Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA č. 2 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE ev. č. 2108/05629



Písomná informácia pre používateľov



/ZOFARIL//(/ /30 mg/
filmom obalené tablety


/Držiteľ rozhodnutia o registrácii/
BERLIN-CHEMIE AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlín
Nemecká spolková republika


/Zloženie:/
v 1 filmom obalenej tablete sa nachádza
liečivo: 30 mg zofenoprillum calcicum, equiv. 28,7 mg zofenoprilum /(30 mg/
/vápenatej soli zofenoprilu ekv. 28,7 mg zofenoprilu)/
pomocné látky: /mikrokryštalická celulóza/, /monohydrát laktózy/, /kukuričný/
/škrob/, /magnézium stearát/, /koloidný oxid kremičitý/, /hypromelóza/, /oxid/
/titaničitý E171/, /makrogol 400/, /makrogol 6000/


/Farmakoterapeutická skupina/

antihypertenzívum, ACE inhibítor

/Charakteristika/
Po aplikácii lieku ZOFARIL sa pacientom s hypertenziou znižuje krvný tlak
v ležiacej aj stojacej polohe približne v rovnakom rozsahu, bez toho, aby
sa účinok kompenzoval zvýšením srdcovej frekvenciei. U niektorých pacientov
sa krvný tlak optimálne zníži až za niekoľko týždňov po začatí liečby.
Atihypertenzívny účinok sa udržiava dlhodobou liečbou.

/Indikácie/
- mierne až stredne vysoký krvný tlak (esenciálna hypertenzia)
- akútny infarkt myokardu do 24 hodín od jeho vzniku, s príznakmi
zlyhania srdca, ale aj bez nich, u pacientov so stabilnou
hemodynamikou, ktorí sa neliečia trombolytikami.

/Kontraindikácie/
- precitlivenosť na vápenatú soľ zofenoprilu alebo iné lieky tej istej
skupiny liečiv, tzv. ACE inhibítory, alebo precitlivenosť na ktorúkoľvek
zložku lieku
- tendencia k opuchu tkanív (tzv. angioneurotický edém), tiež v spojení
s liečbou inými ACE inhibítormi
- závažné poškodenie pečene
- tehotenstvo a dojčenie
- ženy vo plodnom veku pokiaľ nie sú chránené účinnou antikoncepciou
- zúženie tepien v obličkách na obidvoch stranách, alebo zúženie tepny na
jednej strane, ak má pacient len jednu obličku.


Pacienti, ktorí majú potvrdenú neznášanlivosť niektorých cukrov, majú pred
použitím tohto lieku kontaktovať svojho lekára.

/Nežiaduce účinky/

Pacienti tolerujú ZOFARIL( 30 mg celkovo dobre.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa zaznamenali
v klinickej praxi u pacientov liečených liekom ZOFARIL( 30 mg. Uvedené sú
podľa jednotlivých orgánov tela a zoradené podľa častosti výskytu.


/veľmi časté/ - viac ako 1 z 10 liečených pacientov;
/časté/ - menej ako 1 z 10 ale viac ako 1 zo 100 liečených pacientov,
/menej časté/ - menej ako 1 z 100 ale viac ako 1 zo 1 000 liečených
pacientov,
/zriedkavé/ - menej ako 1 z 1 000 ale viac ako 1 z 10 000 liečených
pacientov;
/veľmi zriedkavé/ - menej ako 1 z 10 000 liečených pacientov, vrátane
ojedinelých prípadov.


| Celkové poruchy a reakcie v mieste podania |
|časté: |únava |
|menej časté: |slabosť |
| |
|Žalúdočno-črevné ťažkosti |
|časté: |nevoľnosť/vracanie |
| |
|Poruchy svalovo-kostrového systému a spojivových tkanív |
|menej časté: |svalové kŕče |
| |
|Poruchy nervového systému |
|časté: |závraty, bolesť hlavy |
| |
|Poruchy dýchania, dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
|časté: |kašeľ |
| |
|Poruchy kože a podkožných tkanív |
|menej časté: |vyrážky |
|zriedkavé: |angioedém |

V spojení s terapiou ACE inhibítormi sú známe aj iné nežiaduce účinky
(pozri aj časť /Upozornenia/).

Aplikácia zofenoprilu, rovnako ako aplikácia iných ACE inhibítorov môže
vyvolať alebo prehĺbiť zlyhanie obličiek, popísané je aj akútne zlyhanie
obličiek. U pacientov s poškodenými obličkami sa môžu vylučovať do moču
bielkoviny.

Nasledujúce nežiaduce účinky sa vyskytujú len výnimočne: zažívacie
ťažkosti, bolesť svalov, alergické reakcie na koži. Okamžitá pomoc lekára
je nutná, pokiaľ by vznikla závažná reakcia na koži ako je sčervenanie kože
s tvorbou pľuzgierov (Stevensonov-Johnsonov syndróm), rozpad hornej časti
kože na niektorých miestach (toxická epidermálna nekrolýza), kožné zmeny
podobné psoriáze, vypadávanie vlasov, ktoré môže byť spojené aj s horúčkou,
bolesti svalov a kĺbov, zmena v množstve niektorých buniek v krvi
(eozinofília) a niektorých protilátok (ANA titer).

Ťažkosti dýchacieho ústrojenstva (suchý kašeľ bez vykašliavania je pomerne
častý), zvýšené potenie alebo poruchy metabolizmu vody, príznaky zmien
v nervovom systéme ako depresie, zmeny nálady, poruchy spánku a rovnováhy
sú pomerne zriedkavé.
Veľmi zriedkavé sú opuchy končatín alebo pokles krvného tlaku po postavení
sa (tzv. ortostatická hypotenzia).

Nízky krvný tlak, ktorý môže vzniknúť počas liečby ACE inhibítormi môže
spôsobiť nepravidelnú činnosť a búšenie srdca, bolesti na hrudi (angína
pektoris), infarkt srdca, prechodné poruchy v prietoku krvi mozgom
a krvácanie do mozgu.

Nasledovné nežiaduce účinky sa v spojení s liečbou ACE inhibítormi
vyskytujú len ojedinelo: žltačka ako dôsledok hromadenia žlče, zápal pečene
alebo brušnej slinivky, prekážky v črevách alebo angioneurotický edém
(pozri hore).
Popísané sú aj zmeny niektorých laboratórnych parametrov (močovina,
kreatinín, pečeňové enzýmy, bilirubín, krvné farbivo, počet niektorých
krvných buniek), hlavne u pacientov so zlyhávajúcimi obličkami, zlyhávaním
srdca a vysokým krvným tlakom obličkového pôvodu.

Ak by ste spozorovali iné nežiaduce účinky, informujte o tom svojho lekára
alebo lekárnika.



/Interakcie/
Účinnosť a nežiaduce účinky lieku môžu ovplyvniť iné súčasne užívané lieky.
Napríklad pokles krvného tlaku môže byť výraznejší pri súčasnom užívaní ACE
inhibítorov s inými liekmi na zníženie krvného tlaku, diuretikami,
anestetikami, narkotikami, liekmi na liečbu psychiatrických ochorení, ale
aj s alkoholom a cimetidínom (liečba vredov žalúdka). Lieky proti bolesti
a zápalom, lieky na znižovanie kyslosti v žalúdku alebo lieky, ktoré
ovplyvňujú sympatikovú časť nervového systému naopak znižujú účinnosť.
Lieky obsahujúce draslík alebo diuretiká šetriace draslík zvyšujú riziko
hromadenia sa draslíka v krvi. V takýchto prípadoch sa znižuje aj
vylučovanie lítia (liečba depresií) pri súbežnej liečbe.
Súčasné užívanie liekov na zníženie krvného cukru zvyšuje riziko výskytu
nízkej hladiny cukru v krvi. Vyskytnúť sa môžu aj interakcie s liekmi na
liečbu nádorových ochorení, s liekmi na znižovanie imunitných reakcií
(cyklosporín), s liekmi na znížovanie kyseliny močovej v sére
(allupurinol), s liekmi na liečbu srdcových arytmií (prokaínamid) alebo
s liekmi na zápalové ochorenia (glukokortikoidy).

