Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/06396


Písomná informácia pre používateľa
Informácia pre použitie, čítajte pozorne!


VINCRISTIN LIQUID-RICHTER 1 mg
injekčný roztok


Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko

Zloženie lieku
Liečivo: 1 injekčná liekovka obsahuje 1 mg vincristini sulfas
(vinkristínsulfát) v 1 ml sterilného vodného roztoku.
Pomocné látky: methylparabenum (metylparabén), propylparabenum
(propylparabén), zincum sulfuricum (síran zinočnatý), calcium gluconicum
(glukonan vápenatý), alcoholum 96% (etanol 96%), aqua pro injectione (voda
na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina
Cytostatikum

Charakteristika
Vinkristín je alkaloid rastlinného pôvodu (Catharanthus roseus).
Reverzibilne blokuje mitotické delenie buniek v štádiu metafázy. Väzbou na
mitotické mikrotubuly znemožňuje vývoj mitotických vretienok. Selektívne
inhibuje opravný mechanizmus DNK v nádorových bunkách, a tým že znemožňuje
účinok DNK-dependentnej RNK polymerázy, inhibuje syntézu RNK.

Indikácie
Akútna lymfoblastická leukémia, Hodgkinova choroba, všetky histopatologické
subtypy a klinické štádiá non-Hodgkinovho lymfómu, rabdomyosarkóm, Ewingov
sarkóm, neuroblastóm, Wilmsov tumor.
U solídnych tumorov dospelých sa podáva vo veľkej väčšine v kombináciách s
inými cytostatikami.

Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo a pomocné látky. Myelosupresia, neurologické
ochorenia, bakteriálne a vírusové infekcie.

Nežiaduce účinky
/Najčastejšie:/ neurotoxicita (prejavuje sa v senzorických, motorických alebo
autonómnych funkciách), hyperurikémia, hyperurikemická nefropatia,
alopécia.
/Menej časté:/ toxicita centrálneho nervového systému, hyponatriémia, syndróm
pripisovaný neprimeranej sekrécii antidiuretického hormónu, zápcha, strata
hmotnosti, nevoľnosť, vracanie, žihľavka.
/Zriedkavo:/ leukopénia, trombocytopénia, stomatitída.
Po kombinovanej terapii s VCR sa môže vyskytnúť azoospermia a amenorea. V
prípade výskytu neurotoxických symptómov je potrebné terapiu prerušiť.

Liekové interakcie
Súčasná aplikácia neurotoxických liekov sa zakazuje (takých ako
asparagináza, izoniazid, atď.).
Opatrne možno podávať s:
- mitomycínom C (môže sa vyskytnúť akútne dyspnoe a bronchospazmus)
- fenytoínom (môžu klesať sérové koncentrácie antikonvulzíva a následne sa
môže zvyšovať pohotovosť k záchvatom).

Dávkovanie a spôsob podávania
Liek je určený len na intravenóznu aplikáciu (treba urobiť opatrenia, aby
sa zabránilo extravazácii). Pri intratekálnom podaní má fatálne následky.
Mimoriadnu pozornosť treba venovať výpočtu individuálnej dávky v závislosti
od klinického stavu pacienta.
Dospelí:
Zvyčajne sa podáva v jednorazovej dávke raz týždenne 1,0-1,4 mg (maximálne
2 mg) na meter štvorcový telesného povrchu. Celková dávka aplikovaná v
priebehu liečby nemá prekročiť 10-12 mg/m2.
Deti:
Deťom sa aplikuje 1,5 mg/m2 telesného povrchu v jednorazovej dávke raz
týždenne.
Trvanie liečby je 4 – 6 týždňov.
Pri poruchách hepatálnych funkcií možno použiť iba nižšie dávky.
Liek treba riediť pridaním fyziologického roztoku. Čerstvo pripravený
roztok vinkristínu (v koncentrácii 0,1 mg/ml) sa aplikuje vo forme
intravenóznej injekcie alebo infúzie v priebehu 1 minúty.


