Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev.č.: 2106/5428-R


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

LEVOFOLIC® 50 MG/ML INJEKČNÝ ALEBO INFÚZNY ROZTOK

(Kyselina levofolínová)


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.

1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
4. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je to Levofolic® 50 mg/ml a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Levofolic® 50 mg/ml
3. Ako používať Levofolic® 50 mg/ml
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Levofolic® 50 mg/ml
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TO LEVOFOLIC® 50 MG/ML A NA ČO SA POUŽÍVA

Levofolic® 50 mg/ml sa používa v kombinácii s metotrexátom
Levofolic® 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok patrí do skupiny liekov
nazývaných antidotá. Sú to látky, ktoré sa používajú pri liečbe rakoviny
(cytostatická terapia) na neutralizáciu toxicity cytostatík.

Levofolic® 50 mg/ml sa používa pri liečbe rakoviny u dospelých a detí na
zmenšenie toxicity a na neutralizáciu účinku látok, ako je metotrexát,
ktoré inhibujú účinok endogénnej kyseliny listovej (takzvaní antagonisti
kyseliny listovej). Levofolic® 50 mg/ml je vhodný aj na liečbu
predávkovania antagonistami kyseliny listovej.

Levofolic® 50 mg/ml sa používa v kombinácii s fluorouracilom
Bolo preukázané, že Levofolic® 50 mg/ml zvyšuje účinok určitých cytostatík.
Z tohto dôvodu sa používa aj pri liečbe rakoviny na zintenzívnenie účinkov
protirakovinového lieku nazývaného 5-fluorouracil, poškodzujúceho bunky.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE LEVOFOLIC® 50 MG/ML

Nepoužívajte Levofolic® 50 mg/ml
- keď ste alergický (precitlivený) na kyselinu levofolínovú alebo na
niektorú z ďalších zložiek Levofolic® 50 mg/ml;
- ak trpíte zhubnou anémiou alebo inou anémiou spôsobenou nedostatkom
vitamínu B12;
- v kombinácii s fluorouracilom v prípade zistených kontraindikácií
proti fluorouracilu, predovšetkým ak ste tehotná alebo dojčíte;
- v kombinácii s fluorouracilom, ak trpíte závažnou hnačkou.


Buďte zvlášť opatrný pri používaní Levofolic® 50 mg/ml

Všeobecné informácie

Levofolic® 50 mg/ml sa má používať v kombinácii s fluorouracilom alebo
metotrexátom pod priamym dohľadom lekára so skúsenosťami z liečby rakoviny.

Kyselina levofolínová sa nesmie podávať do mozgovomiechového moku
(intratekálne), pretože pri tomto druhu liečby boli zaznamenané závažné
vedľajšie účinky.

Ak Vám sú podávané určité cytotoxické (bunky poškodzujúce) látky ako je
hydroxykarbamid, cytarabín, merkaptopurín, tioguanín, môže sa u Vás vyvinúť
makrocytóza (zväčšené červené krvinky). Takáto makrocytóza sa nesmie liečiť
kyselinou levofolínovou.

Ak trpíte epilepsiou, ktorá je liečená určitými liečivými látkami
(fenobarbital, fenytoín alebo primidon), môže sa zvýšiť riziko záchvatov.
Je to spôsobené znížením koncentrácie antiepileptických látok vo Vašej
krvnej plazme. Váš lekár Vám počas podávania kyseliny levofolínovej a po
jej vysadení pravdepodobne nechá urobiť krvné skúšky. Možno stanoviť
koncentráciu Vášho lieku na epilepsiu v krvnej plazme a, v prípade potreby,
bude prispôsobené dávkovanie.

Preventívne opatrenia pred použitím Levofolic® 50 mg/ml v kombinácii s
metotrexátom
Váš lekár zabezpečí, aby sa kyselina levofolínová nepodávala súčasne
s antagonistom kyseliny listovej (napr. metotrexátom), pretože sa tým môže
znížiť terapeutický účinok antagonistu.

Váš lekár sa bude takisto vyhýbať nadmerným dávkam kyseliny levofolínovej,
pretože by to mohlo zhoršiť protinádorovú aktivitu metotrexátu.


Náhodné predávkovanie antagonistom kyseliny listovej, napr. metotrexátom,
bude okamžite liečené ako urgentný prípad.


Ak už trpíte zhoršenou funkciou obličky, nedostatočnou hydratáciou alebo
ak používate určité lieky proti zápalu alebo bolesti (nesteroidné
protizápalové prípravky napr. ibuprofén, diclofenac alebo salicyláty,
napr. acetylsalicylát ako je aspirín), vylučovanie metotrexátu sa môže
spomaliť hromadením tekutiny, napr. v pobrušnicovej dutine alebo v
priestore medzi hrudníkom a pľúcami.
Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky Levofolic® 50
mg/ml alebo dlhodobejšie podávanie.

Spomalenie vylučovania metotrexátu môže mať zasa účinok na funkciu Vašej
obličky, ktorou sa zvýši úroveň metotrexátu v krvi.
Aj v tomto prípade Vám môžu byť podávané vyššie dávky Levofolic® 50 mg/ml
alebo sa doba podávania kyseliny levofolínovej môže predĺžiť.

Preventívne opatrenia pred použitím Levofolic® 50 mg/ml v kombinácii s
fluorouracilom
V kombinovanej terapii s fluorouracilom môže kyselina levofolínová zvyšovať
riziko toxicity fluorouracilu. Najčastejšie prejavy, ktoré môžu obmedzovať
dávku:
. znížený počet bielych krviniek,
. zápal slizníc (napr. v ústach a/alebo v žalúdku),
. hnačka.

Ak trpíte vodnatou stolicou dvakrát denne a/alebo zápalom sliznice žalúdka
(slabé až mierne vredy), musíte sa okamžite poradiť so svojim lekárom.

Ak sa u Vás prejavia vedľajšie účinky postihujúce zažívací trakt, bez
ohľadu na ich závažnosť, nebude Vám podávaná kombinovaná terapia
fluorouracilom a kyselinou levofolínovou, ani sa v takejto kombinovanej
terapii nebude pokračovať.
Predovšetkým v prípade, ak dostanete hnačku, lekár Vás bude veľmi
starostlivo monitorovať, pretože Váš stav sa môže rýchlo zhoršovať a môže
to mať za následok závažné vedľajšie účinky. Váš lekár Vám nasadí alebo
obnoví kombinovanú terapiu kyselinou levofolínovou a fluorouracilom až
potom, keď gastrointestinálne príznaky úplne ustúpia.

