Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2009/01022


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Ziveteno 150 mg

filmom obalené tablety

kyselina ibandrónová

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi
- .

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Ziveteno 150 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Ziveteno 150 mg
3. Ako užívať Ziveteno 150 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Ziveteno 150 mg
6. Ďalšie informácie

1. ČO JE ZIVETENO 150 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Ziveteno 150 mg patrí do skupiny liekov nazývaných bisfosfonáty (používa sa
na liečbu osteoporózy). Obsahuje kyselinu ibandrónovú. Neobsahuje hormóny.
Ziveteno 150 mg môže zvrátiť kostné straty zastavením ďalšieho úbytku
kostného tkaniva a zvýšením tvorby kostnej hmoty u väčšiny žien, ktoré ju
užívajú i keď ženy nemusia vidieť alebo cítiť rozdiel. Ziveteno 150 mg môže
pomôcť znížiť riziko zlomenín kostí (fraktúr). Toto zníženie rizika sa
dokázalo pri zlomenine stavcov chrbtice, ale nie pri zlomeninách v oblasti
bedrového kĺbu.

Ziveteno 150 mg Vám bol predpísaný na liečbu osteoporózy, lebo máte zvýšené
riziko zlomenín. Osteoporóza je rednutie a oslabenie kostí, čo je časté u
žien po menopauze. V menopauze vaječníky prestávajú vytvárať ženský hormón
estrogén, ktorý pomáha udržať kostru ženy v dobrom stave.

Čím skôr sa u ženy objaví menopauza, tým je vyššie riziko zlomenín pri
osteoporóze. Ďalšími faktormi, ktoré môžu zvýšiť riziko zlomenín, sú:

- nedostatočný príjem vápnika a vitamínu D zo stravy,
- fajčenie alebo pitie nadmerného množstva alkoholu,
- nedostatok chôdze alebo iného cvičenia so záťažou,
- výskyt osteoporózy v rodine.

U mnohých ľudí s osteoporózou sa neprejavujú žiadne symptómy. Ak sa u Vás
neprejavujú žiadne symptómy, neviete, či nemáte osteoporózu. Avšak ak máte
osteoporózu, je pravdepodobnejšie, že pri páde alebo poranení si zlomíte
kosti. Zlomenie kosti po päťdesiatom roku života môže byť príznakom
osteoporózy. Osteoporóza môže tiež spôsobovať bolesti chrbta, úbytok
telesnej výšky a ohnutie chrbta.

Ziveteno 150 mg bráni úbytku kostnej hmoty v dôsledku osteoporózy a pomáha
znova vybudovať kosť. Ziveteno 150 mg preto zvyšuje odolnosť kosti voči
zlomeniu.

Zdravý životný štýl Vám tiež pomôže mať čo najväčší úžitok z liečby. K tomu
patrí vyvážená strava bohatá na vápnik a vitamín D, chôdza alebo cvičenie
so záťažou, nefajčiť a nepiť príliš veľké množstvo alkoholu.

2. SKÔR AKO UŽIJETE ZIVETENO 150 mg

Neužívajte Ziveteno 150 mg:

- ak ste alergický (precitlivený) na kyselinu ibandrónovú alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek lieku Ziveteno 150 mg ( zoznam pomocných
látok pozri časť 6).
- ak máte problémy s pažerákom (trubica spájajúca ústa so žalúdkom)
- ak nedokážete stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe aspoň jednu
hodinu,
- ak máte alebo ste mali nízku hladinu vápnika v krvi. Prosím, obráťte sa
na svojho lekára.

Nepodávajte Ziveteno 150 mg deťom ani dospievajúcim.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Zivetena 150 mg.
Niektorí pacienti musia byť zvlášť opatrní pri užívaní Zivetena 150 mg.
Povedzte svojmu lekárovi:
- ak máte akékoľvek poruchy minerálneho metabolizmu (napríklad nedostatok
vitamínu D),
- ak máte poruchu funkcie obličiek,
- ak máte problémy pri prehĺtaní alebo trávení,
- ak ste v súčasnosti v starostlivosti stomatológa alebo plánujete
stomatologický výkon, povedzte
svojmu zubárovi, že sa liečite a užívate Ziveteno 150 mg.

Môže sa objaviť podráždenie, zápal alebo vznik vredov pažeráka (trubica
spájajúca ústa so žalúdkom) často s príznakmi silnej bolesti hrudníka,
silnej bolesti po prehltnutí jedla a/alebo nápoja, silné nutkanie na
vracanie alebo vracanie, najmä ak počas jednej hodiny po užití Zivetena 150
mg nevypijete plný pohár čistej vody a/alebo ak si ľahnete. Ak sa u Vás
prejavia tieto symptómy, ihneď o tom informujte svojho lekára.


Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Najmä:

- doplnky výživy obsahujúce vápnik, horčík, železo alebo hliník, pretože
pravdepodobne môžu ovplyvniť účinky Zivetena 150 mg.


- Aspirín a ďalšie nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) (k nim patrí
ibuprofen, sodná soľ diklofenaku a naproxen) môžu podráždiť žalúdok a
črevá. Môže to byť aj v prípade bisfosfonátov (ako Ziveteno 150 mg).
Preto buďte obzvlášť opatrný, ak súbežne so Zivetenom 150 mg užívate
lieky proti bolesti alebo protizápalové lieky.


Po užití mesačnej tablety Zivetena, 150 mg počkajte jednu hodinu, kým
užijete akýkoľvek ďalší liek vrátane liekov na trávenie, výživových
doplnkov obsahujúcich vápnik alebo vitamínov.


Užívanie Zivetena 150 mg s jedlom a nápojmi:
Ziveteno 150 mg neužívajte spolu s jedlom. Ak užijete Ziveteno 150 mg spolu
s jedlom, je menej účinný.
Môžete piť pitnú vodu, ale nie iné nápoje (pozri časť 3. Ako užívať
Ziveteno 150 mg).


Tehotenstvo a dojčenie:
Neužívajte Ziveteno 150 mg, ak ste tehotná alebo ak dojčíte. Ak dojčíte,
možno budete musieť s dojčením prestať, aby ste mohli užívať Ziveteno 150
mg.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Môžete viesť vozidlá a obsluhovať stroje, pretože je veľmi nepravdepodobné,
že Ziveteno 150 mg ovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.



Dôležitá informácia o niektorých zložkách Zivetena 150 mg
Ziveteno 150 mg obsahuje zložku nazývanú laktóza (mliečny cukor). Ak Vám
Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára
pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ ZIVETENO 150 mg

Vždy užívajte Ziveteno 150 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Zvyčajná dávka Zivetena 150 mg je jedna tableta raz mesačne.

Užívanie mesačnej dávky
Je dôležité dôsledne sa riadiť týmito pokynmi. Sú určené na to, aby sa
Ziveteno 150 mg rýchlo dostal do žalúdka, čím sa zníži pravdepodobnosť
podráždenia.

- Užite jednu tabletu Zivetena 150 mg raz mesačne.

