Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č. 2009/02519.


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Fludarabin “Ebewe“ 25 mg/ml injekčný alebo infúzny koncentrát

fludarabíniumfosfát

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Fludarabin Ebewe“ na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Fludarabin “Ebewe“
3. Ako používať Fludarabin “Ebewe“
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať “Fludarabin Ebewe“
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE FLUDARABIN “EBEWE“ A NA ČO SA POUŽÍVA

Fludarabin “Ebewe“ je cytotoxický (protirakovinový) liek, ktorý potláča
rast rakovinových buniek.

Fludarabin “Ebewe“ sa používa na liečbu chronickej lymfocytovej leukémie B-
bunkového typu (B-CLL) u pacientov s dostatočnou tvorbou zdravých krviniek.
Prvá liečba chronickej lymfocytovej leukémie fludarabíniumfosfátom sa má
začať len u pacientov s pokročilým ochorením, ktorí majú sprievodné
príznaky ochorenia alebo dôkaz zhoršenia ochorenia.

Chronická lymfocytová leukémia je rakovina lymfocytov (bielych krviniek).

Ak Vám diagnostikovali chronickú lymfocytovú leukémiu, tvorí sa príliš
mnoho lymfocytov. Tieto nepracujú správne alebo sú príliš mladé (nezrelé)
na to, aby vykonávali normálne funkcie bielych krviniek, bojovať proti
ochoreniu. Ak sa vytvorí príliš veľa takýchto zmenených buniek, začnú
vytláčať (nahrádzať) zdravé krvinky z kostnej drene (kde sa tvorí väčšina
nových krviniek). Tiež vytláčajú zdravé krvinky v krvi a orgánoch.
Nedostatok zdravých krviniek môže spôsobiť vznik infekcií, málokrvnosť
(anémiu), modriny, nadmerné krvácanie (hemorágiu) alebo dokonca zlyhanie
orgánov.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE FLUDARABIN “EBEWE“

Nepoužívajte Fludarabin "Ebewe"
- keď ste alergický (precitlivený) na fludarabíniumfosfát alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek (sú uvedené na konci tejto písomnej
informácie pre používateľov).
- keď ste tehotná alebo dojčíte.
- keď je funkcia Vašich obličiek závažne znížená. Na základe funkcie
Vašich obličiek lekár rozhodne, či Fludarabin “Ebewe“ môžete alebo
nemôžete používať.
- keď máte špecifický typ anémie (dekompenzovaná hemolytická anémia; je
to znížený počet červených krviniek). Váš lekár Vám povie, ak máte
takýto stav.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Fludarabin “Ebewe“
- pretože liečivo Fludarabinu “Ebewe“, fludarabíniumfosfát, je /veľmi/
/silné liečivo/.
Vedľajšie účinky môžu byť preto veľmi závažné a toxické (spôsobujúce
otravu).
Z týchto dôvodov Vás lekár starostlivo vyšetrí, či Vám predpísal
Fludarabin “Ebewe“. Preto je veľmi dôležité, aby ste lekára informovali
o všetkých vedľajších účinkoch, ktoré sa vyskytnú pri používaní
Fludarabinu “Ebewe“.
Týka sa to predovšetkým nasledovných nežiaducich udalostí:
- Necítite sa dobre. Je to dôležité oznámiť najmä vtedy, ak Vaša kostná
dreň nepracuje správne, alebo ak Váš imunitný systém nepracuje
správne alebo ste náchylný na vznik infekcií.
- Po poraneniach si všimnete neobvyklé modriny alebo nadmerné
krvácanie. Môže to poukazovať na znížený počet zdravých krviniek.
- Zmeny kože, ako je vyrážka alebo pľuzgiere. Toto je dôležité najmä
vtedy, ak máte alebo ste niekedy mali rakovinu kože.
Váš lekár sa môže rozhodnúť, že nedostanete Fludarabin "Ebewe" alebo
Vám podá tento liek so zvláštnou opatrnosťou, ak sa u Vás objaví jeden
z vyššie uvedených vedľajších účinkov.
Počas liečby Vám budú pravidelne kontrolovať krvný obraz.

1. ak ste náchylný na vznik infekcií (ak máte slabú alebo potlačenú
funkciu imunitného systému alebo ste v minulosti prekonali ťažké
infekcie).
Váš imunitný systém môže napadnúť rôzne časti Vášho tela (nazývané
„autoimunitný fenomén“) a môže byť tiež nasmerovaný proti Vašim
červeným krvinkám (nazývané „ autoimunitná hemolýza“). Tento stav môže
byť život ohrozujúci a môže viesť dokonca k úmrtiu. Ak sa u Vás tento
stav objaví, môžete dostať ďalšiu liečbu, ako je transfúzia krvi
(ožiarená, pozri nižšie) a adrenokortikoidy.

- ak dostávate /vysoké dávky/. Ak sa Fludarabin “Ebewe“ používa
u pacientov s akútnou leukémiou vo veľmi vysokých dávkach (štvornásobne
vyšších ako sú odporúčané dávky na CLL), u tretiny pacientov sa
objavili závažné účinky na centrálny nervový systém (vrátane slepoty,
kómy a smrti). U pacientov dostávajúcich odporúčané dávky na liečbu
chronickej lymfocytovej leukémie sa v zriedkavých prípadoch vyskytla
kóma, záchvaty alebo nepokoj. Občas sa objavila zmätenosť. Ak sa však
u Vás vyskytnú akékoľvek neobvyklé príznaky, oznámte to lekárovi.

- ak používate Fludarabin “Ebewe“ /dlhodobo/. Účinok dlhodobého
používania Fludarabinu “Ebewe“ na centrálny nervový systém nie je
známy. Niektorí ľudia však tolerovali odporúčanú dávku až 26 cyklov
liečby.

- ak potrebujete /transfúziu krvi/ a ste (alebo ste boli) liečený
Fludarabinom “Ebewe“, povedzte to
svojmu lekárovi. Váš lekár zabezpečí, aby ste dostali len krv, ktorá
prešla špeciálnou úpravou (ožiarením). Zaznamenali sa závažné
komplikácie a dokonca smrť, keď sa podala neožiarená krv.

- ak potrebujete získať /kmeňové bunky/ a ste (alebo ste boli) liečený
Fludarabinom “Ebewe“, povedzte svojmu lekárovi, že dostávate Fludarabin
“Ebewe“.


- poraďte sa so svojim lekárom, ak potrebujte byť /zaočkovaný/, pretože
počas liečby a po liečbe Fludarabinom “Ebewe“ je potrebné sa vyhnúť
podávaniu živých vírusových vakcín.

- ak máte /veľmi závažnú chronickú lymfocytovú leukémiu/, Váš organizmus
nemusí byť schopný zbaviť sa všetkých odpadových produktov z buniek
zničených Fludarabinom “Ebewe“. Môže to spôsobiť dehydratáciu, zníženú
funkciu obličiek a problémy so srdcom. Váš lekár bude na to pripravený
a môže Vám dať ďalšie lieky na zvládnutie týchto problémov.

