Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o prevode registrácie, ev. č.2011/04869




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV





REFADOR® 2 mg/ml

(mitoxantroni dihydrochloridum)

Infúzny koncentrát

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava, Slovenská republika

Zloženie lieku
1 ml lieku REFADOR® 2 mg/ml obsahuje:
/Liečivo/: mitoxantroni dihydrochloridum (mitoxantróniumchlorid) 2,328 mg, čo
zodpovedá
mitoxantronum (mitoxantrón) 2,00 mg.
/Pomocné látky/: natrii chloridum (chlorid sodný), acidum aceticum (kyselina
octová), natrii acetas
(octan sodný), nitrogenium (dusík), aqua ad injectabilia (voda
na injekciu).

Farmakoterapeutická skupina
cytostatikum, antracyklín

Charakteristika

/Farmakodynamické vlastnosti/

Účinnou látkou lieku REFADOR® 2 mg/ml je (1,4-dihydroxi-5,8-bis[[2-(2-
hydroxyethyl)amino]ethyl]amino] antrachinón), mitoxantrón. Je to látka zo
skupiny derivátov aminoantrachinónu. Aj keď nie je mechanizmus účinku
presne určený, mitoxantrón je DNA-reaktívna látka, s podobným mechanizmom
účinku ako doxorubicín. Spôsobuje interkaláciu medzi reťazcami dvojšpirály
DNA a inhibuje topoizomerázu. Má cytocídne účinky na proliferujúce
a neproliferujúce ľudské bunky, čo predpokladá vplyv na rýchlo
proliferujúce a pomaly rastúce nádory.

/Farmakokinetické vlastnosti/
Po intravenóznom podaní mizne mitoxantrón z plazmy pomerne rýchlo a viaže
sa v tkanivách, z ktorých sa len pomaly uvoľňuje. Eliminácia mitoxantrónu
z plazmy odpovedá trojfázickému plazmatickému klírens s polčasmi 15 minút,
3 hodiny (spätná redistribúcia látky z krviniek) a 38-250 hodín.
Distribúcia do tkanív je rýchla a rozsiahla. Distribučný objem presahuje
1000 l/m˛. Vylučovanie lieku je pomalé, s priemerným biologickým polčasom
12 dní (rozsah 5-18 dní). Podobné hodnoty biologických polčasov boli
zistené aj u pacientov dostávajúcich mitoxantrón v režime po dobu 5 dní
alebo jedna dávka každé 3 týždne. Akumulácia lieku v plazme nebola zjavná
ani pri jednom z režimov.
Mitoxantrón sa vylučuje obličkami a hepatobiliárnym systémom. Renálne
vylučovanie je obmedzené. Len 6-11% dávky sa objaví v moči do piatich dní
po podaní lieku. Z toho je 65% nezmenený mitoxantrón, zvyšných 35% sa
skladá z dvoch aktívnych metabolitov a ich glukuronidových konjugátov.
Metabolity sú deriváty mono-a dikarboxylovej kyseliny odvodenej
z mitoxantrónu. Asi 25% dávky sa objaví v stolici do 5 dní od podania
lieku.
Mitoxantrón nepreniká hematoencefalickou bariérou vo výraznejšom množstve.
Distribúcia do semenníkov je pomerne nízka. Experimenty na zvieratách
potvrdili, že vylučovanie žlčou je hlavnou cestou eliminácie lieku.
U potkanov kolísal tkanivový eliminačný polčas od 20-25 dní v porovnaní
s plazmatickým polčasom 12 dní.
Mitoxantrón sa signifikantne nevstrebáva u zvierat po perorálnom podaní .

/Predklinické údaje o bezpečnosti/

Akútne toxikologické štúdie boli robené na myšiach a králikoch. Na myšiach
boli zaznamenané za 21 dní po podaní lieku (cca 10 mg/kg) tieto klinické
symptómy: pokles spontánnej motorickej aktivity, dyspnoe, exitus. Akútna
intravenózna toxicita mitoxantrónu (cca 5 mg/kg) na králikoch sa prejavila
stratou telesnej hmotnosti, vypadaním srsti, bola zistená epistaxa,
dyspnoe. Exitus nastal za 21 dní po podaní mitoxantrónu. Po 10 krát
opakovanom intravenóznom prerušovanom podaní mitoxantrónu v nízkych dávkach
(0,2 a 0,4 mg/kg) králiky zahynuli len sporadicky, pri zvýšení dávky na 0,6
mg/kg bol úhyn 94% samcov a 44% samíc. Toxické príznaky boli: znížená
telesná hmotnosť, anémia, erytropénia, pokles hemoglobínu, leukopénia,
relatívna neutrofília. Trombocytopénia nebola zistená. Zvýšenie hmotnosti
obličiek a pečene, fibroskleróza. Psy znášali 5 dennú aplikáciu v dávkach
do 0,2 mg/kg/deň. Pokles bielych krviniek a fibroskleróza boli plne
reverzibilné. Hepato- a nefrotoxicita u psov a akútne kardiopulmonálne
symptómy neboli pozorované, lebo sa jednalo o nízke dávky voľných
radikálov.
Experimentálne štúdie na potkanoch, psoch a opiciach (podávanie
rádioaktívne označeného Novantronu) ukazujú na rýchlu, rozsiahlu, dávke
proporciálnu distribúciu vo väčšine tkanív. Novantrone nepreniká
hematoencefalickou bariérou vo výraznejšom množstve. Distribúcia do
semenníkov je pomerne nízka. U ťarchavých potkanov je placenta účinnou
prekážkou.
Mitoxantrón je mutagénny /in vitro/ a /in vivo/ u potkanov. Podobne sa u nich
pozoroval možný súvis medzi podaním lieku a vývojom malígneho nádorového
ochorenia. Inhibítory topoizomerázy II, vrátane mitoxantrónu, v kombinácii
s inými protinádorovými látkami a/alebo rádioterapiou, sú spojené s vývojom
leukémie.