Pacienti vo vyššom veku alebo oslabení pacienti, ktorí predtým absolvovali
rádioterapiu, si vyžadujú osobitnú starostlivosť, pretože kyselina
levofolínová môže zvyšovať riziko toxicity fluorouracilu.


Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte o
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak sa niektorý z nasledujúcich liekov užíva spolu s liekom Levofolic® 50
mg/ml, môže to mať vplyv na jeho účinok: fenobarbital, primidon, fenytoín,
sukcinimid (lieky na liečbu epilepsie).

Ak sa Levofolic® 50 mg/ml podáva súčasne s metotrexátom, môže zastaviť
riadny účinok tohto lieku.

Sprievodné používanie Levofolic® 50 mg/ml s 5-fluorouracilom môže zvyšovať
cytotoxický účinok 5-fluorouracilu.

Pri podávaní Levofolic® 50 mg/ml v spojitosti s antagonistom kyseliny
listovej (napr. kotrimoxazol, pyrimetamín) sa účinnosť antagonistu kyseliny
listovej môže buď znížiť, alebo úplne neutralizovať.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo
Neboli zaznamenané žiadne náznaky, že Levofolic® 50 mg/ml pri podávaní
počas gravidity vyvoláva škodlivé účinky.

Ak ste tehotná, metotrexát Vám má byť podávaný iba ak prínosy liečby
prevažujú nad možnými rizikami pre Vaše dieťa.
Ak dostávate metotrexát počas tehotenstva, neexistujú žiadne obmedzenia na
používanie levofolinátu dvojsodného na oslabenie alebo neutralizáciu
účinkov metotrexátu.

Ak ste tehotná, nesmie Vám byť podávaná kombinovaná terapia
lieku Levofolic® 50 mg/ml s fluorouracilom.

Dojčenie
Pred nasadením metotrexátovej alebo fluorouracilovej terapie musíte
prerušiť dojčenie.

Levofolic® 50 mg/ml samotný možno používať počas dojčenia, ak je to
považované za potrebné.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že Levofolic® 50 mg/ml samotný
ovplyvňuje schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Váš celkový stav je
dôležitejší ako akékoľvek účinky vyvolané liekom Levofolic® 50 mg/ml.


3. AKO POUŽÍVAŤ LEVOFOLIC® 50 MG/ML

Pripravovať a podávať Levofolic® 50 mg/ml musí iba zaškolený zdravotnícky
pracovník.

Levofolic® 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok sa má vždy podávať
intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení.

Levofolic® 50 mg/ml nesmie byť podávaný do mozgovomiešneho moku
(intratekálne).

Dávkovanie Levofolic® 50 mg/ml na prevenciu prejavov intoxikácie pri liečbe
metotrexátom

Ak Vám je podávaný metotrexát v dávke vyššej ako 500 mg/m˛ povrchu tela pri
liečbe rakoviny, následne Vám musí byť podávaná aj kyselina levofolínová.
Pri dávkach v rozsahu od 100 mg/m˛ do 500 mg/m˛ metotrexátu Váš lekár môže
zvážiť podávanie kyseliny levofolínovej.

Váš lekár musí zaručiť podávanie správnej dávky podľa Vášho stavu.

Dávkovanie Levofolic® 50 mg/ml na zvýšenie cytotoxických účinkov
fluorouracilu

Existujú rôzne režimy kombinovanej terapie s liekom Levofolic® 50 mg/ml a
fluorouracilom (týždenný režim, dvojtýždenný režim a mesačný režim).

Váš lekár musí zaručiť podávanie správnej dávky podľa Vášho stavu a podľa
vhodného režimu.

Ak dostanete viac Levofolic® 50 mg/ml ako ste mali dostať

Neúmyselné predávkovanie Levofolic® 50 mg/ml môže znížiť účinnosť
antagonistov kyseliny listovej, akým je aj metotrexát. Pri predávkovaní
kombinácie fluorouracilu a Levofolic® 50 mg/ml je potrebné postupovať podľa
pokynov pri predávkovaní pre fluorouracil.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Levofolic® 50 mg/ml môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Základom na hodnotenie vedľajších účinkov sú nasledujúce frekvencie:

|Veľmi časté |
|Najmenej 1 z 10 liečených pacientov |
|Časté |
|Najmenej 1 zo 100 avšak menej ako 1 z 10 pacientov |
|Menej časté |
|Najmenej 1 z 1000 avšak menej ako 1 zo 100 pacientov |
|Zriedkavé |
|Najmenej 1 z 10 000 avšak menej ako 1 z 1000 pacientov |
|Veľmi zriedkavé |
|Menej ako 1 z 10 000 pacientov, vrátane ojedinelých prípadov |

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok, povedzte to, prosím, svojmu
lekárovi a porozprávajte sa s ním o prípadných ďalších krokoch.

|Menej časté |Celkové ochorenia (horúčka) |
|Zriedkavé |Psychiatrické poruchy (nespavosť, |
| |nepokoj a depresia po vysokých |
| |dávkach) |
| | |
| |Poruchy a ochorenia |
| |gastrointestinálneho traktu (po |
| |vysokých dávkach) |
| | |
| |Poruchy nervového systému (zvýšenie |
| |frekvencie záchvatov epilepsie) |
|Veľmi zriedkavé |Poruchy imunitného systému |
| |(alergické reakcie vrátane |
| |pseudoanafylaktoidných reakcií |
| |a žihľavky) |

/Levofolinát sodný v kombinácii s fluorouracilom:/

Vo všeobecnosti je bezpečnostný profil závislý od používaného režimu
fluorouracilu v dôsledku umocnenia toxicít vyvolávaných fluorouracilom.

/Mesačný režim:/

|Veľmi časté |Poruchy a ochorenia |
| |gastrointestinálneho traktu |
| |(vracanie, nauzea) |
| | |
| |Celkové poruchy (mukózne toxicity, |
| |ktoré môžu byť závažné) |

Nedochádza k umocňovaniu iných toxicít vyvolávaných fluorouracilom (napr.
neurotoxicity).

/Týždenný režim:/

|Veľmi časté |Poruchy a ochorenia |
| |gastrointestinálneho traktu (Hnačka |
| |s vyššími stupňami toxicity, |
| |a dehydratácia, ktorá si vyžaduje |
| |hospitalizáciu a dokonca aj smrť) |

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LEVOFOLIC® 50 MG/ML

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Levofolic® 50 mg/ml nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
štítku a škatuli po „EXP“. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v
mesiaci.