Upozornenie

Podobne ako iné cytostatiká vinkristín možno počas gravidity aplikovať s
opatrnosťou. Ošetrujúci lekár musí zvážiť pomer prospech/riziko.
V priebehu liečby treba prerušiť dojčenie.
Vinkristín možno podávať veľmi opatrne pri súčasnom a predchádzajúcom
používaní cytostatík alebo rádioterapii u starších pacientov, v prípade
leukopénie, trombocytopénie a poškodenej funkcie pečene.
Pravidelne treba kontrolovať krvný obraz. Pri poklese leukocytov pod 3000
je vhodné prerušiť liečbu a profylakticky podať antibiotiká.
Po terapii vinkristínom sa môže vyvinúť akútna urikemická nefropatia; preto
treba pravidelne kontrolovať hladiny kyseliny močovej v sére, treba
zabezpečiť adekvátny príjem tekutín a primeranú diurézu, vhodné je podať
inhibítor xantínoxidázy (napr. allopurinol).
Pri paravenóznej injekcii môže vzniknúť lokálna bolestivá reakcia a
nekróza. Aplikáciu treba okamžite prerušiť a zvyšok dávky treba podať do
inej žily.
Na zmiernenie diskomfortu sa odporúča podanie lokálnej injekcie
hyaluronidázy.
Počas liečby treba používať nehormonálnu antikoncepciu.
Liek možno používať iba v nemocniciach alebo na klinikách.

Predávkovanie

Podporná starostlivosť musí obsahovať podanie antikonvulzívneho lieku
(fenobarbital), klyzmy (kvôli prevencii ileózneho stavu), monitorovanie
kardiovaskulárnych funkcií pacienta a pravidelnú kontrolu krvného obrazu.

Varovanie
Nepoužívajte liek po uplynutí času použiteľnosti, ktorý je vyznačený na
obale.

Balenie
1 x 1 ml
5 x 1 ml

Uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote 2 - 8°C, chráňte pred svetlom.
Uchovávajte mimo dosahu detí!

Dátum poslednej revízie
júl 2008

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii, ev. č. 2108/06396





SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU
VINCRISTIN LIQUID-RICHTER 1 mg

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
Vincristini sulfas 1 mg v 1 liekovke (1 ml).

3. LIEKOVÁ FORMA
injekčný roztok

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie
Akútna lymfoblastická leukémia, Hodgkinova choroba, všetky histopatologické
subtypy a klinické štádiá non-Hodgkinovho lymfómu, rabdomyosarkóm, Ewingov
sarkóm, neuroblastóm, Wilmsov tumor.
U solídnych tumorov dospelých sa podáva vo veľkej väčšine v kombináciách s
inými cytostatikami.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Liek je určený len na intravenóznu aplikáciu (treba urobiť opatrenia, aby
sa zabránilo extravazácii). Pri intratekálnom podaní má fatálne následky.
Mimoriadnu pozornosť treba venovať výpočtu individuálnej dávky v závislosti
od klinického stavu pacienta.
Dospelí:
Zvyčajne sa podáva v jednorazovej dávke raz týždenne 1,0-1,4 mg (maximálne
2 mg) na meter štvorcový telesného povrchu. Celková dávka aplikovaná v
priebehu liečby nemá prekročiť 10-12 mg/m2.
Deti:
Deťom sa aplikuje 1,5 mg/m2 telesného povrchu v jednorazovej dávke raz
týždenne.
Trvanie liečby je 4 – 6 týždňov.
Pri poruchách hepatálnych funkcií možno použiť iba nižšie dávky.
Liek treba riediť pridaním fyziologického roztoku. Čerstvo pripravený
roztok vinkristínu (v koncentrácii 0,1 mg/ml) sa aplikuje vo forme
intravenóznej injekcie alebo infúzie v priebehu 1 minúty.

4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo a pomocné látky. Myelosupresia, neurologické
ochorenia, bakteriálne a vírusové infekcie.