Indikácie
REFADOR® 2 mg/ml - infúzny koncentrát je určený na chemoterapiu pacientov
s metastatickým karcinómom prsníka, pri non-Hodgkinovských lymfómoch,
hepatómoch, akútnej lymfatickej leukémii u dospelých (ANLL), pri blastickej
kríze chronickej myelocytárnej leukémie.
V kombinácii s nízkou perorálnou dávkou kortikosteroidov, vrátane
prednizónu a hydrokortizónu, je indikovaný ako iniciálna chemoterapia pri
liečbe pacientov s bolesťou v dôsledku pokročilého, hormón refraktérneho
karcinómu prostaty.
Ďalej je indikovaný u mobilných pacientov trpiacich chronickou progresívnou
sclerosis multiplex s občasnými záchvatmi alebo bez nich, ktorí sú
v aktívnom štádiu ochorenia definovanom dvoma záchvatmi alebo zhoršením
EDSS najmenej o jeden bod v priebehu 18 mesiacov.

Kontraindikácie
Precitlivenosť na mitoxantrón alebo ktorúkoľvek jeho zložku, tehotenstvo,
laktácia, útlm kostnej drene, ťažké poruchy funkcie pečene a obličiek.

Nežiaduce účinky
Hlavným nežiaducim účinkom je útlm kostnej drene, najčastejšie leukopénia,
menej často trombocytopénia a anémia. Po podávaní každých 21 dní je pokles
leukocytov pod 1000/mmł menej častý, leukopénia je zvyčajne prechodná,
dosahujúca najhlbší pokles okolo 10. dňa po podaní, so zotavením obyčajne
do 21. dňa. Útlm kostnej drene môže byť výraznejší a dlhší u pacientov,
ktorí absolvovali v minulosti intenzívnu chemoterapiu alebo rádioterapiu
alebo u postihnutých pacientov.
Prípadné zmeny na EKG, akútne arytmie, pokles ejekčnej frakcie ľavej komory
(zistenej echokardiograficky alebo MUGA skenom) až kongestívne srdcové
zlyhanie sa vo väčšine prípadov objaví až po opakovanom podaní alebo
prekročení celkovej dávky 160 mg/m˛-kumulatívana chronická toxicita alebo
u osôb predtým liečených antracyklímni, po rádioterapii na hrudníku
a u osôb so srdcovým ochorením v anamnéze. Tieto prípady zvyčajne dobre
odpovedajú na liečbu digoxínom a/alebo diuretikami.
Hlásené boli extravazáty v mieste infúzie, ktoré môžu spôsobiť erytém,
svrbenie, bolesť, pálenie, a/alebo modré sfarbenie kože. Extravazát môže
spôsobiť tkanivovú nekrózu s rezultujúcou potrebou debridementu
a transplantácie kože. Taktiež bola hlásená flebitída v mieste infúzie.
Zriedkavo boli pozorované zmeny ako zvýšené hodnoty sérového kreatinínu
a urey a zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (s ojedinelými správami
o ťažkej poruche funkcie pečene u pacientov s leukémiou).
Pri podávaní jednej injekcie každé 3 týždne (solídne tumory a lymfómy) sú
častými nežiaducimi účinkami nauzea a vracanie, ktoré sú väčšinou mierne
a prechodné. Môže sa objaviť veľmi mierna a po prerušení liečby
reverzibilná alopécia.
Menej často boli hlásené alergické reakcie (jedna s anafylaxiou), bolesti
brucha, amenorea, anorexia, zápcha, hnačka, dýchavica, slabosť a únavnosť,
horúčka, krvácanie z tráviaceho traktu, stomatitída/mukozitída
a nešpecifické neurologické príznaky.
Pri leukémii sú prítomné podobné nežiaduce účinky, ktoré však bývajú
častejšie a intenzívnejšie (najmä stomatitída/mukozitída). Napriek tomu
pacienti tolerujú liečbu vo všeobecnosti dobre.

Interakcie
V prípade nádorového ochorenia môže byť účinok mitoxantrónu zosilnený inými
cytostatikami až po hranicu toxicity.

Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba karcinómu prsníka, hepatómu, lymfómov-viď tab.

V monoterapii je odporúčaná dávka mitoxantrónu 14 mg/m˛ telesného povrchu
za deň, v jednej intravenóznej dávke. Aplikáciu možno opakovať po 21 dňoch.
Nižšia úvodná dávka (12 mg/m˛ alebo menej) je odporúčaná pacientom
s nedostatočnou rezervou kostnej drene v dôsledku predchádzajúcej liečby
alebo zlého celkového stavu.
Úprava dávkovania a načasovanie následných dávok by sa mali riadiť
klinickým zhodnotením, ktoré závisí od stupňa a dĺžky útlmu kostnej drene.
Ak sa na 21. deň cyklu vrátia hodnoty leukocytov a trombocytov na adekvátnu
úroveň, možno zopakovať predchádzajúce dávky.

Tabuľka uvádza návod na dávkovanie podľa stupňa útlmu kostnej drene pre
liečbu karcinómu prsníka, non-Hodgkinových lymfómov a hepatómov.


|Najnižší počet Le |Čas na zotavenie |Doporučené dávkovanie |
|a Tr kedy- | | |
|koľvek počas cyklu | | |
|Ak je pokles Le >1 |(21 dní |Opakovať |
|500 /µl | |predchádzajúcu dávku |
|Tr >50 000/µl | |alebo zvýšiť o 2mg/m˛ |
| | |ak sa útlm nepokladá |
| | |za dostatočný. |
|Ak je pokles Le > 1 |> 21 dní |Počkať do zotavenia, |
|500/µl | |potom zopakovať |
|Tr > 50 000 µl | |predchádzajúcu dávku. |
|Ak je pokles Le< 1 |Nezávisle na čase |Po zotavení znížiť |
|500/µl |zotavenia. |dávku o 2 mg/m˛. |
|Tr < 50 000 µl | | |
|Ak je pokles Le< 1 |Nezávisle na čase |Po zotavení znížiť |
|000/µl |zotavenia. |dávku o 4 mg/m˛. |
|Tr < 25 000 µl | | |
| | | |
| | | |

Pri liečbe karcinómu prsníka a lymfómov sa podáva mitoxantrón v rôznych
kombináciách s nasledujúcimi cytostatikami: cyklofosfamid, fluorouracil,
vinkristín, vinblastín, bleomycín, metotrexát (štandardná dávka alebo 200
mg/m˛ so záchrannou liečbou leukovorínom) a glukokortikoidy.
Je nutné úvodnú dávku REFADOR® 2 mg/ml, ak je používaná v kombinácii
s inými myelosupresívnymi látkami, znížiť o 2-4 mg/m2 oproti dávkam
odporúčaným pre monoterapiu. Následné dávkovanie závisí od stupňa a trvania
útlmu kostnej drene.