- ak máte /rakovinu kože/, poškodené miesta na koži sa môžu zhoršiť, ak
používate tento liek.
Ak počas používania tohto lieku alebo dokonca po skončení liečby týmto
liekom spozorujete akékoľvek zmeny na Vašej koži, povedzte to svojmu
lekárovi.

- u /detí/ a /mladistvých/. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní
Fludarabinu “Ebewe“ u detí a
mladistvých.

- /muži a ženy,/ ktorí ešte môžu byť plodní, musia počas liečby
a minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby používať vhodnú formu
antikoncepcie. Pozri tiež časť „Tehotenstvo a dojčenie“.

- ak máte akúkoľvek formu ochorenia /obličiek/ alebo máte /viac ako 70/
/rokov/, Vašu funkciu obličiek bude potrebné pravidelne kontrolovať. Ak
sa zistí, že Vaše obličky nepracujú správne, môžu Vám znížiť dávku
Fludarabinu “Ebewe“. Ak Vaše obličky pracujú len veľmi slabo, nebudete
môcť tento liek používať.

- ak máte /viac ako 75 rokov/, Fludarabin “Ebewe“ budete musieť používať
s opatrnosťou.

Poraďte sa so svojim lekárom, ak sa Vás týka niektoré z vyššie uvedených
varovaní, alebo ste ho mali niekedy v minulosti.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi.

Povedzte svojmu lekárovi, ak užívate alebo ste užívali ktorýkoľvek
s nasledovných liekov, pretože sa môžu s Fludarabinom “Ebewe“ vzájomne
ovplyvňovať:

- Ak už užívate liečivo nazývané pentostatín (= deoxykoformycín)
(pentostatín je chemoterapeutikum, ktoré sa používa na liečbu
špeciálneho typu leukémie (t.j. vlasatobunková leukémia(), nesmiete
používať Fludarabin “Ebewe“.
- Niektoré lieky na zriedenie krvi, ako je dipyridamol (dipyridamol patrí
do skupiny liekov nazývaných antikoagulanciá, ktoré môžu pomáhať
zabrániť tvorbe krvných zrazenín), môžu znížiť účinnosť Fludarabinu
“Ebewe“.

Tehotenstvo a dojčenie
Nesmiete užívať Fludarabin “Ebewe“, ak ste tehotná, lebo štúdie na
zvieratách a obmedzené skúsenosti u ľudí preukázali možné riziko vzniku
abnormalít pre vyvíjajúci sa plod. Ak ste žena v plodnom veku, musíte sa
počas liečby a minimálne 6 mesiacov po ukončení liečby vyvarovať
otehotneniu. Ak však otehotniete, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.

Muži, ktorí sa liečia Fludarabinom “Ebewe“ a môžu splodiť dieťa, musia
počas liečby a minimálne 6 mesiacov po skončení liečby používať spoľahlivú
formu antikoncepcie.

Nie je známe, či sa liek vylučuje do materského mlieka žien, ktoré sa
liečia Fludarabinom “Ebewe“. V štúdiách na zvieratách sa však zistila
prítomnosť lieku v materskom mlieku. Preto počas liečby týmto liekom
nesmiete dojčiť.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak máte pocit, že Fludarabin “Ebewe“ ovplyvňuje Vašu schopnosť viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje, povedzte to okamžite svojmu lekárovi.


3. AKO POUŽÍVAŤ FLUDARABIN “EBEWE“

Deti a mladiství
Používanie Fludarabinu “Ebewe“ sa neodporúča pre deti a mladistvých.

Dávkovanie
Odporúčaná dávka je 25 mg/m2 povrchu tela.
Podávaná dávka závisí od Vašej veľkosti. Mení sa podľa plochy Vášho
telesného povrchu. Ten sa meria v metroch štvorcových (m2) a prepočítava sa
z výšky a telesnej hmotnosti.
Ak sú problémom vedľajšie účinky, dávkovanie sa môže znížiť alebo sa môže
oddialiť ďalší cyklus liečby. Ak máte problémy s obličkami, budete dostávať
nižšiu dávku a budú sa Vám pravidelne robiť krvné vyšetrenia.

Metódy a spôsob podávania
Fludarabin “Ebewe“ môže podávať len lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou
nádorov.
Môže sa podávať formou injekcie (do žily) alebo formou infúzie (po
kvapkách) raz denne počas 5 dní.

Trvanie liečby
Tento 5-dňový cyklus liečby sa bude opakovať každých 28 dní, pokiaľ Váš
lekár nerozhodne, že sa dosiahol najlepší účinok. Zvyčajne je to približne
po 6 cykloch, inými slovami približne po 6 mesiacoch.

Ak dostanete príliš veľa Fludarabinu “Ebewe“
Nie je známe špecifické antidotum pri predávkovaní Fludarabinom “Ebewe“. Ak
ste dostali príliš veľké množstvo Fludarabinu “Ebewe“, lekár preruší liečbu
a začne liečiť príznaky.
Vysoké dávky Fludarabinu “Ebewe“ sa spájali s nezvratnými vedľajšími
účinkami na centrálny nervový systém charakterizovanými oneskorenou
slepotou, kómou a smrťou.
Vysoké dávky sa tiež spájali so závažným poklesom počtu určitého typu
krviniek [závažná trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek
sprevádzaný tvorbou modrín a krvácaním) a neutropénia (znížený počet
bielych krviniek sprevádzaný zvýšeným rizikom vzniku infekcie)] v dôsledku
zníženia činnosti kostnej drene (útlm kostnej drene).

Ak Vám zabudnú podať Fludarabin “Ebewe“
Váš lekár Vám stanoví čas, kedy bude dostávať tento liek. Ak máte dojem, že
ste vynechali dávku, čo najskôr kontaktujte svojho lekára.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Fludarabin “Ebewe“ môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Veľmi časté vedľajšie účinky: vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 pacientov.
Časté vedľajšie účinky: vyskytujú sa u viac ako 1 zo 100 pacientov, ale
menej ako 1 z 10 pacientov.
Menej časté vedľajšie účinky: vyskytujú sa u viac ako 1 z 1000 pacientov,
ale menej ako 1 zo 100 pacientov.
Zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 000 pacientov,
ale menej ako 1 z 1000 pacientov.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 000
pacientov.