4.4. Špeciálne upozornenia
Vinkristín možno podávať veľmi opatrne pri súčasnom a predchádzajúcom
používaní cytostatík alebo rádioterapii, u starších pacientov, v prípade
leukopénie, trombocytopénie a poškodenej funkcie pečene.
Pravidelne treba kontrolovať krvný obraz. Pri poklese leukocytov pod 3000
je vhodné prerušiť liečbu a profylakticky podať antibiotiká.
Po terapii vinkristínom sa môže vyvinúť akútna urikemická nefropatia; preto
treba pravidelne kontrolovať hladiny kyseliny močovej v sére, treba
zabezpečiť adekvátny príjem tekutín a primeranú diurézu, vhodné je podať
inhibítor xantínoxidázy (napr. allopurinol).
Extravazácia môže spôsobiť lokálnu bolestivú reakciu a nekrózu. Aplikáciu
treba okamžite prerušiť a zvyšok dávky treba podať do inej žily.
Na zmiernenie diskomfortu sa odporúča podanie lokálnej injekcie
hyaluronidázy.
Počas liečby treba používať nehormonálnu antikoncepciu.

4.5. Liekové a iné interakcie
Súčasná aplikácia neurotoxických liekov sa zakazuje (takých ako
asparagináza, izoniazid, atď.).
Opatrne možno podávať s:
- mitomycínom C (môže sa vyskytnúť akútne dyspnoe a bronchospazmus)
- fenytoínom (môžu klesať sérové koncentrácie antikonvulzíva a následne sa
môže zvyšovať pohotovosť k záchvatom).

4.6. Používanie v gravidite a počas laktácie
Podobne ako iné cytostatiká vinkristín možno počas gravidity aplikovať s
opatrnosťou. Ošetrujúci lekár musí zvážiť pomer prospech/riziko.
V priebehu liečby treba prerušiť dojčenie.


4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nerelevantné.

4.8. Nežiaduce účinky
/Najčastejšie:/ neurotoxicita (prejavuje sa v senzorických, motorických alebo
autonómnych funkciách), hyperurikémia, akútna hyperurikemická nefropatia,
alopécia.
/Menej časté:/ toxicita centrálneho nervového systému, hyponatriémia, syndróm
pripisovaný neprimeranej sekrécii antidiuretického hormónu, zápcha, strata
hmotnosti, nevoľnosť, vracanie, žihľavka.
/Zriedkavo:/ leukopénia, trombocytopénia, stomatitída.
Po kombinovanej terapii s VCR sa môže vyskytnúť azoospermia a amenorea. V
prípade výskytu neurotoxických symptómov je potrebné terapiu prerušiť.

4.9. Predávkovanie
Podporná starostlivosť musí obsahovať podanie antikonvulzívneho lieku
(fenobarbital), klyzmy (kvôli prevencii ileózneho stavu), monitorovanie
kardiovaskulárnych funkcií pacienta a pravidelnú kontrolu krvného obrazu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

ATC kód: L01CA02


Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum

Vinkristín je alkaloid rastlinného pôvodu (Catharanthus roseus).
Reverzibilne blokuje mitotické delenie buniek v štádiu metafázy. Väzbou na
mitotické mikrotubuly znemožňuje vývoj mitotických vretienok. Selektívne
inhibuje opravný mechanizmus DNK v nádorových bunkách, a tým, že znemožňuje
účinok DNK-dependentnej RNK polymerázy, inhibuje syntézu RNK.
In vitro, v tkanivovej kultúre Hela nízke dávky poškodzujú mitotické
vretienko, pri vyšších dávkach sa vyvíja pyknomitóza a pyknóza. Cytotoxický
účinok vinkristínu sa spája s objavením sa cytoplazmatických kvapiek v
tkanivových kultúrach. Prahová dávka zastavenia mitózy je 10-4 (g/ml.
Johnson a Armstrong skúšali prvýkrát účinnosť vinkristínu in vivo v roku
1963 na P-1534 leukémii u myší a na sériách ascitických a solídnych foriem
transplantovateľných nádorov hlodavcov. Najdôležitejšie nádory hlodavcov
sú: NKLy ascitická, AK, L-1210 a P-388 leukémia, Ehrlichov ascitický tumor,
Yoshidov sarkóm a Novikovov hepatóm. V týchto testoch bol rozsah účinnej
dennej i.p. dávky medzi 0,05 a 0,3 mg/kg. Tento dávkový rozsah
signifikantne zvýšil prežívanie zvierat, ktoré mali aj leukémiu aj
ascitický tumor, a výrazne blokoval rast transplantovaných solídnych
tumorov. Stredná inhibícia rastu sa pozorovala u Guerinovho subkutánneho
karcinómu a Walkerovho subkutánneho karcinómu, viac ako 50% inhibícia sa
pozorovala pri intraperitoneálnom podaní.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
Pri intravenóznom podávaní značeného vinkristínu psom sa pozorovala
bifázická exkrécia s polčasom 5 min., resp. 190 min. Zdá sa, že ho pečeň
primárne vylučuje do žlče, kde možno pozorovať vrcholovú koncentráciu 60
min po podaní. Menšie množstvá možno detekovať v moči aj v nezmenenej aj v
metabolizovanej forme. Čo sa týka distribúcie, možno pozorovať zvýšenú
akumuláciu v pankrease, slezine, obličkách, pľúcach a v pečeni (Castle).
Exkrécia u ľudí vykazuje trifázický model (Bender), s polčasmi 4-5 min, 2-3
hod a 19-155 hod. Tiež sa pozorovala intenzívna väzba na krvinky a sérové
proteíny. Existujú široké interindividuálne variácie terminálneho
eliminačného polčasu a distribučného objemu.
Metabolizuje sa v pečeni a vylučuje sa primárne do žlče. Iba 10 – 20%
injikovanej dávky sa objavuje v moči.

Kinetika u potkanov a ľudí

/Kinetika u potkanov:/

----------------------------------------------------------------------------
--------------------------------------/-/Liek Dávka Prvý
exponenciál Druhý exponenciál
(mg/kg) Amplitúda Polčas
Amplitúda Polčas
((g/l) (hod) ((g/l)
(hod)

Vinkristín 0,1 714 ( 383 0,78 ( 0,21 12 ( 10
14,3 ( 6,3
(n = 3) 454 ( 23 0,68 ( 0,02 4,2 (
0,5 12,3 ( 0,6

Referencie: Roger Rahmani et al.: Komparatívna farmakokinetika
antitumoróznych alkaloidov Vinca: intravenózne bolusové injekcie navelbinu
a príbuzných alkaloidov pacientom a potkanom s rakovinou, Cancer
Chemotherapy and Pharmacology (1986)

/Farmakokinetika vinkristínu (VCR) u pacientov s rakovinou:/

Po intravenóznej bolusovej injekcii VCR sa analyzovali farmakokinetické
údaje pomocou digitálneho počítača podľa trojkompartmentálneho (C)
otvoreného modelu, v ktorom C-1 reprezentovala plazmatický objem, C-2 dobre
prekrvené tkanivá a C-3 pomaly dosiahnuteľnú časť. Predpokladalo sa, že
eliminácia lieku sa uskutoční z C-2. Polčasy troch rozkladných fáz (, ( a (
boli 2,64, 34,5 a 942 minút. Zjavné objemy zložiek 1, 2 a 3 boli 2,85,
13,95 a 125,68 litrov. V terminálnej (() fáze bola distribúcia lieku v C-1,
C-2 a C-3: 2,11, 8,78 a 89,11%. Veľká tretia zložka a predĺžená krvná
rozkladná fáza ( spolu s veľmi nízkou konštantou eliminácie (K31) indikujú
rozsiahlu väzbu VCR na tkanivá, z ktorých sa objavuje pomalé uvoľňovanie.
Toto by umožnilo prolongovanú expozíciu neurálneho tkaniva VCR, čo by mohlo
viesť ku klinickej neurotoxicite.