Liečba relapsu akútnej myeloblastickej leukémie alebo blastickej fázy
chronickej myeloblastickej leukémie
Odporúčaná dávka v indukčnej liečbe je 12 mg/m˛ telesného povrchu v jednej
intravenóznej injekcii po dobu piatich následných dní (celkovo 60 mg/m˛ ).
O reindukciu po relapse sa možno pokúsiť mitoxantrónom opäť v uvedených
dávkach, takisto po dobu 5 dní.

Kombinovaná liečba leukémií
V kombinácii s cytozínarabinozidom sa používa v prvolíniovej
a druholíniovej liečbe pacientov s akútnou myeloblastickou leukémiou
a v liečbe pacientov v blastickej fáze chronickej myelózy.
V indukčnej liečbe sa odporúča dávka 10-12 mg/m˛ po dobu 3 dní a 100 mg /m˛
cytozínarabinozidu po dobu 7 dní (tento liek by sa mal podávať
v kontinuálnej 24-hodinovej infúzii).
Ak je indikované podanie druhého cyklu, odporúča sa podanie rovnakej
kombinácie v rovnakých denných dávkach, avšak s mitoxantrónom podávaným len
2 dni a cytozínarabinozidom podávaným len 5 dní. Ak sa počas podania
indukčnej kúry pozorujú život ohrozujúce prejavy nehematologickej toxicity,
mala by byť druhá kúra odložená do vymiznutia toxicity.


Kombinovaná liečba hormón refraktérneho karcinómu prostaty

Na základe dát z dvoch porovnávacích štúdií fázy II mitoxantrónu
(Novantronu) so súčasným podávaním kortikosteroidov perorálne (prednizón 10
mg denne alebo hydrokortizón 40 mg denne), verzus kortikosteroidy samotné,
je odporúčaná dávka mitoxantrónu 12-14 mg/m˛, podávaná ako krátka
intravenózna infúzia každých 21 dní.

Liečba sklerózy multiplex
Odporúčaná dávka je 12 mg/m2 podávaná krátkodobou (približne 5 až 15
minútovou) intravenóznou infúziou každé 3 mesiace.
Ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory (LVEF) by mala byť posúdená pomocou
echokardiogramu alebo rádionuklidovej angiografie u pacientov trpiacich
sklerózou multiplex pred prvým podaním mitoxantrónu a pred podaním každej
ďalšej dávky mitoxantrónu. Odporúča sa posúdiť LVEF, ak sa počas liečby
objavia prejavy rozvoja mestnavého srdcového zlyhania. Ďalšia dávka by
nemala byť podaná pacientom so sklerózou multiplex, ak vykazujú zníženie
LVEF pod 50% alebo klinicky signifikantnú redukciu LVEF počas liečby
mitoxantrónom a tým, ktorí dostali kumulatívnu dávku vyššiu ako 140 mg/m2.
Pred každým cyklom podávania mitoxantrónu by mal byť kompletne vyšetrený
krvný obraz, vrátane trombocytov a rovnako aj v prípade prejavov alebo
príznakov rozvíjajúcej sa infekcie. Vo všeobecnosti by nemal byť
mitoxantrón podávaný pacientom so sklerózou multiplex, ak je počet
neutrofilov menší ako 1500 buniek/mm3.


Použitie v pediatrii

Vzhľadom na obmedzené skúsenosti s mitoxantrónom v liečbe leukémii
v pediatrii sa v súčasnosti neodporúča jeho použitie v tejto populácii
pacientov.

REFADOR® 2 mg/ml sa aplikuje pomaly, prísne v intravenóznej forme,
v objeme 100-150 ml fyziologického roztoku alebo 5 % glukózy. Odporučená
doba aplikácie je 15 až 30 minút.
Ak sa vyskytne extravazácia, je nutné ihneď zastaviť infúziu a podať ju do
inej žily.
Pri paravenóznej infiltrácii je treba infúziu okamžite prerušiť z príčiny
možnosti vzniku lokálnej reakcie.

Špeciálne upozornenia
Pretože mitoxantrón spôsobuje útlm kostnej drene, je potrebné používať ho
nanajvýš opatrne u pacientov v zlom celkovom stave alebo u pacientov
s preexistujúcim útlmom kostnej drene. V priebehu liečby je treba
pravidelne kontrolovať krvný obraz (bielu a červenú krvnú radu
a trombocyty).
Podávanie mitoxantrónu je spojené s kardiotoxicitou. Kardiotoxicita se môže
objaviť kedykoľvek počas terapie mitoxantrónom a jej riziko vzrastá
s kumuláciou dávky. Mestnavé srdcové zlyhanie, niekedy končiace i fatálne,
sa môže objaviť počas terapie a aj po niekoľkých mesiacoch až rokoch od
ukončenia liečby. U všetkých pacientov by mala byť pred začatím terapie
mitoxantrónom starostlivo vykonaná anamnéza, aby sa zachytili prípadné
prejavy a príznaky srdcového ochorenia a starostlivo vykonané vyšetrenie
lekárom. Na základe echokardiogramu alebo rádionuklidovej angiografie by
mala byť posúdená ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory (LVEF). Pacienti so
sklerózou multiplex by nemali byť liečení mitoxantrónom, pokiaľ je
východzia hodnota LVEF < 50%. LVEF by mala byť posúdená pomocou
echokardiogramu alebo rádionuklidovej angiografie aj v prípade, ak sa
objavia prejavy rozvoja mestnavého srdcového zlyhania a u pacientov
trpiacich sklerózou multiplex pred podaním každej následnej dávky
mitoxantrónu. Ďalšia dávka by nemala byť podaná pacientom so sklerózou
multiplex, ak vykazujú zníženie LVEF pod 50% alebo klinicky signifikantnú
redukciu LVEF počas liečby mitoxantrónom a tým, ktorí dostali kumulatívnu
dávku vyššiu ako 140 mg/m2. Pacienti so sklerózou multiplex by nemali
dostať kumulatívnu dávku vyššiu ako 140 mg/m2. U pacientov trpiacich
rakovinou, ktorí boli liečení kumulatívnou dávkou až 140 mg/m2, je riziko
mestnavého srdcového zlyhania 2,6%. Prítomnosť kardiovaskulárneho ochorenia
v anamnéze, predchádzajúca alebo súčasná rádioterapia
mediastína/perikardiálnej oblasti, predchádzajúca liečba antracyklínmi
alebo antracénediónmi alebo súčasná liečba inými kardiotoxickými liekmi
môže zvýšiť riziko kardiálnej toxicity. Kardiálna toxicita sa môže pri
liečbe mitoxantrónom objaviť, ak sú alebo nie sú prítomné uvedené rizikové
faktory.
U pacientov trpiacich sklerózou multiplex alebo rakovinovým ochorením,
liečených mitoxantrónom, bola hlásená sekundárna akútna myeloidná leukémia
(AML). V skupine pacientov so sklerózou multiplex, ktorí boli liečení
mitoxantrónom rôzne dlhú dobu, bolo pozorované zvýšenie rizika výskytu
leukémie o 0,25% (2/802).
Postmarketingovo boli hlásené prípady sekundárnej akútnej myeloidnej
leukémie (AML). U 1774 pacientov s karcinómom prsníka, ktorí boli liečení
mitoxantrónom súčasne s inými cytotoxickými liekmi a rádioterapiou, bolo
riziko rozvoja AML v súvislosti s liečbou približne 1,1% a 1,6% do 5 a 10
rokov.
U pacientov trpiacich rakovinou a liečených antracyklínmi bola hlásená
sekundárna akútna myeloidná leukémia. Liek REFADOR® 2 mg/ml patrí do
skupiny antracénediónov, liekov príbuzných antracyklínom.