- Vyberte si jeden deň v mesiaci, ktorý si ľahko zapamätáte. Môžete si
vybrať buď rovnaký dátum (napr. prvého v každom mesiaci) alebo rovnaký
deň (napr. prvá nedeľa v každom mesiaci) na užitie tablety Ziveteno 150
mg. Vyberte si taký dátum, ktorý najviac vyhovuje Vášmu obvyklému
režimu.

- Tabletu Zivetena 150 mg užite najmenej 6 hodín po poslednom jedle alebo
nápoji okrem čistej vody.

- Tabletu Zivetena 150 mg užite
- ihneď, ako ráno vstanete a
- skôr ako niečo zjete alebo vypijete (na lačný žalúdok)


- Tabletu zapite plným pohárom pitnej vody (najmenej 180 ml). Tabletu
nezapíjajte minerálnou vodou, ovocným džúsom ani akýmikoľvek inými
nápojmi.

- Tabletu prehltnite celú – nežujte, nelámte ani nenechajte rozpustiť v
ústach.

- Hodinu (60 minút) po užití tablety
- si neľahnite. Ak neostanete vo vzpriamenej polohe (stáť alebo
sedieť), nejaká časť lieku by sa mohla vrátiť do pažeráka.

[pic]

- nič nejedzte


[pic]
- nič nepite (okrem pitnej vody v prípade potreby)
- neužívajte žiadne iné lieky

- Po jednej hodine sa môžete naraňajkovať a napiť. Keď ste sa najedli, ak
chcete, môžete si ľahnúť a v prípade potreby môžete užiť akékoľvek
ďalšie lieky.

Tabletu neužívajte pred spaním alebo predtým než ráno vstanete.

Pokračovanie v užívaní Zivetena 150 mg
Je dôležité užívať Ziveteno 150 mg každý mesiac, tak dlho ako Vám predpíše
lekár.
Ziveteno 150 mg môže liečiť osteoporózu, len pokiaľ ho budete ďalej užívať.

Ak užijete viac tabliet Zivetena 150 mg, ako ste mali
Ak omylom užijete viac ako jednu tabletu, vypite plný pohár mlieka a ihneď
vyhľadajte lekára.

Nevyvolávajte si vracanie a neľahnite si – to by mohlo spôsobiť, že
Ziveteno 150 mg podráždi Váš pažerák.

Ak ste zabudli užiť dávku
Ak ste zabudli užiť tabletu ráno vo Vami vybraný deň, už neužite tabletu
neskôr v ten deň. Namiesto toho si nájdite v kalendári, kedy máte užiť
ďalšiu dávku:

Pokiaľ ostáva do Vašej ďalšej plánovanej dávky iba 1 až 7 dní…
Počkajte do ďalšej dávky a užite ju tak, ako ste zvyknutý; potom pokračujte
v užívaní jednej tablety mesačne v deň, ktorý máte vyznačený vo Vašom
kalendári.

Pokiaľ ostáva do Vašej ďalšej plánovanej dávky viac ako 7 dní...
Tabletu užite nasledujúci deň ráno po tom, ako ste si spomenuli; potom
pokračujte v užívaní jednej tablety mesačne v deň, ktorý máte vyznačený vo
Vašom kalendári.

Nikdy neužívajte dve tablety Zivetena 150 mg v ten istý týždeň.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Ziveteno 150 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Tieto vedľajšie účinky sa môžu objaviť s určitou frekvenciou, ktorá je
definovaná nasledovne:
- veľmi časté: postihuje viac než 1 užívateľa z 10
- časté: postihuje 1 až 10 užívateľov zo 100
- menej časté: postihuje 1 až 10 užívateľov z 1 000
- zriedkavé: postihuje 1 až 10 užívateľov z 10 000
- veľmi zriedkavé: postihuje 1 až 10 užívateľov z 100 000
- neznáme: frekvencia nemohla byť z dostupných údajov stanovená.

Časté vedľajšie účinky sú pálenie záhy, poruchy trávenia, hnačka, bolesť
brucha, nevoľnosť. Ziveteno 150 mg môže tiež dráždiť pažerák, hoci tomuto
môžete zvyčajne predísť užívaním Vašej dávky tak, ako sa uvádza v tejto
písomnej informácii pre používateľov.. Sú to menej časté vedľajšie účinky,
ale ak sa u Vás prejavia príznaky, ako je silná bolesť v hrudníku, silná
bolesť pri prehĺtaní potravy alebo nápoja, vážna nevoľnosť alebo vracanie,
prestaňte užívať Ziveteno 150 mg a ihneď o tom informujte svojho lekára.
K ďalším častým vedľajším účinkom patria vyrážky, kŕče vo svaloch, bolesť
vo svaloch a kĺboch a bolesť hlavy.
Tiež zahŕňajú príznaky podobné chrípke (bolesti, pocit nepohody, únava),
ktoré sú obyčajne mierne, trvajú krátko a vymiznú po prvej dávke. Mali by
ste byť teda schopný pokračovať v užívaní Zivetena 150 mg. Ak niektoré
účinky budú neznesiteľné alebo ak budú trvať dlho, porozprávajte sa o tom
so svojím lekárom.

Ďalšími menej častými vedľajšími účinkami sú závraty, bolesť chrbta
a plynatosť.

Zriedkavé vedľajšie účinky sú opuchy a svrbenie tváre, pier a úst.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ ZIVETENO 150 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Ziveteno 150 mg po dátume expirácie, ktorý je uvedený na
škatuli po „EXP“. Dátum expirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do
lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Ziveteno 150 mg obsahuje

- Jedna filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kyseliny ibandrónovej (ako
monohydrát ibandronátu sodného)
- Ďalšie zložky sú:

Jadro tablety: povidón, mikrokryštalická celulóza, predželatínovaný
kukuričný škrob, krospovidón, bezvodý koloidný oxid kremičitý,
/glyceroldibehenát/

Obal tablety: opadry OY-LS-28908 (biela II) zložená z: hypromelózy,
monohydrátu laktózy, oxidu titaničitého E 171, makrogolu 4000.

Ako vyzerá Ziveteno 150 mg a obsah balenia

Ziveteno 150 mg sú biele okrúhle po obidvoch stranách vypuklé filmom
obalené tablety.

Ziveteno 150 mg filmom obalené tablety sa dodávajú v papierovej škatuli
s obsahom 1 alebo 3 tabliet v PA/Al/PVC/AL fóliových blistroch (alu-alu
blister) s písomnou informáciou pre používateľov.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii

NTC Pharma s.r.o
Strečnianska 13
851 05 Bratislava
Slovenská republika

Výrobca

Pharmathen S.A
6 Dervenakion Str.
153 51 Pallini, Attiki
Grécko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
08/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, evid. č.: 2009/01022

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Ziveteno 150 mg

filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kyseliny ibandrónovej (ako
monohydrát ibandronátu sodného).

