmatickú koncentráciu
nátriumvalproátu lineárne o 18 %.
Mefloquin zvyšuje odbúravanie nátriumvalproátu a tým obmedzuje jeho
protizáchvatovú účinnosť. Ich súčasné podávanie môže preto viesť k
vyvolaniu epileptických záchvatov.
Sérová koncentrácia kyseliny nátriumvalproátu môže byť zvýšená súčasným
podávaním cimetidínu, fluoxetínu a erytromycínu.
Súčasné podávanie nátriumvalproátu a karbapenémov spôsobilo zníženie
hladiny nátriumvalproátu v krvi (60 - 100 % zníženie v priebehu dvoch dní).
Z dôvodu rýchleho nástupu a rozsahu tohto poklesu sa súčasné podávanie
karbapenémov u pacientov stabilizovaných na nátriumvalproáte nepovažuje za
zvládnuteľné, preto je potrebné sa mu vyhnúť (pozri časť 4.4).
V kombinovanej liečbe s lítiom je potrebné pravidelné sledovanie
koncentrácií oboch liečiv v plazme.
Predovšetkým klinicky významné je zvýšenie koncentrácie fenobarbitalu pri
súčasnom podávaní nátriumvalproátu, čo sa prejavuje silným zvýšením
sedatívneho účinku. V takýchto prípadoch treba znížiť dávkovanie
fenobarbitalu alebo primidónu (primidón sa čiastočne metabolizuje na
fenobarbital). Nátriumvalproát môže spôsobiť prechodné značné zvýšenie
hladín voľného (neviazaného) fenytoínu, ale výsledkom súčasného užívania sa
celkové hladiny fenytoínu znížia. Toto však zvyčajne nie je klinicky
významné, keďže množstvo voľného fenytoínu zostáva dostatočné.
Natriumvalproát môže zvýšiť hladiny karbamazepín-10,11-epoxidu na toxickú
úroveň, hoci je hladina karbamazepínu v terapeutickom rozsahu. Pri súčasnom
užívaní sa môže výrazne zvýšiť hladina nimodipínu kvôli brzdeniu
metabolizmu. Ovplyvnený je aj metabolizmus a väzba na plazmatické
bielkoviny aj u iných účinných látok ako je napr. kodeín.
V kombinácii s barbiturátmi, benzodiazepínmi (napr. diazepam, lorazepam,
klonazepam), neuroleptikami alebo antidepresívami môže nátriumvalproát
zvyšovať ich centrálny tlmivý efekt.
Pri súčasnom podávaní nátriumvalproátu s antikoagulanciami alebo kyselinou
acetylsalicylovou sa môže zvýšiť náchylnosť ku krvácaniu. Takisto kyselina
acetylsalicylová znižuje väzbu nátriumvalproátu na plazmatické bielkoviny.
Preto sa pri súčasnom podávaní týchto liekov odporúčajú pravidelné kontroly
krvných koagulačných parametrov. Súčasné podávanie nátriumvalproátu
a kyseliny acetylsalicylovej pri horúčkach a bolestiach treba vylúčiť
obzvlášť u dojčiat a malých detí.
Nátriumvalproát inhibuje metabolizmus lamotrigínu, preto sa pri súčasnom
užívaní musí znížiť dávkovanie lamotrigínu.
Zdá sa, že pri kombinovanej liečbe liekmi obsahujúcimi nátriumvalproát
a lamotrigín sa zvyšuje riziko kožných reakcií.
Nátriumvalproát zvyšuje koncentráciu etosuximidu v plazme, s rizikom
nežiaducich účinkov. Pri kombinovanej liečbe týmito dvoma liekmi sa
odporúča kontrola plazmatických hladín etosuximidu.
Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu zidovudínu, so zvýšeným
rizikom toxických reakcií.
Nátriumvalproát môže zvýšiť plazmatickú hladinu felbamátu o približne 50 %.
Nátriumvalproát je čiastočne metabolizovaný na ketónové látky a preto
u diabetikov môže viesť k podozreniu na ketoacidózu s falošne pozitívnym
testom na určenie vylučovania ketolátok.
U žien užívajúcich hormonálnu antikoncepciu nebola zistená žiadna tendencia
zníženia plazmatických koncentrácií perorálnych antikoncepčných liekov,
keďže nátriumvalproát neindukuje aktivitu žiadnych enzýmov.
Je možné, že potenciálne hepatotoxické látky, vrátane alkoholu, môžu
zvyšovať hepatotoxické účinky nátriumvalproátu.