Mitoxantrón môže spôsobiť reakciu alergického typu, vrátane anafylaktických
symptómov, bronchospazmu, hlavne u ľudí s anamnézou astmy a alergie.
Mitoxantrón môže spôsobiť modrozelené sfarbenie moča do 24 hodín od
podania, na čo je potrebné pacientov upozorniť. V dvoch prípadoch bolo
popísané reverzibilné modré sfarbenie sklér.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je potrebný starostlivý
dohľad.
Mitoxantrón nie je indikovaný na intratekálne podanie. Po intratekálnej
injekcii bola hlásená neuropatia vrátane paralýzy a dysfunkcii čreva
a mechúra.
Mitoxantrón nie je indikovaný na intraarteriálne podanie. Po
intraarteriálnej injekcii bola hlásená lokálna neuropatia, niekedy
ireverzibilná.
Imunizácia môže byť neúčinná pri podaní počas terapie s mitoxantrónom.
Imunizácia so živou vírusovou vakcínou všeobecne nie je odporúčaná.

/Používanie v gravidite a počas laktácie/
Bezpečnosť podávania mitoxantrónu počas tehotenstva nebola stanovená.
V tehotenstve a počas laktácie je REFADOR® 2 mg/ml kontraindikovaný.
Pacientov v reprodukčnom veku je potrebné informovať o možných rizikových
faktoroch - genotoxicita, embryotoxicita, teratogenita. Pacientom a ich
partnerom je odporúčané vyhnúť sa počatiu počas užívania po dobu najmenej
šesť mesiacov od ukončenia chemoterapie.
Mitoxantrón sa vylučuje do materského mlieka a významné koncentrácie v ňom
(18,0 ng/ml) sa spozorovali ešte 28 dní po poslednom podaní. Pre možnosť
vážnych nežiaducich účinkov na novorodenca sa má dojčenie pred začatím
liečby prerušiť.

/Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje/
Žiadne.

/Predávkovanie/
Špecifické antidotum použiteľné pri predávkovaní mitoxantrónom nie je
dostupné. Boli popísané náhodné predávkovania. Štyria pacienti, ktorí
dostali 140-180 mg/m˛ v jednej dávke zomreli na následky ťažkej leukopénie
s infekciou. Počas prolongovanej myelosupresie býva nutná hematologická
podporná liečba (podanie krvných transfúzií, v indikovaných prípadoch
transplantácia kostnej drene) a antimikrobiálna liečba.
Je nepravdepodobné, že by sa liečebný alebo toxický účinok mohol ovplyvniť
peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou, keďže sa mitoxantrón výrazne
viaže na tkanivá.

/Inkompatibility/
Mitoxantrón nesmie byť podaný v infúznom roztoku s inými liekmi, nakoľko
nie sú dostupné špecifické údaje o kompatibilite.
Mitoxantrón sa nesmie miešať v jednej infúzii s heparínom pre možnosť
vzniku precipitátov. Pre nedostatočné údaje o kompatibilite sa odporúča
podávať REFADOR® 2 mg/ml v infúzii samotný.




/Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom/

S roztokmi obsahujúcimi mitoxantrón je potrebné zaobchádzať veľmi opatrne.
Je treba zabrániť priamemu kontaktu lieku s pokožkou, sliznicou, a hlavne
s očnými spojivkami. Pri postriekaní sa postihnuté miesto musí dostatočne
omyť teplou vodou. Oči je potrebné ďalej ošetriť bežným spôsobom, napr.
výplach Opthalom. Počas prípravy a podávania sa odporúča použiť ochranné
okuliare, rukavice a plášť.
Tehotné pracovníčky by nemali pracovať s mitoxantrónom.

Varovanie
Liek nesmie byť používaný po uplynutí času použiteľnosti vyznačenom na
obale.

Balenie
Veľkosť balenia:
1 injekčná liekovka s 5 ml/10 mg
1 injekčná liekovka s 10 ml/20 mg
1 injekčná liekovka s 12,5 ml/25 mg
1 injekčná liekovka s 15 ml/30 mg

Uchovávanie
Skladujte v pôvodných obaloch pri teplote 5°C až 15°C, chráňte pred
svetlom.
Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení do 0,9% roztoku NaCl a 5%
roztoku glukózy je 72 hodín pri teplote do 25şC.
Z mikrobiologického hľadiska by mal byť liek použitý ihneď po nariedení.

Dátum poslednej revízie textu v novembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o prevode registrácie, ev. č. 2011/04869




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU




1. NÁZOV LIEKU


REFADOR® 2 mg/ml




2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE


1ml lieku obsahuje: mitoxantroni dihydrochloridum 2,328 mg, čo zodpovedá
mitoxantronum
2,00 mg.


Pomocné látky, pozri časť 6.1.




