Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/06397


Písomná informácia pre používateľa
Informácia pre použitie, čítajte pozorne!


VINBLASTIN-RICHTER 5 mg
(vinblastini sulfas)
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok


Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko

Zloženie lieku
Liečivo: 1 injekčná liekovka obsahuje 5 mg lyofilizovaného vinblastini
sulfas (vinblastíniumsulfát).
Pomocné látky:
1 ampulka rozpúšťadla obsahuje natrii chloridum (chlorid sodný), aqua ad
iniectabilia (voda na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina
Cytostatiká, alkaloidy z rodu Vinca a analógy

Charakteristika
Vinblastín je alkaloid rastlinného pôvodu (Catharanthus roseus).
Reverzibilne blokuje mitotické delenie buniek v štádiu metafázy. Väzbou na
mitotické mikrotubuly znemožňuje vývoj mitotického vretienka. Selektívne
inhibuje opravný mechanizmus DNK v nádorových bunkách, a tým že znemožňuje
účinok DNK-dependentnej RNK polymerázy, inhibuje syntézu RNK. Vyššie dávky
vyvolávajú vakuolizáciu cytoplazmy. Inhibujú inkorporáciu kyseliny
glutámovej a arginínu do buniek. V ultraštruktúre nádorových buniek možno
pozorovať patologické mitózy. Elektrónmikroskopické štúdie preukázali
degeneratívne zmeny v mitochondriách a v jadre.

Indikácie
Hodgkinova choroba, non-Hodgkinove lymfómy, chronická lymfatická leukémia,
testikulárne nádory, choriokarcinóm, Grawitzov nádor.

Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo. Leukopénia. Bakteriálne infekcie.

Nežiaduce účinky
Leukopénia, agranulocytóza, alopécia, nauzea, vracanie, subikterus, hnačka,
albuminúria, stomatitída, urtikária, parestézie, strata svalových reflexov,
bolesti hlavy, krvácanie z nosa, anorexia, depresia. Nežiaduce účinky sú
reverzibilné.

Interakcie
Súčasná aplikácia neurotoxických liekov sa zakazuje (takých ako
asparagináza, izoniazid, atď.).
Opatrne možno podávať s:
- mitomycínom C (môže sa vyskytnúť akútne dyspnoe a bronchospazmus)
- fenytoínom (môžu sa znížiť sérové koncentrácie antikonvulzíva a následne
sa môže zvyšovať pohotovosť k záchvatom).

Dávkovanie a spôsob podávania
Liek sa smie podávať iba intravenózne (treba zabrániť extravazácii), pri
intratekálnom podaní má fatálne následky.
Aplikuje sa len čerstvo pripravený roztok intravenóznym bolusom alebo
infúziou. Veľkosť podávanej dávky je individuálna, v závislosti od
konkrétneho stavu pacienta a zmien bielych krviniek. Existujú dve
odporučené dávkovacie schémy:

1. Počiatočná dávka sa pohybuje v rozmedzí 0,025 - 0,1 mg/kg telesnej
hmotnosti. Denne sa kontroluje počet leukocytov. Ak ich počet neklesne pod
hodnotu 2 000 - 3 000/ mm3, po týždni sa môže aplikovať druhá dávka 0,15
mg/kg telesnej hmotnosti (hodnota leukocytov pred podaním musí byť
minimálne 4 000). Keď sa nedostaví onkolytický alebo leukopenický účinok,
týždenná dávka sa zvyšuje na 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti. Po dosiahnutí
efektu (za stálej kontroly leukocytov) sa aplikuje bežná udržiavacia dávka
0,15 mg/kg telesnej hmotnosti v 7-17-dňových intervaloch až do vymiznutia
príznakov choroby.

2. Po počiatočnej dávke 0,025 - 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti sa denne
podáva (postupne v stúpajúcich dávkach) 2,5 - 5,0 mg vinblastínu za stálej
kontroly bielych krviniek (denná dávka 5 mg sa nesmie prekročiť !).
Touto schémou sa efektívna dávka dosiahne počas 2-3 dní. Po vzniku
prechodnej leukopénie (vo všeobecnosti sa upravuje spontánne) liečba
pokračuje udržiavacou dávkou.
V prípade potreby je možné terapiu opakovať.
Vinblastín je možné podávať v kombinácii s inými cytostatikami.


