Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k Rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č.2108/05570





Písomná informácia pre používateľov, čítajte pozorne!




AFONILUM SR 125


AFONILUM SR 250


AFONILUM SR 375

(theophyllinum anhydricum)


Kapsula s predĺženým uvoľňovaním


Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Abbott Laboratories Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika


Zloženie lieku

/Liečivo:/
Afonilum SR 125: theophyllinum anhydricum (teofylín) 125 mg v 1 kapsule
s predĺženým uvoľňovaním.
Afonilum SR 250: theophyllinum anhydricum (teofylín) 250 mg v 1 kapsule
s predĺženým uvoľňovaním.
Afonilum SR 375: theophyllinum anhydricum (teofylín) 375 mg v 1 kapsule
s predĺženým uvoľňovaním.

/Pomocné látky:/
Afonilum SR 125: ethylcellulosum (etylcelulóza), silica praecipitata
(zrážaný oxid kremičitý), natrii laurilsulfas (laurylsíran sodný), talcum
(mastenec), gelatina (želatína), flavum quinolini E 104 (chinolínová žltá),
titanii dioxidum E 171 (oxid titaničitý).
Afonilum SR 250: ethylcellulosum (etylcelulóza), silica praecipitata
(zrážaný oxid kremičitý), natrii laurilsulfas (laurylsíran sodný), talcum
(mastenec), gelatina (želatína), flavum quinolini E 104 (chinolínová žltá),
indigocarminum E 132 (indigokarmín), titanii dioxidum E 171 (oxid
titaničitý).
Afonilum SR 375: ethylcellulosum (etylcelulóza), silica praecipitata
(zrážaný oxid kremičitý), natrii laurilsulfas (laurylsíran sodný), talcum
(mastenec), gelatina (želatína), indigocarminum E 132 (indigokarmín),
titanii dioxidum E 171 (oxid titaničitý).


Farmakoterapeutická skupina

Bronchospazmolytikum, antiastmatikum


Charakteristika

Afonilum SR uvoľňuje sťahy hladkej svaloviny priedušiek a ciev, a tým ich
rozširuje. Povzbudzuje dýchacie centrum a zvyšuje tak kontraktilitu
dýchacích svalov. Afonilum SR zvyšuje srdcovú frekvenciu a kontraktilitu
srdcového svalu, zvyšuje tvorbu žalúdočnej kyseliny a mierne stimuluje
centrálny nervový systém (CNS).


Indikácie

Afonilum SR sa používa na liečbu a prevenciu náhlych stavov dušnosti
spôsobených zúžením dýchacích ciest pri astme alebo chronickom obštrukčnom
ochorení dýchacích ciest (napr. chronický zápal priedušiek, rozdutie pľúc)
u dospelých a u detí.


Kontraindikácie

Afonilum SR nesmú užívať pacienti so známou precitlivenosťou na teofylín
alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok lieku, pacienti so srdcovým
infarktom alebo v období tesne po ňom a pacienti s akútnou poruchou
srdcového rytmu so zrýchlenou srdcovou činnosťou.

Afonilum SR sa má podávať s opatrnosťou, a len keď je to absolútne
nevyhnutné, pacientom s nestabilnou angínou pektoris (ochorenie vencovitých
tepien), so sklonom k poruchám srdcového rytmu, s ťažkou hypertenziou
(zvýšený krvný tlak), hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou (chronické
zväčšenie srdcového svalu), hypertyreózou (zvýšená funkcia štítnej žľazy),
epileptickými záchvatmi, žalúdočnými vredmi, vredmi na dvanástniku
a pacientom s porfýriou (porucha látkovej výmeny). Pacientom
s poruchou funkcie pečene alebo obličiek a pacientom nad 60 rokov sa má
Afonilum SR podávať s opatrnosťou (pozri časť Dávkovanie).


Tehotenstvo a dojčenie

V tehotenstve, najmä počas prvých troch mesiacov, a počas dojčenia sa môže
Afonilum SR užívať len v nevyhnutných prípadoch. Afonilum SR môže tlmiť
pôrodné bolesti znížením kontraktility maternice. Vzhľadom na to, že sa
vylučuje do materského mlieka, musí lekár starostlivo zvážiť jeho podávanie
dojčiacim matkám.


Nežiaduce účinky

Môže sa vyskytnúť bolesť hlavy, nespavosť, tras končatín, kŕče, stavy
rozrušenia, nepokoj, podráždenosť, nervozita, zrýchlená alebo nepravidelná
srdcová činnosť, palpitácie (búšenie srdca), komorové extrasystoly
(predčasné srdcové sťahy), pokles krvného tlaku, šok, nevoľnosť, vracanie,
hnačka, krvácanie do tráviaceho traktu, bolesť brucha, vracanie krvi,
gastroezofageálny reflux (spätný tok obsahu žalúdka do pažeráka) spôsobený
uvoľnením zvierača pažeráka, ktorý môže viesť k zhoršeniu nočných
astmatických záchvatov v dôsledku prípadného vdýchnutia žalúdočného obsahu,
rabdomyolýza (postupný rozpad svalových buniek), zvýšené vylučovanie moču,
akútne obličkové zlyhanie, zmena koncentrácie sérových elektrolytov,
zníženie koncentrácie draslíka, zvýšenie koncentrácie vápnika a kreatinínu,
zvýšenie koncentrácie kyseliny močovej a cukru v krvi, porucha vnútorného
prostredia a reakcie z precitlivenosti.
Nežiaduce účinky môžu byť zosilnené v prípade individuálnej precitlivenosti
pacienta alebo pri plazmatickej koncentrácii teofylínu vyššej ako 20 ?g/ml.