3. LIEKOVÁ FORMA


Infúzny koncentrát.
Tmavomodrý roztok.




4. KLINICKÉ ÚDAJE


4.1 Terapeutické indikácie


REFADOR® 2 mg/ml – infúzny koncentrát je určený na chemoterapiu pacientov
s metastatickým karcinómom prsníka, pri non-Hodgkinovských lymfómoch,
hepatómoch, akútnej lymfatickej leukémii u dospelých (ANLL), pri
blastickej kríze chronickej myelocytárnej leukémie.
V kombinácii s nízkou perorálnou dávkou kortikosteroidov, vrátane
prednizónu a hydrokortizónu, je indikovaný ako iniciálna chemoterapia pri
liečbe pacientov s bolesťou v dôsledku pokročilého, hormón refraktérneho
karcinómu prostaty.
Ďalej je indikovaný u mobilných pacientov trpiacich chronickou
progresívnou sclerosis multiplex s občasnými záchvatmi alebo bez nich,
ktorí sú v aktívnom štádiu ochorenia definovanom dvoma záchvatmi alebo
zhoršením EDSS najmenej o jeden bod v priebehu 18 mesiacov.


2. Dávkovanie a spôsob podávania





Liečba karcinómu prsníka, hepatómu, lymfómov-viď tab.

V monoterapii je odporúčaná dávka mitoxantrónu 14 mg/m˛ telesného povrchu
za deň, v jednej intravenóznej dávke. Aplikáciu možno opakovať po 21
dňoch. Nižšia úvodná dávka (12 mg/m˛ alebo menej) je odporúčaná pacientom
s nedostatočnou rezervou kostnej drene v dôsledku predchádzajúcej liečby
alebo zlého celkového stavu.
Úprava dávkovania a načasovanie následných dávok by sa mali riadiť
klinickým zhodnotením, ktoré závisí od stupňa a dĺžky útlmu kostnej
drene. Ak sa na 21. deň cyklu vrátia hodnoty leukocytov a trombocytov na
adekvátnu úroveň, možno zopakovať predchádzajúce dávky.


Tabuľka uvádza návod na dávkovanie podľa stupňa útlmu kostnej drene pre
liečbu karcinómu prsníka, non-Hodgkinových lymfómov a hepatómov.


|Najnižší počet Le |Čas na zotavenie |Doporučené dávkovanie |
|a Tr kedy- | | |
|koľvek počas cyklu | | |
|Ak je pokles Le >1 |(21 dní |Opakovať |
|500 /µl | |predchádzajúcu dávku |
|Tr >50 000/µl | |alebo zvýšiť o 2 mg/m˛|
| | |ak sa útlm nepokladá |
| | |za dostatočný. |
|Ak je pokles Le > 1 |> 21 dní |Počkať do zotavenia, |
|500/µl | |potom zopakovať |
|Tr > 50 000 µl | |predchádzajúcu dávku. |
|Ak je pokles Le< 1 |Nezávisle na čase |Po zotavení znížiť |
|500/µl |zotavenia. |dávku o 2 mg/m˛. |
|Tr < 50 000 µl | | |
|Ak je pokles Le< 1 |Nezávisle na čase |Po zotavení znížiť |
|000/µl |zotavenia. |dávku o 4 mg/m˛. |
|Tr < 25 000 µl | | |
| | | |


Pri liečbe karcinómu prsníka a lymfómov sa podáva mitoxantrón v rôznych
kombináciách s nasledujúcimi cytostatikami: cyklofosfamid, fluórouracil,
vinkristín, vinblastín, bleomycín, metotrexát (štandardná dávka alebo 200
mg/m˛ so záchrannou liečbou leukovorínom) a glukokortikoidy.
Je nutné úvodnú dávku REFADOR® 2 mg/ml, ak je používaná v kombinácii
s inými myelosupresívnymi látkami, znížiť o 2-4 mg/m2 oproti dávkam
odporúčaným pre monoterapiu. Následné dávkovanie závisí od stupňa
a trvania útlmu kostnej drene.


Liečba relapsu akútnej myeloblastickej leukémie alebo blastickej fázy
chronickej myeloblastickej leukémie
Odporúčaná dávka v indukčnej liečbe je 12 mg/m˛ telesného povrchu
v jednej intravenóznej injekcii po dobu piatich následných dní (celkovo
60 mg/m˛ ).
O reindukciu po relapse sa možno pokúsiť mitoxantrónom opäť v uvedených
dávkach, takisto po dobu 5 dní.


Kombinovaná liečba leukémií
V kombinácii s cytozínarabinozidom sa používa v prvolíniovej
a druholíniovej liečbe pacientov s akútnou myeloblastickou leukémiou
a v liečbe pacientov v blastickej fáze chronickej myelózy.
V indukčnej liečbe sa odporúča dávka 10-12 mg/m˛ po dobu 3 dní a 100 mg
/m˛ cytozínarabinozidu po dobu 7 dní (tento liek by sa mal podávať
v kontinuálnej 24-hodinovej infúzii).
Ak je indikované podanie druhého cyklu, odporúča sa podanie rovnakej
kombinácie v rovnakých denných dávkach, avšak s mitoxantrónom podávaným
len 2 dni a cytozínarabinozidom podávaným len 5 dní. Ak sa počas podania
indukčnej kúry pozorujú život ohrozujúce prejavy nehematologickej
toxicity, mala by byť druhá kúra odložená do vymiznutia toxicity.



Kombinovaná liečba hormón refraktérneho karcinómu prostaty

Na základe dát z dvoch porovnávacích štúdií fázy II mitoxantrónu
(Novantronu) so súčasným podávaním kortikosteroidov perorálne (prednizón
10 mg denne alebo hydrokortizón 40 mg denne), verzus kortikosteroidy
samotné, je odporúčaná dávka mitoxantrónu 12-14 mg/m˛, podávaná ako
krátka intravenózna infúzia každých 21 dní.