Upozornenie

Vinblastín treba podávať opatrne pri súčasnom a predchádzajúcom používaní
cytostatík alebo rádioterapii, u starších pacientov, v prípade leukopénie,
trombocytopénie a poškodenej funkcie pečene.
Pri poklese leukocytov pod 3000 v mm3 je vhodné prerušiť liečbu a
profylakticky podať antibiotiká. Pravidelne treba kontrolovať krvný obraz.
Po terapii vinblastínom sa môže vyvinúť akútna urikemická nefropatia; preto
treba pravidelne kontrolovať hladiny kyseliny močovej v sére, treba
zabezpečiť adekvátny príjem tekutín a primeranú diurézu, vhodné je podať
inhibítor xantínoxidázy (napr. alopurinol).
Extravazácia môže spôsobiť lokálnu bolestivú reakciu a nekrózu. Aplikáciu
treba okamžite prerušiť a zvyšok dávky treba podať do inej žily.
Na zmiernenie diskomfortu sa odporúča podanie lokálnej injekcie
hyaluronidázy.
Počas liečby treba používať nehormonálnu antikoncepciu.
Podobne ako iné cytostatiká vinblastín možno počas gravidity aplikovať s
opatrnosťou. Ošetrujúci lekár musí zvážiť pomer prospech/riziko.
V priebehu liečby treba prerušiť dojčenie.
Pacientom, ktorí sú liečení vinblastínom, je kontraindikované podanie živej
vakcíny.
Liek možno používať iba v nemocniciach a na klinikách.


Predávkovanie

Treba aplikovať symptomatickú a podpornú liečbu.

Varovanie
Nepoužívajte liek po uplynutí dátumu použiteľnosti, ktorý je vyznačený na
obale.
Uschovávajte mimo dosahu detí.
Každý zostatok antineoplastického liekového odpadu treba transportovať ako
nebezpečný odpad. So všetkými injekčnými striekačkami a súpravami treba
zaobchádzať ako s nebezpečným odpadom. Ešte neboli ukončené špeciálne
stabilitné štúdie týkajúce sa doby skladovania zvyšku roztoku vinblastínu.

Balenie
10 injekčných liekoviek s práškom + 10 ampuliek s rozpúšťadlom

Uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 - 8°C, chráňte pred svetlom.

Dátum poslednej revízie
júl 2008

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/06397






SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU
VINBLASTIN-RICHTER 5 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
Liečivo: 1 injekčná liekovka obsahuje vinblastini sulfas 5 mg.

3. LIEKOVÁ FORMA
prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie
Hodgkinova choroba, non-Hodgkinove lymfómy, chronická lymfatická leukémia,
testikulárne nádory, choriokarcinóm, Grawitzov nádor.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Liek sa smie podávať iba intravenózne (treba zabrániť extravazácii), pri
intratekálnom podaní má fatálne následky.
Aplikuje sa len čerstvo pripravený roztok intravenóznym bolusom alebo
infúziou. Veľkosť podávanej dávky je individuálna, v závislosti od
konkrétneho stavu pacienta a zmien bielych krviniek. Existujú dve
odporučené dávkovacie schémy:

1. Počiatočná dávka sa pohybuje v rozmedzí 0,025 - 0,1 mg/kg telesnej
hmotnosti. Denne sa kontroluje počet leukocytov. Ak ich počet neklesne pod
hodnotu 2 000 - 3 000/ mm3, po týždni sa môže aplikovať druhá dávka 0,15
mg/kg telesnej hmotnosti (hodnota leukocytov pred podaním musí byť
minimálne 4 000). Keď sa nedostaví onkolytický alebo leukopenický účinok,
týždenná dávka sa zvyšuje na 0,2 mg/kg telesnej hmotnosti. Po dosiahnutí
efektu (za stálej kontroly leukocytov) sa aplikuje bežná udržiavacia dávka
0,15 mg/kg telesnej hmotnosti v 7-17-dňových intervaloch až do vymiznutia
príznakov choroby.