/Pomocné látky/
Každá filmom obalená tableta obsahuje malé množstvo monohydrátu laktózy vo
filmovom obale tablety. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.
Biele okrúhle bikonvexné tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Liečba osteoporózy u žien po menopauze so zvýšeným rizikom fraktúr (pozri
časť 5.1).
Preukázalo sa zníženie rizika vzniku zlomenín chrbtice, účinnosť pri
zlomeninách krčka stehennej kosti nebola preukázaná.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie:
Odporúčaná dávka je jedna 150 mg filmom obalená tableta jedenkrát mesačne.
Tableta sa má pokiaľ možno užívať v rovnaký deň každý mesiac.

Ziveteno sa má užívať ráno nalačno (najmenej 6 hodín) a 1 hodinu pred prvým
jedlom alebo nápojom (okrem vody) toho dňa (pozri časť 4.5) alebo
akýmkoľvek ďalším perorálnym liekom alebo výživovým doplnkom (vrátane
vápnika).

V prípade vynechania dávky sa majú pacienti poučiť o tom, aby zabudnutú
tabletu Zivetena 150 mg užili hneď ráno po tom, ako si to uvedomia, pokiaľ
neostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní. Pacienti sa majú potom
vrátiť k užívaniu ich dávky jedenkrát mesačne podľa pôvodnej schémy.
Ak ostáva do ďalšej plánovanej dávky menej ako 7 dní, pacienti majú počkať
s užitím tablety do ďalšej dávky a potom pokračovať v užívaní jedenkrát
mesačne podľa pôvodnej schémy.
Pacienti nemajú užiť dve tablety v ten istý týždeň.

Pacienti majú užívať vápnik a/alebo vitamín D vo forme výživového doplnku,
ak je ich príjem zo stravy nedostatočný (pozri časť 4.4 a časť 4.5).

/Zvláštne skupiny pacientov/

/Pacienti s poškodením funkcie obličiek/
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek, u
ktorých je klírens kreatinínu rovný alebo vyšší ako 30 ml/min, nie je
potrebné upraviť dávku.
V dôsledku obmedzených klinických skúseností sa kyselina
ibandrónová neodporúča pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 30
ml/min (pozri časť 4.4 a časť 5.2).

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/
Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

/Starší pacienti/
Nie je potrebné upraviť dávku (pozri časť 5.2).

/Deti/
U detí nemá Ziveteno relevantné použitie, v detskej populácii sa Ziveteno
neskúmal.

Spôsob podávania:
Na perorálne použitie.

Tablety sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom pitnej vody (180 až 240 ml),
pacient pritom musí sedieť alebo stáť vo vzpriamenej polohe. Pacienti si
nemajú ľahnúť hodinu po užití Zivetena.
Čistá voda je jediný nápoj, ktorý sa môže užívať so Zivetenom. Niektoré
minerálne vody môžu mať vyššiu koncentráciu vápnika, preto sa nemajú
užívať.
Pacienti nemajú tablety žuť alebo cmúľať, pretože je možné riziko
orofaryngeálnej ulcerácie.

3. Kontraindikácie

- Abnormality pažeráka, ktoré spomaľujú jeho vyprázdnenie ako
striktúra alebo achalázia.
- Neschopnosť stáť alebo sedieť vo vzpriamenej polohe aspoň jednu
hodinu.
- Hypokalciémia (pozri časť 4.4).
- Precitlivenosť na kyselinu ibandrónovú alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok.

Pozri tiež časť 4.4.

4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Perorálne podávané bisfosfonáty môžu vyvolávať miestne podráždenie slizníc
horného gastrointestinálneho traktu. Vzhľadom na tieto možné dráždivé
účinky a na možnosť zhoršenia primárneho ochorenia treba postupovať
opatrne, keď sa Ziveteno podáva pacientom s aktívnym ochorením horného
gastrointestinálneho traktu (napr. známy Barrettov pažerák, dysfágia, iné
ochorenia pažeráka, gastritída, duodenitída alebo vredy).
U pacientov liečených perorálnymi bisfosfonátmi boli hlásené nežiaduce
účinky ako ezofagitída, vredy a erózie pažeráka, ktoré boli v niektorých
prípadoch závažné a vyžiadali si hospitalizáciu; zriedkavo boli spojené
s krvácaním alebo po nich došlo k striktúre či perforácii pažeráka. Riziko
závažných ezofágových nežiaducich účinkov sa zdá byť vyššie u pacientov,
ktorí nedodržiavajú pokyny o dávkovaní a/alebo ktorí naďalej užívajú
perorálne bisfosfonáty po tom, ako sa u nich rozvinuli príznaky poukazujúce
na podráždenie pažeráka. Pacienti majú venovať zvýšenú pozornosť pokynom
o dávkovaní a majú byť schopní ich dodržiavať (pozri časť 4.2).

Lekári si musia počas liečby pozorne všímať znaky alebo príznaky
signalizujúce možnú ezofageálnu reakciu a pacienti musia dostať pokyn, aby
prestali užívať Ziveteno a vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich rozvinú
symptómy podráždenia pažeráka, ako je novovzniknutá alebo zhoršená
dysfágia, bolesť pri prehĺtaní, bolesť za hrudnou kosťou alebo pálenie
záhy.

Keďže nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) a bisfosfonáty sa spájajú s
podráždením gastrointestinálneho traktu, je potrebná opatrnosť pri ich
súbežnom užívaní.

/Hypokalciémia/
Pred začatím liečby Zivetenom sa musí upraviť prítomná hypokalciémia.
Účinne treba liečiť aj ďalšie poruchy kostí a minerálneho metabolizmu. U
všetkých pacientov je dôležitý adekvátny príjem vápnika a vitamínu D.


/Poškodenie funkcie obličiek/
Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti sa Ziveteno neodporúča pacientom
s klírensom kreatinínu nižším ako 30 ml/min (pozri časť 5.2).

/Osteonekróza čeľuste/
U pacientov s nádorovým ochorením, ktorí v liečbe dostávali najmä
intravenózne podávané bisfosfonáty, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste
väčšinou v súvislosti s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane
osteomyelitídy). Mnoho z týchto pacientov dostávalo tiež chemoterapiu a
kortikosteroidy. Osteonekróza čeľuste sa zaznamenala aj u pacientov s
osteoporózou, ktorí dostávali perorálne bisfosfonáty.

Pred začiatkom liečby s bisfosfonátmi sa má u pacientov s rizikovými
faktormi (napr. nádorové ochorenie, chemoterapia, rádioterapia,
kortikosteroidy, slabá ústna hygiena), zvážiť zubné vyšetrenie a primeraný
preventívny stomatologický výkon.

Ak je to možné, liečení pacienti sa majú vyhýbať invazívnym stomatologickým
procedúram. U pacientov, u ktorých sa počas liečby bisfosfonátmi vyvinula
osteonekróza čeľuste, môže stomatochirurgický zásah stav zhoršiť. Pre
pacientov, ktorí vyžadujú stomatologické procedúry, nie sú dostupné údaje,
či prerušenie liečby bisfosfonátmi redukuje riziko osteonekrózy čeľuste.
Klinické rozhodnutie ošetrujúceho lekára, ako postupovať, má zohľadniť
individuálne zhodnotenie prínosu/rizika pre pacienta.