4.6 Gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku majú používať počas liečby účinnú antikoncepciu.

Gravidita

/Riziko spojené s epilepsiou a antiepileptikami vo všeobecnosti:/
Riziko vrodenej chyby je zvýšené 2-3 násobne u potomkov matiek liečených
antiepileptikom. Najčastejšie hlásené sú rázštep pery, kardiovaskulárne
malformácie a defekty neurálnej trubice. Liečba viacerými antiepileptikami
môže byť spojená s vyšším rizikom kongenitálnych malformácií ako
monoterapia, preto je dôležité, aby sa aplikovala monoterapia kedykoľvek je
to možné. Odbornú radu je potrebné poskytnúť ženám, u ktorých existuje
pravdepodobnosť otehotnenia alebo ktoré sú vo fertilnom veku a potreba
liečby antiepileptikom sa má znovu zvážiť, keď žena plánuje tehotenstvo.
Liečba antiepileptikom sa nesmie náhle prerušiť, keďže to môže viesť
k epileptickým záchvatom, ktoré môžu mať vážne následky pre matku aj plod.
Oneskorený vývoj u detí matiek s epilepsiou sa vyskytuje veľmi zriedka. Nie
je možné rozlíšiť, či je oneskorený vývoj spôsobený genetickými, sociálnymi
faktormi, epilepsiou matky alebo liečbou antiepileptikom.

/Riziko spojené s nátriumvalproátom:/
Kongenitálne abnormality, vrátane defektov neurálnej trubice (spina bifida,
meningomyelokéla) a iné defekty ako hypospádia u chlapcov, kostrové
deformity (dysmorfia tváre – aj v spojení s mentálnou retardáciou,
malformáciami končatín) a srdcové deformity boli opísané u potomkov
narodených matkám s epilepsiou, ktoré boli liečené valproátom. Obojstranná
aplázia rádia sa vyskytuje ako zriedkavý, ale špecifický účinok liekov
obsahujúcich valproát. Niektoré údaje naznačujú spojenie medzi „in-utero“
vystavením valproátu a rizikom oneskoreného vývoja (často spojené s
kraniofaciálnymi abnormalitami), najmä verbálneho IQ.
Pacientky vo fertilnom veku pred začatím liečby musia byť upozornené na
nutnosť plánovania a sledovania tehotenstva.
Pre včasné rozpoznanie vrodených chýb sa odporúčajú prenatálne diagnostické
vyšetrenia (sonografické a určenie hladiny alfafetoproteínov).

Kombinácia s inými antiepileptikami zvyšuje riziko poškodení. Preto sa má
nátriumvalproát mala podávať vo forme monoterapie kedykoľvek je to možné.
Užívanie kyseliny listovej už v čase plánovania tehotenstva môže znížiť
výskyt defektov neurálnej trubice u detí narodených ohrozeným ženám. Ženy
majú užívať 5 mg kyseliny listovej /deň už v čase plánovania tehotenstva.
Liečba Orfirilom long počas tehotenstva sa nesmie prerušiť bez súhlasu
lekára, keďže náhle prerušenie liečby alebo nekontrolované zníženie dávky
môže viesť k epileptickým záchvatom u budúcich matiek, ktoré samotné môžu
uškodiť jej a/alebo poškodiť plod.
Poškodenia sa zvyčajne spájajú s vyššou celkovou dennou dávkou a veľkosťou
jednotlivej dávky. Existuje dôkaz, že defekty neurálnej trubice sú spojené
s vysokými maximálnymi plazmatickými koncentráciami a veľkosťou jednotlivej
dávky. Výskyt defektov neurálnej trubice rastie so zvýšeným dávkovaním,
najmä nad 1000 mg/deň.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dosahuje vo fetálnej plazme vyššie
koncentrácie ako v materskej plazme. V prípade, že podávanie Orfirilu long
je nevyhnutné, má byť v tehotenstve, najmä v prvom trimestri ordinovaná čo
najnižšia dávka, ktorá zabezpečí kontrolu epileptických záchvatov.
Poškodenia sú s najväčšou pravdepodobnosťou vyvolané maximálnymi
plazmatickými koncentráciami, preto pri plánovaní tehotenstva a v každom
prípade medzi 20. a 40. dňom po oplodnení je nutné dennú dávku rozdeliť do
viacerých malých dávok. Okrem toho pravidelné sledovanie plazmatických
hladín musí byť realizované počas celého tehotenstva, nakoľko tieto môžu
značne kolísať aj pri nezmenených dávkach.
Boli opísané abstinenčné príznaky u novorodencov matiek
liečených nátriumvalproátom