Zaznamenali sa nasledovné vedľajšie účinky:

Časté vedľajšie účinky
. zmeny v zložení krvi spôsobené útlmom kostnej drene (myelosupresia)
. nedostatok bielych krviniek sprevádzaný zvýšenou citlivosťou na
infekcie
(neutropénia)
. nedostatok krvných doštičiek spôsobujúci modriny, náchylnosť ku
krvácaniu
(trombocytopénia) a abnormálne krvácanie
. anémia (nízky počet červených krviniek)
. bakteriálne alebo vírusové infekcie vrátane zápalu pľúc
. horúčka
. nauzea (pocit na vracanie)
. vracanie a hnačka
. triaška
. celkovo sa necítiť dobre
. pocit slabosti
. pocit únavy
. edém (opuch častí tela)
. periférna neuropatia (znecitlivenie alebo zoslabnutie končatín)
. kožné vyrážky
. rozmazané videnie
. strata chuti do jedla
. stomatitída (zápal sliznice ústnej dutiny)


Menej časté vedľajšie účinky

. Počas alebo po použití tohto lieku môže Váš vlastný imunitný systém
napádať rôzne časti Vášho tela. To môže spôsobiť rôzne stavy:
. anémia ako dôsledok závažného rozkladu krvi (autoimuitná
hemolytická anémia)
. poruchy krvi (nízky počet krvných doštičiek) sprevádzané tvorbou
modrín a krvácaním (autoimunitná trombocytopénia)
. modriny, krvácanie z nosa a krvácajúce ďasná spôsobené poruchami
krvi (trombocytopenická purpura)
. ochorenia kože charakterizované tvorbou pľuzgierov a postihujúce
celé telo (pemfigus)
. „Evansov syndróm“, ochorenie charakterizované únavou, bledou kožou,
skráteným dychom, anémiou, so sklonom ku krvácaniu a k tvorbe
modrín.
. zmeny bielkovín (enzýmov) zistené v pečeni alebo v pankrease
. zmätenosť
. krvácanie z tráviaceho traktu (ak spozorujte krv v stolici, okamžite to
povedzte svojmu lekárovi)
. závažné ochorenie pľúc spojené so skráteným dychom, ťažkosťami
s dýchaním a/alebo zjazvenie pľúc spôsobené alergickými reakciami
v pľúcach (pľúcne infiltráty, zápal pľúc, pľúcna fibróza). Ak máte
neobjasnené dýchacie ťažkosti, ako je suchý kašeľ, ťažkosti s dýchaním
alebo chrapot, okamžite to povedzte svojmu lekárovi.
. syndróm z rozpadu nádoru (stav, pri ktorom si organizmus nie je schopný
poradiť so všetkými produktmi rozpadu buniek usmrtených Fludarabinom
“Ebewe“). Môže to pravdepodobne viesť k zlyhaniu obličiek. Ak
spozorujete bolesti v boku alebo krv v moči, okamžite to povedzte
svojmu lekárovi.

Okamžite povedzte svojmu lekárovi, ak:
- pociťujete nezvyčajnú únavu alebo dýchavičnosť
- si všimnete nezvyčajné modriny alebo nadmerné krvácanie po poraneniach
- sa Vám zdá, že často dostávate infekcie alebo
- máte kožné vyrážky alebo pľuzgiere na Vašej koži

Zriedkavé vedľajšie účinky
. myelodysplastický syndróm (stav, pri ktorom je závažne znížená tvorba
krviniek), vzrušenie a nepokoj (agitácia), kóma a záchvaty (kŕče,
epileptické záchvaty), znížená schopnosť videnia spôsobená zápalom
očného nervu (optická neuritída), poškodenie očného nervu (optická
neuropatia), slepota
. sčervenenie, odlupovanie (tvorba pľuzgierov) a zápal kože (Stevensov-
Johnsonov syndróm alebo toxická epidermálna nekrolýza)
. zápal močového mechúra s krvou v moči (hemoragická cystitída)
. srdcové zlyhanie alebo abnormálny pulz (ak sa u Vás vyskytnú problémy
s dýchaním, bolesť na hrudi alebo si náhle uvedomíte búšenie srdca
(palpitácie), okamžite to povedzte svojmu lekárovi).

Všetky lieky môžu vyvolať alergické reakcie, hoci závažné alergické rekcie
sú veľmi zriedkavé. Akékoľvek náhly výskyt dýchavičnosti, ťažkostí
s dýchaním, opuchu očných viečok, tváre alebo pier, kožnej vyrážky alebo
svrbenia (postihujúce najmä celé telo) sa musí okamžite hlásiť lekárovi.

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov alebo iné, ktoré
nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ FLUDARABIN “EBEWE“

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Fludarabin “Ebewe“ po dátume exspirácie, ktorý je vyznačený na
škatuli a injekčnej liekovke. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.

Fludarabin “Ebewe“ v balení na predaj uchovávajte v chladničke pri teplote
(2 °C - 8 °C).

Uchovávanie Fludarabinu “Ebewe“ po nariedení, pozri časť 6. Ďalšie
informácie, informácia pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Fludarabin “Ebewe“ obsahuje

- Liečivo je fludarabíniumfosfát 25 mg/ml. Jeden ml obsahuje 25 mg
fludarabíniumfosfátu.
- Ďalšie zložky sú dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného, hydroxid sodný
a voda na injekciu.

Ako vyzerá Fludarabin “Ebewe“ a obsah balenia

Fludarabin “Ebewe“ injekčný alebo infúzny koncentrát je číry, bezfarebný
alebo takmer bezfarebný roztok.

Tento liek je dostupný v sklenených obaloch nazývaných injekčné liekovky.

Každá 2 ml injekčná liekovka obsahuje 50 mg fludarabíniumfosfátu.

Je dostupný v baleniach obsahujúcich 1 injekčnú liekovku, 5 injekčných
liekoviek, 10 injekčných liekoviek s alebo bez ochranného plastového obalu
(ONKO-SAFE).

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestraße 11
A-4866 Unterach
Rakúsko

Výrobca:
Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestraße 11
A-4866 Unterach
Rakúsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Rakúsko |Fludarabin „Ebewe“ 25 mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |Konzentrat zur Herstellung einer |Nfg. KG |
| |Injektions- oder Infusionslösung | |
|Belgicko |Fludarabin “Ebewe Pharma” 25mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |Konzentrat zur Herstellung einer |Nfg. KG |
| |Injektionslösung oder | |
| |Infusionslösung | |
| |Fludarabin “Ebewe Pharma” 25 mg/ml | |
| |solution ŕ diluer pour injection et | |
| |infusion | |
| |Fludarabin “Ebewe Pharma” 25 mg/ml | |
| |concentraat voor oplossing voor | |
| |injectie en infusie | |
|Cyprus |Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml ?v??? |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |???????? ??? ???????v? ???????v |Nfg. KG |
| |?????????? ? ?????????? ???? ???v?? | |
|Česká |Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentrát |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
|republika |pro přípravu injekčního nebo |Nfg. KG |
| |infuzního roztoku | |
|Estónsko |Fludarabine Ebewe 25mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| | |Nfg. KG |
|Fínsko |Fludarabin Ebewe 25mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |injektio-/infuusiokonsentraatti, |Nfg. KG |
| |liuosta varten | |
|Grécko |Fludarabin Ebewe 25mg/ml ?v??? |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |???????? ??? ???????v? ???????v |Nfg. KG |
| |?????????? ? ?????????? ???? ???v?? | |
|Nemecko |Neoflubin 25mg/ml Konzentrat zur |NeoCorp |
| |Herstellung einer Injektionslösung | |
| |oder Infusionslösung | |
|Maďarsko |Fludarabin Ebewe 25mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |koncentrátum oldatos injekcióhoz |Nfg. KG |
| |vagy infúzióhoz | |
|Írsko |Fludarabine phosphate “Ebewe” |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |25mg/ml - concentrate for solution |Nfg. KG |
| |for injection or infusion | |
|Taliansko |Fludarabin Ebewe 25mg/ml concentrato|EBEWE Italia |
| |per soluzione iniettabile o per | |
| |infusione | |
|Lotyšsko |Fludarabin "Ebewe" 25 mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |koncentr?ts injekciju vai inf?ziju |Nfg. KG |
| |š??duma pagatavošanai | |
|Litva |Fludarabin Ebewe 25mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |koncentratas injekciniam/infuziniam |Nfg. KG |
| |tirpalui | |
|Luxembursk|Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
|o |Konzentrat zur Herstellung einer |Nfg. KG |
| |Injektionslösung oder | |
| |Infusionslösung | |
|Holandsko |Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |concentrate for solution for |Nfg. KG |
| |injection or infusion | |
|Nórsko |Fludarabin Ebewe 25mg/ml konsentrat |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |til injeksjonsvćske/infusjonsvćske |Nfg. KG |
|Poľsko |Fludarabin - Ebewe |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| | |Nfg. KG |
|Portugalsk|Fludarabin Ebewe |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
|o | |Nfg. KG |
|Slovenská |Fludarabin Ebewe 25mg/ml injekčný |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
|republika |alebo infúzny koncentrát |Nfg. KG |
|Slovinsko |Fludarabinfosfat »Ebewe« 25 mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |koncentrat za raztopino za |Nfg. KG |
| |injiciranje ali infundiranje | |
|Španielsko|Fludarabin “Ebewe” 25mg/ml |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |concentrado para solución inyectable|Nfg. KG |
| |o perfusión | |
|Švédsko |Fludarabin Ebewe 25mg/ml koncentrat |EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
| |till injektions- eller |Nfg. KG |
| |infusionsvätska, lösning | |
|Veľká |Fludarabin 25mg/ml - concentrate for|EBEWE Pharma Ges.m.b.H.|
|Británia |solution for injection or infusion |Nfg. KG |