Liečba sklerózy multiplex
Odporúčaná dávka je 12 mg/m2 podávaná krátkodobou (približne 5 až 15
minútovou) intravenóznou infúziou každé 3 mesiace.
Ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory (LVEF) by mala byť posúdená pomocou
echokardiogramu alebo rádionuklidovej angiografie u pacientov trpiacich
sklerózou multiplex pred prvým podaním mitoxantrónu a pred podaním každej
ďalšej dávky mitoxantrónu. Odporúča sa posúdiť LVEF, ak sa počas liečby
objavia prejavy rozvoja mestnavého srdcového zlyhania. Ďalšia dávka by
nemala byť podaná pacientom so sklerózou multiplex, ak vykazujú zníženie
LVEF pod 50% alebo klinicky signifikantnú redukciu LVEF počas liečby
mitoxantrónom a tým, ktorí dostali kumulatívnu dávku vyššiu ako 140
mg/m2.
Pred každým cyklom podávania mitoxantrónu by mal byť kompletne vyšetrený
krvný obraz, vrátane trombocytov a rovnako aj v prípade prejavov alebo
príznakov rozvíjajúcej sa infekcie. Vo všeobecnosti by nemal byť
mitoxantrón podávaný pacientom so sklerózou multiplex, ak je počet
neutrofilov menší ako 1500 buniek/mm3.



Použitie v pediatrii

Vzhľadom na obmedzené skúsenosti s mitoxantrónom v liečbe leukémií
v pediatrii sa v súčasnosti neodporúča jeho použitie v tejto populácii
pacientov.


REFADOR® 2 mg/ml sa aplikuje pomaly, prísne v intravenóznej forme,
v objeme 100 – 150 ml fyziologického roztoku alebo 5 % glukózy.
Odporučená doba aplikácie je 15 až 30 minút.
Ak sa vyskytne extravazácia, je nutné ihneď zastaviť infúziu a podať ju
do inej žily.
Pri paravenóznej infiltrácii je treba infúziu okamžite prerušiť z príčiny
možnosti vzniku lokálnej reakcie.


4.3 Kontraindikácie


Precitlivenosť na mitoxantrón alebo ktorúkoľvek jeho zložku, tehotenstvo,
laktácia, útlm kostnej drene, ťažké poruchy funkcie pečene a obličiek.


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Pretože mitoxantrón spôsobuje útlm kostnej drene, je potrebné používať ho
nanajvýš opatrne u pacientov v zlom celkovom stave alebo u pacientov
s preexistujúcim útlmom kostnej drene. V priebehu liečby je treba
pravidelne kontrolovať krvný obraz (bielu a červenú krvnú radu
a trombocyty ).
Podávanie mitoxantrónu je spojené s kardiotoxicitou. Kardiotoxicita sa
môže objaviť kedykoľvek počas terapie mitoxantrónom a jej riziko vzrastá
s kumuláciou dávky. Mestnavé srdcové zlyhanie, niekedy končiace i
fatálne, sa môže objaviť počas terapie a aj po niekoľkých mesiacoch až
rokoch od ukončenia liečby. U všetkých pacientov by mala byť pred začatím
terapie mitoxantrónom starostlivo vykonaná anamnéza, aby sa zachytili
prípadné prejavy a príznaky srdcového ochorenia a starostlivo vykonané
vyšetrenie lekárom. Na základe echokardiogramu alebo rádionuklidovej
angiografie by mala byť posúdená ejekčná frakcia ľavej srdcovej komory
(LVEF). Pacienti so sklerózou multiplex by nemali byť liečení
mitoxantrónom, pokiaľ je východzia hodnota LVEF < 50%. LVEF by mala byť
posúdená pomocou echokardiogramu alebo rádionuklidovej angiografie aj
v prípade, ak sa objavia prejavy rozvoja mestnavého srdcového zlyhania a
u pacientov trpiacich sklerózou multiplex pred podaním každej následnej
dávky mitoxantrónu. Ďalšia dávka by nemala byť podaná pacientom so
sklerózou multiplex, ak vykazujú zníženie LVEF pod 50% alebo klinicky
signifikantnú redukciu LVEF počas liečby mitoxantrónom a tým, ktorí
dostali kumulatívnu dávku vyššiu ako 140 mg/m2. Pacienti so sklerózou
multiplex by nemali dostať kumulatívnu dávku vyššiu ako 140 mg/m2. U
pacientov trpiacich rakovinou, ktorí boli liečení kumulatívnou dávkou až
140 mg/m2, je riziko mestnavého srdcového zlyhania 2,6%. Prítomnosť
kardiovaskulárneho ochorenia v anamnéze, predchádzajúca alebo súčasná
rádioterapia mediastína/perikardiálnej oblasti, predchádzajúca liečba
antracyklínmi alebo antracénediónmi alebo súčasná liečba inými
kardiotoxickými liekmi môže zvýšiť riziko kardiálnej toxicity. Kardiálna
toxicita sa môže pri liečbe mitoxantrónom objaviť, ak sú alebo nie sú
prítomné uvedené rizikové faktory.
U pacientov trpiacich sklerózou multiplex alebo rakovinovým ochorením,
liečených mitoxantrónom, bola hlásená sekundárna akútna myeloidná
leukémia (AML). V skupine pacientov so sklerózou multiplex, ktorí boli
liečení mitoxantrónom rôzne dlhú dobu, bolo pozorované zvýšenie rizika
výskytu leukémie o 0,25% (2/802).
Postmarketingovo boli hlásené prípady sekundárnej akútnej myeloidnej
leukémie (AML). U 1774 pacientov s karcinómom prsníka, ktorí boli liečení
mitoxantrónom súčasne s inými cytotoxickými liekmi a rádioterapiou, bolo
riziko rozvoja AML v súvislosti s liečbou približne 1,1% a 1,6% do 5 a 10
rokov.
U pacientov trpiacich rakovinou a liečených antracyklínmi bola hlásená
sekundárna akútna myeloidná leukémia. Liek REFADOR® 2 mg/ml patrí do
skupiny antracénediónov, liekov príbuzných antracyklínom.


Mitoxantrón môže spôsobiť reakciu alergického typu, vrátane
anafylaktických symptómov, bronchospazmu, hlavne u ľudí s anamnézou astmy
a alergie.
Mitoxantrón môže spôsobiť modrozelené sfarbenie moča do 24 hodín od
podania, na čo je potrebné pacientov upozorniť. V dvoch prípadoch bolo
popísané reverzibilné modré sfarbenie sklér.
U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je potrebný starostlivý
dohľad.
Mitoxantrón nie je indikovaný na intratekálne podanie. Po intratekálnej
injekcii bola hlásená neuropatia vrátane paralýzy a dysfunkcie čreva
a mechúra.
Mitoxantrón nie je indikovaný na intraarteriálne podanie. Po
intraarteriálnej injekcii bola hlásená lokálna neuropatia, niekedy
ireverzibilná.
Imunizácia môže byť neúčinná pri podaní počas terapie mitoxantrónom.
Imunizácia so živou vírusovou vakcínou všeobecne nie je odporúčaná.