Boli opísané prípady poruchy zrážavosti krvi (hemoragický syndróm)
u novorodencov, ktorých matky boli počas tehotenstva liečené valproátom.
Tento syndróm vzniká na základe hypofibrinogenémie. Boli opísané aj
smrteľné prípady na základe úplného chýbania fibrínu. Hypofibrinogenémia sa
môže vyskytnúť spolu s poruchou ostatných faktorov zrážania. Preto treba
tento syndróm rozlíšiť od porúch faktorov zrážania, vznikajúcich
nedostatkom vitamínu K, a spôsobených enzymatickými induktormi ako napr.
fenobarbital. Z tohto dôvodu je potrebné u novorodencov kompletne
vyšetrovať trombocyty, hladinu fibrinogénu a faktorov zrážania a vykonať
testy zrážania.

/Manické epizódy u pacientov s bipolárnou afektívnou poruchou:/
Tento liek sa nemá užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ak to
nie je úplne nevyhnutné (napr. v situáciách, kedy iná liečba nie je účinná
alebo tolerovaná).

Laktácia:

Nátriumvalproát prechádza do materského mlieka, ale množstvo je veľmi malé
a nepredstavuje žiadne riziko pre dieťa. Preto spravidla nie je nutné
zakázať dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Na začiatku terapie nátriumvalproátom, pri vyšších dávkach alebo pri
kombináciách s inými liekmi, ktoré majú vplyv na centrálny nervový systém,
ako aj s alkoholom, sa môžu natoľko zmeniť reakčné schopnosti – nezávisle
od základného ochorenia – že schopnosť riadiť vozidlo alebo obsluhovať
stroje je znížená. Pre alkohol to platí ešte vo zvýšenej miere.

4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky pre nátriumvalproát sú
gastrointestinálne poruchy, ktoré sa vyskytujú približne u 20 %
pacientov. Častým nežiaducim účinkom je nárast hmotnosti ((1 % - <10 %).
Prípady ťažkého (dokonca aj smrteľného) poškodenia pečene boli pozorované
najmä u detí liečených vysokými dávkami alebo v kombinácii s inými
antiepileptikami.

Nežiaduce účinky boli klasifikované v poradí podľa frekvencie spomenutou
konvenciou: veľmi časté ((1/10); časté ((1/100 až (1/10); menej časté
((1/1000 až (1/100); zriedkavé ((1/10 000 až (1/1000); veľmi zriedkavé
((1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).


/Poruchy krvi a lymfatického systému/

Časté: Trombocytopénia, leukopénia.

Menej časté: Krvácanie

Veľmi zriedkavé: Potlačenie funkcie kostnej drene, zníženie koncentrácie
fibrinogénu a/alebo koagulačného faktoru VIII, spomalenie sekundárnej fázy
agregácie krvných doštičiek, predĺženie času krvácania, lymfocytopénia,
neutropénia, pancytopénia, anémia.


/Poruchy imunitného systému/


Zriedkavé: Lupus erythematodes a vaskulitída

Hlásené boli alergické reakcie (pozri tiež Poruchy kože a podkožného
tkaniva).


/Poruchy endokrinného systému/

Zriedkavé: Hyperandrogenizmus.



/Poruchy metabolizmu a výživy/

Časté: Hyperamoniémia, vzostup alebo pokles telesnej hmotnosti, zvýšenie
alebo zníženie chuti do jedla.


Zriedkavé: Hyperinzulinémia, nízke hladiny inzulínu podobného rastového
faktoru viažuceho proteín I, opuchy, hypotermia.

Veľmi zriedkavé: Hlásené boli abnormálne nálezy v testoch funkcie štítnej
žľazy. Ich klinická relevancia nie je jasná.



/Psychické poruchy/

Zriedkavé: Dráždivosť, halucinácie, konfúzia.


/Poruchy nervového systému/

Časté: Ospalosť, tremor, parestézia.

Menej časté: Prechodná kóma, v niektorých prípadoch spojená so zvýšenou
frekvenciou epileptických záchvatov.


Zriedkavé: Bolesti hlavy, hyperaktivita, spasticita, ataxia, stupor,
zvýšené slinenie.