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 04/2010.

----------------------------------------------------------------------------
----------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Fludarabin “Ebewe“ 25 mg/ml injekčný alebo infúzny koncentrát

Pokyny na používanie a zaobchádzanie a likvidáciu

Riedenie

Potrebná dávka (vypočítaná na základe telesného povrchu pacienta) sa
natiahne do injekčnej striekačky.

Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej nariedi v 10 ml 0,9%
injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Inou možnosťou je podanie
formou infúzie, kedy sa požadovaná dávka nariedi v 100 ml 0,9% injekčného
roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podá intravenózne počas približne
30 minút.

Kontrola pred použitím

Použiť sa môže len číry a bezfarebný roztok bez častíc. Ak je obal
poškodený, liek sa nesmie použiť.

Zaobchádzanie a likvidácia

Tehotné ženy nesmú zaobchádzaťs fludarabíniumfosfátom. Nariadenia týkajúce
sa správneho zaobchádzania a likvidácie sa musia dodržať so zohľadnením
pokynov na správne zaobchádzanie a likvidáciu cytotoxických liekov. Všetok
rozliaty alebo nepoužitý materiál sa musí odstrániť spálením.

Pri príprave a zaobchádzaním s roztokom fludarabíniumfosfátu je potrebná
opatrnosť. Aby sa zabránilo možnému kontaktu s liekom pri rozbití injekčnej
liekovky alebo inom náhodnom rozliatí, odporúča sa použitie ochranných
rukavíc a okuliarov. Ak dôjde ku kontaktu roztoku s kožou alebo sliznicou,
postihnutá oblasť sa musí dôkladne umyť mydlom a vodou.

Liek je len na jednorazové použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad
vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.




Inkompatibility:

Roztok fludarabínu sa neodporúča miešať s inými liekmi alebo roztokmi okrem
fyziologického roztoku za aseptických podmienok.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.

Podávanie:

Dôrazne sa odporúča intravenózne podávanie Fludarabinu “Ebewe“. Nehlásili
sa žiadne prípady, pri ktorých by paravenózne podanie Fludarabinu “Ebewe“
spôsobilo závažné lokálne podráždenie. Napriek tomu je potrebné sa vyhnúť
paravenóznemu podaniu..

Uchovávanie a čas použiteľnosti:

/Balenie na predaj:/
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C).

/Čas použiteľnosti po nariedení:/
Infúzne roztoky uvedené vyššie sú fyzikálne a chemicky stabilné minimálne
28 dní, ak sa uchovávajú v chladničke (2 °C až 8 °C) chránené pred svetlom
a pri izbovej teplote (20 °C - 25 °C) s ochranou pred svetlom alebo bez
nej.
Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa okamžite
nepoužije, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá
používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až
8 °C, pokiaľ sa však nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

-----------------------
LEN NA INTRAVENÓZNE POUŽITIE.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev.č. 2009/02519.





SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Fludarabin “Ebewe” 25 mg/ml injekčný alebo infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

2 ml injekčná liekovka obsahuje 50 mg fludarabíniumfosfátu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný alebo infúzny koncentrát
Číry, bezfarebný alebo takmer bezfarebný roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) B-bunkového typu
s dostatočnou rezervou kostnej drene.

Liečba prvej línie s Fludarabinom “Ebewe” sa má začať iba u pacientov
s pokročilým ochorením, štádiá III/IV podľa Raia (štádium C podľa Bineta)
alebo štádiá I/II podľa Raia (štádiá A/B podľa Bineta), pokiaľ má pacient
príznaky spojené s ochorením alebo je dokázaná jeho progresia.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Fludarabin “Ebewe” sa má podávať pod dohľadom kvalifikovaného lekára so
skúsenosťami v používaní antineoplastickej terapie.

Dôrazne sa odporúča intravenózne podávanie Fludarabinu “Ebewe”. Nehlásili
sa žiadne prípady, pri ktorých by paravenózne podanie Fludarabinu “Ebewe”
viedlo k závažným lokálnym nežiaducim reakciám. Napriek tomu je potrebné sa
vyhnúť nechcenému paravenóznemu podaniu.

. Dospelí
Odporučená dávka Fludarabinu “Ebewe” je 25 mg/m2 telesného povrchu
podávaná intravenóznou cestou denne počas 5 po sebe nasledujúcich dní
(= jeden cyklus) každých 28 dní. Potrebná dávka (vypočítaná podľa
povrchu tela pacienta) sa natiahne do injekčnej striekačky.
Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej nariedi v 10 ml
0,9 % injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Inou možnosťou je
podanie formou infúzie, kedy sa potrebná dávka nariedi v 100 ml 0,9 %
injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podá intravenózne počas
približne 30 minút (pozri tiež časť 6.6).
Optimálna dĺžka liečby nebola presne stanovená. Trvanie liečby závisí
od úspešnosti liečby a od schopnosti pacienta tolerovať liek.
Fludarabin “Ebewe” sa odporúča podávať až do dosiahnutia odpovede na
liečbu (zvyčajne 6 cyklov) a potom sa má liečba prerušiť.

. Pacienti s poškodením funkcie pečene
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia Fludarabinu
“Ebewe” u pacientov s poškodením funkcie pečene. V tejto skupine
pacientov sa má Fludarabin “Ebewe” používať s opatrnosťou a podávať len
vtedy, ak potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko. Títo
pacienti majú byť starostlivo sledovaní vzhľadom na nadmernú toxicitu
a dávkovanie sa má upraviť alebo liečba primerane prerušiť. Pozri tiež
časť 4.4.

. Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Celkový telový klírens hlavného plazmatického metabolitu 2F-ara-A
koreluje s klírensom kreatinínu, čo poukazuje na dôležitosť renálnej
cesty eliminácie zlúčeniny. U pacientov so zníženou funkciou obličiek
sa dokázala zvýšená celková expozícia (AUC 2F-ara-A). U pacientov
s poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 70 ml/min)
sú k dispozícii len obmedzené klinické údaje. Preto klírens kreatinínu
je potrebné merať v prípade, ak existuje klinické podozrenie na
poškodenie funkcie obličiek alebo je pacient starší ako 70 rokov. Ak sa
klírens kreatinínu pohybuje v rozmedzí 30 až 70 ml/min, dávka sa musí
znížiť o 50 % a hematologické parametre sa majú starostlivo
monitorovať, aby sa mohla posúdiť toxicita. Liečba Fludarabinom “Ebewe”
je kontraindikovaná, ak je klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min.

. Deti a mladiství
Fludarabin “Ebewe” sa neodporúča používať u detí a mladistvých z dôvodu
nedostatočných údajov o bezpečnosti a/alebo účinnosti.

. Starší pacienti
U starších pacientov (( 75 rokov) sú k dispozícii iba obmedzené údaje
týkajúce sa používania fludarabíniumfosfátu. Opatrnosť je potrebná, ak
sa fludarabíniumfosfát používa u týchto pacientov (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Fludarabíniumfosfát je kontraindikovaný u pacientov, ktorí sú precitlivení
na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok,
- u pacientov s poškodením funkcie obličiek a klírensom kreatinínu
menej ako 30 ml/min,
- u pacientov s dekompenzovanou hemolytickou anémiou,
- počas gravidity a laktácie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


/Neurotoxicita/

V štúdiách zameraných na stanovenie dávkovania fludarabíniumfosfátu u
pacientov s akútnou leukémiou sa podávanie fludarabínu vo vysokých dávkach
spájalo so závažnými neurologickými účinkami vrátane slepoty, kómy a smrti.
Táto závažná toxicita na centrálny nervový systém sa pozorovala u 36 %
pacientov liečených intravenóznymi dávkami približne štvornásobne vyššími
ako sú odporúčané dávky na liečbu CLL (96 mg/m2/deň počas 5-7 dní).
U pacientov liečených dávkami v rozmedzí odporúčaných dávok pre liečbu CLL
sa príznaky závažnej toxicity na centrálny nervový systém objavili
zriedkavo (kóma, závraty a nepokoj) alebo menej často (zmätenosť).
Pacientov treba starostlivo sledovať kvôli možným neurologickým nežiaducim
účinkom.
Účinky dlhodobého podávania fludarabíniumfosfátu na centrálny nervový
systém nie sú známe.
Pacienti však tolerujú odporúčanú dávku, v niektorých štúdiách dokonca
počas pomerne dlhého obdobia liečby až do 26 liečebných cyklov.


/Zlý stav výkonnosti pacienta/

Pacientom so zhoršeným zdravotným stavom sa má fludarabíniumfosfát podávať
s opatrnosťou a po starostlivom zvážení rizika/prínosu liečby. Platí to
najmä u pacientov so závažnou poruchou funkcie kostnej drene
(trombocytopénia, anémia a/alebo granulocytopénia), imunodeficientných
pacientov alebo pacientov s oportúnnou infekciou v anamnéze.


/Poškodenie funkcie pečene/

U pacientov s poškodením funkcie pečene sa má fludarabíniumfosfát používať
s opatrnosťou, pretože môže spôsobiť hepatálnu toxicitu.
Fludarabíniumfosfát sa má podať len vtedy, ak potenciálny prínos prevyšuje
akékoľvek možné riziko. Títo pacienti majú byť starostlivo sledovaní kvôli
nadmernej toxicite a dávkovanie sa má upraviť alebo liečba primerane
prerušiť. Pozri tiež časť 4.2.


/Útlm kostnej drene/

U pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásil závažný útlm kostnej
drene, výrazná anémia, trombocytopénia a neutropénia. V I. fáze štúdie s
pacientami so solídnymi tumormi bol medián času potrebného na dosiahnutie
najnižšieho počtu granulocytov 13 dní (rozsah: 3 - 25 dní) a medián času na
dosiahnutie najnižšieho počtu krvných doštičiek 16 dní (rozsah: 2 - 32
dní). Väčšina pacientov však mala hematologické poškodenie už na začiatku
terapie, buď ako následok základného ochorenia alebo ako následok
predchádzajúcej myelosupresívnej liečby. Možno pozorovať kumulatívnu
myelosupresiu. Aj keď chemoterapiou indukovaná myelosupresia je často
reverzibilná, podávanie fludarabíniumfosfátu si vyžaduje starostlivé
hematologické monitorovanie.
Fludarabíniumfosfát je silná antineoplastická látka s potenciálne
signifikantnými toxickými nežiaducimi účinkami. Pacienti podstupujúci
liečbu majú byť starostlivo vyšetrení kvôli hematologickým aj
nehematologickým prejavom toxicity. Odporúča sa pravidelné hodnotenie
periférneho krvného obrazu, aby sa zachytil vývoj anémie, neutropénie a
trombocytopénie.
Tak ako pri iných cytotoxických liekoch, pri používaní
fludarabíniumfosfátu je potrebná opatrnosť, ak sa zvažuje ďalší odber
hematopoetických kmeňových buniek.

/Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou/
Reakcia štepu proti hostiteľovi spojená s transfúziou (reakcia vyvolaná
imunokompetentnými lymfocytmi prenesenými hostiteľovi) sa pozorovala u
pacientov liečených fludarabíniumfosfátom, ktorí dostali transfúziu
neožiarenej krvi. Ako následok tohto ochorenia sa hlásila vysoká frekvencia
úmrtí. Preto pacienti, ktorí potrebujú transfúziu krvi a podrobujú sa
liečbe alebo liečbu fludarabínom dostali, majú dostať len ožiarenú krv.


/Rakovina kože/

U niektorých pacientov došlo počas liečby alebo po liečbe
fludarabíniumfostátom k reverzibilnému zhoršeniu alebo znovu prepuknutiu
skôr existujúcich kožných kanceróznych lézií.


/Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome)/

Syndróm z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrom) spojený s liečbou
fludarabíniumfosfátom sa zaznamenal u pacientov s CLL s veľkými nádorovými
masami. Keďže fludarabíniumfosfát môže indukovať odpoveď na liečbu už počas
prvého týždňa, je u pacientov s rizikom vzniku tejto komplikácie nutná
opatrnosť.