S roztokmi obsahujúcimi mitoxantrón je potrebné zaobchádzať veľmi
opatrne. Je treba zabrániť priamemu kontaktu lieku s pokožkou, sliznicou,
a hlavne s očnými spojivkami. Pri postriekaní sa postihnuté miesto musí
dostatočne omyť teplou vodou. Oči je potrebné ďalej ošetriť bežným
spôsobom, napr. výplach Opthalom.


4.5 Liekové a iné interakcie


V prípade nádorového ochorenia môže byť účinok mitoxantrónu zosilnený
inými cytostatikami až po hranicu toxicity.


4.6 Gravidita a laktácia


Bezpečnosť podávania mitoxantrónu počas tehotenstva nebola stanovená.
V tehotenstve a počas laktácie je REFADOR® 2 mg/ml kontraindikovaný.
Pacientov v reprodukčnom veku je potrebné informovať o možných rizikových
faktoroch – genotoxicita, embryotoxicita, teratogenita. Pacientom a ich
partnerom je odporúčané vyhnúť sa počatiu počas užívania po dobu najmenej
šesť mesiacov od ukončenia chemoterapie.
Mitoxantrón sa vylučuje do materského mlieka a významné koncentrácie
v ňom (18,0 ng/ml) sa spozorovali ešte 28 dní po poslednom podaní. Pre
možnosť vážnych nežiaducich účinkov na novorodenca sa má dojčenie pred
začatím liečby prerušiť.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Žiadne.


4.8 Nežiaduce účinky


Hlavným nežiaducim účinkom je útlm kostnej drene, najčastejšie
leukopénia, menej často trombocytopénia a anémia. Po podávaní každých 21
dní je pokles leukocytov pod 1000/mmł menej častý, leukopénia je zvyčajne
prechodná, dosahujúca najhlbší pokles okolo 10. dňa po podaní, so
zotavením obyčajne do 21. dňa. Útlm kostnej drene môže byť výraznejší
a dlhší u pacientov, ktorí absolvovali v minulosti intenzívnu
chemoterapiu alebo rádioterapiu alebo u postihnutých pacientov.
Prípadné zmeny na EKG, akútne arytmie, pokles ejekčnej frakcie ľavej
komory (zistenej echokardiograficky alebo MUGA skenom) až kongestívne
srdcové zlyhanie sa vo väčšine prípadov objaví až po opakovanom podaní
alebo prekročení celkovej dávky 160 mg/m˛-kumulatívana chronická toxicita
alebo u osôb predtým liečených antracyklímni, po rádioterapii na hrudníku
a u osôb so srdcovým ochorením v anamnéze. Tieto prípady zvyčajne dobre
odpovedajú na liečbu digoxínom a/alebo diuretikami.
Hlásené boli extravazáty v mieste infúzie, ktoré môžu spôsobiť erytém,
svrbenie, bolesť, pálenie, a/alebo modré sfarbenie kože. Extravazát môže
spôsobiť tkanivovú nekrózu s rezultujúcou potrebou debridementu
a transplantácie kože. Taktiež bola hlásená flebitída v mieste infúzie.
Zriedkavo boli pozorované zmeny ako zvýšené hodnoty sérového kreatinínu
a urey a zvýšené hodnoty pečeňových enzýmov (s ojedinelými správami
o ťažkej poruche funkcie pečene u pacientov s leukémiou).
Pri podávaní jednej injekcie každé 3 týždne (solídne tumory a lymfómy) sú
častými nežiaducimi účinkami nauzea a vracanie, ktoré sú väčšinou mierne
a prechodné. Môže sa objaviť veľmi mierna a po prerušení liečby
reverzibilná alopécia.
Menej často boli hlásené alergické reakcie (jedna s anafylaxiou), bolesti
brucha, amenorea, anorexia, zápcha, hnačka, dýchavica, slabosť
a únavnosť, horúčka, krvácanie z tráviaceho traktu,
stomatitída/mukozitída a nešpecifické neurologické príznaky.
Pri leukémii sú prítomné podobné nežiaduce účinky, ktoré však bývajú
častejšie a intenzívnejšie (najmä stomatitída/mukozitída). Napriek tomu
pacienti tolerujú liečbu vo všeobecnosti dobre.

4.9 Predávkovanie


Špecifické antidotum použiteľné pri predávkovaní mitoxantrónom nie je
dostupné. Boli popísané náhodné predávkovania. Štyria pacienti, ktorí
dostali 140-180 mg/m˛ v jednej dávke zomreli na následky ťažkej
leukopénie s infekciou. Počas prolongovanej myelosupresie býva nutná
hematologická podporná liečba (podanie krvných transfúzií, v indikovaných
prípadoch transplantácia kostnej drene) a antimikrobiálna liečba.
Je nepravdepodobné, že by sa liečebný alebo toxický účinok mohol
ovplyvniť peritoneálnou dialýzou alebo hemodialýzou, keďže sa mitoxantrón
výrazne viaže na tkanivá.




5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum a antracyklíny.
ATC kód: L01DB07


Účinnou látkou lieku REFADOR® 2 mg/ml je (1,4-dihydroxi-5,8-bis[[2-(2-
hydroxyethyl)amino]ethyl]amino] antrachinón), mitoxantrón. Je to látka zo
skupiny derivátov aminoantrachinónu. Aj keď nie je mechanizmus účinku
presne určený, mitoxantrón je DNA-reaktívna látka, s podobným mechanizmom
účinku ako doxorubicín. Spôsobuje interkaláciu medzi reťazcami
dvojšpirály DNA a inhibuje topoizomerázu. Má cytocídne účinky na
proliferujúce a neproliferujúce ľudské bunky, čo predpokladá vplyv na
rýchlo proliferujúce a pomaly rastúce nádory.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti


Po intravenóznom podaní mizne mitoxantrón z plazmy pomerne rýchlo a viaže
sa v tkanivách, z ktorých sa len pomaly uvoľňuje. Eliminácia mitoxantrónu
z plazmy odpovedá trojfázickému plazmatickému klírens s polčasmi 15
minút, 3 hodiny (spätná redistribúcia látky z krviniek) a 38-250 hodín.
Distribúcia do tkanív je rýchla a rozsiahla. Distribučný objem presahuje
1000 l/m˛. Vylučovanie lieku je pomalé, s priemerným biologickým polčasom
12 dní (rozsah 5-18 dní). Podobné hodnoty biologických polčasov boli
zistené aj u pacientov dostávajúcich mitoxantrón v režime po dobu 5 dní
alebo jedna dávka každé 3 týždne. Akumulácia lieku v plazme nebola zjavná
ani pri jednom z režimov.
Mitoxantrón sa vylučuje obličkami a hepatobiliárnym systémom. Renálne
vylučovanie je obmedzené. Len 6-11% dávky sa objaví v moči do piatich dní
po podaní lieku. Z toho je 65% nezmenený mitoxantrón, zvyšných 35% sa
skladá z dvoch aktívnych metabolitov a ich glukuronidových konjugátov.
Metabolity sú deriváty mono-a dikarboxylovej kyseliny odvodenej
z mitoxantrónu. Asi 25% dávky sa objaví v stolici do 5 dní od podania
lieku.
Mitoxantrón nepreniká hematoencefalickou bariérou vo výraznejšom
množstve. Distribúcia do semenníkov je pomerne nízka. Experimenty na
zvieratách potvrdili, že vylučovanie žlčou je hlavnou cestou eliminácie
lieku.
U potkanov kolísal tkanivový eliminačný polčas od 20-25 dní v porovnaní
s plazmatickým polčasom 12 dní.
Mitoxantrón sa signifikantne nevstrebáva u zvierat po perorálnom podaní .

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Akútne toxikologické štúdie boli robené na myšiach a králikoch. Na
myšiach boli zaznamenané za 21 dní po podaní lieku (cca 10 mg/kg) tieto
klinické symptómy: pokles spontánnej motorickej aktivity, dyspnoe,
exitus. Akútna intravenózna toxicita mitoxantrónu (cca 5 mg/kg) na
králikoch sa prejavila stratou telesnej hmotnosti, vypadaním srsti, bola
zistená epistaxa, dyspnoe. Exitus nastal za 21 dní po podaní
mitoxantrónu. Po 10 krát opakovanom intravenóznom prerušovanom podaní
mitoxantrónu v nízkych dávkach (0,2 a 0,4 mg/kg) králiky zahynuli len
sporadicky, pri zvýšení dávky na 0,6 mg/kg bol úhyn 94% samcov a 44%
samíc. Toxické príznaky boli: znížená telesná hmotnosť, anémia,
erytropénia, pokles hemoglobínu, leukopénia, relatívna neutrofília.
Trombocytopénia nebola zistená. Zvýšenie hmotnosti obličiek a pečene,
fibroskleróza. Psy znášali 5 dennú aplikáciu v dávkach do 0,2 mg/kg/deň.
Pokles bielych krviniek a fibroskleróza boli plne reverzibilné. Hepato-
a nefrotoxicita u psov a akútne kardiopulmonálne symptómy neboli
pozorované, lebo sa jednalo o nízke dávky voľných radikálov.
Experimentálne štúdie na potkanoch, psoch a opiciach (podávanie
rádioaktívne označeného Novantronu) ukazujú na rýchlu, rozsiahlu, dávke
proporciálnu distribúciu vo väčšine tkanív. Novantrone nepreniká
hematoencefalickou bariérou vo výraznejšom množstve. Distribúcia do
semenníkov je pomerne nízka. U ťarchavých potkanov je placenta účinnou
prekážkou.
Mitoxantrón je mutagénny /in vitro/ a /in vivo/ u potkanov. Podobne sa u nich
pozoroval možný súvis medzi podaním lieku a vývojom malígneho nádorového
ochorenia. Inhibítory topoizomerázy II, vrátane mitoxantrónu,
v kombinácii s inými protinádorovými látkami a/alebo rádioterapiou, sú
spojené s vývojom leukémie.




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok


Natrii chloridum, acidum aceticum, natrii acetas, nitrogenium, aqua ad
injectabilia.


6.2 Inkompatibility


Mitoxantrón nesmie byť podaný v infúznom roztoku s inými liekmi, nakoľko
nie sú dostupné špecifické údaje o kompatibilite.
Mitoxantrón sa nesmie miešať v jednej infúzii s heparínom pre možnosť
vzniku precipitátov. Pre nedostatočné údaje o kompatibilite sa odporúča
podávať REFADOR® 2 mg/ml v infúzii samotný.




6.3 Čas použiteľnosti


36 mesiacov.
Chemická a fyzikálna stabilita po nariedení do 0,9% roztoku NaCl a 5%
roztoku glukózy je 72 hodín pri teplote do 25şC.
Z mikrobiologického hľadiska by mal byť liek použitý ihneď po nariedení.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Injekcie REFADOR® 2 mg/ml musia byť skladované v pôvodných obaloch
chránené pred svetlom, pri teplote 5 -15 şC.


6.5 Druh obalu a obsah balenia





Injekčná liekovka z bezfarebného skla, gumená zátka, hliníkový uzáver,
plastikový kryt, písomná informácia pre používateľa, papierová
skladačka.

Veľkosť balenia:
1 injekčná liekovka s 5 ml/10 mg
1 injekčná liekovka s 10 ml/20 mg
1 injekčná liekovka s 12,5 ml/25 mg
1 injekčná liekovka s 15 ml/30 mg


6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom


Je potrebné zabrániť kontaktu mitoxantrónu s kožou, sliznicami a očami.
Počas prípravy a podávania sa odporúča použiť ochranné okuliare, rukavice
a plášť.
Pri náhodnom poliatí kože je nutné ju opláchnuť veľkým množstvom teplej
vody, pri postihnutí očí sa odporúča použiť zvyčajné postupy
vyplachovania.
Tehotné pracovníčky by nemali pracovať s mitoxantrónom.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.
Bratislava, Slovenská republika




8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO


44/0410/92-C/S




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹžENIA REGISTRÁCIE

24.6.1992 / Registrácia bez obmedzenia platnosti




10. DÁTUM REVÍZIE LIEKU


November 2011