Veľmi zriedkavé: Encefalopatia*1, demencia spojená s cerebrálnou atrofiou,
extrapyramídové poruchy napr. parkinsonovský syndróm (reverzibilný),
zhoršenie sluchu, tinnitus.

Neznáme (z dostupných údajov): Sedácia.


/Poruchy gastrointestinálneho traktu/

Veľmi časté: Bolesť, nauzea, vracanie.

Zriedkavé: Hnačky, pankreatitída.


/Poruchy pečene a žlčových ciest/

Časté: Zmeny pečeňových testov.

Zriedkavé: Závažné poškodenie pečene*2.


/Poruchy kože a podkožného tkaniva/

Časté: Prechodná strata vlasov, blednutie vlasov a kučeravenie vlasov.

Zriedkavé: Exantém, multiformný erytém.

Veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm, Lyellov syndróm.


/Poruchy obličiek a močových ciest/

Veľmi zriedkavé: Fanconiho syndróm, enuréza u detí.


/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/

Časté: Amenorea.

V spojení s nárastom hmotnosti alebo hyperandrogenizmom u niektorých žien
boli pozorované prípady polycystických ovárií. Príčinná súvislosť medzi
nátriumvalproátom a polycystickými ováriami nie je dokázaná.

*1Zriedka, krátko po užití lieku obsahujúceho nátriumvalproát boli
pozorované prípady encefalopatie, ktorej patogenéza je nejasná a po
vysadení lieku je reverzibilná. V niekoľkých takých prípadoch pritom bola
opisovaná zvýšená hladina amoniaku a v prípadoch kombinovanej liečby
s fenobarbitalom aj zvýšená hladina fenobarbitalu. V ojedinelých prípadoch,
predovšetkým pri vyšších dávkach alebo pri kombináciách s inými
antiepileptikami sa môže vyskytnúť chronická encefalopatia s neurologickou
symptomatológiou a poruchami vyšších kortikálnych funkcií, ktorých vznik
taktiež doteraz nebol uspokojivo objasnený.
*2Zvláštnu pozornosť si vyžadujú nasledujúce príznaky poškodenia pečene:
zníženie antiepileptického účinku, ktoré sa prejaví zvýšením počtu
epileptických záchvatov alebo ich opätovným výskytom, pocit telesnej
slabosti, nechutenstvo, nevoľnosť alebo opakované dávenie, bolesti
v nadbruší nejasnej etiológie, množiace sa opuchy celého tela alebo jeho
častí, ľahostajnosť, poruchy vedomia so zmätenosťou, nepokoj a poruchy
pohyblivosti. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu podobné príznaky
vyskytnúť aj pri poškodení pankreasu. Podobné príznaky musia byť veľmi
pozorne sledované u dojčiat a detí. Ak sú vyššie uvedené príznaky silné
alebo pretrvávajúce, potrebné je okrem dôkladného klinického vyšetrenia
vykonať príslušné laboratórne vyšetrenia (pozri časť 4.4 Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní).

4.9 Predávkovanie
Pri hodnotení každej intoxikácie je potrebné zvážiť aj možnosť viacnásobnej
intoxikácie, napr. požitie viacerých liekov so samovražedným úmyslom.
Nátriumvalprát v rozmedzí terapeutickej hladiny (50-100 µg/ml) má pomerne
nízku toxicitu.
Veľmi zriedka sa stretávame pri akútnych intoxikáciách nátriumvalproátom u
detí a dospelých s vyššou plazmatickou hladinou ako 100 µg/ml. V literatúre
bolo popísaných niekoľko prípadov akútneho a chronického predávkovania so
smrteľným koncom.

Klinický obraz otravy charakterizujú stavy zmätenosti, útlm až komatózny
stav, svalová slabosť, hypo- až areflexia. V jednotlivých prípadoch bola
pozorovaná hypotenzia, mióza, poruchy dýchania a srdcovej činnosti, mozgový
edém, metabolická acidóza, hypokalciémia a hypernatriémia.

Vysoká plazmatická hladina môže u detí a dospelých vyvolať abnormálne
neurologické prejavy a zmeny správania.

Špecifické antidotum nie je známe. Liečba musí pozostávať zo snahy
odstrániť liečivo z organizmu a zo zabezpečenia vitálnych funkcií. Ak je to
možné, v priebehu 30 min. po užití vyvoláme vracanie alebo vykonáme výplach
žalúdka a podáme dávku aktívneho uhlia. Súčasné je nutné neustále
sledovanie pacienta.