2. Po počiatočnej dávke 0,025 - 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti sa denne
podáva (postupne v stúpajúcich dávkach) 2,5 - 5,0 mg vinblastínu za stálej
kontroly bielych krviniek (denná dávka 5 mg sa nesmie prekročiť !).
Touto schémou sa efektívna dávka dosiahne počas 2-3 dní. Po vzniku
prechodnej leukopénie (vo všeobecnosti sa upravuje spontánne) liečba
pokračuje udržiavacou dávkou.
V prípade potreby je možné terapiu opakovať.
Vinblastín je možné podávať v kombinácii s inými cytostatikami.

4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo. Leukopénia. Bakteriálne infekcie.

4.4. Špeciálne upozornenia
Vinblastín treba podávať opatrne pri súčasnom a predchádzajúcom používaní
cytostatík alebo rádioterapii, u starších pacientov, v prípade leukopénie,
trombocytopénie a poškodenej funkcie pečene.
Pri poklese leukocytov pod 3000 v mm3 je vhodné prerušiť liečbu a
profylakticky podať antibiotiká. Pravidelne treba kontrolovať krvný obraz.
Pred aplikáciou injekcie sa treba ubezpečiť, že injekčná ihla je bezpečne
zafixovaná v žile. Extravazácia môže spôsobiť lokálnu bolestivú reakciu a
nekrózu. Aplikáciu treba okamžite prerušiť a zvyšok dávky treba podať do
inej žily. Na zmiernenie diskomfortu sa odporúča podanie lokálnej injekcie
hyaluronidázy.
Po terapii vinblastínom sa môže vyvinúť akútna urikemická nefropatia; preto
treba pravidelne kontrolovať hladiny kyseliny močovej v sére, treba
zabezpečiť adekvátny príjem tekutín a primeranú diurézu, vhodné je podať
inhibítor xantínoxidázy (napr. alopurinol).
Ženám vo fertilnom veku treba odporučiť, aby predišli otehotneniu. Počas
liečby treba používať vhodnú nehormonálnu antikoncepciu.
Pacientom, ktorí sú liečení vinblastínom, je kontraindikované podanie živej
vakcíny.
Liek možno používať iba v nemocniciach alebo na klinikách.

4.5. Liekové a iné interakcie
Súčasná aplikácia neurotoxických liekov sa zakazuje (takých ako izoniazid,
asparagináza, atď.).
Opatrne treba podávať s:
- mitomycínom C (môže sa vyskytnúť akútne dyspnoe a bronchospazmus)
- fenytoínom (môžu sa znížiť sérové koncentrácie antikonvulzíva a následne
sa môže zvyšovať pohotovosť k záchvatom).

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Podobne ako iné cytostatiká, vinblastín možno počas gravidity aplikovať so
zvýšenou opatrnosťou. Vinblastín sa môže podať gravidnej žene, iba ak je to
vyslovene nutné. Nemalo by to byť počas prvého trimestra. Ošetrujúci lekár
musí zvážiť riziko pre matku vyplývajúce z neadekvátnej liečby v porovnaní
s rizikom pre plod z hľadiska vzniku abnormalít.
V priebehu liečby treba prerušiť dojčenie.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nerelevantné.

4.8. Nežiaduce účinky
Leukopénia, agranulocytóza, alopécia, nauzea, vracanie, subikterus, hnačka,
albuminúria, stomatitída, urtikária, parestézie, strata svalových reflexov,
bolesti hlavy, krvácanie z nosa, anorexia, depresia. Nežiaduce účinky sú
reverzibilné.

4.9. Predávkovanie
Nežiaduce účinky po použití vinblastínu sú závislé od dávky. Preto po
podaní väčšej dávky, ako sa odporúča, možno očakávať, že tieto účinky budú
ešte výraznejšie. Neexistuje špecifické antidotum. Najvýraznejším účinkom
pri veľkých dávkach vinblastínu bude myelosupresia, ktorá môže ohroziť
život pacienta.
Liečba má byť symptomatická a podporná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

ATC skupina: L01CA01


Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkaloidy z rodu Vinca a analógy