/Autoimunitné prejavy/

Bez ohľadu na predchádzajúcu anamnézu autoimunitných procesov alebo na
hodnoty Coombsovho testu sa počas liečby alebo po liečbe
fludarabíniumfosfátom zaznamenali život ohrozujúce a niekedy fatálne
autoimunitné prejavy (napr. autoimunitná hemolytická anémia, autoimunitná
trombocytopénia, trombocytopenická purpura, pemfigus, Evansov syndróm). Po
opätovnom použití fludarabíniumfosfátu sa u väčšiny pacientov, u ktorých sa
vyvinula hemolytická anémia, objavil hemolytický proces znovu. Pacienti
liečení fludarabíniumfosfátom majú byť starostlivo sledovaní kvôli možnej
hemolýze.
Pacienti podstupujúci liečbu fludarabíniumfosfátom sa majú starostlivo
sledovať kvôli znakom autoimunitnej hemolytickej anémie (pokles hemoglobínu
spojený s hemolýzou a pozitívny Coombsov test). V prípade hemolýzy sa
odporúča prerušenie liečby fludarabíniumfosfátom. Najbežnejším liečebným
opatrením pri autoimunitnej hemolytickej anémii je transfúzia krvi
(ožiarenej, pozri vyššie) a adrenokortikoidné lieky.

/Starší pacienti/
Nakoľko sú údaje o používaní fludarabíniumfosfátu u starších osôb (> 75
rokov) iba obmedzené, pri podávaní fludarabíniumfosfátu týmto pacientom sa
odporúča opatrnosť.

/Deti a mladiství/
Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa použitia fludarabíniumfosfátu
u detí a mladistvých. Preto sa liečba fludarabíniumfosfátom u detí
a mladistvých neodporúča.


/Ženy v plodnom veku/Kontracepcia/

Sexuálne aktívni muži aj ženy majú počas liečby (a 6 mesiacov po jej
ukončení) používať účinné metódy antikoncepcie (pozri časť 4.6).


/Očkovanie/

Počas liečby a po liečbe fludarabíniumfosfátom je potrebné sa vyhnúť
očkovaniu živými vakcínami.
Po úvodnej liečbe fludarabíniumfosfátom sa nesmie prejsť na liečbu
chlorambucilom u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu
fludarabíniumfosfátom, keďže sa u väčšiny pacientov rezistentných na
fludarabíniumfosfát zistila rezistencia aj na chlorambucil.

4.5 Liekové a iné interakcie

V klinickom hodnotení kombinácie fludarabíniumfosfátu s pentostatínom
(deoxykoformycín) na liečbu refraktérnej chronickej lymfocytovej leukémie
(CLL) bola neprijateľne vysoká incidencia fatálnej pulmonálnej toxicity.
Preto sa použitie fludarabíniumfosfátu v kombinácii s pentostatínom
neodporúča.
Terapeutickú účinnosť fludarabíniumfosfátu môže znižovať dipyridamol a iné
inhibítory absorpcie adenozínu.

Farmakokinetická lieková interakcia sa pozorovala u pacientov s CLL a AML
(akútna myeloidná leukémia) počas kombinovanej liečby fludarabíniumfosfátom
a Ara-C. Klinické štúdie a /in vitro/ experimenty s kultúrami rakovinných
buniek dokázali zvýšené intracelulárne hladiny Ara-CTP v leukemických
bunkách vzhľadom na maximálne intracelulárne koncentrácie, ako aj
intracelulárnu expozíciu (AUC) v kombinovanej liečbe fludarabíniumfosfátom
a následne Ara-C. Plazmatické koncentrácie Ara-C a rýchlosť eliminácie Ara-
CTP neboli ovplyvnené.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Fludarabín je kontraindikovaný (pozri časť 4.3) počas gravidity.
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní
fludarabíniumfosfátu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Vzhľadom na jeho farmakodynamické
vlastnosti môže fludarabín spôsobiť závažné vrodené defekty, ak sa podáva
počas gravidity. Fludarabín sa nesmie používať počas gravidity.

Laktácia
Nie je známe, či sa fludarabín vylučuje do materského mlieka. Dojčenie je
počas liečby fludarabínom kontraindikované kvôli možného vzniku závažných
nežiaducich reakcií u dojčiat (pozri časť 4.3).

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku fludarabínu na fertilitu u ľudí.
U zvierat má fludarabín nežiaduci vplyv na reprodukčný systém samcov (pozri
časť 5.3)

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie na zistenie ovplyvnenia schopnosti viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Frekvencie sú definované použitím nasledovnej konvencie:

. Veľmi časté (? 1/10)
. Časté (? 1/100 až <1/10)
. Menej časté (? 1/1000 až <1/100)
. Zriedkavé (? 1/10 000 až <1/1000)
. Veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov)


Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Zriedkavé: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásila srdcová
insuficiencia a arytmia.


Poruchy krvi a lymfatického systému

Veľmi časté: u väčšiny pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa
zaznamenali hematologické prejavy (neutropénia, trombocytopénia a anémia).
Myelosupresia môže byť závažná a kumulatívna. Dlhodobé zníženie počtu T-
lymfocytov spôsobené liečbou fudarabíniumfosfátom, môže viesť k zvýšeniu
rizika oportúnnych infekcií, vrátane infekcií spojených s reaktiváciou
latentnej vírusovej infekcie, napr. herpes zoster, vírus Epsteina-Barrovej
(EBV) alebo progresívna multifokálna leukoencefalopatia (pozri časť 4.4).
U imunodeficientných pacientov sa pozorovala progresia EBV
infekcie/reaktivácia do lymfoproliferatívnych porúch spojených s EBV.

Menej časté: klinicky významné autoimúnne reakcie (napr. autoimunitná
hemolytická anémia, autoimunitná trombocytopénia, trombocytopenická
purpura, Evansov syndróm).

Zriedkavé: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa popísal výskyt
myelodysplastického syndrómu (MDS). Väčšina týchto pacientov tiež predtým,
súbežne alebo následne užívala alkylačné lieky alebo sa podrobila
ožarovaniu. Monoterapia fludarabíniumfosfátom sa nespájala so zvýšeným
rizikom rozvoja MDS.

Poruchy nervového systému
Časté: pozorovala sa periférna neuropatia.

Menej časté: možno pozorovať zmätenosť.

Zriedkavé: vyskytla sa kóma, nepokoj a záchvaty.

Poruchy oka
Časté: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásili poruchy
videnia.

Zriedkavé: vyskytla sa optická neuritída, optická neuropatia a slepota.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: pozorovali sa pľúcne hypersenzitívne reakcie na
fludarabíniumfosfát (pľúcne infiltráty/pneumonitída/fibróza) spojené
s dyspnoe a kašľom.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: gastrointestinálne poruchy, ako je nauzea a vracanie, hnačka,
stomatitída a strata chuti do jedla.

Menej časté: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásilo
gastrointestinálne krvácanie prevažne súvisiace s trombocytopéniou. Zmeny v
hladinách pankreatických enzýmov.

Poruchy obličiek a močových ciest
Zriedkavé: hlásili sa prípady hemoragickej cystitídy.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožné vyrážky sa hlásili u pacientov liečených
fludarabíniumfosfátom.

Menej časté: pemfigus

Zriedkavé: môže sa rozvinúť Stevensov-Johnsonov syndróm alebo toxická
epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm).

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: edém

Menej časté: u pacientov liečených fludarabíniumfosfátom sa hlásil syndróm
z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome). K tejto komplikácii môže patriť
hyperurikémia, hyperfosfatémia, hypokalciémia, metabolická acidóza,
hyperkaliémia, hematúria, urátová kryštalúria a renálne zlyhanie. Nástup
tohto syndrómu môže ohlásiť bolesť v boku a slabinách a hematúria.