Informujte svojho ošetrujúceho lekára o všetkých liekoch, ktoré užívate
alebo ste užívali v predchádzajúcom období.

/Dávkovanie/




/1. Vysoký krvný tlak/

Pokiaľ je potrebné zvýšiť dávku, malo by sa to urobiť pomaly, v 4 týždňovom
intervale.


/Pacienti, ktorí nemajú zníženú hladinu tekutín a solí a majú normálne/
/funkcie obličiek a pečene/

Terapiu sa odporúča začať dávkou ˝ tablety ZOFARIL® 30 mg raz denne
a pomaly zvyšovať vo 4 týždňovom intervale, až kým sa dosiahne optimálna
kontrola krvného tlaku.
Zvyčajná účinná dávka je 1 tableta ZOFARIL® 30 mg raz denne.
Maximálna dávka je 2 tablety ZOFARIL ® 30 mg denne, aplikuje sa raz denne
v jednej dávke alebo v dvoch rozdelených dávkach po 1 tablete.
Pokiaľ by sa nedosiahol uspokojivý terapeutický výsledok, môžu sa pridať
ďalšie lieky znižujúce krvný tlak, napríklad diuretiká.


/Pacienti s podozrením na zníženie objemu tekutín alebo solí/

U pacientov s vysokým rizikom môže vzniknúť hypotenzia po prvej dávke
(pozri časť Upozornenia). Začiatok liečby ACE inhibítormi vyžaduje najprv
úpravu nedostatku solí a /alebo objemu tekutín, prerušenie existujúcej
liečby diuretikami 2 – 3 dni predtým ako sa začne s aplikáciou ACE
inhibítora. Odporúča sa počiatočná dávka ˝ tablety ZOFARIL ® 30 mg. Pokiaľ
by tieto opatrenia neboli možné, počiatočná denná dávka je 7,5 mg vápenatej
soli zofenoprilu (1 tableta ZOFARIL ® 7,5 mg).


/Pacienti s nedostatočnou činnosťou obličiek a dialyzovaní pacienti/

Pacientom, ktorí majú len mierne porušené funkcie obličiek (klírens
kreatinínu > 45 ml /min) sa dávka nemusí meniť. Pacientom s miernym alebo
závažným poškodením (klírens kreatinínu < 45 ml /min) by sa malo dávkovanie
znížiť na polovicu a užívať celú dávku raz denne.
Počiatočná dávka u dialyzovaných pacientov by sa mala znížiť na štvrtinu
dávky pre pacientov s normálnymi renálnymi funkciami.


/Pacienti vo vyššom veku/

Pokiaľ majú starší pacienti normálne hodnoty klírensu kreatinínu nie je
potrebná úprava dávky.
Starším pacientom so zníženým klírensom kreatinínu (menej ako 45 ml /min)
sa odporúča dávku znížiť na polovicu.


/Poškodenie funkcie pečene/

U hypertenzívnych pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene
sa terapia začína polovičnou dávkou z odporučenej dávky pre pacientov
s normálnymi funkciami.
U pacientov so závažným poškodením funkcie pečene sa ZOFARIL ® 30 mg nesmie
použiť.


/2. Akútny infarkt myokardu/

Liečba liekom ZOFARIL ® 30 mg by sa mala začať do 24 hodín po objavení sa
príznakov akútneho infarktu myokardu a má trvať 6 týždňov.

Odporúča sa nasledovné dávkovanie:
- 1. a 2. deň - Ľ tablety ZOFARIL ® 30 mg každých 12 hodín
- 3. a 4. deň - ˝ tablety ZOFARIL ® 30 mg každých 12 hodín
- 5. a ďalšie dni - 1 tableta ZOFARIL ® 30 mg každých 12 hodín

Pokiaľ by bol na začiatku liečby alebo v prvých troch dňoch po infarkte
veľmi nízky krvný tlak, denné dávky sa nemôžu zvyšovať, prípadne sa preruší
užívanie toho lieku.
Po 6 týždňoch je nutné pacienta znovu vyšetriť, u pacientov bez príznakov
nedostatočnej funkcie ľavej komory alebo srdcového zlyhania sa má liečba
prerušiť. U pacientov s týmito príznakmi môže byť liečba dlhodobá.

/Starší pacient/

Pacientom s infarktom myokardu starším ako 75 rokov treba ZOFARIL ® 30 mg
podávať opatrne.

/Spôsob a doba podávania/
Tablety ZOFARIL® 30 mg sa užívajú pred jedlom, počas jedla alebo po jedle,
ale vždy sa zapijú dostatočným množstvom tekutiny.
Dĺžka liečby závisí od povahy ochorenia, stanoviť ju má ošetrujúci lekár.
Liečba môže trvať aj niekoľko rokov.

/Upozornenia/
Rovnako ako iné ACE inhibítory, aj zofenopril môže vyvolať výrazný pokles
krvného tlaku, hlavne po prvej dávke (hypotenzia po prvej dávke).
Pravdepodobnejší je výskyt u pacientov so zníženým objemom tekutín alebo
obsahom solí, napríklad pri užívaní liekov na zvýšenie močenia, pri diéte
s nízkym obsahom solí, počas dialýzy, pri hnačkách alebo vracaní
u pacientov so závažným zlyhaním srdca alebo s poškodenou funkciou
obličiek. Liečba týchto pacientov sa má začať pod dôsledným dohľadom lekára
(uprednostňuje sa hospitalizácia), podaním nízkych dávok a starostlivým
nastavením dávky.

Pokiaľ je to možné, na začiatku liečby liekom ZOFARIL® 30 mg by sa malo
dočasne prerušiť podávanie diuretík. Dôležité je to hlavne u pacientov
s poruchami cirkulácie krvi srdcom alebo mozgom, výrazný pokles krvného
tlaku by u nich mohol spôsobiť infarkt alebo mozgovú príhodu.
Príznakmi výrazného pokles krvného tlaku môžu byť pocit chladu v rukách
a nohách, bledosť, pocit zvonenia v ušiach, búšenie srdca, rýchly pulz,
potenie, nejasné videnie, závraty až bezvedomie. Pokiaľ by ste spozorovali
takéto príznaky, ihneď informujte lekára a ľahnite si na chrbát.

U pacientov s vážnym zlyhaním srdca, po infarkte a s vysokým krvným tlakom,
ktorý je spojený s ochorením obličiek lekár musí dôsledne zvážiť liečbu
liečby liekom ZOFARIL® 30 mg a začiatok liečby dôsledne sledovať.

U pacientov s infarktom, u tých, ktorí majú poškodenú funkciu obličiek,
pečene alebo sa liečia dialýzou použitie zofenoprilu nie je ešte
dostatočne preskúmané, preto liek ZOFARIL® 30 mg nie je pre nich vhodný.

Pri dialýze niektorými membránami {poly (akrylonitrilová, natrium-2-
metylalylsulfonátová)} a súčasnom podaní ACE inhibítorov je pravdepodobný
vznik vážnych alergických reakcií ako napríklad opuch tváre, sčervenanie
s pocitom tepla, pokles krvného tlaku, ťažkosti s dýchaním. Reakcia sa môže
objaviť niekoľko minút po začiatku hemodialýzy. U týchto pacientov je na
znižovanie krvného tlaku nutné použiť iné membrány alebo lieky na
znižovanie krvného tlaku (antihypertenzíva) z inej skupiny.
Vzhľadom na riziko vzniku alergickej reakcie sa na znižovanie krvného tlaku
musí použiť liek z inej skupiny aj u pacientov liečených LDL aferézou
(výmena krvnej plazmy kvôli veľmi vysokým hladinám cholesterolu) s dextran
sulfátom alebo pri desenzibilizačnej liečbe voči uštipnutiu hmyzom.

Nie sú skúsenosti s podávaním lieku ZOFARIL® 30 mg u pacientov
s transplantovanými obličkami.

Pri niektorých poruchách nadobličiek (primárny aldosteronizmus) nie sú ACE
inhibítory dostatočne účinné, preto by sa nemali používať.

Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa u pacientov liečených ACE inhibítormi
môže vyskytnúť tzv. angioedém (opuch tváre, končatín, pier, slizníc,
jazyka, hlasiviek a /alebo hrtanu). Liečbu ACE inhibítormi treba ihneď
prerušiť. Angioneurotický edém prejavujúci sa na jazyku, hlasivkách alebo
hrtane môže byť smrteľný. V takomto prípade je nutná okamžitá pomoc lekára.

ACE inhibítory nie sú vhodné pre pacientov, ktorí užívajú lieky s obsahom
draslíka alebo diuretiká šetriace draslík. Pokiaľ je takáto kombinácia
potrebná, musí sa často monitorovať hladina draslíka v sére.

U pacientov s prekážkou na výtoku krvi z ľavej komory, so zvýšeným
vylučovaním bielkovín z poškodených obličiek a u pacientov so psoriázou
(riziko zhoršenia) sa ACE inhibítory musia predpisovať opatrne a liečba
musí byť pod dohľadom lekára.

U pacientov, ktorí majú poškodené funkcie obličiek (hlavne pokiaľ sú
poškodené cievy aj tkanivový systém), ako aj u pacientov liečených liekmi
znižujúcimi aktivitu imunitného systému, môžu vzniknúť zmeny v počte
krvných buniek (tzv. neutropénia alebo agranulocytóza). Vyvolané zmeny sú
reverzibilné, po ukončení liečby ACE inhibítorom sa stav upraví.

Agranulocytóza môže vzniknúť aj ako dôsledok poruchy imunitného systému
organizmu, prejaviť sa môže ako horúčka, opuch lymfatických uzlín a /alebo
zápal v ústach alebo v hrdle. V takýchto prípadoch treba ihneď navštíviť
lekára, liečba sa má ukončiť a a je potrebné skontrolovať krvný obraz.

ACE inhibítory môžu zosilniť znižovanie krvného tlaku anestetikami, preto
treba anesteziológa informovať o liečbe týmito liekmi.

Liek obsahuje laktózu (mlečny cukor). Ak vám váš lekár povedal, že
neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pre užitím tohto lieku.


Tehotenstvo a dojčenie

ZOFARIL® 30 mg sa počas tehotenstva nesmie užívať, nemali by ho užívať ženy
v plodnom veku, pokiaľ nie sú chránené účinnou antikoncepciou.
Vápenatá soľ zofenoprilu prechádza do materského mlieka, preto sa
ZOFARIL® 30 mg nemá používať v období dojčenia.


Použitie u detí

Bezpečnosť a účinnosť lieku ZOFARIL® 30 mg u detí sa doteraz nestanovila,
preto jeho používanie v tomto veku nie je vhodné.


Starší pacienti

ZOFARIL® 30 mg sa má u pacientov s infarktom srdca vo veku vyššom ako 75
rokov používať opatrne (pozri „Dávkovanie“)


Vplyv na vedenie vozidiel a obsluhu strojov

Pri týchto činnostiach je treba mať na pamäti, že občas môže vzniknúť
závrat alebo pocit únavy.

Liek sa nemá používať po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na obale.
Liek uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.


/Balenie/
Biele okrúhle vypuklé filmom obalené tablety
7, 14 a 28 filmom obalených tabliet v balení

/Dátum poslednej revízie:/
Február 2009

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA č. 1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE ev. č. 2108/05628
a 2108/05629



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

ZOFARIL 7,5 mg
ZOFARIL 30 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 filmom obalená tableta obsahuje liečivo:
ZOFARIL 7,5 mg - 7,5 mg zofenoprilum calcicum equiv. 7,2 mg zofenoprilum
ZOFARIL 30 mg - 30 mg zofenoprilum calcicum equiv. 28,7 mg zofenoprilum

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta
ZOFARIL 7,5 mg: biele okrúhle konvexné filmom obalené tablety.
ZOFARIL 30 mg: biele podlhovasté filmom obalené tablety s deliacou ryhou.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie



Hypertenzia

Mierna až stredná esenciálna hypertenzia.


Akútny infarkt myokardu

ZOFARIL je indikovaný do 24 hodín po vzniku akútneho infarktu myokardu so
symptómami zlyhania srdca alebo bez nich, u pacientov, ktorí majú stabilnú
hemodynamiku a nedostávajú trombolytickú terapiu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

ZOFARIL sa užíva bez ohľadu na príjem potravy, môže sa užívať pred, počas
alebo po jedle. Dávka sa musí vytitrovať podľa odpovede pacienta na
terapiu.


/Hypertenzia/

Potreba titrovať dávku sa zisťuje zmeraním krvného tlaku tesne pred
aplikáciou ďalšej dávky. Dávka sa môže zvyšovať v 4-týždňovom intervale.


/Pacienti bez deplécie objemu alebo solí/

Terapiu sa odporúča začať dávkou 15 mg raz denne a titrovať, až kým sa
dosiahne optimálna hodnota krvného tlaku.
Zvyčajná efektívna dávka je 30 mg jedenkrát denne.
Maximálna dávka je 60 mg denne, aplikuje sa raz denne, môže sa rozdeliť aj
do dvoch denných dávok.
Pokiaľ by sa nedosiahol uspokojivý terapeutický výsledok, môžu sa pridať
ďalšie antihypertenzíva, napríklad diuretiká.


/Pacienti so suspektnou depléciou objemu alebo solí/

U vysoko rizikových pacientov môže dôjsť k hypotenzii po prvej dávke (pozri
časť 4.4). Iniciácia terapie ACE inhibítormi vyžaduje najprv úpravu
deficitu solí a /alebo objemu, prerušenie existujúcej diuretickej terapie 2
– 3 dni pred aplikáciou ACE inhibítora a počiatočnú dávku 15 mg denne.
Pokiaľ by tieto opatrenia neboli možné, odporúča sa počiatočná denná dávka
7,5 mg.
Pacientov s rizikom vzniku závažnej akútnej hypotenzie je nutné dôsledne
monitorovať, podľa možnosti v nemocnici, až kým neodznie maximálny účinok
očakávaný po aplikácii prvej dávky a vždy, keď sa zvyšuje dávka ACE
inhibítora a /alebo diuretika. Platí to aj pre pacientov s diagnózou angina
pectoris alebo s cerebrovaskulárnymi ochoreniami, kde je nadmerná
hypotenzia spojená s rizikom vzniku infarktu myokardu alebo
cerebrovaskulárnej príhody.


/Pacienti s renálnou insuficienciou a dialyzovaní pacienti/

U hypertenzívnych pacientov s mierne porušenými funkciami obličiek (klírens
kreatinínu > 45 ml /min) sa môže zachovať rovnaký aplikačný režim (dávka
jedenkrát denne) ako u pacientov s normálnymi renálnymi funkciami.
Pacientom so stredne závažným alebo ťažkým poškodením (klírens kreatinínu <
45 ml /min) je vhodné dávku znížiť na polovicu, dávkovanie raz denne nie je
potrebné meniť.

Počiatočná dávka a režim dávkovania ZOFARIL-u u dialyzovaných
hypertenzných pacientov by sa mala znížiť na štvrtinu dávky pre pacientov
s normálnymi renálnymi funkciami.

Z nedávnych klinických skúseností vyplynulo, že u pacientov liečených ACE
inhibítormi je vysoká incidencia anafylaktoidných reakcií počas hemodialýzy
vysoko priepustnými membránami, alebo počas LDL aferézy (pozri časť 4.4).


/Starší pacienti/

Pokiaľ majú starší pacienti normálne hodnoty klírensu kreatinínu nie je
potrebná úprava dávky.
Starším pacientom so zníženým klírensom kreatinínu (menej ako 45 ml /min)
sa odporúča znížiť dávku na polovicu.

Klírens kreatinínu sa môže stanoviť zo sérového kreatinínu podľa
nasledovného vzorca:
1, 23 x (140 – vek) x hmotnosť (kg)
Klírens kreatinínu (ml /min) =
kreatinín v sére ((mol/l)

Uvedená metóda je vypracovaná pre stanovenie klírensu kreatinínu u mužov.
Na zistenie klírensu kreatinínu u žien sa výsledná hodnota vynásobí
faktorom 0,85.


/Poškodenie pečene/

U hypertenzných pacientov s miernym až stredným poškodením pečene sa
terapia začína polovičnou dávkou voči dávke odporučenej pre pacientov
s normálnymi hepatálnymi funkciami.
U pacientov so závažným poškodením pečene je terapia liekom ZOFARIL
kontraindikovaná.


/Deti/

Bezpečné používanie ZOFARIL-u a jeho účinnosť sa u detí doteraz
nestanovila, preto jeho aplikácia deťom nie je vhodná.


/Akútny infarkt myokardu/

Terapia ZOFARIL-om sa má začať do 24 hodín po objavení sa príznakov
akútneho infarktu myokardu a má trvať 6 týždňov.

Odporúča sa nasledujúce dávkovanie:
- 1. a 2. deň - 7,5 mg každých 12 hodín
- 3. a 4. deň - 15 mg každých 12 hodín
- 5. a ďalšie dni - 30 mg každých 12 hodín

Pokiaľ by bol na začiatku terapie alebo v prvých troch dňoch po infarkte
myokardu veľmi nízky systolický tlak (? 120 mg Hg), denné dávky sa nemajú
zvyšovať. Ak vznikne hypotenzia (? 100 mg Hg) v terapii sa pokračuje
dávkou, ktorú pacient toleroval predtým. Pri vzniku závažnej hypotenzie
(systolický tlak v dvoch po sebe idúcich meraniach s minimálne 1 hodinovým
odstupom nižší ako 90 mm Hg) je nutné terapiu prípravkom ZOFARIL prerušiť.

Po 6 týždňoch je nutné pacienta znovu vyšetriť a u pacientov bez príznakov
dysfunkcie ľavej komory alebo srdcového zlyhania sa môže terapia prerušiť.
U pacientov s týmito príznakmi môže byť terapia dlhodobá.

Pokiaľ je to potrebné, môžu pacienti dostávať aj štandardnú terapiu
nitrátmi, kyselinou acetylsalicylovou alebo ?-blokátormi.


/Pacienti vo vyššom veku/

ZOFARIL 7,5 mg treba pacientom s infarktom myokardu starším ako 75 rokov
aplikovať opatrne.


/Pacienti s poškodením funkcie obličiek a dialyzovaní pacienti/

Účinnosť a bezpečnosť lieku ZOFARIL u pacientov s infarktom myokardu,
ktorí majú poškodenú funkciu obličiek, alebo sú dialyzovaní, nie je
dokázaná, preto jeho aplikácia nie je vhodná.


/Pacienti s poškodením funkcie pečene/

Účinnosť a bezpečnosť lieku ZOFARIL u pacientov s infarktom myokardu,
ktorí majú poškodenú funkciu pečene, nie je dokázaná, preto jeho aplikácia
nie je vhodná.

4. 3 Kontraindikácie

- precitlivenosť na vápenatú soľ zofenoprilu, iné ACE inhibítory alebo
ktorúkoľvek zložku lieku
- angioneurotický edém v anamnéze v spojení s terapiou inými ACE
inhibítormi
- vrodený alebo idiopatický angioneurotický edém
- ťažké poškodenie funkcie pečene
- gravidita
- laktácia
- ženy vo fertilnom veku pokiaľ nie sú chránené účinnou antikoncepciou
- bilaterálna stenóza renálnych artérií alebo unilaterálna stenóza artérie
solitárnej obličky.

4. 4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


/Hypotenzia/

Rovnako ako iné ACE inhibítory, aj ZOFARIL môže vyvolať výrazný pokles
krvného tlaku, zvlášť po prvej dávke. Symptomatická hypotenzia sa
u nekomplikovaných hypertenzných pacientov vyskytuje vzácne.
Pravdepodobnejší je výskyt u pacientov so zníženým objemom, ktorý je
dôsledkom diuretickej terapie, diéty so zníženým obsahom solí, dialýzy,
hnačky alebo vracania. Doposiaľ je popísaná hlavne u pacientov so závažným
zlyhaním srdca spojeným s renálnou insuficienciou, ale aj bez nej. Vyššia
pravdepodobnosť vzniku je u pacientov, ktorí sú liečení diuretikami,
u pacientov s hyponatriémiou alebo s funkčným poškodením obličiek. Terapia
by sa mala u týchto pacientov začínať pod dôsledným dohľadom lekára,
preferuje sa hospitalizácia, aplikáciou nízkych dávok a starostlivou
titráciou dávky.
Na začiatku aplikácie lieku ZOFARIL by sa mala diuretická terapia dočasne
prerušiť, pokiaľ je to možné. Platí to najmä u pacientov s diagnózou angína
pektoris alebo cerebrovaskulárnymi ochoreniami, u ktorých príliš výrazné
zníženie krvného tlaku môže spôsobiť infarkt myokardu alebo
cerebrovaskulárnu príhodu.


Pokiaľ by vznikla hypotenzia, pacienta treba uložiť na lôžko. Potrebné môže
byť doplnenie objemu i.v. aplikáciou fyziologického roztoku. Vznik
hypotenzie po iniciálnej dávke nevylučuje možnosť starostlivého
vytitrovania dávky pri správnom manažmente terapie.


/Hypotenzia u akútneho infarktu myokardu/

Terapia liekom ZOFARIL u pacientov s akútnym infarktom myokardu sa nesmie
začínať pokiaľ existuje riziko vzniku pridruženej závažnej hemodynamickej
depresie po terapii vazodilatačnými liečivami. Patria sem pacienti so
systolickým tlakom < 100 mm Hg alebo s kardiogénnym šokom. Terapia liekom
ZOFARIL môže viesť u pacientov s akútnym infarktom myokardu k závažnej
hypotenzii. V prípadoch perzistentnej hypotenzie (systolický tlak < 90 mm
Hg dlhšie ako 1 hodinu) je potrebné terapiu liekom ZOFARIL prerušiť.
Pacientom so závažným infarktom myokardu sa môže ZOFARIL aplikovať len
vtedy, keď sú hemodynamicky stabilní.


/Infarkt myokardu u pacientov s funkčnými poruchami pečene/

Účinnosť a bezpečnosť lieku ZOFARIL sa u týchto pacientov neštudovala,
neodporúča sa aplikovať.


/Starší pacienti/

Pacientom po infarkte myokardu starším ako 75 rokov sa musí ZOFARIL
aplikovať opatrne.


/Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou/

Pacienti s renovaskulárnou hypertenziou, s už existujúcou bilaterálnou
stenózou renálnych artérií alebo s arteriálnou stenózou solitárnej obličky
sú pri terapii ACE inhibítormi vystavení zvýšenému riziku vzniku závažnej
hypotenzie a renálnej insuficiencie. Aplikácia diuretík môže k tomuto stavu
prispievať. Strata renálnych funkcií môže nastať už s malými zmenami hladín
sérového kreatinínu najmä u pacientov s unilaterálnou stenózou renálnej
artérie. Pokiaľ sa terapia liekom ZOFARIL považuje za absolútne potrebnú,
pacient má byť hospitalizovaný a dôsledne monitorovaný, terapiu treba
začať nízkymi dávkami a dávky starostlivo vytitrovať. Aplikáciu diuretík je
potrebné na začiatku terapie liekom ZOFARIL dočasne prerušiť a dôsledne
monitorovať renálne funkcie počas prvých niekoľkých týždňov liečby.


/Pacienti s renálnou insuficienciou/

U týchto pacientov je potrebná opatrnosť, ZOFARIL sa aplikuje v znížených
dávkach. Počas terapie je nutné dôsledné monitorovanie renálnych funkcií
podľa klinického vývoja. V súvislosti s liečbou ACE inhibítormi je popísané
renálne zlyhanie hlavne u pacientov so závažným zlyhaním srdca alebo
u pacientov s ochoreniami obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie.
U niektorých pacientov, ktorí nemajú zjavné pre-existujúce ochorenie
obličiek sa zvýšila močovina v krvi a koncentrácia kreatinínu, hlavne počas
súbežnej terapie diuretikami. V takýchto prípadoch môže byť potrebné znížiť
dávku ACE inhibítora a /alebo prerušiť aplikáciu diuretík. V prvých
týždňoch terapie sa odporúča dôsledné monitorovanie renálnych funkcií.
Doposiaľ nie je známa účinnosť a bezpečnosť prípravku ZOFARIL u pacientov
s infarktom myokardu, ktorí majú poškodené obličky, preto pacientom
s hodnotou kreatinínu v sére ? 177 (mol/l a proteínúriou ? 500 mg /deň sa
pri infarkte myokardu ZOFARIL nemá aplikovať.


/Dialyzovaní pacienti/

Pokiaľ sa pri dialýze pacientov liečených ACE inhibítormi používajú vysoko
priepustné polyakrylnitrilové membrány, je pravdepodobné, že niekoľko minút
po začiatku hemodialýzy vznikne anafylaktoidná reakcia s takými prejavmi
ako opuch tváre, sčervenanie, hypotenzia a dyspnoe. U týchto pacientov sa
odporúča použiť alternatívne membrány alebo alternatívne antihypertenzíva.
Účinnosť a bezpečnosť prípravku ZOFARIL u pacientov s infarktom myokardu,
ktorí sú súčasne liečení hemodialýzou nie je známa, preto sa jeho aplikácia
neodporúča.


/Pacienti liečení LDL aferézou/

U pacientov liečených ACE inhibítormi, ktorým sa aplikuje LDL aferéza s
dextransulfátom môže vzniknúť anafylaktoidná reakcia podobne ako
u pacientov na hemodialýze s vysokopriepustnými membránami. Tejto skupine
pacientov sa preto odporúča terapia inými typmi antihypertenzív.


/Anafylaktoidná reakcia počas desenzibilizácie alebo po poštípaní hmyzom/

Veľmi zriedkavo môže u týchto pacientov vzniknúť až život ohrozujúca
anafylaktoidná reakcia, ktorej sa dá vyhnúť dočasným prerušením terapie ACE
inhibítormi pred každou desenzibilizáciou.


/Transplantácia obličiek/

Doposiaľ nie sú skúsenosti s aplikáciou lieku ZOFARIL pacientom, ktorým
bola v krátkom intervale pred plánovanou liečbou transplantovaná oblička.


/Primárny aldosteronizmus/

Vzhľadom na to, že pacienti s primárnym aldosteronizmom neodpovedajú na
terapiu antihypertenzívnymi liečivami, ktoré inhibujú renínový-
angiotenzínový systém, neodporúča sa terapia zofenoprilom.


/Angioedém/

U pacientov liečených ACE inhibítormi sa môže vyskytnúť angioedém tváre,
končatín, pier, slizníc, jazyka, hlasiviek a /alebo hrtanu, najčastejšie
v prvých týždňoch terapie. V zriedkavých prípadoch sa však môže vyvinúť
závažný angioedém aj po dlhodobej terapii inhibítorom enzýmu konvertujúceho
angiotenzín. Pokiaľ by sa vyskytol takýto prípad, je nutné ihneď prerušiť
liečbu a použiť liečivo z inej skupiny.
Angioedém jazyka, hlasiviek alebo hrtana môže byť fatálny. Pri jeho vzniku
je preto nutné poskytnúť prvú pomoc - okamžite podať subkutánne roztok
adrenalínu 1:1000 (0,3 až 0,5 ml), alebo pomaly intravenózne aplikovať
adrenalín 1 mg /ml (nariedený podľa inštrukcií), súčasne dôsledne
monitorovať EKG a krvný tlak. Pacienta treba hospitalizovať a pozorovať
aspoň 12 až 24 hodín, kým úplne nevymiznú všetky symptómy, nesmie byť
prepustený.


/Kašeľ/

Počas terapie prípravkom ZOFARIL sa môže vyskytovať suchý, neproduktívny
kašeľ, ktorý vymizne po ukončení liečby.


/Hyperkaliémia/

Počas liečby ACE inhibítormi sa môže hyperkaliémia objaviť najmä
u pacientov s renálnou insuficienciou a /alebo so srdcovým zlyhaním.
Neodporúča sa doplňovať hladinu draslíka alebo aplikovať diuretiká šetriace
draslík, pretože by to mohlo viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny
draslíka v plazme. Pokiaľ je súbežná aplikácia uvedených liečiv potrebná,
je nutné často monitorovať hladinu draslíka v sére.


/Chirurgické zákroky / anestézia/

ACE inhibítory môžu počas väčšieho chirurgického zákroku alebo anestézie
vyvolať hypotenziu až hypotenzívny šok. Pokiaľ nie je možné prerušiť
terapiu ACE inhibítormi, nutné je dôsledne monitorovať intravaskulárny
a plazmatický objem.


/Aortálna stenóza / Hypertrofická kardiomyopatia/

U pacientov s obštrukciou výtoku z ľavej komory je pri aplikácii ACE
inhibítorov potrebná opatrnosť.


/Neutropénia/agranulocytóza/

Predpokladá sa, že riziko vzniku neutropénie koreluje s dávkou a typom
liečiva a závisí od klinického stavu pacienta. U nekomplikovaných pacientov
sa vyskytuje veľmi zriedkavo. Môže sa vyskytnúť u pacientov s určitým
stupňom renálneho poškodenia, hlavne vtedy, keď je spojené s kolagénovými
vaskulárnymi ochoreniami, ako je napríklad systémový lupus erythematosus,
sklerodermia a počas imunosupresívnej liečby. Tento stav je po ukončení
terapie ACE inhibítormi reverzibilný.


/Psoriáza/

Aplikácia ACE inhibítorov u pacientov so psoriázou vyžaduje opatrnosť.


/Proteínúria/

Proteínúria sa môže vyskytnúť najmä u pacientov s už existujúcim funkčným
poškodením obličiek alebo pri aplikácii relatívne vysokých dávok ACE
inhibítorov.

Liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, laponského deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie


Neodporúčané kombinácie



/Diuretiká šetriace draslík alebo dopĺňanie hladiny draslíka/

ACE inhibítory znižujú straty draslíka indukované diuretikami. Diuretiká
šetriace draslík ako spironolaktón, triamteren alebo amilorid, potravinové
doplnky s obsahom draslíka alebo substituenty solí, ktoré obsahujú draslík,
môžu viesť k signifikantnému zvýšeniu hladiny draslíka v sére. Ak je nutná
súbežná liečba kvôli dokázanej hypokaliémii, musí sa aplikovať opatrne,
s častými kontrolami hladiny draslíka v sére.


Upozornenia na ďalšie kombinácie



/Diuretiká/

U pacientov liečených diuretikami, obzvlášť u tých, ktorí majú znížený
objem a /alebo depléciu solí, môže vzniknúť v iniciačnej fáze terapie ACE
inhibítormi výrazný pokles krvného tlaku. Kvôli prevencii vzniku hypotenzie
sa odporúča začínať liečbu nižšími dávkami ACE inhibítorov.
Dávky treba zvyšovať veľmi opatrne.


/Lítium/

Súbežná aplikácia ACE inhibítorov s lítiom môže znížiť vylučovanie lítia,
preto je pri tejto kombinácii potrebné často monitorovať hladinu lítia.


/Anestetiká/

ACE inhibítory môžu zosilniť hypotenzívny účinok niektorých anestetík.


/Narkotiká / Antipsychotiká/

Môže sa vyvinúť posturálna hypotenzia.


/Antihypertenzíva/

ß-blokátory , ?-blokátory a diuretiká môžu zosilniť hypotenzívny účinok ACE
inhibítorov.


/Cimetidín/

Môže sa zvýšiť riziko hypotenzívneho účinku.


/Cyklosporín/

Pri súbežnej aplikácii s ACE inhibítormi sa zvyšuje riziko renálnej
dysfunkcie.


/Allopurinol/

Pri súbežnej aplikácii sa zvyšuje riziko výskytu reakcií precitlivenosti.
Zo skúseností s aplikáciou s inými ACE inhibítormi vyplýva aj zvýšené
riziko leukopénie.


/Inzulín a perorálne antidiabetiká/

Pri súčasnej aplikácii s ACE inhibítormi je zvýšené riziko hypoglykémie.


/Hemodialýza s použitím vysoko priepustných membrán/

Zvýšené riziko anafylaktoidných reakcií pri súčasnej aplikácii ACE
inhibítorov.

/Cytostatiká, imunosupresívne liečivá, systémové kortikosteroidy alebo/
/prokaínamid/
Pri súčasnej aplikácii s ACE inhibítormi sa zvyšuje riziko leukopénie.


/Nesteroidové protizápalové lieky/

Aplikácia NSAID môže znížiť antihypertenzívny účinok ACE inhibítorov. Okrem
toho sa popisuje, že NSAID a ACE inhibítory majú pri spoločnej aplikácii
aditívny účinok na zvýšenie hladiny draslíka v sére, kým funkcia obličiek
sa môže znížiť. Tieto účinky sú v podstate reverzibilné, vyskytujú sa
hlavne u pacientov s porušenou funkciou obličiek.


/Antacidá/

Znižujú biologickú dostupnosť ACE inhibítorov.


/Sympatomimetiká/

Môžu redukovať antihypertenzívnu účinnosť ACE inhibítorov.


/Alkohol/

Zvyšuje hypotenzívny účinok.


/Potrava/

Môže znižovať rýchlosť, ale nie rozsah absorpcie liečiva.


Iné interakcie

Priame klinické údaje o interakcii zofenoprilu s inými liečivami, ktoré sa
metabolizujú CYP enzýmami, nie sú dostupné. V /in vitro/ štúdiách sa však
nedokázal potenciál zofenoprilu k interakciám s liečivami, ktoré sa
metabolizujú touto cestou.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
ZOFARIL je počas gravidity kontraindikovaný, nemá sa aplikovať ani u žien
vo fertilnom veku, pokiaľ nie sú chránené účinnou antikoncepciou.

Expozícia plodu v druhom a treťom trimestri bola spojená s neonatálnou
hypotenziou, zlyhaním obličiek, deformáciou tváre alebo lebky a /alebo
smrťou. Dôsledkom zníženej funkcie obličiek plodu môže byť aj
oligohydramnióza. V tejto spojitosti sú popísané kontraktúry končatín,
kraniofaciálna deformácia, vývoj hypoplastických pľúc a spomalenie
intrauterinného rastu. U dojčiat exponovaných ACE inhibítorom /in/
/utero/ treba dôsledne monitorovať, či nedochádza k hypotenzii, oligúrii
a hyperkaliémii. Oligúria sa môže upraviť podporou krvného tlaku a renálnej
perfúzie.

Nie je známe, či expozícia v prvom trimestri môže negatívne ovplyvniť vývoj
plodu. Ženy, ktoré otehotnejú počas terapie ACE inhibítormi, je nutné
informovať o potenciálnom riziku pre plod.

/Laktácia/
Vzhľadom na to, že sa liečivo vylučuje do materského mlieka, ZOFARIL sa
nemá aplikovať dojčiacim matkám.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Doteraz nie sú žiadne štúdie, ktoré by sa zaoberali vplyvom lieku ZOFARIL
na tieto schopnosti. Avšak pri vykonávaní týchto činností treba pamätať na
to, že občas sa môže vyskytnúť ospalosť, závraty a únava.

8. Nežiaduce účinky

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa zaznamenali
v klinickej praxi u pacientov liečených liekom ZOFARIL. Uvedené sú podľa
jednotlivých orgánov tela a zoradené podľa častosti výskytu. Častosť
výskytu sa hodnotila nasledovne: veľmi časté ((1/10), časté ((1/100 až
<1/10), menej časté ((1/1 000 až <1/100), zriedkavé ((1/10 000 až
<1/1 000), veľmi zriedkavé (<10 000).


|Celkové príznaky a reakcie v mieste podania |
|časté: |únava |
|menej časté: |slabosť |
| |
|Gastrointestinálne poruchy |
|časté: |nauzea /vracanie |
| |
|Poruchy kostrového svalstva a spojivových tkanív |
|menej časté: |svalové kŕče |
| |
|Poruchy nervového systému |
|časté: |závraty, bolesť hlavy |
| |
|Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína |
| |kašeľ |
|časté: | |
| |
|Poruchy kože a podkožných tkanív |
|menej časté: |raš |
|zriedkavé: |angioedém |


V spojení s terapiou ACE inhibítormi sa pozorovali aj nasledujúce nežiaduce
účinky:


/Kardiovaskulárny systém/

Závažná hypotenzia na začiatku liečby sa vyskytuje hlavne u niektorých
rizikových skupín (pozri časť 4.4). Môžu sa objaviť aj také symptómy ako
závraty, pocit slabosti, porucha videnia, vzácne aj poruchy vedomia
(synkopy).

Ojedinelo sa v spojení s hypotenziou po aplikácii ACE inhibítorov vyskytla
aj tachykardia, palpitácie, arytmie, angína pektoris, infarkt myokardu,
prechodné ataky ischémie a krvácanie do mozgu.

Zriedkavo sa popisuje periférny edém, ortostatická hypotenzia a bolesti na
hrudi.


/Muskuloskeletálny systém/

Občas bolesti svalov a kŕče.


/Renálny systém/

Môže vzniknúť alebo sa zosilniť už existujúca renálna insuficiencia.
Popísané je aj akútne zlyhanie obličiek (pozri časť 4. 4).


Respiračný systém

ACE inhibítory vyvolávajú kašeľ u značnej časti pacientov. Vzácnejší je
výskyt dyspnoe, sinusitídy, rinitídy, glositídy, bronchitídy
a bronchospazmu. ACE inhibítory sa spájajú aj so vznikom angioneurotického
edému na tvári a orofaryngeálnych tkanivách, vyskytujú sa len u malého
počtu pacientov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch angioneurotický edém
lokalizovaný v horných dýchacích cestách môže spôsobiť fatálnu obštrukciu
dýchacích ciest.

/Gastrointestinálny trakt/
Občas sa vyskytuje nauzea, abdominálne bolesti, vracanie, hnačka,
obstipácia a sucho v ústach.
V individuálnych prípadoch sa v súvislosti s terapiou ACE inhibítormi
popisuje cholestatická žltačka, hepatitída, pankreatitída a ileus.


/Koža/

Občas sa môžu vyskytnúť alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti
ako sú vyrážky, pruritus, žihľavka, multiformný erytém, Stevensonov-
Johnsonov syndróm, toxická nekrolýza epidermy, eflorescencie podobné
psoriáze, alopécia. Tieto symptómy môžu byť spojené s horúčkou, svalovou
bolesťou, bolesťami kĺbov, eozinofíliou a /alebo zvýšenými titrami ANA.


/Nervový systém/

Občasné bolesti hlavy, závraty, slabosť; vzácne depresie, zmeny nálady,
poruchy spánku, parestézie, impotencia, poruchy rovnováhy, zmätenosť,
tinitus, neostré videnie a poruchy chuti.


/Laboratórne parametre/

Zvýšenie hladiny močoviny v krvi a kreatinínu v sére je po prerušení liečby
reverzibilné, zvlášť u pacientov s renálnou insuficienciou, závažným
zlyhaním srdca a renovaskulárnou hypertenziou. U malého počtu pacientov
došlo k poklesu hemoglobínu, hematokritu, počtu doštičiek a bielych
krviniek, vrátane agranulocytózy a pancytopénie. U pacientov s deficitom
glukózo-6-fosfát dehydrogenázy sa vyskytla hemolytická anémia. Popísané je
aj zvýšenie hladín hepatálnych enzýmov a bilirubínu.


/Všeobecné/

Zriedkavé je zvýšené potenie, sčervenanie a nadmerné močenie.

4.9 Predávkovanie


Symptómami predávkovania je závažná hypotenzia, šok, stupor, bradykardia,
poruchy elektrolytov a renálne zlyhanie.

Po požití nadmernej dávky treba pacienta dôsledne monitorovať, najlepšie na
jednotke intenzívnej starostlivosti. Potrebné je často vyšetrovať
elektrolyty a kreatinín v sére. Terapeutický prístup závisí od povahy
a závažnosti symptómov. Pokiaľ od požitia nadmernej dávky uplynul len
krátky čas, môže sa urobiť laváž žalúdka, podať aktívne uhlie a síran sodný
na zabránenie absorpcie. Ak už došlo k hypotenzii, pacienta treba uložiť do
antišokovej polohy a starostlivo zvážiť aplikáciu krvných expanderov a
/alebo terapiu angiotenzínom II. Pri bradykardii alebo rozsiahlej vágovej
reakcii je vhodná aplikácia atropínu. Zvažovať sa môže aj použitie
kardiostimulátora.
ACE inhibítory sa z cirkulácie dajú odstrániť aj hemodialýzou, treba sa
však vyhnúť použitiu vysoko priepustných polyakrylonitrilových membrán.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti


/Farmakoterapeutická skupina:/ vazodilatans, ACE inhibítor, antihypertenzívum
/ATC klasifikácia/ – C09AA15

Predpokladá sa, že pozitívny účinok zofenoprilu pri hypertenzii a infarkte
myokardu podmieňuje supresia renín-angiotenzín aldosterónového systému
v plazme. Dôsledkom inhibície ACE (Ki 0,4 nM v pľúcach králikov pre
arginínovú soľ zofenoprilu) sa znižuje hladina plazmatického angiotenzínu
II, čo vedie k zníženiu vazopresorickej aktivity a zníženiu sekrécie
aldosterónu. Hoci sa sekrécia aldosterónu znižuje len v malej miere, môže
sa zvýšiť koncentrácia draslíka v sére spolu so znížením koncentrácie
sodíka a objemu tekutín. Zastavenie negatívnej spätnej väzby angiotenzínu
II na sekréciu renínu má za následok zvýšenie aktivity renínu v plazme. ACE
aktivita v plazme sa zníži o 53,4 %, resp. 74,4 % do 24 hodín po perorálnej
aplikácii jednej dávky 30 mg resp. 60 mg vápenatej soli zofenoprilu.

Inhibíciou ACE sa zvyšuje aktivita cirkulujúceho aj lokálneho
kalikreínového – kinínového systému, čo s aktiváciou prostaglandínového
systému prispieva k periférnej vazodilatácii. Je možné, že toto je
mechanizmus hypotenzívneho účinku vápenatej soli zofenoprilu, ale aj
niektorých nežiaducich účinkov.

U pacientov s hypertenziou po podaní zofenoprilu dochádza ku zníženiu
krvného tlaku v ležiacej aj stojacej polohe približne v rovnakom rozsahu,
bez kompenzačného zvýšenia srdcovej frekvencie, prejavuje sa aj tendencia
znižovania strednej systémovej vaskulárnej rezistencie.
Optimálne zníženie krvného tlaku sa u niektorých pacientov dosiahne až po
niekoľko týždňovej liečbe. Antihypertenzívny účinok sa udržiava dlhodobou
terapiou.

Náhle prerušenie liečby nebolo spojené s rýchlym vzostupom krvného tlaku.
V súčasnosti nie sú dostupné údaje o vplyvoch lieku ZOFARIL na morbiditu
a mortalitu pacientov s hypertenznou chorobou.

Napriek tomu, že sa vo všetkých štúdiách dokázal antihypertenzívny účinok,
pacienti s „utajenou“ hypertenziou (zvyčajne hypertenzná populácia s nízkou
hladinou renínu) v priemere slabšie odpovedajú na monoterapiu ACE
inhibítormi ako populácia s normálnou hladinou renínu. Táto rozdielna
odpoveď sa stráca pridaním diuretík.

Klinické účinky, ktoré má ZOFARIL po včasnej aplikácii po infarkte myokardu
sa môžu spájať s mnohými faktormi ako je zníženie hladiny angiotenzínu II
v plazme (limituje sa proces remodelácie komory, čo môže negatívne
ovplyvniť prognózu na prežitie u pacientov s infarktom myokardu) a zvýšenie
plazmatickej a tkanivovej koncentrácie vazodilatačných látok
(prostaglandínový - kinínový systém).

V randomizovanej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii, na ktorej sa
zúčastnilo 1556 pacientov s diagnózou infarkt prednej steny myokardu bez
trombolytickej terapie, sa liečba začala do 24 hodín a trvala 6 týždňov.
Incidencia primárneho kombinovaného endpointu (závažné zlyhanie srdca a
/alebo smrť do 6 týždňov) sa znížila u pacientov, ktorým sa aplikoval
zofenopril (zofenopril 7,1 %, placebo 10,6 %). Po jednom roku bol index
prežívania vyšší u pacientov zo skupiny, ktorá užívala ZOFARIL.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Vápenatá soľ zofenoprilu je prekurzorom, účinná zložka zofenoprilát
neobsahuje sulfhydrylové skupiny. Zofenoprilát vzniká v organizme
hydrolýzou z tioesterov.


Absorpcia

Vápenatá soľ zofenoprilu sa po perorálnej aplikácii rýchlo a úplne
absorbuje a prakticky úplne konverguje na účinný zofenoprilát, vrcholová
hladina v krvi sa dosiahne po 1,5 hodine. Kinetika po jednej dávke je
lineárna v rozsahu dávok 10 – 80 mg vápenatej soli zofenoprilu a nedochádza
k jeho akumulácii ani po dávkach 15 – 60 mg počas 3 týždňov. Prítomnosť
potravy v gastrointestinálnom trakte znižuje rýchlosť, ale nie rozsah
absorpcie, AUC zofenoprilátu je prakticky identická po najedení alebo na
lačno.



Distribúcia

Približne 88 % cirkulujúcej rádioaktivity meranej /ex-vivo/ po aplikácii
rádioaktivitou značenej dávky vápenatej soli zofenoprilu sa viaže na
plazmatické proteíny, rovnovážny distribučný objem je 96 litrov.


Metabolizmus

Po aplikácii rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu sa u ľudí
identifikovalo v moči osem metabolitov, ktoré tvorili 76 % rádioaktivity
v moči. Hlavný metabolit zofenoprilát (22 %) sa potom metabolizoval rôznymi
metabolickými cestami vrátane glukuronidovej konjugácie (17 %), cyklizácie
a glukuronidovej konjugácie (13 %), cysteínovej konjugácie (9 %), a S-
metylácie tiolovej skupiny (8 %). Polčas zofenoprilátu je po perorálnej
aplikácii 5,5 hodiny a celkový telesný klírens je 1300 ml /min.


Vylučovanie

Rádioaktívne značený zofenoprilát aplikovaný intravenózne sa vylučoval
močom (76 %) a stolicou (16 %), kým po perorálnom podaní rádioaktívne
značenej vápenatej soli zofenoprilu sa 69 % rádioaktivity vylúčilo močom
a 26 % stolicou. Z uvedeného vyplýva, že existujú dve eliminačné cesty
(obličkami a pečeňou).


Farmakokinetika u starších pacientov

Pokiaľ majú títo pacienti normálne renálne funkcie, nie je potrebné
upravovať dávku.


Farmakokinetika u pacientov s renálnou dysfunkciou

Z kľúčových farmakokinetických parametrov zofenoprilátu meraných po
perorálnom podaní rádioaktívne značenej vápenatej soli zofenoprilu vyplýva,
že pacienti s miernym renálnym poškodením (klírens kreatinínu > 45 a < 90
ml /min) eliminujú zofenopril z organizmu rovnakou rýchlosťou ako pacienti
s nepoškodenými obličkami (klírens kreatinínu >90 ml /min).

U pacientov so stredným až závažným renálnym poškodením (7 – 44 ml /min) sa
rýchlosť eliminácie znižuje až na 50 %, čo indikuje, že týmto pacientom by
sa mala aplikovať polovičná iniciálna dávka prípravku ZOFARIL.

Pacienti v koncovom štádiu renálneho ochorenia, na hemodialýze
a peritoneálnej dialýze majú eliminačnú rýchlosť zníženú až na 25 %
normálnej eliminačnej rýchlosti. U týchto pacientov sa má aplikovať
štvrtinová iniciálna dávka lieku ZOFARIL v porovnaní so zvyčajnou úvodnou
dávkou.


Farmakokinetika u hepatálnej dysfunkcie

Hodnota Cmax a Tmax je u pacientov s miernou až strednou hepatálnou
dysfunkciou po aplikácii jednej dávky rádioaktívne značenej vápenatej soli
zofenoprilu podobná ako u pacientov s normálnymi funkciami. Avšak hodnota
AUC u pacientov s cirhózou mala dvojnásobnú hodnotu v porovnaní
s normálnymi pacientmi, čo indikuje, že pacientom s miernou až strednou
hepatálnou dysfunkciou sa má aplikovať polovičná iniciálna dávka
v porovnaní s pacientmi, ktorí majú normálne hepatálne funkcie.
Vzhľadom na to, že nie sú žiadne farmakokinetické údaje pre vápenatú soľ
zofenoprilu a zofenoprilát u pacientov so závažnou hepatálnou dysfunkciou,
terapia zofenoprilom je u týchto pacientov kontraindikovaná.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity s opakovanou perorálnou aplikáciou trom druhom cicavcov
väčšina účinkov bola charakteristická pre ACE inhibítory. Tieto zmeny
vrátane zníženia parametrov erytrocytov, zvýšenia močovinového dusíka
v sére, zníženia hmotnosti srdca a hyperplázie buniek juxtaglomerulárneho
aparátu, sa však vyskytujú pri dávkach oveľa vyšších ako je odporučená
maximálna dávka pre človeka. V opakovaných štúdiách toxicity na psoch sa po
perorálnej aplikácii vysokých koncentrácií liečiva vyskytli dyskrázie krvi,
ktoré boli druhovo špecifické a mediované imunologicky.

Ani po 1 roku sa v opakovaných štúdiách perorálnej toxicity nezistili
signifikantné zmeny v enzýmových aktivitách cytochrómu P450 u opíc.

V štúdiách reprodukčnej toxicity sa zistilo spomalenie rastovej rýchlosti
novorodencov v závislosti od dávky, tiež nefrotoxicita a znížená
postnatálna životaschopnosť pri dávkach 90 a 270 mg /kg telesnej hmotnosti
v F1 generácii. Počas aplikácie zofenoprilu v období gravidity sa
u potkanov zistila toxicta u mláďat, u králikov vývojová toxicita, embryo-
a fetotoxicita, ale len v dávkach, ktoré boli toxické pre matku.
V štúdiách sa nezistila genotoxicita, ani klastogénne účinky.

U myší a potkanov sa nedokázala karcinogenita. Zvýšený výskyt testikulárnej
atrofie sa zaznamenal iba v štúdiách na myšiach, klinický význam nie je
známy.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro: cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum, maydis amylum,
magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica
Obal: hypromellosum, titanii dioxidum E 171, macrogolum 400, macrogolum
6000

6.2 Inkompatibility

Neuvádzajú sa.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

|Vnútorný obal:|blister PVDC /PVC /hliníková fólia |
| |papierová škatuľka |
|Vonkajší obal:|informácia pre používateľov |
| |7, 14, 28 filmom obalených tabliet v balení |
|Písomná | |
|informácia | |
|Veľkosť | |
|balenia: | |


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom.

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Berlin Chemie AG
Glienicker Weg 125
12489 Berlín
Nemecká spolková republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Zofaril 7,5 mg: 58/0367/03-S
Zofaril 30 mg: 58/0368/03-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE /DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

19.12.2003


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2009