Vinblastín je alkaloid rastlinného pôvodu (Catharanthus roseus).
Reverzibilne blokuje mitotické delenie buniek v štádiu metafázy. Väzbou na
mitotické mikrotubuly znemožňuje vývoj mitotického vretienka. Selektívne
inhibuje opravný mechanizmus DNK v nádorových bunkách, a tým že znemožňuje
účinok DNK-dependentnej RNK polymerázy, inhibuje syntézu RNK.
Vyššie dávky vyvolávajú vakuolizáciu cytoplazmy. Inhibujú inkorporáciu
kyseliny glutámovej a arginínu do buniek. V ultraštruktúre nádorových
buniek možno pozorovať patologické mitózy. Elektrónmikroskopické štúdie
preukázali degeneratívne zmeny v mitochondriách a v jadre.
Vinblastíniumsulfát má silný antineoplastický účinok pri mnohých zvieracích
leukémiách a transplantovateľných tumoroch. Zvlášť je účinný na Ehrlichov
ascitický karcinóm. U P-1534 leukémie myší dávky 0,1-0,5 mg/kg hmotnosti
vykazujú pozoruhodné predĺženie prežívania.
Antineoplastická účinnosť vinblastíniumsulfátu in vivo sa dokázala u
nasledujúcich tumorov:
myši: NK/Ly ascitický, Ehrlichov solídny tumor, Crockerov ascitický tumor,
Crockerov solídny tumor,
potkany: Guerinov sc. karcinóm, Walkerov karcinosarkóm a Yoshidov ascitický
sarkóm (necitujú sa tu žiadne detaily, nakoľko štúdie in vitro stratili
svoju dôležitosť súčasne s rozšírením klinického používania vinblastínu).
Výskumy na 12 tumoroch objasnili, že vinblastíniumsulfát má svoj
najsilnejší účinok na Ehrlichov ascitický karcinóm. Liek má o niečo menší
účinok na NK/Ly ascitický lymfóm. Preukázalo sa, že medzi solídnymi tumormi
sú najcitlivejšie Yoshidov a Walkerov.


|Tumory myší |VBL % inhibície |
|NK/Ly ascitický lymfóm |93 |
|Ehrlichov ascitický karcinóm |100 |
|Tumory potkanov | |
|Guerinov karcinóm sc. |91 |
|Walkerov karcinóm sc. |75 |
|Yoshidov ascitický sarkóm |75 |


Účinok vinbastíniumsulfátu na tumory


| |Vinblastín |
|NK/Ly ascitický |+++ |
|Ehrlichov ascitický |++++ |
|Guerinov cc |solídny + |
| |i.v. ( |
|Yoshidov sarkóm |solídny ++ |
| |i.v. ++ |
|Walkerov karcinóm |solídny ++ |
| |i.v. + |


5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Po i.v. podaní u človeka sa pozoroval v sére trojfázový rozpad s
polčasmi 4,5 min., 53 min. a 25 hodín. Zistilo sa, že väzba vinblastínu na
plazmatické bielkoviny je 80%. Vylučuje sa hlavne žlčou, ale pozorovala sa
tiež enterohepatálna cirkulácia určitého stupňa. Asi 30% sa vylučuje močom.
Farmakokinetické vlastnosti vinblastínu sa tiež študovali pri kontinuálnej
intravenóznej infúzii.


Kinetika u potkanov, psov a ľudí

Farmakokinetické štúdie s vinblastínom u potkanov (rádioimunoesej)

Dvojexponenciálna kinetika vinblastínu u potkanov

|Liek |Dávka |Prvý exponenciál |Druhý |
| |(mg/kg) | |exponenciál |
| | |Polčas |Polčas |
|vinblastín |0,6 |0,51 ( 0,15 |7,5 ( 2,8 |
| | |0,51 ( 0,06 |5,7 ( 0,1 |


Klírens a toxicita vinblastínu

|Liek |Klírens |LD50 |LD10 |
| |(l h-1 kg-1) |(mg/kg) |(mg/kg) |
| | | | |
| |Potkan |Potkan |Myš |
| | |Myš | |
|vinblastín|1,2 ( 0,4a |2,9 ( 1,5c |10.0d |
| |1.4b |10,8 ( 1,5e | |


a Priemerná a štandardná odchýlka vo všetkých individuálnych odhadoch
b Zhodnotenie zo simultánneho pokusu
c Todd a spol.
d Maral a spol.
e Neurčené


Vzťah sérového klírensu vinblastínu ku klinicky využitým dávkam u človeka a
k akútnym i.v. LD50 dávkam u myší
| |vinblastín |
|Sérový klírens (l/kg/h) |0,740 |
|Týždenná klinická dávka |8,0 |
|(mg/m2) | |
|LD50 (mg/kg) |10,0 |