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C).

Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom a vnútornom obale na ochranu
pred svetlom.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Levofolic® 50 mg/ml obsahuje

Liečivo je kyselina levofolínová.

Každý ml roztoku obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je ekvivalent
50 mg kyseliny levofolínovej.

Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo
je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.
Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 218,6 mg levofolinátu disodného, čo
je ekvivalent 200 mg kyseliny levofolínovej.
Každá 9 ml injekčná liekovka obsahuje 491,85 mg levofolinátu disodného, čo
je ekvivalent 450 mg kyseliny levofolínovej.

Ďalšie zložky sú:
. hydroxid sodný
. kyselina chlorovodíková
. voda pre injekcie

Ako Levofolic® 50 mg/ml vyzerá a obsah balenia

Levofolic® 50 mg/ml je číry, bezfarebný až mierne žltý injekčný alebo
infúzny roztok. Uvádza sa na trh v bezfarebných sklenených injekčných
liekovkách typu I s bromobutylkaučukovými zátkami a hliníkovými vyklápacími
viečkami.

Veľkosti balení:
Injekčné liekovky s 1 ml, 4 ml, alebo 9 ml injekčného alebo infúzneho
roztoku v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekovkách. Nie všetky veľkosti
balenia musia byť uvedené do obehu.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
D-20354 Hamburg
Nemecko

Výrobca:
medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
D-20354 Hamburg
Nemecko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko: Levofolic® 50 mg/ml solution injectable ou pour perfusion
Levofolic® 50 mg/ml oplossing voor injectie of infusie
Levofolic® 50 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung
Cyprus: Levofolic® 50 mg/ml ??????? ????v?? ? ????v?? ??? ???v??
Česká republika: Levofolic® 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok
Dánsko Levofolinsyre ”medac”
Estónsko Levofolinic acid medac
Fínsko: Levofolic® 50 mg/ml injektio- tai infuusioneste, liuos
Levofolic® 50 mg/ml injektions- eller infusionsvätska,
lösning
Francúzsko: Levofolic® 50 mg/ml solution injectable ou pour perfusion
Grécko: Levofolic® 50 mg/ml ??????? ????v?? ? ????v?? ??? ???v??
Írsko: Levofolinic acid medac 50 mg/ml Solution for
injection or infusion
Litva Levofolic® 50 mg/ml š??dums injekcijai vai inf?zijai
Lotyšsko: Levofolino r?gštis medac 50 mg/ml injekcinis/infuzinis
tirpalas
Maďarsko Nátrium levofolinate medac 50 mg/ml oldatos injekció
illetve infúzió
Nemecko: Levofolic® 50 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung
Nórsko: Levofolinsyre medac 50 mg/ml injeksjons- eller
infusjonsvćske, opplřsning
Poľsko: Levofolic® 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji
Portugalsko: Levofolic® 50 mg/ml soluçăo injectável ou para
perfusăo
Slovenská republika: Levofolic® 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok
Slovinsko Levofolic® 50 mg/ml raztopina za injiciranje ali
infundiranje
Španielsko Ácido levofolínico medac 50 mg/ml solución inyectable o
para perfusión
Švédsko: Levofolinsyra medac 50 mg/ml injektions- eller
infusionsvätska, lösning
Taliansko: Levofolic® 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione
Veľka Británia: Levofolinic acid 50 mg/ml Solution for injection or
infusion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
{02/2008}.

----------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov alebo zdravotníckych
pracovníkov:

ŠPECIÁLNE OPATRENIA NA POUžÍVANIE A ZAOBCHÁDZANIE S LEVOFOLIC® 50 MG/ML

Príprava infúzneho intravenózneho roztoku sa musí uskutočňovať za
aseptických podmienok.

Levofolic 50® mg/ml injekčný alebo infúzny roztok môže byť rozriedený 0,9 %
roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy.

Levofolic® 50 mg/ml je kompatibilný s fluorouracilom.

Použiť sa môžu iba číre roztoky bez viditeľných častíc.

Iba na jedno použitie; všetok nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v súlade s
miestnymi požiadavkami.

Na intravenózne použitie.


ČAS POUžITEľNOSTI PO PRVOM OTVORENÍ ALEBO ROZRIEDENÍ

Po rozriedení 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom glukózy:

Stabilita roztoku pripraveného na použitie je 72 hodín ak sa uchováva pri
teplote 20 - 25°C.

Z mikrobiologického hľadiska by sa však liek mal použiť okamžite. Ak sa
nepoužije okamžite, Váš lekár zaručí správne lehoty podmienky skladovania
pred použitím, aby sa zachovala kvalita roztoku. Spravidla by to nemalo
byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2°C - 8°C, ak sa otváranie a príprava
uskutočňuje v kontrolovaných a sterilných podmienkach.


DÁVKOVANIE A SPÔSOB PODÁVANIA


Zvýšenie cytotoxicity fluorouracilu


Používajú sa rôzne režimy a rôzne dávky, pričom sa žiadne dávkovanie
nepotvrdilo ako optimálne.
U dospelých a u pacientov vo vyššom veku sa na liečbu pokročilého alebo
metastázového kolorektálneho karcinómu používajú nasledujúce režimy, ktoré
sú uvedené ako príklady.
Žiadne údaje o používaní týchto kombinácií u detí nie sú k dispozícii.

Štrnásťdenný režim: 100 mg/m˛ kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m˛
levofolinátu disodného) intravenóznou infúziou počas dvoch hodín,
nasledované bolusom 400 mg/m˛ 5-fluorouracilu a 22-hodinovou infúziou 5-
fluorouracilu (600 mg/m˛) počas 2 po sebe nasledujúcich dní, každé 2 týždne
v 1. a 2. deň.

Týždenný režim: 10 mg/m˛ kyseliny levofolínovej (=10,93 mg/m˛ levofolinátu
disodného) ako bolusová injekcia, alebo 100 až 250 mg/m˛ kyseliny
levofolínovej (=109,3 mg/m˛ až 273,25 mg/m˛ levofolinátu disodného) ako
intravenózna infúzia po dobu 2 hodín plus 500 mg/m˛ 5-fluorouracilu ako
intravenózna bolusová injekcia v strede alebo na konci infúzie levofolinátu
disodného.

Mesačný režim: 10 mg/m˛ kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/m˛ levofolinátu
disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100 až 250 mg/m˛
kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m˛ až 273,25 mg/m˛ levofolinátu
disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín okamžite nasledovaná
425 alebo 370 mg/m˛ 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia
počas 5 dní po sebe.

Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom môže byť potrebná úprava
dávkovania 5-fluorouracilu a intervalu bez terapie v závislosti od stavu
pacienta, klinickej odpovede a toxicity limitujúcej dávkovanie, ako sa
uvádza v informáciách o lieku 5-fluorouracil. Zníženie dávkovania
levofolinátu disodného nie je potrebné.

Použitý počet opakovaní cyklu je na uváženie klinického lekára.

Záchrana levofolinátom disodným pri metotrexátovej terapii

Pretože režim záchranného dávkovania levofolinátu disodného závisí
v rozhodujúcej miere od dávkovania a spôsobu podávania strednej alebo
vysokej dávky metotrexátu, dávkovací režim záchrany levofolinátom disodným
bude diktovaný režimom metotrexátu. Z tohto dôvodu bude najlepšie odvolávať
sa z hľadiska dávkovania a spôsobu podávania levofolinátu disodného na
aplikovaný stredno- alebo vysokodávkový protokol metotrexátu.

Na ilustráciu režimov používaných u dospelých, pacientov vo vyššom veku
a detí pomôžu nasledujúce usmernenia:

Záchrana levofolinátom disodným sa môže uskutočňovať parenterálnym podaním
u pacientov so syndrómami malabsorpcie alebo s inými poruchami a
ochoreniami gastrointestinálneho traktu, kde nie je zaručená enterálna
absorpcia.
Dávky vyššie ako 12,5 - 25 mg by mali byť podávané parenterálne s ohľadom
na enterálnu absorpciu levofolinátu disodného.

Záchrana levofolinátom disodným je potrebná vtedy, ak sa metotrexát podáva
v dávkach vyšších ako 500 mg/m˛ povrchu tela a treba zvažovať dávkovanie
100 mg - 500 mg/m˛ povrchu tela.

Dávkovanie a dĺžka trvania záchrany levofolinátom disodným závisí primárne
od typu a dávkovania metotrexátovej terapie, výskytu príznakov toxicity
a individuálnej exkrečnej kapacity metotrexátu. Spravidla sa prvá dávka
kyseliny levofolínovej rovná 7,5 mg (3 - 6 mg/m˛) má podať 12 – 24 hodín
(najneskôr 24 hodín) od začiatku infúzie metotrexátu. Rovnaká dávka sa
podáva po každých 6 hodinách po celé obdobie 72 hodín. Po liečbe niekoľkými
parenterálnymi dávkami možno prejsť na perorálnu formu.

Okrem podávania kyseliny levofolínovej sú dôležité opatrenia na zaručenie
okamžitej exkrécie metotrexátu.

K týmto opatreniam patria:

a. Alkalinizácia moču, aby sa pH moču zvýšila nad 7,0 pred infúziou
metotrexátu (na zvýšenie rozpustnosti metotrexátu a jeho metabolitov).

b. Udržiavanie vylučovania moču na úrovni 1800 - 2000 ml/m˛/24 hodín
zvýšením perorálneho alebo intravenózneho príjmu tekutín na 2., 3. a 4. deň
po metotrexátovej terapii.

c. Na 2., 3. a 4. deň by sa mali zmerať koncentrácie metotrexátu v plazme,
dusíka v moči a kreatinínu.
V týchto opatreniach sa musí pokračovať dovtedy, kým sa úroveň metotrexátu
v plazme nezníži pod 10-7 molárne (0,l (M).

U niektorých pacientov môže byť pozorovaná spomalená exkrécia metotrexátu.
Môže to spôsobovať akumulácia v inom priestore (pozorovaná napríklad pri
ascites alebo pleurálnej efúzii), renálna nedostatočnosť alebo neadekvátna
hydratácia. Za takýchto okolností môžu byť indikované vyššie dávky kyseliny
levofolínovej alebo dlhodobejšie podávanie. U pacientov, u ktorých sa zistí
oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik
reverzibilnej renálnej poruchy.

Štyridsaťosem hodín po začiatku infúzie metotrexátu by mala byť nameraná
zvyšková úroveň metotrexátu. Ak je zvyšková úroveň metotrexátu > 0,5
µmol/l, dávkovanie levofolinátu disodného by sa malo upraviť podľa
nasledujúcej tabuľky:

|Zvyšková úroveň metotrexátu v |Ďalšia kyselina levofolínová by |
|krvi 48 hodín po začiatku |sa mala podávať každých 6 hodín |
|podávania metotrexátu: |počas 48 hodín alebo kým úrovne |
| |metotrexátu neklesnú pod 0,05 |
| |µmol/l: |
|? 0,5 µmol/l |7,5 mg/m˛ |
|? 1,0 µmol/l |50 mg/m˛ |
|? 2,0 µmol/l |100 mg/m˛ |

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev.č.: 2106/5428-R

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Levofolic® 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml roztoku obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného, čo je
ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.


Každá 1 ml injekčná liekovka obsahuje 54,65 mg levofolinátu disodného,
čo je ekvivalent 50 mg kyseliny levofolínovej.
Každá 4 ml injekčná liekovka obsahuje 218,6 mg levofolinátu disodného,
čo je ekvivalent 200 mg kyseliny levofolínovej.
Každá 9 ml injekčná liekovka obsahuje 491,85 mg levofolinátu disodného,
čo je ekvivalent 450 mg kyseliny levofolínovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.




3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný alebo infúzny roztok

Mierne žltý, číry roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Levofolinát disodný je indikovaný


- na zmenšenie toxicity a neutralizáciu účinkov antagonistov
kyseliny listovej, ako je metotrexát, pri cytotoxickej terapii
a predávkovaní u dospelých a detí;
- v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej terapii.


4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Levofolic® 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok sa podáva
intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po rozriedení
(riedenie - pozri časť 6.6). Levofolinát disodný sa nesmie podávať
intratekálne.




Levofolinát disodný v kombinácii s 5-fluorouracilom pri cytotoxickej
terapii


Kombinované používanie levofolinátu disodného a fluorouracilu je
vyhradené pre lekárov so skúsenosťami pri kombinovaní folinátov s 5-
fluorouracilom pri cytotoxickej terapii.

Používajú sa rôzne režimy a rôzne dávky, pričom sa žiadne dávkovanie
nepotvrdilo ako optimálne.
U dospelých a u pacientov vo vyššom veku sa na liečbu pokročilého alebo
metastázového kolorektálneho karcinómu používajú nasledujúce režimy,
ktoré sú uvedené ako príklady.
Žiadne údaje o používaní týchto kombinácií u detí nie sú k dispozícii.