/Intolerancia galaktózy/
Pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami: intoleranciou galaktózy,
lapónskym deficitom laktázy alebo s glukózo-galaktózovou malabsorpciou
nesmú užívať tento liek.

5. Liekové a iné interakcie

Perorálna biologická dostupnosť kyseliny ibandrónovej je vo všeobecnosti
znížená v prítomnosti jedla. Obzvlášť produkty obsahujúce vápnik a iné
multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo) vrátane mlieka
pravdepodobne narúšajú absorpciu kyseliny ibandrónovej, čo je v súlade s
výsledkami štúdií vykonanými na zvieratách. Preto by pacienti predtým, ako
užijú Ziveteno, nemali nič jesť (najmenej 6 hodín) a po užití Zivetena
nemajú jesť aspoň 1 hodinu (pozri časť 4.2).

Výživové doplnky obsahujúce vápnik, antacidá a niektoré perorálne lieky
obsahujúce multivalentné katióny (napríklad hliník, horčík, železo)
pravdepodobne narúšajú absorpciu kyseliny ibandrónovej. Preto pacienti
nemajú užívať ďalšie perorálne lieky najmenej 6 hodín pred užitím Zivetena
a aspoň jednu hodinu po užití Zivetena.

Metabolické interakcie sa nepovažujú za pravdepodobné, pretože kyselina
ibandrónová neinhibuje hlavné pečeňové izoenzýmy P450 u ľudí a dokázalo sa,
že neovplyvňuje pečeňový systém cytochrómu P450 u potkanov. Okrem toho
väzba na plazmatické proteíny je približne 85 až 87 % (stanovené /in vitro/
pri terapeutických koncentráciách lieku), a teda existuje len malý
potenciál pre interakcie s inými liekmi v dôsledku vytesnenia. Kyselina
ibandrónová sa vylučuje len renálnou exkréciou a nepodlieha žiadnej
biotransformácii. Zdá sa, že sekrečná dráha nezahŕňa známe kyslé alebo
bázické transportné systémy podieľajúce sa na exkrécii iných aktívnych
látok.

V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) bol
výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu u
pacientok užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne alebo 150 mg
mesačne súbežne s kyselinou acetylsalicylovou (aspirín) alebo NSAID podobný
po jednom a dvoch rokoch.

Z viac ako 1500 pacientok zaradených do štúdie BM 16549 porovnávajúcej
mesačný a denný dávkovací režim kyseliny ibandrónovej, 14 % a 18 %
pacientok užívalo blokátory histamínových (H2) receptorov alebo inhibítory
protónovej pumpy počas jedného a dvoch rokov. Spomedzi týchto pacientok bol
výskyt nežiaducich príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu
podobný u pacientok liečených kyselinou ibandrónovou 150 mg mesačne a
kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne.

U zdravých mužov- dobrovoľníkov a žien po menopauze intravenózne podanie
ranitidínu spôsobilo zvýšenie biologickej dostupnosti kyseliny ibandrónovej
o približne 20 %, pravdepodobne následkom zníženej kyslosti žalúdka. Ale
pretože je tento nárast v rámci normálnej variability biologickej
dostupnosti kyseliny ibandrónovej, nie je potrebná úprava dávky, keď sa
podáva Ziveteno s H2-antagonistami alebo inými aktívnymi látkami, ktoré
zvyšujú pH žalúdka.

Farmakokinetické interakčné štúdie u žien po menopauze ukázali neprítomnosť
interakčného potenciálu s tamoxifenom alebo s hormonálnou substitúciou
(estrogény).

Pri súbežnom podávaní s melfalanom/prednisolonom u pacientov s
mnohopočetným myelómom
sa nepozorovali žiadne interakcie.

6. Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití
kyseliny ibandrónovej u gravidných žien. Štúdie vykonané na potkanoch
preukázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko
pre ľudí nie je známe.
Ziveteno sa nemá užívať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa kyselina ibandrónová vylučuje do materského mlieka u
ľudí. Štúdie vykonané u dojčiacich potkanov dokázali prítomnosť nízkych
hladín kyseliny ibandrónovej v mlieku po intravenóznom podaní.
Ziveteno sa nemá užívať počas laktácie.

7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje.

8. Nežiaduce účinky

Bezpečnosť perorálnej liečby kyselinou ibandrónovou 2,5 mg denne bola
hodnotená u 1251 pacientov v 4 klinických štúdiách s použitím placeba ako
kontroly, z ktorých veľká časť sa zúčastnila pilotnej trojročnej liečby
zameranej na zlomeniny (MF 4411). Celkový bezpečnostný profil kyseliny
ibandrónovej 2,5 mg denne bol vo všetkých týchto štúdiách podobný ako
bezpečnostný profil placeba.

V dvojročnej štúdii u žien po menopauze s osteoporózou (BM 16549) celková
bezpečnosť kyseliny ibandrónovej 150 mg podávanej raz mesačne a kyseliny
ibandrónovej 2,5 mg podávanej raz denne bola podobná. Celkový pomer
pacientok, u ktorých sa objavili nežiaduce reakcie, bol 22,7 % a 25,0 % pri
kyseline ibandrónovej 150 mg raz mesačne po jednom a dvoch rokoch. Väčšina
nežiaducich účinkov lieku bola miernej až stredne závažnej intenzity.
Väčšina prípadov neviedla k ukončeniu liečby.

Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola artralgia.

Nežiaduce reakcie, ktoré podľa skúšajúcich lekárov majú príčinnú súvislosť
so Zivetenom, sú uvedené nižšie v triede orgánových systémov.
Frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako časté (? 1/100 až
< 1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (? 1/10 000 až <
1/1 000). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené
podľa klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u žien po menopauze, ktoré
užívali Ziveteno 150 mg raz mesačne alebo kyselinu ibandónovú 2,5 mg denne
vo fáze III štúdií BM 16549 a MF 4411.

|Trieda orgánových systémov |Frekvencia výskytu |Nežiaduce účinky |
|Poruchy imunitného systému |Zriedkavé |Reakcia z |
| | |precitlivenosti |
|Poruchy nervového systému |Časté |Bolesť hlavy |
| |Menej časté |Závrat |
|Poruchy gastrointestinálneho |Časté |Ezofagitída, |
|traktu | |gastritída, |
| | |gastroezofageálny |
| | |reflux, dyspepsia, |
| | |hnačka, |
| | |abdominálna bolesť, |
| | |nauzea |
| |Menej časté |Ezofagitída vrátane |
| | |ezofageálnych vredov|
| | |alebo striktúr a |
| | |dysfágia, vracanie, |
| | |plynatosť |
| |Zriedkavé |Duodenitída |
|Poruchy kože a podkožného |Časté |Vyrážka |
|tkaniva | | |
| |Zriedkavé |Angioedém, edém |
| | |tváre, urtikária |
|Poruchy kostrovej a svalovej |Časté |Artralgia, myalgia, |
|sústavy a spojivového tkaniva| |bolesť svalov, |
| | |svalové kŕče, |
| | |svalová stuhnutosť |
| |Menej časté |Bolesť chrbta |
|Celkové poruchy a reakcie v |Časté |Ochorenie podobné |
|mieste podania | |chrípke* |
| |Menej časté |Únava |

MedDRA verzia 7.1

*Prechodné, chrípke podobné symptómy, charakteristické pre prvú dávku, boli
hlásené v súvislosti s kyselinou ibandrónovou 150 mg raz mesačne. Tieto
symptómy boli zvyčajne krátkeho trvania, miernej alebo stredne závažnej
intenzity, a ustúpili pri pokračujúcej liečbe bez potreby nápravných
liečebných opatrení. Chrípke podobné ochorenie zahŕňa udalosti hlásené ako
reakcie alebo symptómy akútnej fázy, ako sú myalgia, artralgia, horúčka,
triaška, únava, nauzea, strata chuti do jedla alebo bolesť kostí.