Infekcie a nákazy

Časté: liečba fludarabíniumfosfátom sa spájala s infekciami a pneumóniou.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: hlásila sa horúčka, únava, slabosť, malátnosť a triaška.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté: zmeny v hladinách pečeňových enzýmov

Medzi najčastejšie nežiaduce účinky patrí myelosupresia (neutropénia,
trombocytopénia a anémia), infekcie vrátane pneumónie, horúčky, nauzey,
vracania a hnačky. K ostatným často hláseným nežiaducim účinkom patrí
únava, slabosť, stomatitída, malátnosť, anorexia, edém, triaška, periférna
neuropatia, poruchy videnia a kožné vyrážky. U pacientov liečených
fludarabíniumfosfátom sa vyskytli závažné oportúnne infekcie. Hlásili sa
fatálne prípady ako dôsledok závažných nežiaducich reakcií.

4.9 Predávkovanie

Podávanie vysokých dávok fludarabíniumfosfátu je spojené s ireverzibilnou
toxicitou na centrálny nervový systém, ktorá sa prejavuje neskoršou
slepotou, kómou a smrťou. Liečba vysokými dávkami môže tiež viesť k
závažnej trombocytopénii a neutropénii v dôsledku útlmu kostnej drene.
Špecifické antidotum pri predávkovaní fludarabínom nie je známe. Liečba
spočíva vo vysadení lieku a podpornej terapii.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastiká, ATC kód: L01B B05

Fludarabín obsahuje fludarabíniumfosfát (2F-Ara-AMP), vo vode rozpustný
fluorovaný analóg nukleotidu antivírotika vidarabínu (Ara-A, 9-?-D-
arabinofuranozyladenínu), ktorý je relatívne rezistentný voči deaminácii
adenozíndeaminázou.

Fludarabíniumfosfát sa rýchlo defosforyluje na 2-F-ara-A, ktorý je
vychytávaný bunkami a potom intracelulárne fosforylovaný
deoxycytidínkinázou na aktívny trifosfát, 2F-ara-ATP. Tento metabolit
inhibuje ribonukleotidreduktázu, DNA polymerázu ?/( a ?, DNA primázu a DNA
ligázu, a tým zabraňuje syntéze DNA. Okrem toho dochádza k čiastočnej
inhibícii RNA polymerázy II a následnému zníženiu syntézy proteínov.

Aj keď niektoré aspekty mechanizmu účinku 2F-ara-ATP nie sú ešte jasné,
predpokladá sa, že vplyv na DNA, RNA a proteosyntézu súhrnne prispieva k
inhibícii bunkového rastu, s inhibíciou syntézy DNA ako dominujúcim
faktorom. Naviac /in vitro/ štúdie preukázali, že pôsobenie 2F-ara-A na
lymfocyty CLL, vyvoláva apoptózu s rozsiahlou fragmentáciou DNA.

V III. fáze štúdie zahŕňajúcej pacientov s predtým neliečenou CLL B-
bunkového typu, bolo 195 pacientov liečených fludarabínom a 199 pacientov
chlorambucilom (40 mg/m2, opakovane každé 4 týždne).

Celková miera remisie a miera úplnej remisie bola štatisticky významne
vyššia po liečbe fludarabínom v prvej línii v porovnaní s chlorambucilom
61,1 % oproti 37,6 %, resp. 19 % oproti 3,4 %). Trvanie remisie (19
mesiacov oproti 12,2 mesiaca) a čas do progresie (17 mesiacov oproti 13,2
mesiacov) boli štatisticky významne dlhšie po liečbe fludarabínom
než chlorambucilom. Medián prežívania bol 56,1 mesiaca s
fludarabíniumfosfátom a 55,1 mesiaca s chlorambucilom, nevýznamný rozdiel
sa tiež preukázal pri výkonnosti. Výskyt toxicity bol porovnateľný (89,7 %
s fludarabíniumfosfátom, 89,9 % s chlorambucilom). Celkový výskyt
hematologickej toxicity bol rovnako častý, ale zníženie počtu leukocytov
a lymfocytov bolo signifikantne častejšie s fludarabíniumfosfátom ako s
chlorambucilom (p = 0,0054 resp. p = 0,0240). Nauzea, vracanie a hnačka sa
vyskytli významne menej často s fludarabíniumfosfátom než s chlorambucilom
(p < 0,0001, p < 0,0001, resp. p = 0,0489).

Toxicita pečene sa tiež hlásila významne menej (p = 0,0487) u pacientov
v skupine s fludarabíniumfosfátom než v skupine s chlorambucilom.

Pacienti, ktorí na začiatku odpovedajú na fludarabíniumfosfát, majú dobrú
šancu odpovedať znova na monoterapiu fludarabíniumfosfátom.

Randomizovaná štúdia porovnávajúca fludarabíniumfosfát s kombináciou
cyklofosfamidu s adriamycínom a prednizolónom (CAP) u 208 pacientov s CLL
(štádium B alebo C podľa Bineta), ukázala v podskupine s 103 predtým
liečenými pacientami nasledovné výsledky: celková miera odpovede a počet
úplných remisií bol vyšší s fludarabíniumfosfátom v porovnaní s CAP (45 %
oproti 26 %, resp. 13 % oproti 6 %), trvanie odpovede a celkové prežívanie
boli pri podávaní fludarabíniumfosfátu a CAP podobné. V priebehu dohodnutej
6 mesačnej liečby bol počet úmrtí 9 pre fludarabíniumfosfát a 4 pre CAP.

Následné analýzy využívajúce len údaje do 6 mesiacov po začiatku liečby
odhalili rozdiel medzi krivkami prežívania pre fludarabíniumfosfát a CAP, a
to v prospech CAP v podskupine predtým liečených pacientov v štádiu C podľa
Bineta.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika fludarabínu (2F-ara-A) v plazme a v moči

Farmakokinetické vlastnosti fludarabíniumfosfátu sa študovali po podaní
intravenóznej bolusovej injekcie a po krátkodobej a dlhodobej intravenóznej
infúzii fludarabíniumfosfátu (2F-ara-A) u pacientov s malígnym ochorením.

2F-ara-AMP je vo vode rozpustná „prodrug“ forma, ktorá sa v ľudskom
organizme rýchlo a kvantitatívne defosforyluje na nukleozid fludarabínu (2F-
ara-A). Po jednorazovom podaní infúzie 2F-ara-AMP v dávke 25 mg/m2 počas 30
minút pacientom s nádorovým ochorením dosiahne 2F-ara-A na konci infúzie
priemernú maximálnu koncentráciu v plazme 3,5 - 3,7 µmol. Zodpovedajúce
hladiny 2F-ara-A po piatej dávke poukazujú na miernu kumuláciu
s priemernými maximálnymi hladinami 4,4 - 4,8 µmol na konci infúzie. Počas
5-dňovej liečby sa spodné plazmatické hladiny 2F-ara-A zvyšovali asi
dvojnásobne. Kumuláciu 2F-ara-A počas niekoľkých liečebných cyklov možno
vylúčiť. Postmaximálne hladiny 2F-ara-A klesajú v troch dispozičných
fázach, pričom iniciálny polčas bol približne 5 minút, stredný polčas 1-2
hodiny a terminálny polčas približne 20 hodín.