Interakcie

Teofylín môže zosilniť účinok liekov obsahujúcich xantín, kofeín, beta-2-
sympatomimetiká a podobné liečivá. U fajčiarov, ktorí súčasne užívajú
pentobarbital, môže dôjsť k zrýchlenému odbúravaniu teofylínu a tým k
zníženiu jeho účinku. V týchto prípadoch môže byť potrebné zvýšiť dávku
teofylínu.
Spomalené odbúravanie teofylínu alebo zvýšenie jeho plazmatickej
koncentrácie, a tým zvýšené riziko predávkovania a nežiaducich účinkov,
môže nastať pri súčasnom užívaní s nasledovnými liekmi: alopurinol,
cimetidín, ciprofloxacín, makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín,
klaritromycín, josamycín, spiramycín), disulfiram, enoxacín, fluvoxamín,
imipenem, izoniazid, metotrexát, mexiletín, blokátory kalciového kanála
(napr. verapamil, diltiazem), pentoxifylín, propranolol, propafenón,
takrin, tiabendazol, tiklopidín, troleandomycín, interferón alfa,
protichrípkové vakcíny, perorálna antikoncepcia a zileuton. Zaznamenalo sa
aj predávkovanie teofylínom pri súčasnom podávaní ranitidínu, pefloxacínu
a kyseliny pipemidovej. Veľká jednorazová dávka alkoholu zníži odbúranie
teofylínu.

Účinnosť teofylínu znižujú nasledovné lieky: aminoglutetimid, barbituráty
(fenobarbital), karbamazepín, digoxín, izoproterenol, fenytoín, primidón,
rifampicín a sulfinpyrazón.
Teofylín môže zoslabiť účinok diazepamu, lítia a betablokátorov. Teofylín
zvyšuje močopudný účinok diuretík (liekov s močopudným účinkom). Podávanie
halotánu môže spôsobiť ťažké poruchy srdcového rytmu u pacientov, ktorí
užívajú teofylín.


Dávkovanie a spôsob podávania


/Všeobecne odporúčania pre dávkovanie/

Dávkovanie lieku sa stanovuje individuálne na základe účinnosti
a znášanlivosti u pacienta.
U dospelých je udržiavacia denná dávka lieku približne 11 až 13 mg/kg
telesnej hmotnosti.
Deti od 6 mesiacov a fajčiari potrebujú vyššiu dávku lieku, ako zodpovedá
ich telesnej hmotnosti, vzhľadom na zrýchlené vylučovanie teofylínu.
Naopak, u dojčiat mladších ako 6 mesiacov a u osôb nad 60 rokov je
vylučovanie teofylínu spomalené. U fajčiarov, ktorí prestali v priebehu
liečby fajčiť, sa má dávkovanie starostlivo upraviť vzhľadom na stúpajúce
plazmatické koncentrácie teofylínu.
U pacientov so srdcovým zlyhaním, s ťažkou poruchou krvného obehu, poruchou
funkcie pečene, zápalom pľúc, vírusovými infekciami (hlavne chrípkou) alebo
pri súčasnej liečbe niektorými inými liekmi (pozri časť Interakcie) je
vylučovanie teofylínu často spomalené. Pri vážnej poruche činnosti obličiek
môže dôjsť k hromadeniu metabolitov, preto sa u týchto pacientov vyžaduje
nižšie dávkovanie a pri zvyšovaní dávky je potrebné postupovať so zvýšenou
opatrnosťou.
Zaznamenalo sa znížené vylučovanie teofylínu po očkovaní proti tuberkulóze
a chrípke, a preto môže byť v týchto prípadoch potrebné zníženie dávky.
Liečba sa má začať pokiaľ možno večer, tesne pred spaním. Dávka sa môže
postupne zvyšovať v priebehu 2 až 3 dní, v závislosti od reakcie pacienta,
znášanlivosti a prípadne plazmatickej koncentrácie teofylínu. Zvýšenie
alebo zníženie dávky je možné len po konzultácii s lekárom.


/Odporúčaná dávkovacia schéma/

Pokiaľ lekár neurčí inak, odporúčajú sa podľa veku a telesnej hmotnosti
nasledujúce dávky:

Deti vo veku 6 až 8 rokov (telesná hmotnosť 20 až 25 kg): denná dávka je
približne 24 mg/kg telesnej hmotnosti (1 až 2 kapsuly Afonilum SR 125
dvakrát denne).
Deti vo veku 8 až 12 rokov (telesná hmotnosť 25 až 40 kg): maximálna denná
dávka je priblližne 20 mg/kg telesnej hmotnosti (2 kapsuly Afonilum SR 125
dva- až trikrát denne alebo 1 kapsula Afonilum SR 250 dva- až trikrát
denne).

Deti vo veku 12 až 16 rokov (telesná hmotnosť 40 až 60 kg): maximálna denná
dávka je približne 18 mg/kg telesnej hmotnosti (1 kapsula Afonilum SR 250
dva- až trikrát denne).

Mladiství nad 16 rokov a dospelí (telesná hmotnosť 60 až 70 kg): denná
dávka je 11 až 13 mg/kg telesnej hmotnosti (1 kapsula Afonilum SR 250 dva-
až trikrát denne alebo 1 kapsula Afonilum SR 375 dvakrát denne).

Afonilum SR 375 mg sa používa na udržiavaciu liečbu pacientov, u ktorých je
potrebná vyššia denná dávka teofylínu (okolo 750 mg).

Kapsuly Afonilum SR sa užívajú po jedle, nerozhryzené, s dostatočným
množstvom tekutiny. Jednotlivé dávky sa majú užívať v pravidelných
intervaloch v priebehu 24 hodín. Ak je to nutné, napr. pri ťažkostiach
s prehĺtaním, je možné kapsulu otvoriť súčasným otáčaním a ťahom a celý
obsah kapsuly prehltnúť a zapiť.

Dĺžku liečby určí lekár podľa charakteru, závažnosti a priebehu ochorenia.


Predávkovanie

Pri predávkovaní, ak plazmatické koncentrácie teofilínu neprekročia
20 ?g/ml, môžu sa objaviť nežiaduce účinky, ako napr. závažné žalúdočné
a črevné poruchy (nevoľnosť, bolesť žalúdka, vracanie, hnačka, krvácanie do
tráviaceho traktu), poruchy nervového systému (nepokoj, bolesť hlavy,
nespavosť, kŕče) a poruchy činnosti srdca (arytmie - nepravidelná činnosť
predsiene alebo komory srdca).