Podľa potreby môže byť účinná hemodialýza a forsírovaná diuréza.
Peritoneálna dialýza je málo účinná.

S účinnosťou hematogénnej perfúzie cez aktívne uhlie, ako aj s kompletnou
substitúciou plazmy a transfúziou nie sú dostatočné skúsenosti. Z týchto
dôvodov, obzvlášť u detí sa odporúča intenzívna internistická terapia, bez
špecifických detoxikačných postupov ale s monitorovaním plazmatickej
koncentrácie.

V jednom prípade bolo opísané ako úspešné, intravenózne podanie naloxónu na
zlepšenie vedomia.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
/Farmakoterapeutická skupina/: antiepileptikum, deriváty mastnej kyseliny,
kyselina valproová + soli
ATC kód: N03AG01

Nátriumvalproát je antiepileptikum, ktoré nemá žiadnu štrukturálnu
podobnosť s aktívnymi látkami iných antikonvulzív. V experimentálnych
a klinických štúdiách preukázal nátriumvalproát antikonvulzívnu účinnosť.
Akceptovaným vysvetlením pre antikonvulzívnu účinnosť je zvýšenie GABA-
mediátorovej inhibície cestou presynaptického efektu na GABA metabolizmus
a/alebo a priamy postsynaptický efekt na iónové kanály neuronálnych
membrán.

Viacliekové transportné proteíny odstraňujú lieky z mozgu a môžu znížiť
koncentráciu antiepileptických liekov na mieste pôsobenia. Expresia príliš
veľkého počtu týchto viacliekových transportérov môže mať za následok
rezistenciu voči lieku, a preto vyvinutie epileptického stavu alebo
epilepsie rezistentnej na liečbu. Predklinické a /in vitro/ štúdie
preukázali, že valproát sa neodstraňuje z mozgu cestou viacliekových
transportérov. Preto vytvorenie rezistencie voči liečbe viacliekovými
transportérmi je pri valproáte nepravdepodobné.

Kyselina valproová je vo vode veľmi ťažko rozpustná (1:800),
nátriumvalproát je vo vode veľmi ľahko rozpustný (1:0,4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnej aplikácií sa kyselina valproová a jej nátriová soľ z GIT
rýchlo a skoro úplne absorbujú. Maximálna plazmatická koncentrácia po užití
kapsúl s predĺženým uvoľňovaním sa dosiahne v priebehu 6 – 8 hodín. Medzi
dávkou a plazmatickou koncentráciou existuje lineárna súvislosť. Stredná
terapeutická šírka plazmatickej koncentrácie je udávaná v rozmedzí 50 - 100
(g /ml. Presiahnutie hornej hranice 100 (g/ml zvyšuje nežiaduce účinky až k
intoxikácii. Rovnovážny stav plazmatickej hladiny sa dosahuje v priebehu 3
– 4 dní.
V cerebrospinálnom likvore predstavuje koncentrácia kyseliny valproovej 10
% aktuálnej plazmatickej koncentrácie.
Distribučný objem je závislý od veku pacienta, spravidla od 0,13 – 0,23
l/kg, u mladistvých 0,13 – 0,19 l/kg.
Nátriumvalproát je v 90 - 95 % viazaný na bielkoviny plazmy, predovšetkým
na albumín. Pri vyššom dávkovaní väzba na bielkoviny klesá. Tiež u starších
pacientov ako aj u pacientov s poruchou renálnych a hepatálnych funkcií je
väzba na bielkoviny plazmy nižšia. V jednej štúdii bola pozorovaná zvýšená
hladina voľnej účinnej látky (8,5 až nad 20 %) u pacientov so signifikantne
zníženou funkciou obličiek.
Biotransformácia prebieha cez glukuronizáciu ako aj beta-, omega- a omega-1-
oxidáciu. Asi 20 % aplikovanej dávky sa vylučuje ako ester-glukuronid
močom. Existuje viac ako 20 metabolitov, ktoré sa omega-oxidáciou stávajú
hepatotoxickými. Menej ako 5 % aplikovanej dávky nátriumvalproátu odchádza
v nezmenenej forme močom. Hlavným metabolitom je 3-keto-valproová kyselina,
ktorá sa v 3-60 % nachádza v moči. Tento metabolit má u myší
antikonvulzívny účinok, u ľudí ešte účinok nebol objasnený.
Plazmatický klírens bol v jednej štúdii u pacientov s epilepsiou 12,7
ml/min; u zdravých sa pohybuje od 5 - 10 ml/min; pri užívaní antiepileptika
s pozitívnou enzymatickou indukciou stúpa. Plazmatický polčas je u
monoterapie priemerne medzi 12 - 16 hodinami a ostáva aj pri dlhodobej
terapii konštantný.