Porovnanie farmakokinetických parametrov a týždenných klinických dávok u
ľudí

|Liek |Klírens |Polčas |Distribučný |Týždenná |
| | | |objem |klinická dávka |
| |(l/kg/h) |(h) |(l/kg) |(mg/ m2) |
|vinblastín|0,74 ( 0,32|24,8 ( 7,5 |27,3 ( 14,9 |8,0 |


5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Zistilo sa, že hodnoty LD50 u myší sú: 5,6 mg/kg i.p., 15 mg/kg i.v. a
hodnoty LD50 u potkanov boli 2,2 mg/kg i.p., 3,0 mg/kg i.v.
Z nežiaducich účinkov na hemopoézu má najväčší význam leukopénia, podávanie
vyšších dávok úplne zničí neutrofilné leukocyty.
Tiež sa môže rozvinúť mierna anémia a trombocytopénia. V štúdiách
Rollansona a spol. týkajúcich sa účinku vinblastínu na poškodenie tkaniva,
autopsie, ktoré sa vykonali 6-8 hodín po podaní 10 mg vinblastínu, odhalili
výrazné zmeny v glomerulárnych epiteliálnych bunkách, v hepatocytoch a v
epiteliálnych bunkách tenkého čreva. Toto pozorovanie podporuje názor, že
toxický účinok alkaloidov Vinca na vyššie spomenuté orgánové systémy možno
u hlodavcov predpovedať.

Toxikológia vinblastínu
| |VBL |
| |mg/kg |
|LD50 myši i.p. |5,6 |
|i.v. |15,0 |
|LD50 potkany i.p. |2,2 |


Dávky medzi LD50 a LD99 zapríčinili ťažkú paralýzu (močový mechúr, dolné
končatiny), hnačku, atrofiu sleziny a okrem toho značný úbytok na váhe. Aj
závažnosť symptómov aj frekvencia fatálnych prípadov kulminovali na 7. a 8.
deň. U prežívajúcich zvierat zvyčajne nasledovala regenerácia.

Toxicita vinblastínu
| |LD50 |
|Myši i.p. |5,6 |
|Myši i.v. |15,0 |
|Myši orálne |32,0 |
|Potkany i.p. |2,2 |
|Potkany i.v. |3,0 |
|Králiky i.v. |1,5 |


LD50 pre králiky je menšia ako 1 mg. Vinblastíniumsulfát je silný jed,
ktorý má úzku chemoterapeutickú šírku. Toxická a terapeutická dávka sa
nachádzajú veľmi blízko seba. Zvieratá intoxikované letálnymi dávkami
podľahnú všeobecne do 72 hodín väčšinou v dôsledku vyčerpania kostnej
drene. Toxickým príznakom sa dá väčšinou zabrániť kyselinou listovou, ale
iba v krátkom časovom úseku.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Zoznam pomocných látok
natrii chloridum, aqua ad iniectabilia

6.2. Inkompatibility
Vinblastíniumsulfát - prášok na injekciu sa musí rozpustiť výlučne v
priloženom rozpúšťadle a zriediť v 0,9% roztoku chloridu sodného, pričom
maximálny objem je 250 ml. Nikdy sa nesmie miešať s nejakým iným liekom.

6.3. Čas použiteľnosti
2 roky

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote medzi 2°C až 8o C (v chladničke), chráňte pred
svetlom.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Obal:
Vnútorný obal:
Prášok: injekčná liekovka s gumenou zátkou a s prepichovacím uzáverom.
Rozpúšťadlo: bezfarebná sklenená OPC (one point cut – jednobodový zlom)
ampula s obsahom 5 ml (s modro označeným bodom zlomu).
Vonkajší obal:
Papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa.

Veľkosť balenia:
10 injekčných liekoviek s práškom + 10 ampuliek s rozpúšťadlom (5ml)

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Každý zostatok antineoplastického liekového odpadu treba transportovať ako
nebezpečný odpad. So všetkými injekčnými striekačkami a súpravami treba
zaobchádzať ako s nebezpečným odpadom. Ešte neboli ukončené špeciálne
stabilitné štúdie týkajúce sa doby skladovania zvyšku roztoku vinblastínu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0514/92-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE
08.09.1992
Predĺžené do:

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
júl 2008