Referencie: V. Sagar-Sethi et al., Bowman Gray School of Medicine, Wake
Forest University, Winston-Salem, (Clinical Investigations, 1980)

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
Kellner a Németh pozorovali pri podávaní jednorazovej LD50 alebo LD99 dávke
vinkristínu nasledujúce toxické symptómy: paralýzu zadných končatín a
močového mechúra, stratu hmotnosti, hnačku a atrofiu sleziny.
Histopatologické vyšetrenie odhalilo deštrukciu lymfoidného tkaniva a
ťažké poškodenie črevnej steny a sliznice.
V priebehu subchronických toxikologických vyšetrení u opíc (a človeka) sa
dokázalo, že periférny nervový systém je najcitlivejším cieľovým orgánom po
črevnej stene a kostrovom svalstve. Medzi poškodeniami hemopoetického
systému u zvierat liečených vinkristínom je najvýraznejšia depresia
granulopoetického systému, po vyšších dávkach sa pozorovala tiež
trombocytopénia (Kellner). U potkanov a myší nízke dávky vinkristínu
vyvolávajú trombocytózu.





SYMPTÓMY












































DRUH |









































CESTA |









































ROZVRH |









































DÁVKA

mg/kg |









































LETALITA |HEMATOLOGICKÉ |GASTROINTESTIN8LNE |FUNKCIE PEČENE |NERVOVÝ
SYSTÉM |KOSTROVÉ

SVALSTVO |SPERMATOGENÉZA |STRATA HMOTNOSTI |ALOPÉCIA | |


/Potkan |/
i.v. |
5x/týždeň |0,5
0,25
0,2 |+
+
+ po 10-12 dávkach |+
+
+ |

+ | |

+ | | |+++ |

+ | |
/Králik |/
i.v. |
3x/týždeň |0,2
0,1
0,05
0,25 |+ po 3-5 dávkach
+ po 3-5 dávkach
- do 28 dávok
- do 28 dávok |++ | | | |++ | | | | |


/Mačka |/
i.v. |
3x/týždeň |0,2
0,1
0,05
0,025 |+ po 2. dávke
+
+ po 8 dávkach
+ po 13 dávkach |++++ | | |++++ | | |++++ | | |





Pes |

i.v. |5x/týždeň


1x/týždeň |0,05
0,025
0,08
0,04
0,02 |+ po 5 dávkach
ľ prežilo 20 dávok
+ 2/4 po 4 dávkach
- do 6 dávok
- do 6 dávok |++++ |+++ |

++ |

+++ | | |

+ | | |











Opica |



i.v. |2x/týždeň
1x/týždeň
denne
denne
1x/týždeň |1,0
1,0
0,2
0,1
0,64
0,32
0,16
0,08
0,01 |+ po 2 dávkach
+ po 5 dávkach
+ po 7-12 dávkach
-
+ ˝ po 5 dávkach
- do 6 dávok
- do 6 dávok
- do 6 dávok
- do 16-28 dávok |++++++(++ |



+


|+++++



+ |



+ |



++ | |



+ | | |
Referencie: S. Somfai: Evaluation of VCR toxicity in subchronic studies,
Department of Experimental Pharmacy, National Oncological Inst. Of Hungary,
1980


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Zoznam pomocných látok
methylparabenum, propylparabenum, zincum sulfuricum, calcium gluconicum,
alcoholum 96%, aqua pro injectione

6.2. Inkompatibility
Injekcia vinkristínu sa nikdy nesmie miešať s inými liekmi alebo roztokmi
okrem fyziologického roztoku alebo roztoku glukózy.

6.3. Čas použiteľnosti
18 mesiacov

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte v chladničke (2 - 8o C), chráňte pred svetlom.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Obal:
Zapertlovaná liekovka z bezfarebného skla, kvality Ph. Eur. typ. I, šedá
brómbutylová gumená zátka, hliníkový uzáver, PP fialový ochranný kryt
(flipp-off), písomná informácia pre používateľa, papierová škatuľka.

Balenie: 1 x 1 ml
5 x 1 ml

6.6. Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Treba dodržiavať postupy pre správne zaobchádzanie a likvidáciu
protirakovinových liekov.
Všetky nepoužité zvyšky odpadu antineoplastického lieku treba prevážať ako
nebezpečný odpad. So všetkými injekčnými striekačkami a súpravami treba
tiež zaobchádzať ako s nebezpečným odpadom.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0301/00-S

9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
07.11.2000

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
júl 2008