V kombinácii s inými liekmi (primidón, fenytoín, fenobarbital alebo
karbamazepín) klesá polčas na hodnoty medzi 4 a 9 hodinami, v závislosti od
enzymatickej indukcie. Novorodenci a deti do 18 mesiacov majú hodnoty
plazmatických polčasov medzi 10 a 67 hodinami. Najdlhšie polčasy boli
pozorované bezprostredne po narodení; vo veku nad 2 mesiace sa hodnoty už
približujú k dospelým.

U pacientov s poškodením pečene je polčas predĺžený. V prípadoch
predávkovania boli pozorované hodnoty polčasu až 30 hodín.

V tehotenstve stúpajú v treťom trimestri hodnoty hepatálneho a renálneho
klírensu so zvýšením distribučného objemu, s možným znížením plazmatickej
koncentrácie pri tej istej dávke.

Nátriumvalproát prechádza cez placentu a dostáva sa do materského mlieka.
V rovnovážnom stave je koncentrácia v materskom mlieku približne 10 %
plazmatickej koncentrácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie akútnej toxicity u rôznych druhov zvierat nepreukázali zvláštnu
citlivosť. V závislosti od druhu zvierat je hodnota LD50 medzi 0,5 – 1,5
g/kg telesnej hmotnosti.
V štúdiách chronickej toxicity pri dávkovaní od 250 mg/kg potkanom a od 90
mg/kg psom sa zistila atrofia testes, degenerácia ductus deferens,
insuficiencia spermatogenézy ako aj zmeny na prostate a pľúcach.

/Karcinogénny a mutagénny potenciál/
Nátriumvalproát pôsobí teratogénne u myší, potkanov a králikov. Štúdie
mutagénneho potenciálu nepreukázali mutagénny účinok. V štúdiách
karcinogenity na potkanoch a myšiach bol pri vysokých dávkach pozorovaný
zvýšený výskyt subkutánneho fibrosarkómu u potkaních samcov.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Orfiril long 150 mg, Orfiril long 300 mg, Orfiril long 500 mg a Orfiril
long 1000 mg:
calcii stearas, silica colloidalis anhydrica methylata, ammonio
methacrylatis copolymerum B, ethylcellulosum, dibutylis sebacas, acidum
oleicum, natrii laurilsulfas, polysorbatum 80
naviac u:
Orfiril long 150 mg: gelatinum, indigocarminum (E132),
Orfiril long 300 mg/:/ gelatinum, indigocarminum (E132), flavum quinolini
(E104),

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Nepoužívajte po dátume expirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Orfiril long 100x 150 mg a Orfiril long 100x 300 mg:
Uchovávať pri teplote do 30 ş C.
Uchovávať v pôvodnom obale.
Obal udržiavať dôkladne uzavretý
Orfiril long 100x 500 mg a Orfiril long 100x 1000 mg:
Uchovávať v pôvodnom obale.
Obal udržiavať dôkladne uzavretý

5. Druh obalu a veľkosť balenia
Orfiril long 100x 150 mg a Orfiril long 100x 300 mg: plastový obal z
polyetylénu bielej farby, uzavretý plastovým uzáverom z polypropylénu
bielej farby, sušidlo, papierová škatuľka, písomná informácia pre
používateľov
Orfiril long 100x 500 mg a Orfiril long 100x 1000 mg: vrecúška (PET/Al/PE)
s minitabletami
papierová škatuľka, písomná informácia pre používateľov

6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Desitin Arzneimittel GmbH,
Weg beim Jäger 214, D-22335 Hamburg,
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Orfiril long 150 mg: 21/0298/00-S
Orfiril long 300 mg: 21/0299/00-S
Orfiril long 500 mg: 21/0076/01-S
Orfiril long 1000 mg: 21/0077/01-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Orfiril long 150 mg: 13. september 2000
Orfiril long 300 mg: 13. september 2000
Orfiril long 500 mg: 9. február 2001
Orfiril long 1000 mg: 9. február 2001


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Marec 2011