Štrnásťdenný režim: 100 mg/m˛ kyseliny levofolínovej (= 109,3 mg/m˛
levofolinátu disodného) intravenóznou infúziou počas dvoch hodín,
nasledované bolusom 400 mg/m˛ 5-fluorouracilu a 22-hodinovou infúziou 5-
fluorouracilu (600 mg/m˛) počas 2 po sebe nasledujúcich dní, každé 2
týždne v 1. a 2. deň.

Týždenný režim: 10 mg/m˛ kyseliny levofolínovej (=10,93 mg/m˛
levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100
až 250 mg/m˛ kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m˛ až 273,25 mg/m˛
levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín plus
500 mg/m˛ 5-fluorouracilu ako intravenózna bolusová injekcia v strede
alebo na konci infúzie levofolinátu disodného.


Mesačný režim: 10 mg/m˛ kyseliny levofolínovej (= 10,93 mg/m˛
levofolinátu disodného) ako bolusová intravenózna injekcia, alebo 100
až 250 mg/m˛ kyseliny levofolínovej (=109,3 mg/m˛ až 273,25 mg/m˛
levofolinátu disodného) ako intravenózna infúzia po dobu 2 hodín
okamžite nasledovaná 425 alebo 370 mg/m˛ 5-fluorouracilu ako
intravenózna bolusová injekcia počas 5 dní po sebe.


Pri kombinovanej terapii s 5-fluorouracilom môže byť potrebná úprava
dávkovania 5-fluorouracilu a intervalu bez terapie v závislosti od
stavu pacienta, klinickej odpovede a toxicity limitujúcej dávkovanie,
ako sa uvádza v informáciách o lieku 5-fluorouracil. Zníženie
dávkovania levofolinátu disodného nie je potrebné.


Použitý počet opakovaní cyklu je na uváženie klinického lekára.


Záchrana levofolinátom disodným pri metotrexátovej terapii


Pretože režim záchranného dávkovania levofolinátu disodného závisí
v rozhodujúcej miere od dávkovania a spôsobu podávania strednej alebo
vysokej dávky metotrexátu, dávkovací režim záchrany levofolinátom
disodným bude diktovaný režimom metotrexátu. Z tohto dôvodu bude
najlepšie odvolávať sa z hľadiska dávkovania a spôsobu podávania
levofolinátu disodného na aplikovaný stredno- alebo vysokodávkový
protokol metotrexátu.


Na ilustráciu režimov používaných u dospelých, pacientov vo vyššom veku
a detí pomôžu nasledujúce usmernenia:


Záchrana levofolinátom disodným sa môže uskutočňovať parenterálnym
podaním u pacientov so syndrómami malabsorpcie alebo s inými poruchami
a ochoreniami gastrointestinálneho traktu, kde nie je zaručená
enterálna absorpcia.
Dávky vyššie ako 12,5 - 25 mg by mali byť podávané parenterálne
s ohľadom na enterálnu absorpciu levofolinátu disodného.


Záchrana levofolinátom disodným je potrebná vtedy, ak sa metotrexát
podáva v dávkach vyšších ako 500 mg/m˛ povrchu tela a treba zvažovať
dávkovanie 100 mg - 500 mg/m˛ povrchu tela.


Dávkovanie a dĺžka trvania záchrany levofolinátom disodným závisí
primárne od typu a dávkovania metotrexátovej terapie, výskytu príznakov
toxicity a individuálnej exkrečnej kapacity metotrexátu. Spravidla sa
prvá dávka kyseliny levofolínovej rovná 7,5 mg (3 - 6 mg/m˛) má podať
12 – 24 hodín (najneskôr 24 hodín) od začiatku infúzie metotrexátu.
Rovnaká dávka sa podáva po každých 6 hodinách po celé obdobie 72 hodín.
Po liečbe niekoľkými parenterálnymi dávkami možno prejsť na perorálnu
formu.


Okrem podávania kyseliny levofolínovej sú dôležité opatrenia na
zaručenie okamžitej exkrécie metotrexátu.


K týmto opatreniam patria:


a. Alkalinizácia moču, aby sa pH moču zvýšila nad 7,0 pred infúziou
metotrexátu (na zvýšenie rozpustnosti metotrexátu a jeho metabolitov).


b. Udržiavanie vylučovania moču na úrovni 1800 - 2000 ml/m˛/24 hodín
zvýšením perorálneho alebo intravenózneho príjmu tekutín na 2., 3. a 4.
deň po metotrexátovej terapii.


c. Na 2., 3. a 4. deň by sa mali zmerať koncentrácie metotrexátu
v plazme, dusíka v moči a kreatinínu.
V týchto opatreniach sa musí pokračovať dovtedy, kým sa úroveň
metotrexátu v plazme nezníži pod 10-7 molárne (0,l (M).


U niektorých pacientov môže byť pozorovaná spomalená exkrécia
metotrexátu. Môže to spôsobovať akumulácia v inom priestore (pozorovaná
napríklad pri ascites alebo pleurálnej efúzii), renálna nedostatočnosť
alebo neadekvátna hydratácia. Za takýchto okolností môžu byť indikované
vyššie dávky kyseliny levofolínovej alebo dlhodobejšie podávanie. U
pacientov, u ktorých sa zistí oneskorený začiatok vylučovania
metotrexátu, je pravdepodobný vznik reverzibilnej renálnej poruchy.


Štyridsaťosem hodín po začiatku infúzie metotrexátu by mala byť
nameraná zvyšková úroveň metotrexátu. Ak je zvyšková úroveň metotrexátu
> 0,5 µmol/l, dávkovanie levofolinátu disodného by sa malo upraviť
podľa nasledujúcej tabuľky:


|Zvyšková úroveň metotrexátu v |Ďalšia kyselina levofolínová by |
|krvi 48 hodín po začiatku |sa mala podávať každých 6 hodín |
|podávania metotrexátu: |počas 48 hodín alebo kým úrovne |
| |metotrexátu neklesnú pod 0,05 |
| |µmol/l: |
|? 0,5 µmol/l |7,5 mg/m˛ |
|? 1,0 µmol/l |50 mg/m˛ |
|? 2,0 µmol/l |100 mg/m˛ |


4.3 Kontraindikácie

Zistená precitlivenosť na levofolinát disodný alebo na niektorú
z pomocných látok.


Levofolinát disodný nie je vhodný na liečbu zhubnej anémie alebo iných
anémií spôsobených nedostatkom vitamínu B12. Hoci sa môžu vyskytnúť
hematologické remisie, neurologické prejavy zostávajú progresívne.