Pri plazmatickej koncentrácii teofylínu vyššej ako 20 ?g/ml majú príznaky
predávkovania vo všeobecnosti rovnaký charakter, ale majú zhoršený priebeh
a môžu vyústiť do záchvatov, ťažkých arytmií a srdcového zlyhania.

Vzhľadom na nebezpečenstvo spojené so záchvatmi vyvolanými teofylínom musí
byť liečba predávkovania Afonilom SR veľmi rýchla. Preto pri predávkovaní
alebo náhodnom užití kapsúl dieťaťom okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.


Upozornenie

Afonilum SR môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje
a pracovať v záťažových podmienkach, hlavne pri súčasnej konzumácii
alkoholu alebo pri podaní iných liekov, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť
rozhodovanie a schopnosť viesť motorové vozidlá.


Varovanie

Nepoužívajte po uplynutí dátumu použiteľnosti, ktorý je uvedený na obale.




Uchovávanie

Uchovávajte v suchu pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.




Balenie


Afonilum SR 125: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním


Afonilum SR 250: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním


Afonilum SR 375: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním


Dátum poslednej revízie
Apríl 2010

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k Rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/05570


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU


AFONILUM SR 125

AFONILUM SR 250
AFONILUM SR 375


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU


Afonilum SR 125: 125 mg theophyllinum anhydricum v 1 kapsule s predĺženým
uvoľňovaním.

Afonilum SR 250: 250 mg theophyllinum anhydricum v 1 kapsule s predĺženým
uvoľňovaním.
Afonilum SR 375: 375 mg theophyllinum anhydricum v 1 kapsule s predĺženým
uvoľňovaním.


3. LIEKOVÁ FORMA




Kapsula s predĺženým uvoľňovaním



4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Prevencia a liečba náhlych stavov dušnosti vyvolaných bronchokonstrikciou
u dospelých a detí s astmou alebo chronickou obštrukčnou chorobou pľúc.

Liekové formy teofylínu s predĺženým uvoľňovaním, ako je Afonilum SR 125,
Afonilum SR 250 a Afonilum SR 375, nie sú určené na akútnu liečbu status
asthmaticus (ťažký astmatický záchvat) alebo akútneho bronchospazmu
(syndróm respiračnej tiesne v dôsledku bronchokonstrikcie).

2. Dávkovanie a spôsob podávania


/Všeobecná dávkovacia schéma/

Dávky teofylínu sa majú nastaviť individuálne, podľa reakcie pacienta,
ideálne po stanovení plazmatických koncentrácií teofylínu (odporúčaná
cieľová koncentrácia: 8 až 20 ?g/ml). Monitorovanie plazmatického teofylínu
je indikované najmä v prípade nežiaducich účinkov alebo neadekvátnej
odpovede.

Pri stanovení úvodnej dávky treba zobrať do úvahy akúkoľvek predchádzajúcu
liečbu teofylínom alebo jeho zlúčeninami, pretože môže byť potrebné
zníženie dávky.

Dávka sa má vypočítať na základe ideálnej telesnej hmotnosti, pretože
teofylín sa nedistribuuje do tukového tkaniva.

Udržiavacia denná dávka teofylínu u dospelých je približne 11 až 13 mg/kg
telesnej hmotnosti.

Deti staršie ako 6 mesiacov a fajčiari vyžadujú vzhľadom na zrýchlené
vylučovanie teofylínu vyššiu dávku teofylínu, ako zodpovedá ich hmotnosti.
Naopak, vylučovanie teofylínu je spomalené u detí mladších ako 6 mesiacov a
u pacientov starších ako 60 rokov.
Opatrnosť je potrebná aj v prípade nastavovania dávky u fajčiarov, ktorí sú
vo fáze odvykania si od fajčenia. U týchto pacientov je nutné prispôsobiť
dávku stúpajúcim plazmatickým koncentráciám teofylínu.

Vylučovanie teofylínu je všeobecne spomalené u pacientov so srdcovým
zlyhávaním, s poruchou funkcie pečene, ťažkou hypoxémiou, pneumóniou,
vírusovou infekciou (hlavne chrípka), u starších pacientov a pri súčasnej
liečbe niektorými inými liekmi (pozri časť 4.5 Interakcie). U pacientov
so závažnou poruchou funkcie obličiek môže dôjsť ku kumulácií metabolitov
teofylínu. Preto je u týchto pacientov potrebné znížiť dávkovanie a pri
zvyšovaní dávkovania sa musí postupovať s mimoriadnou opatrnosťou.
Zaznamenalo sa aj spomalené vylučovanie teofylínu po očkovaní BCG vakcínou
a vakcínami proti chrípke, a preto je treba v takýchto prípadoch zvážiť
zníženie dávok.

Liečba sa má začať pokiaľ možno večer tesne pred spaním a dávka sa
môže postupne zvyšovať počas 2 až 3 dní.

Zvýšenie alebo zníženie dávky je možné len po konzultácii s ošetrujúcim
lekárom.


/Odporúčané dávkovanie/


Ak lekár nerozhodne inak, odporúča sa nasledovné dávkovanie podľa veku
a telesnej hmotnosti pacienta:

|Vek |Telesná hmotnosť v kg|Denná dávka teofylínu|
| | |v mg/kg telesnej |
| | |hmotnosti |
|Deti, 6 až 8 rokov |20 až 25 |24 |
|Deti, 8 až 12 rokov |25 až 40 |20 |
|Deti a mladiství vo veku |40 až 60 |18 |
|12 až 16 rokov | | |
|Dospelí a mladiství starší|60 až 70 |11 až 13 |
|ako 16 rokov | | |

Deti vo veku 6 až 8 rokov (telesná hmotnosť 20 až 25 kg): denná dávka je
približne 24 mg/kg telesnej hmotnosti (Afonilum SR 125: 1-2 kapsuly 2-krát
denne).

Deti vo veku 8 až 12 rokov (telesná hmotnosť 25 až 40 kg): maximálna denná
dávka je približne 20 mg/kg telesnej hmotnosti (Afonilum SR 125: 2 kapsuly
2- až 3-krát denne alebo Afonilum SR 250: 1 kapsula 2- až 3-krát denne).