Porovnanie výsledkov štúdií farmakokinetiky 2F-ara-A preukázalo priemerný
celkový plazmatický klírens (CL) 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg)
a priemerný distribučný objem (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Údaje
svedčia o vysokej interindividuálnej variabilite. Plazmatické hladiny 2F-
ara-A a plochy pod krivkou časovej závislosti plazmatických hladín sa
zvyšujú lineárne s dávkou, kým polčasy, plazmatický klírens a distribučné
objemy zostávajú konštantné, nezávislé od dávky, čo ukazuje na lineárnu
závislosť vzhľadom na dávku.

Výskyt neutropénie a zmeny hematokritu poukazujú na to, že cytotoxicita
fludarabíniumfosfátu spôsobuje inhibíciu hematopoézy v závislosti od dávky.

Eliminácia 2F-ara-A sa uskutočňuje hlavne obličkami. 40 - 60 % intravenózne
podanej dávky sa vylúči močom. Štúdie hmotnostnej rovnováhy („mass balance
studies“) na laboratórnych zvieratách s 3H-2F-ara-AMP ukázali úplné
vylúčenie rádioaktívne označenej látky do moču. Iný metabolit 2F-ara-
hypoxantín, čo je hlavný metabolit u psov, sa u ľudí našiel len v malom
množstve. Keďže pacienti s poškodenou funkciou obličiek majú znížený
celkový telesný klírens 2F-ara-AMP, v týchto prípadoch je potrebná redukcia
dávky. Štúdie /in vitro/ s ľudskými plazmatickými proteínmi neukázali žiadnu
výraznú tendenciu 2F-ara-A viazať sa na bielkoviny.

Farmakokinetika fludarabíniumtrifosfátu v bunke

2F-ara-A sa aktívne transportuje do leukemických buniek, kde sa potom
refosforyluje na mono a difosfát a následne na trifosfát.
Fludarabíntrifosfát, 2F-ara-ATP, je hlavný vnútrobunkový metabolit a jediný
metabolit so známou cytotoxickou aktivitou. Maximálne hladiny 2F-ara-ATP v
leukemických lymfocytoch pacientov s CLL sa pozorovali asi 4 hodiny po
podaní a vykazovali značné kolísanie okolo strednej hodnoty maximálnej
koncentrácie približne 20 (mol. Hodnoty 2F-ara-ATP v leukemických bunkách
boli výrazne vyššie ako maximálne hladiny 2F-ara-ATP v plazme, čo
nasvedčuje kumulácii látky v cieľových bunkách. Inkubácia leukemických
lymfocytov /in vitro/ preukázala lineárny vzťah medzi extracelulárnou
expozíciou 2F-ara-A (súčin koncentrácie 2F-ara-A a času inkubácie) a
intracelulárnym zmnožením 2F-ara-ATP. Eliminácia 2F-ara-ATP z cieľových
buniek má stredné hodnoty polčasu 15 a 23 hodín.

Jednoznačná súvislosť medzi farmakokinetikou 2F-ara-A a účinnosťou liečby
u pacientov s rakovinou sa nezistila.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie na zvieratách zamerané na akútnu toxicitu a toxicitu po opakovanom
podávaní preukázali, že kostná dreň, lymfoidné orgány, gastrointestinálna
sliznica, obličky a mužské reprodukčné orgány sú primárnymi cieľovými
orgánmi toxicity. Neurotoxicita bola pozorovaná pri vysokých dávkach.

Fludarabíniumfosfát bol teratogénny u zvierat a zapríčinil skeletálne
malformácie a vonkajšie deformácie pri dávkach, ktoré sú viac menej podobné
terapeutickej dávke.

Štúdie genotoxicity preukázali, že fludarabíniumfosfát bol negatívny
v testoch génových mutácií a v teste dominantnej letality u samcov myší,
ale indukoval klastogénne účinky pri analýze neaktivovaných chromozomálych
aberácii v bunkách CHO (Chinese Hamster Ovary) a /in vivo/ mikronukleovom
teste u myší.

Avšak vhľadom na mechanizmus účinku a výsledky testov mutagenity existuje
podozrenie na karcinogénny potenciál fludarabíniumfosfátu.

Nevykonali sa žiadne štúdie karcinogenity.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok

Dihydrát hydrogénfosforečnanu sodného,
hydroxid sodný,
voda na injekciu.

2. Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.


6.3 Čas použiteľnosti


/Balenie na predaj:/
36 mesiacov

/Čas použiteľnosti po nariedení:/
Infúzne roztoky podrobne uvedené v časti 6.6 sú fyzikálne a chemicky
stabilné minimálne 28 dní, ak sa uchovávajú v chladničke (2 °C - 8 °C)
chránené pred svetlom a pri izbovej teplote (20 °C - 25 °C) s ochranou pred
svetlom alebo bez nej.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa okamžite
nepoužije, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá
používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C až
8 °C, pokiaľ sa však nariedenie neuskutočnilo za kontrolovaných
a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

/Balenie na predaj:/
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C).
Podmienky uchovávania nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z číreho skla typu I so sivým fluóropolymérom obaľujúcim
chlórbutylovú gumenú zátku, s ochranným plastovým obalom (ONKO-SAFE) alebo
bez neho.

Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka, 5 injekčných liekoviek, 10 injekčných
liekoviek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Riedenie
Potrebná dávka (vypočítaná na základe telesného povrchu pacienta) sa
natiahne do injekčnej striekačky.

Na intravenóznu bolusovú injekciu sa táto dávka ďalej nariedi v 10 ml 0,9 %
injekčného roztoku chloridu sodného (9 mg/ml). Inou možnosťou je podanie
formou infúzie, kedy sa požadovaná dávka nariedi v 100 ml 0,9 % injekčného
roztoku chloridu sodného (9 mg/ml) a podá intravenózne počas približne 30
minút.

Kontrola pred použitím
Použiť sa môže len číry a bezfarebný roztok bez častíc. Ak je obal
poškodený, liek sa nesmie použiť.

Zaobchádzanie a likvidácia
Gravidné ženy nesmú zaobchádzať s fludarabíniumfosfátom. Nariadenia
týkajúce sa správneho zaobchádzania a likvidácie sa musia dodržať so
zohľadnením pokynov na správne zaobchádzanie a likvidáciu cytotoxických
liekov. Všetok rozliaty alebo nepoužitý materiál sa musí odstrániť
spálením.

Pri príprave a zaobchádzaní s roztokom fludarabíniumfosfátu je potrebná
opatrnosť. Aby sa zabránilo možnému kontaktu s liekom pri rozbití injekčnej
liekovky alebo inom náhodnom rozliatí, odporúča sa použitie ochranných
rukavíc a okuliarov. Ak dôjde ku kontaktu roztoku s kožou alebo sliznicou,
postihnutá oblasť sa musí dôkladne umyť mydlom a vodou.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KG
Mondseestr. 11
4866 Unterach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0418/08-S


9. DÁTUM PREVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

apríl 2010