Kombinácia levofolinátu disodného s fluorouracilom nie je indikovaná
pri:
- zistených kontraindikáciách proti fluorouracilu
- ťažkej hnačke.


Terapia levofolinátom disodným v kombinácii s fluorouracilom sa nesmie
nasadiť ani pokračovať u pacientov s príznakmi gastrointestinálnej
toxicity akejkoľvek závažnosti až dokiaľ tieto príznaky nebudú úplne
vyriešené. Pacienti s hnačkou musia byť monitorovaní s mimoriadnou
starostlivosťou až kým hnačka neustúpi, pretože môže dôjsť k rýchlemu
zhoršeniu klinického stavu, ktoré vedie až k smrti (pozri tiež časti
4.2, 4.4 a 4.5).


Pokiaľ ide o používanie levofolinátu disodného s metotrexátom alebo 5-
fluorouracilom počas gravidity a laktácie, pozri časť 4.6, „Gravidita a
laktácia“ a súhrny charakteristík liekov obsahujúcich metotrexát a 5-
fluorouracil.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Levofolinát disodný sa má vždy podávať intravenózne, a to buď injekciou
neriedený alebo infúziou po rozriedení a nesmie sa podávať
intratekálne.
Pri intratekálnom podávaní kyseliny levofolínovej po intratekálnom
predávkovaní metotrexátom bolo zaznamenané úmrtie.


/Všeobecné informácie/
Levofolinát disodný sa musí používať spolu s metotrexátom alebo 5-
fluorouracilom iba pod priamym dohľadom klinického lekára so
skúsenosťami z používania chemoterapeutických prípravkov na rakovinu.


Terapia s kyselinou levofolínovou môže maskovať zhubnú anémiu a iné
anémie spôsobené nedostatkom vitamínu B12.


Veľa cytotoxických liekov – priamych alebo nepriamych inhibítorov
syntézy DNA – vedie k makrocytóze (hydroxykarbamid, cytarabín,
merkaptopurín, tioguanín). Takáto makrocytóza sa nesmie liečiť
kyselinou levofolínovou.


Epileptickí pacienti
U epileptických pacientov liečených fenobarbitalom, fenytoínom,
primidonom hrozí zvýšené riziko záchvatov v dôsledku znížených
koncentrácií antiepileptík v sére. Odporúča sa klinické monitorovanie,
podľa možnosti monitorovanie koncentrácií v plazme a, podľa potreby,
úprava dávkovania antiepileptika počas podávania levofolinátu disodného
a po jeho vysadení (pozri časť 4.5).


/Kyselina levofolínová/5-fluorouracil/
V kombinovanom režime s fluorouracilom môže levofolinát disodný umocniť
alebo posunúť profil toxicity fluorouracilu. Najčastejšími prejavmi sú
leukopénia, mukozitída, stomatitída a/alebo hnačka, ktorá môže
obmedzovať dávkovanie. Keď sa levofolinát disodný a fluorouracil
používajú v kombinácii, dávkovanie fluorouracilu musí byť v prípade
toxicity znížené viac, ako pri používaní samotného fluorouracilu.
Gastrointestinálne toxicity sa pozorujú častejšie a môžu byť
závažnejšie, či dokonca až ohrozujúce život (predovšetkým stomatitída a
hnačka). V závažných prípadoch je terapiou vysadenie fluorouracilu a
levofolinátu disodného, spolu s podpornou intravenóznou terapiou.
Kombinovaná liečba 5-fluorouracilom/kyselinou levofolínovou sa nesmie
nasadzovať ani sa nesmie v nej pokračovať u pacientov s príznakmi
gastrointestinálnej toxicity, bez ohľadu na závažnosť, pokiaľ všetky
tieto príznaky úplne nezmiznú.


Hnačka môže byť symptómom gastrointestinálnej toxicity; pacienti s
hnačkou musia byť monitorovaní s mimoriadnou starostlivosťou až kým
hnačka úplne neustúpi, pretože môže dôjsť k rýchlemu zhoršeniu
klinického stavu, ktoré môže viesť až k smrti. Pri výskyte hnačky
a/alebo stomatitídy sa odporúča znížiť dávkovanie 5-FU až pokiaľ
príznaky úplne nezmiznú. Predovšetkým pacienti vo vyššou veku a
pacienti s nízkou fyzickou výkonnosťou majú v dôsledku ochorenia sklon
k takýmto toxicitám. Preto je pri liečbe týchto pacientov nevyhnutná
mimoriadna starostlivosť.
Pacienti by mali byť poučení, aby sa okamžite poradili s ošetrujúcim
lekárom ak sa zistí stomatitída (slabé až mierne vredy) a/alebo hnačka
(vodnatá stolica alebo vyprázdňovanie čriev) dvakrát za deň (pozri časť
4.2).

Mimoriadna starostlivosť je potrebná pri liečbe pacientov vo vyššom
veku alebo oslabených pacientov, ktorí absolvovali predbežnú
rádioterapiu, pretože týmto pacientom môže hroziť zvýšené riziko
závažnej toxicity. U týchto pacientov sa odporúča začínať so zníženým
dávkovaním 5-fluorouracilu.


/Kyselina levofolínová/metotrexát/


Levofolinát disodný sa nesmie podávať súčasne s antineoplastickým
antagonistom kyseliny listovej (napr. metotrexátom) na úpravu ani na
neutralizáciu klinickej toxicity, pretože môže zmariť terapeutický
účinok antagonistu, okrem prípadu predávkovania antagonistu kyseliny
listovej (pozri dolu). Konkrétne podrobnosti o znižovaní toxicity
metotrexátu sa uvádzajú v SPC metotrexátu.

Náhodné predávkovanie antagonistom folátov, ako je metotrexát, sa musí
rýchlo liečiť ako urgentný prípad. So zvyšovaním časového intervalu
medzi metotrexátu a záchranou levofolinátom disodným sa efektívnosť
kyseliny levofolínovej pri neutralizovaní toxicity znižuje.
Monitorovanie koncentrácie metotrexátu v sére má zásadný význam pri
určovaní optimálnej dávky a dĺžky trvania liečby levofolinátom
disodným. Oneskorená exkrécia metotrexátu môže byť spôsobená hromadením
v inom priestore (napr. ascites, pleurálna efúzia), renálnou
nedostatočnosťou, nedostatočnou hydratáciou alebo podávaním
nesteroidných protizápalových alebo salicylátových liekov. Za takýchto
okolností môžu byť indikované vyššie dávky levofolinátu disodného alebo
dlhodobejšie podávanie.