Deti a mladiství vo veku 12 až 16 rokov (telesná hmotnosť 40 až 60 kg):
maximálna denná dávka je približne 18 mg/kg telesnej hmotnosti
(Afonilum SR 250: 1 kapsula 2- až 3-krát denne).

Mladiství nad 16 rokov a dospelí (telesná hmotnosť 60 až 70 kg): denná
dávka je 11 až 13 mg/kg telesnej hmotnosti (Afonilum SR 250: 1 kapsula 2-
až 3-krát denne alebo Afonilum R 375: 1 kapsula 2-krát denne).

Afonilum SR 375 mg je určený na udržiavaciu liečbu pacientov, u ktorých sa
preukázalo, že potrebujú dennú dávku asi 750 mg teofylínu.

Uvedená denná dávka sa musí obvykle znížiť, ak sa u pacienta prechádza
z liekovej formy s okamžitým uvoľňovaním na liekovú formu s predĺženým
uvoľňovaním.

V prípade výskytu nežiaducich účinkov (pozri časť 4.9 Predávkovanie) sa má
ďalšia dávka vynechať alebo znížiť na polovicu v závislosti na závažnosti
príznakov. Pokiaľ je možné, mali by sa pred akoukoľvek úpravou dávky
stanoviť plazmatické koncentrácie teofylínu.


/Spôsob podávania/

Jednotlivé denné dávky sa majú užívať v pravidelných intervaloch v priebehu
24 hodín. Pri dvoch denných dávkach sa užíva prvá dávka ráno a druhá večer.
Afonilum SR sa má užívať po jedle, kapsula sa má prehltnúť vcelku a zapiť
dostatočným množstvom tekutiny.

Ak je to nutné, kapsula sa môže otvoriť súčasným otáčaním a ťahom a celý
obsah kapsuly sa môže prehltnúť a zapiť, pričom sa nenaruší mechanizmus
pomalého uvoľňovania liečiva.

Dĺžka liečby závisí od charakteru, závažnosti a priebehu ochorenia. Určí ju
ošetrujúci lekár.

4.3 Kontraindikácie


Afonilum SR je kontraindikovaný u pacientov s:

- precitlivenosťou na teofylín alebo na ktorúkoľvek inú zložku
lieku;
- akútnym infarktom myokardu;
- akútnou tachyarytmiou.

Afonilum SR sa má podávať s opatrnosťou a len v prípade, keď je to
absolútne nevyhnutné u pacientov s:
- nestabilnou angínou pektoris;
- rizikom tachyarytmie;
- ťažkou hypertenziou;
- hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou;
- hypertyreózou;
- anamnézou epileptických záchvatov;
- gastrickým a/alebo duodenálnym vredom;
- porfýriou.

Afonilum SR sa má podávať s opatrnosťou pacientom s poškodenou funkciou
pečene a obličiek (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

Použitie lieku Afonilum SR u starších pacientov, u pacientov
s multiorgánovým poškodením a u pacientov s iným vážnym ochorením a/alebo
liečených na jednotke intenzívnej starostlivosti je spojené s vyšším
rizikom toxicity. Preto je potrebné terapeutické monitorovanie hladín
liečiva (pozri časť 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania)

Vzhľadom na vysoký obsah liečiva nie je vhodné používať Afonilum SR 125 u
detí mladších ako 6 rokov, Afonilum SR 250 u detí mladších ako 8 rokov a
Afonilum SR 375 u detí a mladistvých mladších ako 16 rokov.

4.4 Špeciálne upozornenia

Nie sú známe.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri užívaní lieku Afonilum SR s xantínmi, beta-2-sympatomimetikami,
kofeínom a podobnými látkami sa zaznamenali liekové interakcie.

Zrýchlenie metabolizmu teofylínu a/alebo zníženie biologickej dostupnosti
a zníženie účinnosti môže nastať u fajčiarov, a ak sa podáva s
pentobarbitalom, môže byť potrebné zvýšenie dávky teofylínu.