Do štúdie zameranej na liečbu jedenkrát mesačne boli zahrnutí pacienti s
gastrointestinálnym ochorením v anamnéze, vrátane pacientov s peptickým
vredom bez nedávneho krvácania alebo hospitalizácie, a pacientov s
dyspepsiou alebo refluxom, ktoré boli regulované liekmi. U týchto pacientov
sa nepozoroval rozdiel vo výskyte nežiaducich účinkov v hornej časti
gastrointestinálneho traktu pri režime 150 mg raz mesačne oproti režimu 2,5
mg raz denne.

Výsledky laboratórnych testov
V pilotnej trojročnej štúdii s kyselinou ibandrónovou 2,5 mg raz denne (MF
4411) sa v porovnaní s placebom nezistil žiadny rozdiel v laboratórnych
odchýlkach svedčiacich pre hepatálnu alebo renálnu dysfunkciu, poruchy
krvného systému, hypokalciémiu alebo hypofosfatémiu. Podobne, žiadne
rozdiely medzi skupinami sa nezistili ani v štúdii BM 16549 po jednom a
dvoch rokoch.

Postmarketingová skúsenosť
U pacientov liečených bisfosfonátmi sa zaznamenala osteonekróza čeľuste.
Väčšina týchto prípadov sa vyskytla u pacientov s nádorovým ochorením, ale
hlásili sa aj prípady u pacientov liečených pre osteoporózu. Osteonekróza
čeľuste je väčšinou spojená s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou
(vrátane osteomyelitídy). Diagnóza nádorového ochorenia, chemoterapia,
rádioterapia, kortikosteroidy a slabá ústna hygiena sa tiež považujú za
rizikové faktory (pozri časť 4.4).

9. Predávkovanie

Nie je dostupná žiadna informácia o predávkovaní pri liečbe kyselinou
ibandrónovou.

Avšak na základe poznatkov ohľadom tejto triedy zlúčenín perorálne
predávkovanie môže mať za následok nežiaduce účinky v hornej časti
gastrointestinálneho traktu (napríklad žalúdočná nevoľnosť, dyspepsia,
ezofagitída, gastritída alebo vred) alebo hypokalciémiu. Na naviazanie
kyseliny ibandrónovej sa môže podať mlieko alebo antacidá a všetky
nežiaduce účinky sa môžu liečiť symptomaticky. Pre riziko podráždenia
pažeráka sa nemá vyvolávať zvracanie a pacient má ostať v úplne vzpriamenej
polohe.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Bisfosfonáty, ATC kód: M05B A06

/Mechanizmus účinku/
Kyselina ibandrónová je vysoko účinný bisfosfonát patriaci do skupiny
bisfosfonátov obsahujúcich dusík, ktoré pôsobia selektívne na kostné
tkanivo a špecificky inhibujú aktivitu osteoklastov bez priameho vplyvu na
tvorbu kostí. Neinterferuje so zhlukovaním osteoklastov. Kyselina
ibandrónová vedie k progresívnym čistým prírastkom kostnej hmoty a k
zníženiu výskytu zlomenín v dôsledku redukcie zvýšenej premeny kostí u žien
po menopauze, až po dosiahnutie hladín pred menopauzou.

/Farmakodynamické účinky/
Farmakodynamickým účinkom kyseliny ibandrónovej je inhibícia kostnej
resorpcie. Kyselina ibandrónová /in vivo/ bráni experimentálne indukovanej
deštrukcii kostí spôsobenej zastavením funkcie gonád, vplyvom retinoidov,
nádorov alebo nádorových extraktov. U mladých (rýchlo rastúcich) potkanov
je tiež inhibovaná endogénna kostná resorpcia, čo vedie k nárastu normálnej
kostnej hmoty v porovnaní so zvieratami, ktoré nepodstúpili liečbu.
Zvieracie modely potvrdzujú, že kyselina ibandrónová je vysoko účinný
inhibítor aktivity osteoklastov. U rastúcich potkanov nebol žiadny náznak
poruchy mineralizácie kostí ani pri dávkach vyšších ako 5 000-násobok dávky
potrebnej na liečbu osteoporózy.
Tak denné, ako aj prerušované (s predĺženým intervalom bez dávky) podávanie
lieku potkanov, psov a opíc bolo spojené s tvorbou novej kosti normálnej
kvality, pričom sa udržala alebo zvýšila mechanická pevnosť kosti dokonca
aj pri dávkach v toxickom rozsahu. U ľudí bola účinnosť denného aj
prerušovaného podávania s intervalom bez dávky 9-10 týždňov kyseliny
ibandrónovej potvrdená v klinickej štúdii (MF 4411), v ktorej kyselina
ibandrónová preukázala účinnosť v prevencii zlomenín.

Na zvieracích modeloch spôsobila kyselina ibandrónová biochemické zmeny
naznačujúce inhibíciu kostnej resorpcie v závislosti od dávky vrátane
supresie urinárnych biochemických markerov degradácie kostného kolagénu
(napríklad deoxypyridinolínu a priečne viazaných telopeptidov N kolagénu
typu I (NTX).

Vo fáze 1 bioekvivalenčnej štúdie vykonanej u 72 žien po menopauze
dostávajúcich 150 mg perorálne každých 28 dní, celkovo 4 dávky, inhibícia
sérového CTX nasledujúca po prvej dávke bola pozorovaná už do 24 hodín po
dávke (medián inhibície 28 %), s mediánom maximálnej inhibície (69 %)
pozorovaným 6 dní neskôr. Po tretej a štvrtej dávke bol medián maximálnej
inhibície 6 dní po dávke 74 % s redukciou na medián inhibície 56 %
pozorovaný 28 dní po štvrtej dávke. Ak sa už ďalšia dávka nepodá, dochádza
k strate supresie biochemických markerov kostnej resorpcie.

/Klinická účinnosť/
Nezávislé rizikové faktory, napríklad nízka BMD, vek, prítomnosť
prekonaných fraktúr, fraktúry v rodinnej anamnéze, značný úbytok kostnej
hmoty a nízky index telesnej hmotnosti sa majú brať do úvahy, aby sa
zistilo, či má žena zvýšené riziko osteoporotických fraktúr.

/Kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne/

Hustota kostných minerálov (BMD)
V dvojročnej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii (BM 16549) u žien
po menopauze s osteoporózou (T skóre BMD v driekovej chrbtici nižšie ako
-2,5 SD vo východiskovom bode) sa kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne
ukázala byť vo zvýšení BMD aspoň tak účinná ako kyselina ibandrónová 2,5 mg
raz denne. Bolo to dokázané na základe primárnej analýzy jednoročných
výsledkov, aj na základe potvrdzujúcej analýzy dvojročných konečných
výsledkov (Tabuľka 2).

Tabuľka 2: Priemerná relatívna zmena BMD driekovej chrbtice, bedrovej
oblasti, femorálneho krčka a trochantera v porovnaní s východiskovou
hodnotou po jednoročnej liečbe (primárna analýza) a dvojročnej liečbe
(populácia podľa protokolu) v štúdii BM 16549.

| |Jednoročné údaje zo |Dvojročné údaje zo |
| |štúdie BM 16549 |štúdie BM 16549 |
|Priemerné relatívne |Kyselina |Kyselina |Kyselina |Kyselina |
|zmeny oproti |ibandrónová |ibandrónov|ibandrónová |ibandrónová|
|východiskovej |2,5 mg denne|á 150 mg |2,5 mg denne|150 mg raz |
|hodnote % [95 % IS] | |raz | |mesačne |
| |(N = 318) |mesačne |(N = 294) |(N = 291) |
| | |(N = 320) | | |
|BMD driekovej |3,9 [3,4, |4,9 [4,4, |5,0 [4,4, |6,6 [6,0, |
|chrbtice L2-L4 |4,3] |5,3] |5,5] |7,1] |
|BMD bedrovej oblasti|2,0 [1,7, |3,1 [2,8, |2,5 [2,1, |4,2 [3,8, |
| |2,3] |3,4] |2,9] |4,5] |
|BMD femorálneho |1,7 [1,3, |2,2 [1,9, |1,9 [1,4, |3,1 [2,7, |
|krčku |2,1] |2,6] |2,4] |3,6] |
|BMD trochantera |3,2 [2,8, |4,6 [4,2, |4,0 [3,5, |6,2 [5,7, |
| |3,7] |5,1] |4,5] |6,7] |

Okrem toho sa overilo, že kyselina ibandrónová 150 mg raz mesačne je
účinnejšia na zvýšenie BMD driekovej chrbtice ako kyselina ibandrónová 2,5
mg v prospektívne plánovanej analýze po jednom roku, p = 0,002 a po dvoch
rokoch, p < 0,001.

Po jednom roku (primárna analýza) u 91,3 % (p = 0,005) pacientov, ktorí
dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne, bola BMD driekovej
chrbtice vyššia alebo rovná východiskovej hodnote (BMD respondenti) v
porovnaní s 84,0 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg
denne. Po dvoch rokoch respondenti tvorili 93,5 % (p = 0,004) a 86,4 %
pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne alebo
kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne.

Stanovením BMD bedrovej oblasti, 90,0 % (p < 0,001) pacientov, ktorí
dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a 76,7 % pacientov, ktorí
dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali po roku BMD bedrovej
oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote. Po dvoch rokoch 93,4 % (p
< 0,001) pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne
a 78,4 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne, mali
BMD bedrovej oblasti vyššiu alebo rovnú východiskovej hodnote.

Ak sa vezme do úvahy prísnejšie kritérium, ktoré kombinuje BMD driekovej
chrbtice a bedrovej oblasti, po jednom roku toto kritérium splnilo 83,9 %
(p < 0,001) a 65,7 % pacientov, ktorí dostávali kyselinu ibandrónovú 150 mg
raz mesačne alebo kyselinu ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch
splnilo toto kritérium 87,1 % (p < 0,001) a 70,5 % pacientov v ramenách so
150 mg raz mesačne a 2,5 mg denne.

Biochemické markery kostného obratu
Klinicky významné redukcie sérových hladín CTX sa pozorovali vo všetkých
sledovaných časoch, t. j. 3., 6., 12. a 24. mesiac. Po jednom roku
(primárna analýza) bol medián relatívnej zmeny oproti východiskovej hodnote
-76 % pre kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a -67 % pre kyselinu
ibandrónovú 2,5 mg denne. Po dvoch rokoch bol medián relatívnej zmeny -68 %
a -62 % v skupine, ktorá dostávala 150 mg raz mesačne alebo 2,5 mg denne.

Po jednom roku liečby odpovedalo na liečbu 83,5 % (p= 0,006) pacientok
užívajúcich kyselinu ibandrónovú 150 mg raz mesačne a u 73,9 % pacientok
užívajúcich kyselinu ibandrónovú 2,5 mg raz denne (definovaná ako zníženie
o ?50 % v porovnaní so vstupnou hodnotou). Po dvoch rokoch bola odpoveď na
liečbu v skupine liečenej 150 mg mesačne u 78,7 % (p=0,002) pacientok a v
skupine liečenej 2,5 mg denne u 65,6 % pacientok.

Na základe výsledkov štúdie BM 16549 sa očakáva, že kyselina ibandrónová
150 mg raz mesačne bude aspoň tak účinná v prevencii zlomenín ako kyselina
ibandrónová 2,5 mg raz denne.

Kyselina ibandrónová 2,5 mg raz denne

V úvodnej trojročnej randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom
kontrolovanej štúdii zameranej na zlomeniny (MF 4411) sa dokázal
štatisticky významný, s liečbou súvisiaci pokles výskytu nových
rádiografických morfometrických a klinických vertebrálnych fraktúr (Tabuľka
3). V tejto štúdii bola kyselina ibandrónová vyhodnocovaná pri denných
perorálnych dávkach 2,5 mg a prerušovaných 20 mg dávkach slúžiacich ako
výskumný režim. Kyselina ibandrónová sa užívala 60 minút pred prvým jedlom
alebo nápojom dňa (obdobie pôstu po podaní dávky). Štúdia skúmala ženy vo
veku 55 až 80 rokov, ktoré boli najmenej 5 rokov po menopauze a u ktorých
bola BMD v driekovej chrbtici s SD od 2 do 5-krát nižšej ako priemerná
hodnota pred menopauzou (T-skóre) najmenej v jednom stavci [L1-L4] a ktoré
mali obvykle jednu až štyri zlomeniny stavcov. Všetky pacientky dostávali
denne 500 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Účinnosť bola vyhodnotená u 2 928
pacientok. Pri dennom podávaní kyseliny ibandrónovej 2,5 mg sa prejavilo
štatisticky významné zníženie výskytu nových vertebrálnych fraktúr. Tento
režim počas troch rokov trvania štúdie znížil výskyt nových rádiografických
vertebrálnych fraktúr o 62 % (p = 0,0001). Zníženie relatívneho rizika o 61
% sa pozorovalo po 2 rokoch (p = 0,0006). Po 1 roku liečby sa nedosiahol
žiadny štatisticky významný rozdiel (p = 0,056). Účinok v prevencii
zlomenín sa udržiaval počas trvania štúdie. Nepozoroval sa žiadny náznak
ubúdania účinku vplyvom času.

Tiež sa významne znížil výskyt klinických vertebrálnych fraktúr o 49 % (p =
0,011). Silný vplyv na vertebrálne fraktúry tiež odzrkadľovala štatisticky
významná redukcia úbytku telesnej výšky v porovnaní s placebom (p <
0,0001).



Tabuľka 3: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na
fraktúry

| |Placebo |Kyselina ibandrónová |
| |(N = 974) |2,5 mg denne |
| | |(N = 977) |
|Zníženie relatívneho rizika| |62 % (40,9, 75,1) |
|výskytu | | |
|nových morfometrických | | |
|vertebrálnych fraktúr | | |
|Výskyt nových |9,56 % (7,5, 11,7) |4,68 % (3,2,6,2) |
|morfometrických | | |
|vertebrálnych fraktúr | | |
|Zníženie relatívneho rizika| |49 % (14,03, 69,49) |
|klinickej vertebrálnej | | |
|fraktúry | | |
|Výskyt klinickej |5,33 % (3,73, 6,92)|2,75 % (1,61, 3,89) |
|vertebrálnej fraktúry | | |
|BMD – priemerná zmena |1,26 % (0,8, 1,7) |6,54 % (6,1, 7,0) |
|vzhľadom na východiskový | | |
|stav driekovej chrbtice v | | |
|3. roku | | |
|BMD – priemerná zmena |-0,69 % (-1,0, |3,36 % (3,0, 3,7) |
|vzhľadom na východiskový |-0,4) | |
|stav bedrovej oblasti v 3. | | |
|roku | | |

Účinok liečby kyselinou ibandrónovou bol ďalej stanovený na základe analýzy
podskupiny pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD
driekovej chrbtice nižšie ako -2,5. Zníženie rizika vertebrálnych fraktúr
bolo s tým v úplnej zhode a bolo pozorované v celkovej populácii.

Tabuľka 4: Výsledky trojročnej štúdie MF 4411 (%, 95 % IS) zameranej na
fraktúry u pacientok, ktoré mali vo východiskovom bode T-skóre BMD
driekovej chrbtice nižšie ako -2,5

| |Placebo |Kyselina ibandrónová |
| |(N = 587) |2,5 mg denne |
| | |(N = 575) |
|Zníženie relatívneho rizika| |59 % (34,5, 74,3) |
|výskytu | | |
|nových morfometrických | | |
|vertebrálnych fraktúr | | |
|Výskyt nových |12,54 % (9,53, |5,36 % (3,31, 7,41) |
|morfometrických |15,55) | |
|vertebrálnych fraktúr | | |
|Zníženie relatívneho rizika| |50 % (9,49, 71,91) |
|klinickej vertebrálnej | | |
|fraktúry | | |
|Výskyt klinickej |6,97 % (4,67, 9,27)|3,57 % (1,89, 5,24) |
|vertebrálnej fraktúry | | |
|BMD – priemerná zmena |1,13 % (0,6, 1,7) |7,01 % (6,5, 7,6) |
|vzhľadom na východiskový | | |
|stav driekovej chrbtice v | | |
|3. roku | | |
|BMD – priemerná zmena |-0,70 % (-1,1, |3,59 % (3,1, 4,1) |
|vzhľadom na východiskový |-0,2) | |
|stav bedrovej oblasti v 3. | | |
|roku | | |

V celej populácii pacientov v štúdii MF4411sa nezaznamenalo zníženie
výskytu nevertebrálnych fraktúr, avšak pri dennom podávaní ibandronátu sa
dokázala účinnosť u vysoko rizikovej podskupiny (s hodnotami T-skóre BMD
stehnového krčku < -3,0), kde sa zaznamenalo zníženie rizika
nevertebrálnych fraktúr o 69 %.

Denná liečba v dávke 2,5 mg mala za následok progresívny nárast BMD na
vertebrálnych i nevertebrálnych miestach kostry.

Nárast BMD driekovej chrbtice počas troch rokov v porovnaní s placebom bol
5,3 % a 6,5 % v porovnaní s východiskovým stavom. Nárast v bedrovej
oblasti, v mieste stehnového krčku v porovnaní s východiskovým bodom bol
2,8 %, v celej bedrovej oblasti 3,4 % a 5,5 % v trochanteri.
Biochemické markery kostného metabolizmu (napríklad urinárny CTX a sérový
osteokalcín) dokázali očakávanú supresiu až po hladiny pred menopauzou a
maximálna supresia bola dosiahnutá v období 3 až 6 mesiacov.
Klinicky významná 50 %-ná redukcia biochemických markerov kostnej resorpcie
bola pozorovaná skoro, už jeden mesiac po začiatku liečby kyselinou
ibandrónovou 2,5 mg.
Po skončení liečby sa pozoruje návrat k patologickým ukazovateľom zvýšenej
kostnej resorpcie súvisiacim s postmenopauzálnou osteoporózou.
Histologická analýza kostných biopsií po dvoch a troch rokoch liečby žien
po menopauze dokázala kosti normálnej kvality, kde nebol žiadny náznak
poruchy mineralizácie.


2. Farmakokinetické vlastnosti

Primárne farmakologické účinky kyseliny ibandrónovej na kosť nie sú v
priamom súvise s aktuálnymi koncentráciami v plazme, ako dokázali rôzne
štúdie na zvieratách a ľuďoch.

/Absorpcia/
Absorpcia kyseliny ibandrónovej v hornej časti gastrointestinálneho traktu
je po perorálnom podaní rýchla a plazmatické koncentrácie sa pri perorálnom
príjme zvyšujú úmerne dávke až do 50 mg, s väčšími ako dávke úmernými
zvýšeniami pozorovanými nad touto dávkou. Maximálne plazmatické
koncentrácie sa dosiahli od 0,5 do 2 hodín (priemerne po 1 hodine) pri
užívaní lieku nalačno a absolútna biologická dostupnosť bola približne 0,6
%. Rozsah absorpcie je narušený, keď sa liek užíva spolu s jedlom alebo
nápojmi (okrem pitnej vody). Biologická dostupnosť sa znížila asi o 90 %,
keď bola kyselina ibandrónová podávaná so štandardnými raňajkami v
porovnaní s biologickou dostupnosťou u pacientov, ktorí liek užívali
nalačno. Biologická dostupnosť sa významne nezníži, ak sa kyselina
ibandrónová užíva 60 minút pred prvým jedlom dňa. Biologická dostupnosť a
prírastky BMD sa znížia, keď sa jedlo alebo nápoj prijme skôr ako za 60
minút po podaní kyseliny ibandrónovej.

/Distribúcia/
Kyselina ibandrónová sa po počiatočnej systémovej expozícii rýchlo viaže na
kosť alebo sa vylúči do moču. U ľudí je zrejmý terminálny distribučný objem
najmenej 90 l a množstvo dávky, ktoré sa dostane do kosti, sa odhaduje na
40 až 50 % cirkulujúcej dávky. Väzba na proteíny v ľudskej plazme je
približne 85 až 87 % (stanovená /in vitro/ pri terapeutických koncentráciách
lieku), a preto existuje len malý potenciál interakcie s inými liekmi v
dôsledku vytesnenia.

/Metabolizmus/
Neexistuje žiadny dôkaz, že by sa kyselina ibandrónová u zvierat alebo u
ľudí metabolizovala.

/Eliminácia/
Absorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej je odstránená z obehu
prostredníctvom kostnej absorpcie (odhaduje sa, že je to 40 až 50 %
absorbcie u žien po menopauze) a zvyšok je eliminovaný v nezmenenom stave
obličkami. Neabsorbovaná frakcia kyseliny ibandrónovej sa vylučuje v
nezmenenom stave stolicou.

Rozsah pozorovaných zrejmých polčasov je široký, zrejmý terminálny polčas
sa vo všeobecnosti pohybuje v rozsahu 10 – 72 hodín. Keďže vypočítané
hodnoty sú z veľkej časti závislé od dĺžky štúdie, použitej dávky a
citlivosti testu, skutočný terminálny polčas je pravdepodobne podstatne
dlhší, rovnako ako u ostatných bisfosfonátov. Skoré plazmatické hladiny
rýchlo klesajú dosahujúc 10 % maximálnych hodnôt po 3 a 8 hodinách po
intravenóznom alebo perorálnom podaní.
Celkový klírens kyseliny ibandrónovej je nízky s priemernými hodnotami v
rozsahu 84 až 160 ml/min. Renálny klírens (približne 60 ml/min u zdravých
žien po menopauze) predstavuje 50 – 60 % celkového klírensu a súvisí s
klírensom kreatinínu. Rozdiel medzi zdanlivým celkovým a renálnym klírensom
sa považuje za odraz príjmu kosťou.

/Farmakokinetika v zvláštnych klinických situáciách/

/Pohlavie/
Biologická dostupnosť a farmakokinetika kyseliny ibandrónovej je u mužov a
žien podobná.

/Rasa/
Neexistuje žiadny dôkaz klinicky významných etnických rozdielov medzi
Aziatmi a belochmi o vylučovaní kyseliny ibandrónovej. Je dostupných len
veľmi málo údajov o pacientoch s africkým pôvodom.


/Pacienti s poškodením funkcie obličiek/
Renálny klírens kyseliny ibandrónovej u pacientov s rôznymi stupňami
renálneho poškodenia je lineárne úmerný klírensu kreatinínu.
U pacientov s miernym alebo stredne závažným poškodením funkcie obličiek
(CLcr rovný alebo väčší ako 30 ml/min) nie je potrebné upraviť dávku, čo
dokazuje štúdia BM 16549, v ktorej väčšina pacientov má mierne až stredne
závažné poškodenie funkcie obličiek.
Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (CLcr menší ako 30
ml/min), ktorí denne dostávali perorálnu dávku 10 mg kyseliny ibandrónovej
počas 21 dní, mali 2 až 3-krát vyššie plazmatické koncentrácie ako pacienti
s normálnou funkciou obličiek a celkový klírens kyseliny ibandrónovej u
nich bol 44 ml/min. Po intravenóznom podaní 0,5 mg lieku pacientom so
závažným stupňom poškodenia funkcie obličiek poklesol celkový, renálny a
nerenálny klírens o 67 %, 77 % a 50 %. Avšak nepozorovalo sa žiadne
zníženie znášanlivosti spojené so zvýšením expozície. Vzhľadom na obmedzené
klinické skúsenosti sa kyselina ibandrónová neodporúča pacientom so
závažným poškodením funkcie obličiek (pozri časť 4.2 a časť 4.4).
Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej nebola stanovená u pacientov s
renálnym ochorením v konečnej fáze, ktoré bolo kontrolované inak ako
hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandrónovej u týchto pacientov nie
je známa, a preto sa kyselina ibandrónová nemá užívať za týchto okolností.

/Pacienti s poškodením funkcie pečene/
Nie sú známe žiadne farmakokinetické údaje o kyseline ibandrónovej u
pacientov s poškodením funkcie pečene. Pečeň nemá žiadnu významnú úlohu pri
klírense kyseliny ibandrónovej, ktorá nie je metabolizovaná, ale je
uvoľnená renálnou exkréciou a absorbovaná kosťami. Preto u pacientov s
poškodením funkcie pečene nie je potrebné upraviť dávku.

/Starší pacienti/
Na základe viacnásobnej analýzy sa nezistilo, že by bol vek nezávislým
faktorom akéhokoľvek zo študovaných farmakokinetických parametrov. Jediný
faktor, ktorý treba brať do úvahy je ten, že s vekom sa zhoršuje funkcia
obličiek (pozri časť poškodenie funkcie obličiek).

/Deti/
Neexistujú žiadne údaje o užívaní kyseliny ibandrónovej pacientmi tejto
vekovej skupiny.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxické účinky, t. j. príznaky renálneho poškodenia sa pozorovali u psov
len pri expozíciách považovaných za dostatočné v nadbytku maximálnej
expozície u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie.

/Mutagenita/Karcinogenita:/
Nepozoroval sa žiadny náznak karcinogénneho potenciálu. Testy na
genotoxicitu nedokázali genetickú aktivitu kyseliny ibandrónovej.

/Reprodukčná toxicita:/
U potkanov a králikov, ktorí dostávali perorálne kyselinu ibandrónovú, sa
nedokázal jej priamy toxický alebo teratogénny vplyv na plod a u potkanov
sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na vývin potomstva F1 pri
extrapolovanej expozícii, ktorá bola najmenej 35-krát väčšia ako expozícia
u ľudí. Nežiaduce účinky kyseliny ibandrónovej v štúdiách o reprodukčnej
toxicite u potkanov boli také aké sa zvyčajne pozorujú v prípade
bisfosfonátov. Zahŕňajú znížený počet implantačných miest, narušenie
prirodzeného pôrodu (dystokia) a nárast viscerálnych odchýlok (syndróm
renálnej panvičky a močovodu).





1. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety/
Povidón
Mikrokryštalická celulóza
Predželatínovaný kukuričný škrob
Krospovidón
Bezvodý koloidný oxid kremičitý
Glyceroldibehenát

/Obal tablety/
Opadry OY-LS-28908 (biela II) zložená z:
Hypromelózy
Monohydrátu laktózy
Oxidu titaničitého (E 171)
Makrogolu 4000.

2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

3. Čas použiteľnosti

2 roky.

4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

5. Druh obalu a obsah balenia

Ziveteno 150 mg filmom obalené tablety sa dodáva v PA/Al/PVC/Al fóliových
blistroch (Al/Al blister) obsahujúcich 1 alebo 3 tablety.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.



6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


1. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

NTC Pharma s.r.o
Strečnianska 13
851 05 Bratislava
Slovenská republika


2. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0547/10-S

3. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



4. DÁTUM REVÍZIE TEXTU