Levofolinát disodný nemá žiadny účinok na nehematologické toxicity
metotrexátu, ako je napr. nefrotoxicita spôsobená precipitáciou lieku
a/alebo metabolitu v obličke. U pacientov, u ktorých sa zistí
oneskorený začiatok vylučovania metotrexátu, je pravdepodobný vznik
reverzibilnej renálnej poruchy a všetkých toxicít súvisiacich s
metotrexátom (pozri SPC pre metotrexát). Prítomnosť predchádzajúcej
renálnej nedostatočnosti alebo renálnej nedostatočnosti vyvolanej
metotrexátom potenciálne súvisí s oneskorenou exkréciou metotrexátu a
môže zvyšovať potrebu zvýšenia dávky alebo dlhodobejšieho používania
kyseliny levofolínovej.


Nadmerné dávky kyseliny levofolínovej musia byť vylúčené, pretože by to
mohlo zhoršiť protinádorovú aktivitu metotrexátu, predovšetkým u
nádorov CNS, kde sa kyselina levofolínová zhromažďuje po opakovaných
kurzoch liečby.


Odolnosť na metotrexát v dôsledku zníženia bunečného transportu
predpokladá aj odolnosť proti záchrannému nasadeniu kyseliny folínovej,
pretože obidva lieky majú spoločný transportný systém.


Možnosť, že pacient užíva iné lieky interagujúce s metotrexátom (napr.
lieky, ktoré môžu ovplyvňovať vylučovanie metotrexátu alebo väzbu na
sérový albumín) sa musia vždy zvažovať pri zistení laboratórnych
abnormalít alebo klinických toxicít.


4.5 Liekové a iné interakcie

Levofolinát disodný je antidotum antagonistov kyseliny listovej – napr.
metotrexátu. Po užití metotrexátu môže predávkovanie levofolinátom
disodným viesť ku strate účinku metotrexátovej terapie („nadmerná
záchrana“).

Sprievodné používanie levofolinátu disodného pôsobí proti
antineoplastickej aktivite metotrexátu a zvyšuje cytotoxické účinky
fluorouracilu.


Pri podávaní 600 mg/m˛ fluorouracilu (intravenózny bolus raz za týždeň)
spolu s levofolinátom disodným boli zaznamenané život ohrozujúce
hnačky. Keď sa levofolinát disodný a fluorouracil používajú
v kombinácii, dávkovanie fluorouracilu sa musí znížiť viac, ako pri
používaní samotného fluorouracilu.


Levofolinát disodný môže oslabovať účinok antiepileptík: fenobarbitalu,
primidonu, fenytoínu a sukcinimidov, a môže zvyšovať frekvencie
záchvatov (môže byť pozorované zníženie plazmových hladín enzymatických
induktorov, pretože sa zvýši hepatický metabolizmus, pretože jedným z
jeho kofaktorov sú foláty) (pozri časť 4.4).


Pri podávaní levofolinátu disodného v spojitosti s antagonistom
kyseliny listovej (napr. kotrimoxazol, pyrimetamín) sa účinnosť
antagonistu kyseliny listovej môže buď znížiť, alebo úplne
neutralizovať.

4.6 Gravidita a laktácia

/Gravidita/
Neboli uskutočnené žiadne adekvátne a riadne kontrolované klinické
štúdie na tehotných alebo dojčiacich ženách. S levofolinátom disodným
neboli uskutočnené žiadne oficiálne štúdie reprodukčnej toxicity na
zvieratách. Neboli zaznamenané žiadne náznaky, že kyselina folínová pri
podávaní počas gravidity vyvoláva škodlivé účinky. Počas gravidity sa
metotrexát musí podávať iba pri striktne určených indikáciách, kde
musia byť zvážené prínosy lieku pre matku oproti možným rizikám pre
plod. Ak sa terapia metotrexátom alebo inými antagonistami folátov
uskutočňuje aj napriek gravidite, neexistujú žiadne obmedzenia
používania levofolinátu disodného na zmenšenie toxicity alebo na
neutralizáciu jeho účinkov.


Používanie 5-fluorouracilu počas gravidity a laktácie je vo
všeobecnosti kontraindikované; platí to aj pre kombinované používanie
levofolinátu disodného s 5-fluorouracilom.


Ďalšie informácie nájdete aj v súhrne charakteristických vlastností
lieku pre lieky obsahujúce metotrexát, iné antagonisty folátov a 5-
fluorouracil.


/Laktácia/
Nie je známe, či sa levofolinát disodný vylučuje do materského mlieka.
Levofolinát disodný samotný možno používať počas dojčenia, ak je to na
základe terapeutických indikácií považované za potrebné. MTX alebo 5-FU
sa nesmie podávať dojčiacim ženám, pretože obidve látky môžu preniknúť
do materského mlieka. Pred nasadením takejto terapie musí žena ukončiť
dojčenie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je pravdepodobné, že levofolinát disodný ovplyvní schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje. Celkový stav pacienta bude pravdepodobne
významnejší ako ktorékoľvek účinky vyvolané liekom.

4.8 Nežiaduce účinky


Frekvencie


Veľmi časté (? 1/10)


Časté (? 1/100 až < 1/10)


Menej časté (? 1/1000 až < 1/100)


Zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1000):


Veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)



|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé |
| |Alergické reakcie vrátane |
| |pseudoanafylaktických reakcií a |
| |žihľavky |
|Psychiatrické poruchy a |Zriedkavé |
|ochorenia |Nespavosť, nepokoj a depresia po |
| |vysokých dávkach |
|Poruchy a ochorenia |Zriedkavé |
|gastrointestinálneho traktu |Poruchy a ochorenia |
| |gastrointestinálneho traktu po |
| |vysokých dávkach |
|Poruchy nervového systému |Zriedkavé |
| |Zvýšenie frekvencie záchvatov |
| |u epileptikov (pozri časť 4.5) |
|Celkové ochorenia a reakcie v |Menej časté |
|mieste podania |Po podávaní levofolinátu disodného |
| |ako injekčného roztoku bola |
| |pozorovaná horúčka |




/Kombinovaná terapia s 5-FU:/

Vo všeobecnosti je bezpečnostný profil závislý od používaného režimu 5-
FU v dôsledku umocnenia toxicít vyvolávaných 5-FU.