|Liek |Typ interakcie |Účinok* |
|alkohol |veľká jednorazová dávka|zvýšenie o 30 % |
| |alkoholu (3 ml/kg | |
| |whisky) zníži klírens | |
| |teofylínu až na 24 h | |
|alopurinol |zníženie klírensu |zvýšenie o 25 % |
| |teofylínu pri dávkach | |
| |alopurinolu ? | |
| | 600 mg/deň | |
|aminoglutetimid |zvýšenie klírensu |zníženie o 25 % |
| |teofylínu indukciou | |
| |aktivity mikrozomálneho| |
| |enzýmu | |
|barbituráty (najmä |kratší polčas a/alebo |zníženie účinnosti |
|pentobarbital) |znížená biodostupnosť |teofylínu |
|karbamazepín |podobne ako pri |zníženie o 30 % |
| |aminoglutetimide | |
|cimetidín‡ |zníženie klírensu |zvýšenie o 70 % |
| |teofylínu inhibíciou | |
| |cytochrómu P450 1A2 | |
|ciprofloxacín |podobne ako pri pri |zvýšenie o 40 % |
| |cimetidíne | |
|klaritromycín |podobne ako pri |zvýšenie o 25 % |
| |erytromycíne | |
|diazepam |benzodiazepíny |na dosiahnutie |
| |zvyšujú v CNS |požadovanej úrovne |
| |koncentrácie |sedácie môžu byť |
| |adenozínu, |potrebné vyššie dávky |
| |ktorý má tlmivé účinky |diazepamu; |
| |na CNS, kým teofylín |prerušenie podávania |
| |blokuje |teofylínu bez zníženia |
| |adenozínové receptory |dávky diazepamu |
| | |môže spôsobiť |
| | |poruchy dýchania; |
|digoxín |digoxín môže znížiť |zníženie o ~27,5 % |
| |sérové koncentrácie | |
| |teofylínu | |
|diltiazem a iné |môžu znížiť |-- |
|blokátory |klírens teofylínu | |
|kalciových kanálov |a zvýšiť plazmatické | |
| |koncentrácie teofylínu | |
|disulfiram |zníženie klírensu |zvýšenie o 50 % |
| |teofylínu | |
| |inhibíciou hydroxylácie| |
| |a demetylácie | |
|diuretiká |zvýšenie diurézy |-- |
|enoxacín |podobne ako pri |zvýšenie o 300 % |
| |cimetidíne | |
|erytromycín |metabolit erytromycínu |zvýšenie o 35 % |
| | |zníženie sérových |
| |znižuje klírens |koncentrácií |
| |teofylínu |erytromycínu |
| |inhibíciou cytochrómu |v rovnovážnom stave |
| |P450 3A3 |o podobnú hodnotu |
|estrogén (perorálne |perorálne kontraceptíva|zvýšenie o 30 % |
|kontraceptíva) |s estrogénom znižujú | |
| |klírens teofylínu | |
| |v závislosti od dávky; | |
| |účinok progesterónu na | |
| |klírens teofylínu nie | |
| |je známy | |
|fluvoxamín |podobne ako pri |podobné cimetidínu |
| |cimetidíne | |
|formoterol |nekompetitívna |môžu sa vyskytnúť |
| |interakcia |eozinopenické a |
| | |hypokalemické účinky |
|halotán |halotán zvyšuje |zvýšenie rizika |
| |citlivosť myokardu ku |ventrikulárnych arytmií|
| |katecholamínom, | |
| |teofylín zvyšuje | |
| |uvoľnenie endogénnych | |
| |katecholamínov | |
|imipenem |môže znížiť klírens |-- |
| |teofylínu a zvýšiť | |
| |plazmatické | |
| |koncentrácie teofylínu | |
|protichrípkové vakcíny |môžu znížiť klírens |-- |
| |teofylínu a zvýšiť | |
| |plazmatické | |
| |koncentrácie teofylínu | |
|izoniazid |môže znížiť klírens |-- |
| |teoylínu a zvýšiť | |
| |plazmatické | |
| |koncentrácie teofylínu | |
|rekombinantný ľudský |znižuje klírens |zvýšenie o 100 % |
|interferón alfa-A |teofylínu | |
|izoproterenol (IV) |zvyšuje klírens |zníženie o 20 % |
| |teofylínu | |
|lítium |teofylín zvyšuje |na dosiahnutie |
| |renálny klírens lítia |terapeutickej sérovej |
| | |koncentrácie je |
| | |potrebné zvýšiť |
| | |dávkovanie lítia |
| | |v priemere o 60 % |
|makrolidy (josamycín, |môžu znížiť klírens |-- |
|spiramycín) |teofylínu a zvýšiť | |
| |plazmatické | |
| |koncentrácie teofylínu | |
|metotrexát (MTX) |znižuje klírens |po nízkej dávke MTX |
| |teofylínu |zvýšenie o 20 %, vyššia|
| | |dávka MTX môže mať |
| | |väčší účinok |
|mexiletín |podobne ako pri |zvýšenie o 80 % |
| |disulfirame | |
|moracizín |zvyšuje klírens |zníženie o 25 % |
| |teofylínu | |
|pentoxifylín |znižuje klírens |zvýšenie o 30 % |
| |teofylínu | |
|fenobarbital |podobne ako pri |zníženie o 25 % po |
| |aminoglutetimide |dvoch týždňoch |
| | |súčasného podávania |
| | |fenobarbitalu |
|fenytoín |fenytoín zvyšuje |sérové koncentrácie |
| |klírens teofylínu |teofylínu a fenytoínu |
| |zvýšením aktivity |znížené približne |
| |mikrozomálneho enzýmu, |o 40 % |
| |teofylín znižuje | |
| |absorpciu fenytoínu | |
|primidón |kratší polčas a/alebo |nižšia účinnosť |
| |nižšia biodostupnosť |teofylínu |
|propafenón |znižuje klírens |zvýšenie o 40 %; beta-2|
| |teofylínu a |blokujúci účinok môže |
| |farmakologickú |znížiť účinnosť |
| |interakciu |teofylínu |
|propranolol† |podobne ako pri |zvýšenie o 100 %; |
| |cimetidíne a |beta-2 blokujúci účinok|
| |farmakologická |môže znížiť účinnosť |
| |interakcia |teofylínu |
|rifampicín |zvyšuje klírens |zníženie o 20 až 40 % |
| |teofylínu zvýšením | |
| |aktivity cytochrómu | |
| |P450 1A2 a 3A3 | |
|sulfinpyrazón |zvyšuje klírens |zníženie o 20 % |
| |teofylínu zvýšením | |
| |demetylácie | |
| |a hydroxylácie; znižuje| |
| |renálny klírens | |
| |teofylínu | |
|takrin |podobne ako pri |zvýšenie o 90 % |
| |cimetidíne, zvyšuje aj | |
| |renálny klírens | |
| |teofylínu | |
|tiabendazol |znižuje klírens |zvýšenie o 190 % |
| |teofylínu | |
|tiklopidín |znižuje klírens |zvýšenie o 60 % |
| |teofylínu | |
|troleandomycín |podobne ako pri |zvýšenie o 33 až 100 % |
| |erytromycíne |v závislosti od dávky |
| | |troleandomycínu |
|verapamil |podobne ako pri |zvýšenie o 20 % |
| |disulfirame | |
|zileuton |zvyšuje Cmax a polčas |zvýšenie Cmax o 73 % |
| |teofylínu |a polčas o 24 % |


*Priemerný účinok na koncentrácie teofylínu v rovnovážnom stave alebo iný
klinický účinok v dôsledku farmakologických interakcií. Individuálni
pacienti môžu mať väčšie zmeny sérovej koncentrácie teofylínu ako sú
uvedené hodnoty.
Iné chinolóny (napr. pefloxacín, kyselina pipemidová) môžu tiež zosilniť
účinky liekov obsahujúcich teofylín.
†Súčasné užívanie teofylínu môže oslabiť účinky iných betablokátorov.
‡Hlásila sa toxicita teofylínu, keď sa podával súčasne s ranitidínom.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

/Gravidita/
Teofylín prechádza placentárnou bariérou. Bezpečnosť jeho použitia
v gravidite sa nestanovila, pretože sa nevykonali adekvátne a dobre
kontrolované štúdie u gravidných žien.
Teofylín sa nemá používať v tehotenstve, najmä v prvom trimestri
tehotenstva, pokiaľ to nie je striktne nevyhnutné. V druhom a treťom
trimestri sa môže podávať len vtedy, ak potenciálny prínos výrazne preváži
riziko liečby, pretože teofylín môže vyvolať u plodu sympatomimetické
účinky.
Väzba teofylínu na plazmatické proteíny a jeho vylučovanie sa môžu
v priebehu tehotenstva znižovať a preto môže byť potrebné zníženie dávky,
aby sa predišlo nežiaducim účinkom. Liečba teofylínom ku koncu tehotenstva
môže tlmiť kontraktilitu maternice. U novorodencov, ktorí boli prenatálne
vystavení teofylínu, je potrebné pozorne monitorovať príznaky teofylínom
indukovaných účinkov.

/Laktácia/
Teofylín sa vylučuje do materského mlieka a u dojčeného dieťaťa môže
dosiahnuť terapeutické plazmatické koncentrácie. Preto sa má u dojčiacich
matiek použiť čo najmenšia dávka a dojčiť sa má bezprostredne pred užitím
lieku. U novorodencov a dojčiat je potrebné pozorne monitorovať príznaky
teofylínom indukovaných účinkov. Ak je potrebná u dojčiacej matky vyššia
dávka teofylínu, musí sa dojčenie ukončiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Afonilum SR môže ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá, obsluhovať stroje
a pracovať v záťažových podmienkach, hlavne pri súčasnej konzumácii
alkoholu alebo pri podaní iných liekov, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť
rozhodovanie a schopnosť viesť motorové vozidlá.

4.8 Nežiaduce účinky

U pacientov s individuálnou precitlivenosťou alebo pri predávkovaní
(plazmatická koncentrácia teofylínu nad 20 ?g/ml)môžu byť nežiaduce účinky
zosilnené.

|Poruchy imunitného systému |
|hypersenzitívne reakcie |
|Poruchy metabolizmu a výživy |
|hypokalémia, hyperglykémia, hyperurikémia, fluktuácia sérových |
|elektrolytov |
|Psychiatrické poruchy a ochorenia |
|vzrušivosť, nepokoj, podráždenosť, nervozita |
|Poruchy nervového systému |
|bolesť hlavy, insomnia, tras končatín, kŕče |
|Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti |
|zrýchlená alebo nepravidelná srdcová frekvencia, palpitácie, srdcová |
|arytmia, ventrikulárna arytmia, tachykardia, sínusová tachykardia, |
|supraventrikulárna tachykardia, multifokálna atriálna tachykardia |
|a flutter, komorové extrasystoly, atriálna fibrilácia alebo flutter |
|Cievne poruchy |
|hypotenzia, šok |
|Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu |
|nauzea, vracanie, hnačka, gastrointestinálne príznaky vrátane |
|gastrointestinálneho krvácania, abdominálna bolesť, hemateméza |
|Už existujúci gastroezofageálny reflux sa môže v noci zhoršiť z dôvodu |
|uvoľnenia ezofageálneho sfinkteru. Aspirácia môže vyprovokovať nočnú |
|astmu. |
|Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva |
|rabdomyolýza |
|Poruchy obličiek a močovej sústavy |
|zvýšený objem moču, akútne obličkové zlyhanie |
|Laboratórne a funkčné vyšetrenia |
|zvýšenie kalcia a kreatinínu v sére, pokles krvného tlaku, porucha |
|acidobázickej rovnováhy |



9. Predávkovanie

/Symptómy/
Ak plazmatické koncentrácie teofylínu neprekročia terapeutickú hladinu
(do 20 ?g/ml), známe nežiaduce účinky sú gastrointestinálne ťažkosti
(nauzea, bolesť žalúdka, vracanie, hnačka), stimulácia CNS (nepokoj, bolesť
hlavy, nespavosť, vertigo) a kardiálne účinky (arytmia).

Ďalšie znaky predávkovania teofylínom zahŕňajú kŕče, náhly pokles krvného
tlaku, ventrikulárnu arytmiu a vážne gastrointestinálne prejavy (vrátane
gastrointestinálneho krvácania).

Pri plazmatických koncentráciách nad 20 ?g/ml majú príznaky vo všeobecnosti
rovnaký charakter, ale majú väčšiu intenzitu. Pri plazmatických
koncentráciách nad 30 ?g/ml môžu mať CNS príznaky a kardiálne reakcie
zhoršený priebeh a môžu vyústiť až do kŕčov, ťažkých arytmií a srdcového
zlyhania. Tieto reakcie sa môžu objaviť náhle, bez predchádzajúcich
miernejších foriem.

U pacientov s vyššou senzitívnosťou na teofylín sa môžu vyskytnúť vážne
nežiaduce účinky už pri nižších plazmatických koncentráciách.


/Liečba predávkovania/

Prerušiť podávanie lieku a stanoviť plazmatické koncentrácie teofylínu. Pri
opätovnom začatí liečby adekvátne znížiť dávku.

Pri veľmi vážnom predávkovaní, kde zlyhali všetky liečebné opatrenia alebo
ak sú plazmatické koncentrácie teofylínu veľmi vysoké, sa môže dosiahnuť
rýchla a úplná detoxikácia hemoperfúziou alebo hemodialýzou.

Vzhľadom na vysokú morbiditu a mortalitu spojenú s kŕčmi vyvolanými
teofylínom má byť liečba rýchla a agresívna.

Perorálne podané aktívne uhlie (0,5 g/kg až 20 g a opakovať aspoň raz 1 až
2 hodiny po prvej dávke) je mimoriadne účinné pri blokovaní absorpcie
teofylínu gastrointestinálnym traktom, dokonca aj keď sa podá niekoľko
hodín po užití lieku. Na vyvolanie stolice sa môže použiť jednorazová dávka
sorbitolu, čo umožní odstránenie teofylínu viazaného na aktívne uhlie
z gastrointestinálneho traktu. Hoci emetiká vyvolajú vracanie, neznižujú
absorpciu teofylínu, ak sa nepodajú v priebehu 5 minút po užití lieku
a dokonca aj vtedy sú menej účinné ako perorálne podané aktívne uhlie.

Elektrokardiografické monitorovanie sa má začať hneď pri zistení
predávkovania a pokračovať dovtedy, kým sa sérové koncentrácie teofylínu
nevrátia na netoxickú koncentráciu. Pri zistení predávkovania sa majú
stanoviť sérové elektrolyty a glukóza a potom v primeraných intervaloch
podľa klinickej situácie. Monitorovanie a liečba majú pokračovať, kým
sérová koncentrácia teofylínu neklesne pod 20 ?g/ml.

/Špecifické odporúčania:/
/Sérová koncentrácia 20 až 30 ?g/ml/
1. Podať perorálne jednorazovú dávku aktívneho uhlia.
2. Monitorovať pacienta a stanoviť sérovú koncentráciu teofylínu v 2- až
4-hodinových intervaloch, aby sa overilo, že sa koncentrácia
nezvyšuje.

/Sérová koncentrácia 30 až 100 ?g/ml/
1. Podať opakované perorálne dávky aktívneho uhlia a urobiť opatrenia na
kontrolu vracania.
2. Monitorovať pacienta a sledovať sérové koncentrácie teofylínu každé 2
až 4 hodiny na zistenie účinnosti liečby a usmernenie ďalších
liečebných postupov.
3. Ak nie je možné adekvátne kontrolovať vracanie, záchvaty alebo
srdcové arytmie, začať mimotelové odstránenie teofylínu.

/Sérová koncentrácia viac ako 100 ?g/ml/
1. Zvážiť profylaktickú protikŕčovú liečbu.
2. Podať viacnásobné perorálne dávky aktívneho uhlia a urobiť opatrenia
na kontrolu vracania.
3. Zvážiť mimotelové odstránenie teofylínu, aj ak pacient nemá záchvat.
4. Monitorovať pacienta a sledovať sérové koncentrácie teofylínu každé
dve až štyri hodiny na zistenie účinnosti liečby a usmernenie ďalších
liečebných postupov.

Mimotelové odstránenie
Zvyšovanie klírensu teofylínu mimotelovými metódami môže rýchle znížiť jeho
sérové koncentrácie. Hemoperfúzia cez aktívne uhlie je najúčinnejšia metóda
mimotelového odstránenia, zvyšuje klírens teofylínu až šesťnásobne, ale
môžu sa vyskytnúť vážne komplikácie, vrátane hypotenzie, hypokalciémie,
zníženia počtu cirkulujúcich trombocytov a hemoragickej diatézy.
Hemodialýza je účinná približne tak ako viacnásobné dávky perorálne
podaného aktívneho uhlia a má nižšie riziko vážnych komplikácií ako
hemoperfúzia cez aktívne uhlie. Po prerušení hemoperfúzie cez aktívne uhlie
alebo hemodialýzy sa môžu sérové koncentrácie teofylínu zvýšiť
o 5 až 10 ?g/ml redistribúciou teofylínu z tkanivového kompartmentu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: bronchospazmolytikum, antiastmatikum.
ATC kód: R03DA04

Teofylín je bronchodilatans, chemicky patrí do skupiny metylxantínov
(derivátov purínu). Široké spektrum farmakologických účinkov zahŕňa:


/Účinky na respiračný systém:/

- uvoľnenie hladkého svalstva bronchov a pľúcnych ciev;
- zlepšenie mukociliárneho čistenie;
- inhibícia uvoľňovania mediátorov z mastocytov a a iných zápalových
buniek;
- zníženie závažnosti bronchokonstrikcie;
- zníženie závažnosti akútnych a neskorých astmatických reakcií;
- zvýšenie kontraktility bránice.


/Extrapulmonálne účinky:/

- zmiernenie dyspnoe;
- dilatácia ciev;
- uvoľnenie hladkého svalstva (napr. žlčníka a gastrointestinálneho
traktu);
- inhibícia kontraktility maternice;
- pozitívne inotropný a chronotropný účinok na srdce;
- stimulácia kostrového svalstva;
- zvýšená diuréza;
- stimulácia exokrinných a endokrinných žliaz (napr. zvýšenie sekrécie
kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku, zvýšenie uvoľňovania katecholamínov
z nadobličiek).

Mechanizmus účinku teofylínu nie je doposiaľ celkom objasnený. Inhibícia
fosfodiesterázy a následné zvýšenie intracelulárneho cAMP je zreteľné len
pri koncentráciách, ktoré významne prevyšujú terapeutické dávky. Ďalšie
diskutované mechanizmy sú antagonizmus adenozínových receptorov,
antagonizmus prostaglandínov a účinok na translokáciu intracelulárneho
kalcia. Avšak aj tieto účinky sa pozorovali len pri vysokých dávkach
teofylínu.

2. Farmakokinetické vlastnosti

Teofylín sa po perorálnom podaní úplne absorbuje. Potrava môže ovplyvniť
absorpciu (zrýchlenie alebo spomalenie, “dose dumping“) aj relatívnu
biologickú dostupnosť liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním.

V štúdiách opakovaného podávania teofylínu SR 375 mg (2-krát denne v 12-
hodinovom intervale) jedincom nalačno a po jedle s vysokým obsahom tuku sa
nezistil dôkaz interakcie teofylínu s potravou. Relatívna postprandiálna
biologická dostupnosť je 102 % v porovnaní s podaním nalačno. Podávanie
nalačno a po jedle je bioekvivalentné.

Maximálne koncentrácie teofylínu SR 375 mg v rovnovážnom stave (Cmax/ss)
boli 9,16 µg/ml (geometrický priemer) pri podaní nalačno resp. 9,42 µg/ml
(geometrický priemer) po jedle.

Bronchodilatačný účinok teofylínu koreluje s plazmatickou koncentráciou.
Optimálny terapeutický účinok s minimálnymi nežiaducimi účinkami sa
dosiahne pri plazmatickej koncentrácii 8 až 20 µg/ml.

V rozsahu terapeutických koncentrácií sa asi 60 % teofylínu viaže
na plazmatické bielkoviny (u novorodencov a dospelých pacientov s cirhózou
pečene asi 40 %). Liečivo sa distribuuje krvným riečišťom do všetkých častí
organizmu okrem tukového tkaniva.

Teofylín sa eliminuje biotransformáciou v pečeni a exkréciou obličkami.
U dospelých sa vylúči asi 7 až 13 % teofylínu v nezmenenom stave do moču.
U novorodencov sa vylúči asi 50 % teofylínu v nezmenenom stave a ďalšia
značná časť sa vylúči vo forme kofeínu.

Hlavnými metabolitmi sú kyselina 1,3-dimetylmočová (približne 40 %), 3-
metylxantín (približne 36 %) a kyselina 1-metylmočová (približne 17 %).
Z týchto metabolitov je farmakologicky účinný 3-metylxantín, ale menej ako
teofylín.

Metabolizmus teofylínu pri prvom prechode pečeňou je veľmi individuálny,
takže vylučovanie, plazmatické koncentrácie a polčasy vylučovania sú
u jednotlivých pacientov veľmi rozdielne.

Najdôležitejšie faktory, ovplyvňujúce vylučovanie teofylínu sú:
- vek;
- telesná hmotnosť;
- diéta;
- fajčiarske návyky (metabolizmus teofylínu je oveľa rýchlejší
u fajčiarov);
- užívanie určitých liekov (pozri časť 4.5 Liekové interakcie);
- ochorenia srdca, pečene a obličiek;
- vírusové infekcie.

Porucha funkcie obličiek môže viesť k akumuláciu metabolitov teofylínu,
z ktorých niektoré sú farmakologicky účinné. Vylučovanie sa znižuje aj pri
zvýšenej telesnej námahe a závažnej hypertyreóze, pri ťažkej psoriáze sa
zvyšuje. Rýchlosť vylučovania závisí od koncentrácie, avšak pri
koncentráciách nad hornou hranicou terapeutického rozpätia dôjde
k saturácii a aj malé zvýšenie dávky môže disproporcionálne zvýšiť
koncentrácie teofylínu.

Plazmatický polčas teofylínu je tiež veľmi variabilný. U inak zdravých
dospelých nefajčiarov s astmou je 7 až 9 hodín, u fajčiarov 4 až 5 hodín,
u detí 3 až 5 hodín, u predčasne narodených detí a pacientov s ochorením
pľúc, zlyhaním srdca alebo s ochorením pečene môže byť 24 hodín a viac.


Biologická dostupnosť





Absolútna biologická dostupnosť

V štúdii uskutočnenej v roku 1992 u 20 dobrovoľníkov sa stanovila po
jednorazovom podaní 1 kapsuly Afonilum SR 250 absolútna biologická
dostupnosť 92,04 % (geometrický priemer) v porovnaní s krátkodobou (10
min.) i.v. infúziou injekčného roztoku Afonilum Novo (250 mg teofylínu).

Relatívna biologická dostupnosť
Štúdia uskutočnená v roku 1991 u 20 dobrovoľníkov nepreukázala rozdiely
v biologickej dostupnosti v závislosti od príjmu potravy (pri podávaní
lieku nalačno a po jedle s vysokým obsahom tuku). Nezistila sa interakcia
medzi liekom a potravou. Štúdie sa vykonali pri rovnovážnom stave
po opakovanom perorálnom podávaní lieku Afonilum SR 375 (2-krát denne,
interval 12 hodín).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Akútna toxicita

Pozri časť 4.9 Predávkovanie.


Chronická toxicita

Štúdie chronickej toxicity na psoch a potkanoch neposkytli žiadny dôkaz o
toxických účinkoch teofylínu.


Mutagenita a karcinogenita

Teofylín nebol mutagénny v /in vivo/ ani v /in vitro/ štúdiách uskutočnených
u cicavcov vrátane cicavčích metabolických modelov. Pozitívne in vitro
výsledky sa zaznamenali v štúdiách na iných ako cicavčích modeloch. Pretože
je známe, že teofylín sa /in vivo/ rýchlo demetyluje, tieto /in vitro/ výsledky
majú malú relevanciu pre človeka.
Dlhodobé štúdie karcinogenity na zvieratách sa doteraz nevykonali.


Reprodukčná toxicita

Teofylín prestupuje placentárnou bariérou a v pupočníku dosahuje približne
rovnakú koncentráciu, ako v plazme matky. V štúdiách sa zisti pomer mlieko-
plazma 0,6 až 0,89, čo môže viesť ku kumulácii u dojčených detí
v závislosti od plazmatickej koncentrácie u matky a rýchlosti vylučovania
u dieťaťa.
Výsledky štúdií na zvieratách:
Nezistila sa teratogenita teofylínu u potkana. U myší indukoval teofylín
po intraperitoneálnom podaní rázštep podnebia a malformácie končatín
a prstov. Výsledky naznačujú možnosť vzniku kardiovaskulárnej malformácie
u predisponovaných jedincov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Afonilum SR 125
ethylcellulosum, silica praecipitata, natrii laurilsulfas, talcum,
gelatina, flavum quinolini E 104, titanii dioxidum E 171.

Afonilum SR 250
ethylcellulosum, silica praecipitata, natrii laurilsulfas, talcum,
gelatina, flavum quinolini E 104, indigocarminum E 132, titanii dioxidum
E 171.

Afonilum SR 375
ethylcellulosum, silica praecipitata, natrii laurilsulfas, talcum,
gelatina, indigocarminum E 132, titanii dioxidum E 171.

6.2 Inkompatibility

Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov

6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávať v suchu pri teplote do 25 °C.

6.5 Vlastnosti, zloženie obalu a veľkosť balenia

PVC/Al alebo PP/Al blister, papierová škatuľka, písomná informácia pre
používateľov
Veľkosť balenia:
Afonilum SR 125: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
Afonilum SR 250: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním
Afonilum SR 375: 20; 50 a 100 kapsúl s predĺženým uvoľňovaním


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Abbott Laboratories Slovakia s.r.o., Bratislava, Slovenská republika



REGISTRAČNÉ ČÍSLO





14/0595/94–S



9. DÁTUM REGISTRÁCIE / DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum registrácie: 9.8.1994


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Apríl 2010