/Mesačný režim:/


|Poruchy a ochorenia |Veľmi časté |
|gastrointestinálneho traktu |Vracanie a nevoľnosť |
|Celkové ochorenia a reakcie v |Veľmi časté |
|mieste podania |Mukózne toxicity, ktoré môžu byť |
| |závažné |


Nedochádza k umocňovaniu iných toxicít vyvolávaných 5-FU (napr.
neurotoxicity).



/Týždenný režim:/


|Poruchy a ochorenia |Veľmi časté |
|gastrointestinálneho traktu |Hnačka s vyššími stupňami toxicity, |
| |a dehydratácia, ktorá si vyžaduje |
| |hospitalizáciu a dokonca aj smrť |


4.9 Predávkovanie

U pacientov, ktorí dostali podstatne viac levofolinátu disodného ako je
odporúčané dávkovanie, neboli hlásené žiadne následné ochorenia.
Neexistuje žiadne špecifické antidotum.


Pri používaní metotrexátu môže predávkovanie levofolinátu disodného
spôsobiť zníženie účinnosti metotrexátu („nadmerná záchrana“).


Pri predávkovaní kombinácie fluorouracilu a Levofolic® 50 mg/ml
injekčného alebo infúzneho roztoku je potrebné postupovať podľa pokynov
pri predávkovaní pre fluorouracil.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Detoxikujúce látky pre cytostatickú liečbu
ATC kód: V 03 AF


Kyselina folínová je formylový derivát kyseliny tetrahydrofolovej, t.
j. aktívna forma kyseliny listovej. Kyselina levofolínová je biologicky
aktívny l-izomér racemickej kyseliny folínovej. Podieľa sa na rôznych
metabolických procesoch vrátane syntézy purínu, syntézy nukleotidu
pyrimidínu a metabolizmu aminokyseliny.


Kyselina levofolínová sa často používa na zmiernenie toxicity a na
neutralizáciu antagonistov folátu, ako je metotrexát. Kyselina
levofolínová a antagonisti folátu majú spoločný nosič pri transporte
cez membránu a pri transporte do buniek si konkurujú, čím stimulujú
odtekanie. Chráni aj bunky pred účinkami antagonistu folátov doplnením
zníženej zásoby folátov. Kyselina levofolínová si nevyžaduje redukciu
enzýmu reduktázy dihydrofolátu. Z tohto dôvodu slúži ako vopred
redukovaný zdroj folátu H4; preto dokáže obísť blokovanie antagonistu
folátov reduktázy dihydrofolátu, a zabezpečiť zdroj rôznych
koenzýmových foriem kyseliny listovej.


Biochemické zdôvodnenie kombinácie levofolinátu disodného s
fluorouracilom:


Fluorouracil môže inhibovať syntézu DNA naviazaním na enzým tymidylát
syntetáza. Kombinácia levofolinátu disodného s fluorouracilom má za
následok vytvorenie stabilného ternárneho komplexu pozostávajúceho z
tymidylát syntetázy, 5-fluorodeoxy-uridínmonofosfátu a 5,10-
metyléntetrahydrofolátu.


Vedie to k rozšírenej blokáde tymidylát syntetázy so zintenzívnenou
inhibíciou biosyntézy DNA, ktorá má za následok zvýšenú cytotoxicitu
v porovnaní s monoterapiou fluorouracilu.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levofolinát disodný je bioekvivalent kalcium levofolinátu a taktiež
racemátu folinátu disodného vzhľadom na koncentrácie kyseliny
levofolínovej v plazme a hlavného, aktívneho metabolitu, kyseliny 5-
metyltetrahydrofolickej po intravenóznom podávaní rovnakej molárnej
dávky aktívneho izoméru.

/Distribúcia/
Väzba kyseliny levofolínovej na proteíny predstavuje približne 27 %.
Objem distribúcie je približne 17,5 litra.


/Vylučovanie/

Aktívna izomérová forma kyseliny levofolínovej (kyselina l-5-
formyltetrahydrofolická) sa v pečeni rýchlo metabolizuje na kyselinu 5-
metyltetrahydrofolickú. Predpokladá sa, že táto premena nie je spojená
s prítomnosťou dihydrofolát reduktázy. Približne 20 % intravenóznej
dávky sa vylučuje ako nezmenená kyselina levofolínová v moči. Klírens
kyseliny levofolínovej je približne 205 ml/min. Polčas kyseliny
levofolínovej a aktívneho metabolitu, kyseliny 5-
metyltetrahydrofolickej, po intravenóznom podaní je 0,5 hodiny
respektíve 6,5 hodiny.


5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Testy toxicity pri kombinovanom používaní s fluorouracilom neboli
uskutočňované.
Nie sú k dispozícii významné ďalšie informácie pre predpisujúceho
lekára, ktoré by už neboli uvedené v iných príslušných častiach súhrnu
charakteristických vlastností lieku.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok


Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Voda pre injekcie




6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.


6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov
Po zmiešaní s fluorouracilom alebo rozriedení s 0,9 % roztokom chloridu
sodného alebo 5 % roztokom glukózy (pozri časť 6.6): chemická
a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 72 hodín pri
20 - 25 °C.


Z mikrobiologického hľadiska by sa liek mal použiť okamžite. Ak sa
nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím
zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín
pri 2 °C - 8 °C, ak sa riedenie neuskutočňuje v kontrolovanom a
aseptickom prostredí.




6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Injekčnú liekovku
uchovávajte vo vonkajšom a vnútornom obale na ochranu pred svetlom.


Podmienky na uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3.


6.5 Druh obalu a obsah balenia

Bezfarebné sklenené injekčné liekovky typu I s bromobutylkaučukovými
zátkami a hliníkovými vyklápacími viečkami.

Veľkosti balení: Injekčné liekovky s 1 ml, 4 ml, alebo 9 ml injekčného
alebo infúzneho roztoku v baleniach po 1 alebo 5 injekčných liekovkách.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Levofolic® 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztok sa podáva
intravenózne, a to buď injekciou neriedený alebo infúziou po
rozriedení. Príprava infúzneho intravenózneho roztoku sa musí
uskutočňovať v aseptických podmienkach. Injekčný alebo infúzny roztok
môže byť rozriedený 0,9 % roztokom chloridu sodného alebo 5 % roztokom
glukózy.


Levofolic® 50 mg/ml je kompatibilný s fluorouracilom.


Použiť sa môžu iba číre roztoky bez viditeľných častíc.


Iba na jedno použitie. Všetok nepoužitý liek má byť zlikvidovaný v
súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstraße 3
D-20354 Hamburg
Nemecko




8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČISLA)

19/0076/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU