Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 1728/2001
PRÍLOHA Č.3 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 1214/2003
PRÍLOHA Č.3 K ROZHODNUTIU O PREVODE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 3109/2005
PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 4976/2005
PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 2106/2162
PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2106/2163


Písomná informácia pre používateľa

ONKOTRONE
Mitoxantroni dihydrochloridum



DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Baxter Oncology GmbH


Halle, Nemecko


ZLOžENIE LIEKU
1 ml injekčného roztoku obsahuje:
/Liečivo:/ Mitoxantroni dihydrochloridum (mitoxantroniumdichlorid) 2,328 mg,
čo zodpovedá 2 mg Mitoxantronum (mitoxantron)
/Pomocné látky:/ Natrii chloridum (chlorid sodný), natrii acetas trihydricus
(trihydrát octanu sodného), acidum aceticum (kyselina octová), aqua ad
iniectabilia (voda na injekciu)

FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA

Cytostatikum, antracyklín



CHARAKTERISTIKA

Onkotrone je syntetický antracénový derivát. Je to cytostatická látka
vykazujúca výrazné antitumorózne účinky pri liečbe tumorov.
Presný mechanizmus účinku nebol doteraz plne objasnený. Mitoxantron,
podobne ako antracyklíny, má interkalačný účinok na DNA, čo má za následok
jej poškodenie. V konečnom dôsledku dochádza k inhibícii syntézy nukleovej
kyseliny a následne k bunkovej smrti. Mitoxantron inhibuje syntézu DNA
a RNA, zapríčiňuje formovanie zhlukov nukleových kyselín, indukuje vznik
jadrových aberácií s chromozomálnym poškodením. Naviac, mitoxantron
zapríčiňuje prekríženie DNA proteínov a s tým asociované zlomy jedného
vlákna postihnutej DNA, pričom jeden zlom pripadá zhruba na jedno
prekríženie.
Okrem antineoplastického účinku, vykazuje mitoxantron aj antibakteriálnu,
antivírusovú, antiprotozoálnu a selektívnu imunomodulačnú aktivitu.

Mitoxantron je po i.v. aplikácii z krvnej plazmy rýchlo eliminovaný a má
výraznú afinitu k tkanivám (okrem CNS) a veľký distribučný objem.

INDIKÁCIE
- pokročilý a/alebo metastázujúci karcinóm prsníka
- kombinovaná chemoterapia non-Hodgkinových lymfómov (NHL) intermediárneho
a pokročilého stupňa u dospelých
- kombinovaná chemoterapia akútnych myeloidných leukémií (AML) u dospelých
- primárny karcinóm pečene
- pokročilý a hormón-refraktérny karcinóm prostaty v kombinácii s nízkymi
dávkami perorálnych glukokortikoidov, vrátane prednizónu a hydrokortizónu,
na zmiernenie bolesti u pacientov, ktorí už nereagujú na analgetiká
a v situáciách, v ktorých rádioterapia nie je indikovaná.

KONTRAINDIKÁCIE
Onkotrone sa nesmie podávať jedincom so známou hypersenzitivitou na liečivo
alebo niektorú z pomocných látok Onkotronu
Onkotrone sa nesmie používať na intraarteriálne, subkutánne,
intramuskulárne ani intratekálne podanie.
Onkotrone je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie

NEŽIADUCE ÚČINKY
Počas liečby Onkotronom majú pacienti často ťažké nežiaduce účinky.
Frekvencia a stupeň závažnosti závisí okrem iného od dávky, rýchlosti
podávania infúzie a času medzi jednotlivými dávkami.
Pri intrapleurálnej instilácii sa môže vyskytnúť bolesť a nežiaduce účinky
podobné nežiaducim účinkom po systémovom podaní.

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Útlm kostnej drene, leukopénia a neutropénia sa počas liečby mitoxantronom
môžu vyskytovať často, dokonca aj pri podaní terapeutických dávok. U
pacientov po chemoterapii a/alebo rádioterapii, ako aj u pacientov v
celkovo zlom stave môže dôjsť k výraznému útlmu kostnej drene. Najnižšie
hodnoty leukocytov sa všeobecne pozorujú po 6 -15 dňoch po podaní
mitoxantronu. Nasleduje úprava funkcie kostnej drene a krvného obrazu,
ktorá sa ukončí spravidla do 21 dní po poslednej dávke. Útlm kostnej drene
s leukocytopéniou menej často vedie k závažným, život ohrozujúcim alebo
fatálnym infekciám. Trombocytopénia je pozorovaná menej často a anémia
zriedkavo.

/Poruchy srdca/
Časté nežiaduce účinky na srdce sú zmeny EKG, arytmia, znížená ejekčná
frakcia ľavej komory a dýchavičnosť. Menej časté nežiaduce účinky na srdce
sú srdcová insuficiencia a bolesť na hrudníku. Infarkt myokardu sa
vyskytuje zriedkavo a kongestívna kardiomyopatia veľmi zriedkavo. Ťažké
nežiaduce účinky na srdce sa pozorujú hlavne u vysoko rizikových pacientov.

/Ochorenia oka/
Vo veľmi zriedkavých prípadoch bolo pozorované reverzibilné modré sfarbenie
sklér.

/Gastrointestinálne poruchy/
Nauzea a dávenie sú veľmi časté a môžu sa vyskytovať prechodne. Vo väčšine
prípadov sú mierneho až stredného ťažkého stupňa závažnosti.
Často sa vyskytuje stomatitída a /alebo mukozitída – v niektorých prípadoch
častejšie a s výraznejšími prejavmi u pacientov s leukémiou.
Znížená chuť do jedla, hnačka, bolesť brucha a zápcha sú tiež časté
nežiaduce účinky. Anorexia a žalúdočno-črevné krvácanie sú pozorované menej
často.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Únava a slabosť sa vyskytujú veľmi často. Nekróza tkaniva po extravazácii
je pozorovaná veľmi zriedkavo.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Porucha funkcie pečene sa vyskytuje menej často. Ďalšie podrobnosti, pozri
„Vyšetrenia“.

/Poruchy imunitného systému/
Reakcie z precitlivenosti (napr. exantém, dyspnoe, hypotenzia) sú častými
nežiaducimi účinkami, ktoré môžu v zriedkavých prípadoch viesť k akútnym
alergickým reakciám (anafylaxia). Imunosupresia bola hlásená veľmi
zriedkavo.

/Infekcie a nákazy/
Horúčka sa vyskytuje veľmi často. Život ohrozujúce infekcie sú pozorované
menej často.

/Vyšetrenia/
Vzostup pečeňových enzýmov, sérového kreatinínu, močoviny v krvi
a bilirubínu sa vyskytuje zriedkavo. U pacientov s akútnou leukémiou môže
dôjsť k závažnému vzostupu hodnôt pečeňových enzýmov a poruchám funkcie
pečene.

Bolo pozorované modré sfarbenie moču.

/Benígne a malígne nádory/
Liečba mitoxantronom, hlavne v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo
rádioterapiou, sa zriedkavo spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie
(AML) a myelodysplastickými syndrómami.

/Poruchy nervového systému/
Nešpecifické neurologické poruchy (napr. somnolencia, zmätenosť, kŕče,
neuritída, parestézia) sú pozorované často.

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
Nežiaduce účinky ako sú amenorea a poruchy spermiogenézy sú veľmi časté.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Dyspnoe je pozorovaná menej často. Život ohrozujúce infekcie (napr.
pneumónia) v súvislosti s útlmom kostnej drene, leukopéniou, neutropéniou
sú menej časté nežiaduce účinky.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Alopécia je u pacientov liečených mitoxantronom pozorovaná veľmi často. Vo
väčšine prípadov je po vysadení liečby reverzibilná. Modré sfarbenie
nechtov a ich odchlípenie sú zriedkavé nežiaduce účinky.

/Cievne poruchy/
Zriedkavo sa vyskytuje modré sfarbenie žíl. Flebitída (v dôsledku
extravazácie) je hlásená veľmi zriedkavo.

INTERAKCIE
V prípade kombinovanej terapie s inými antineoplastickými látkami sa musí
očakávať zvýšená toxicita – zvlášť myelotoxický a kardiotoxický účinok.
Liečba mitoxantronom v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo
rádioterapiou sa spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie (AML)
a myelodysplastickým syndrómom.

Počas liečby mitoxantronom sa nemá očkovať vakcínami so živými vírusmi.

DÁVKOVANIE
Dávka sa má prispôsobiť každému pacientovi opatrne a individuálne.
U pacientov s poruchami funkcie pečene môže byť potrebná redukcia nižšie
uvedených dávok, v závislosti od pečeňových hodnôt (bilirubín od 3,5 mg/dl
(59 µmol/l)). Neexistujú žiadne všeobecne platné empirické hodnoty pre
redukciu, a preto musí byť redukcia dávky ponechaná na lekára v každom
individuálnom prípade.

Redukcia dávky závisí aj od hematologických parametrov – hlavne počtu
leukocytov a trombocytov. Nasledujúca tabuľka sa môže použiť ako orientačná
pomôcka.

/Je možné poskytnúť nasledujúce všeobecné odporúčania:/

|Najnižšia hodnota (Nadir) |Návrat na normálne |Odporúčané |
|leukocytov a |hodnoty |dávkovanie |
|trombocytov (spravidla 6-15 | | |
|dní po aplikácii) | | |
|>1500 leukocytov/(l a |21 dní alebo menej |ako predošlá dávka |
|>50 000 trombocytov/(l | | |
|>1500 leukocytov/(l a |viac ako 21 dní |vyčkať návrat na |
|>50 000 trombocytov/(l | |normálne hodnoty, |
| | |potom ako predošlá |
| | |dávka |
|<1500 leukocytov/(l alebo |nezávisle od |zníženie ďalšej |
|?50 000 trombocytov/(l |návratu na normálne|dávky o |
| |hodnoty |2 mg/m2 |
|<1000 l leukocytov/(l alebo |nezávisle od |zníženie ďalšej |
|?25 000 trombocytov/(l |návratu na normálne|dávky o |
| |hodnoty |4 mg/m2 |

/Intravenózne podávanie:/

/1. Pokročilý a/alebo metastázujúci karcinóm prsníka, primárny karcinóm/
/pečene,/
V prípade monoterapie je odporúčaná dávka 14 mg mitoxantronu/m2 telesného
povrchu (TP) ako počiatočná dávka pre prvý cyklus. Táto dávka sa môže znovu
podať po 21 dňoch.

U pacientov s kompromitovanou funkciou kostnej drene po predchádzajúcom
ožiarení a/alebo
chemoterapii alebo v prípade zlého celkového zdravotného stavu, sa má
počiatočná dávka redukovať na 12 mg/m2 TP alebo menej, prípadne inak
upraviť v závislosti od hematologických parametrov.


Každá opakovaná dávka Onkotronu musí byť vždy upravená individuálne
v závislosti od odpovede

pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie.

Pri kombinácii Onkotronu s inými myelotoxickými cytostatikami sa odporúča
redukovať počiatočnú dávku tak, ako je odporúčané vyššie v prípade
monoterapie o 2- 4 mg mitoxantronu/m2 TP.


V ďalších liečebných cykloch by sa má dávka mitoxantronu znovu upravovať v
závislosti od odpovede pacienta na liečbu a od stupňa a trvania
myelosupresie. V literatúre sú popísané rôzne kombinované schémy.


/2. Kombinovaná chemoterapia malígnych non-Hodgkinových lymfómóv (NHL)/
/intermediárneho/
/a pokročilého stupňa u dospelých/

Pri použití v kombinácii s inými myelotoxickými cytostatikami má byť
počiatočná dávka 10 až 12 mg mitoxantronu/m2 TP. V ďalších liečebných
cykloch sa má dávka mitoxantronu znovu upravovať v závislosti od odpovede
pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie.


U pacientov s kompromitovanou funkciou kostnej drene po predchádzajúcom
ožiarení a/alebo
chemoterapii alebo v prípade zlého celkového zdravotného stavu, sa má
počiatočná dávka redukovať o 2 mg mitoxantronu/m2 TP alebo prípadne inak
upraviť v závislosti od hematologických parametrov.

/3. Kombinovaná chemoterapia akútnej myeloblastickej leukémie (AML)/
/u dospelých/
Pre indukčnú liečbu akútnej myeloidnej leukémie u dospelých sa odporúča
denná dávka 10 až 12 mg mitoxantronu/m2 telesného povrchu počas 5 po sebe
nasledujúcich dní (celková dávka 50 až 60 mg mitoxantronu/m2). Vyššiu mieru
remisie je možné dosiahnuť po dennej dávke 12 mg/ m2 TP po dobu 5 dní.
Vyššie dávky sa však majú podávať len vtedy, ak to dovoľuje stav
pacienta. Napríklad, mitoxantron v dávke 10 až 12 mg/m2 TP sa podáva po
dobu 3 po sebe nasledujúcich dní spolu s cytarabínom.

Pri kombinovaní Onkotronu s inými cytostatikami môže byť potrebné upravovať
dávkovanie v závislosti od stavu pacienta. Týka sa to ako prvej, indukčnej
fázy liečby, tak aj následných liečebných cyklov.

Ak už počas prvého úvodného cyklu dôjde k ťažkým, prípadne život
ohrozujúcim nehematologickým
nežiaducim účinkom, ďalší liečebný cyklus sa má začať až po ich odoznení.

/4. Pokročilý a hormón-refraktérny karcinóm prostaty/
Na základe štúdie fázy III s iným prípravkom obsahujúcim mitoxantron
a perorálne podávaným prednizónom (10 mg/deň) oproti samostatne podávanému
prednizónu je odporúčaná dávka Onkotronu 12 mg/m2 TP, podávaných vo forme
krátke intravenóznej infúzie každých 21 dní.

Ak je najnižšia (Nadir) hodnota leukocytov vyššia ako 1000/mm3 a najnižšia
(Nadir) hodnota trombocytov vyššia ako 100 000/mm3 a nedošlo k žiadnej
neakceptovateľnej nehematologickej toxicite, v ďalšom cykle sa má dávka
mitoxantronu zvýšiť o 2 mg/m2 TP. Ak je najnižšia (Nadir) hodnota
leukocytov nižšia ako 500/mm3 alebo najnižšia hodnota (Nadir) trombocytov
nižšia ako 50 000/mm3, dávka mitoxantronu sa má redukovať o 2 mg/m2 TP.

/Intrapleurálna instilácia (napr. na pleurálne metastázy v prípade karcinómu/
/prsníka a/
non-Hodgkinových lymfómov):
Na intrapleurálnu instiláciu sa odporúča jednorazová dávka 20 až 30 mg
mitoxantronu. Všetok pohrudnicový výpotok sa musí odsať čo najskôr pred
terapiou. Retenčný čas tejto prvej dávky mitoxantronu v pohrudnicovej
dutine je 48 hodín.

Pacienti nemajú byť počas tejto doby v pokojovom stave, aby sa dosiahla
dobrá intrapleurálna distribúcia cytostatika.

Po týchto 48 hodinách sa má vykonať ďalšie odsatie výpotku. Prvý liečebný
cyklus sa ukončí vtedy,
keď bude objem odsatého výpotku nižší ako 200 ml. Ak bude objem vyšší ako
200 ml, aplikuje sa
ďalšia instilácia 30 mg mitoxantronu. Pred touto druhou aplikáciou sa musia
skontrolovať
hematologické parametre. Druhá intrapleurálna dávka mitoxantronu sa môže
nechať v mieste.
Maximálna dávka na jeden liečebný cyklus je 60 mg mitoxantronu.

V prípade normálnych hodnôt leukocytov a trombocytov sa intrapleurálna
instilácia môže zopakovať po 4 týždňoch.

Systémovej terapii cytostatikami sa má zabrániť počas 4 týždňov pred a po
intrapleurálnej aplikácii
mitoxantronu.


Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Onkotrone sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkou renálnou
insuficienciou. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou renálnou
insuficienciou nie je nutné upravovať dávkovanie mitoxantronu.


/Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene/

Onkotrone sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkou hepatálnou
insuficienciou/./U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie
pečene nie je nutné dávkovanie meniť. Úprava dávkovania, prípadne
predĺženie intervalov liečby prichádza do úvahy pri celkove zlom stave
pacienta v závislosti od rozsahu hematologických a nehematologických
vedľajších účinkov.




Spôsob podávania

Onkotrone má podávať len skúsený onkológ.

/Intravenózne použitie:/
Onkotrone sa môže podať ako pomalá intravenózna injekcia (nie kratšia ako 5
minút).

Najvhodnejšie sa však podáva ako dlhodobá, dobre tečúca intravenózna
infúzia. Ako nosný roztok je vhodný izotonický roztok chloridu sodného
alebo 5% roztok glukózy.

Onkotrone sa podáva ako krátkodobá infúzia (15-30 min.).Vypočítaná dávka sa
rozpustí v 50-100 ml jedného z uvedených infúznych roztokov.

Ak dôjde k paravenóznej infiltrácii, aplikácia sa musí ihneď ukončiť a
začne sa znovu na inom intravenóznom vstupe. Ťažké lokálne reakcie
(nekrózy) boli po chybnej paravenóznej injekcii doteraz zaznamenané iba v
ojedinelých prípadoch.

/Intrapleurálna instilácia/
Na intrapleurálnu instiláciu sa Onkotrone zriedi s 50 ml izotonického
roztoku chloridu sodného.

Roztok obsahujúci mitoxantron sa musí zahriať na telesnú teplotu
a instilovať veľmi pomaly (od 5 do 10 min) s vyhnutím sa akémukoľvek
pozorovateľnému injekčnému tlaku.


Dĺžka podávania

Podávanie mitoxantronu sa musí pri akejkoľvek indikácii ukončiť po
dosiahnutí kumulatívnej celkovej dávky 200 mg/m2 telesného povrchu.


ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA

Onkotrone má podávať len skúsený onkológ.
Onkotrone sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s myelosupresiou
a/alebo pancytopéniou alebo závažnou infekciou v rozvinutom štádiu, rovnako
aj pri ťažkej hepatálnej a/alebo renálnej insuficiencii.
Okrem toho zvláštnu pozornosť je potrebné venovať pacientom s anamnézou
ťažkého srdcového ochorenia, ako aj pacientom predliečených antracyklínmi
a/alebo ožiarených v oblasti mediastína. U pacientov s jedným alebo
viacerými uvedenými rizikovými faktormi alebo
v prípade kombinovania mitoxantronu s inými kardiotoxickými látkami sa
liečba musí starostlivo monitorovať a v prípade potreby upraviť dávkovanie.
Pacienti so srdcovou insuficienciou vo všeobecnosti dobre odpovedajú na
podpornú terapiu digitálisom a/alebo diuretikami.

Výraznejšia kardiotoxicita je pozorovaná po dosiahnutí celkovej
kumulatívnej dávky viac ako 600 mg mitoxantronu/m2 TP (u rizikových
pacientov 140 mg/ m2). Vhodnými metódami sa musí pravidelne kontrolovať
funkcia srdca..

Pred každou aplikáciou Onkotrone a najmenej 1x počas každého liečebného
cyklu sa musia monitorovať hematologické parametre. Laboratórne parametre
spomenuté v časti Nežiaduce účinky – najmä pečeňové funkcie - sa musia
pravidelne monitorovať pred a počas liečby.

/Upozornenie:/
Onkotrone spôsobuje modrozelené sfarbenie moču 1-2 dni po aplikácii.

/Antikoncepčné opatrenia:/
Onkotrone môže mať genotoxické účinky. Mužom, ktorí sú liečení
mitoxantronom, sa má odporučiť, aby neplodili počas liečby a 6 mesiacov po
nej, a aby sa poradili o konzervácii spermy, kvôli riziku ireverzibilnej
neplodnosti v dôsledku liečby mitoxantronom. Ženy nemajú otehotnieť počas
liečby mitoxantronom a 6 mesiacov po nej.



/Osobitné upozornenie pre bezpečné podávanie/
Pri práci s Onkotrone sa musí zabrániť kontaktu s kožou a sliznicami (musia
sa použiť ochranné rukavice a ochranné okuliare). Po neúmyselnej
kontaminácii kože a sliznice Onkotronom sa postihnuté miesto musí ihneď
očistiť veľkým množstvom teplej (nie horúcej) vody. Oči sa dlho dôkladne
vyplachujú vodou, prípadne sa treba poradiť s očným lekárom.

Pri zaobchádzaní s liekom Onkotrone je nutné sa vyhnúť kontaminácii. Pri
príprave, aplikácii a zneškodňovaní kontaminovaných materiálov, ako aj pri
čistení kontaminovaných predmetov (napr. sanitárna keramika) je vždy
potrebné používať rukavice a ochranné okuliare. Predmety, ktoré prišli do
styku s roztokmi mitoxantronu sa môžu čistiť suspenziou pozostávajúcou z
5,5 hmotnostných dielov chlórnanu vápenatého a 13 dielov vody. Potom sa
dôkladne opláchnu vodou. Prístroje, ktoré boli vo vnútri dekontaminované
chlórnanom, sa môžu opäť použiť pre roztoky mitoxantronu až po preplachu
zriedenou kyselinou octovou a nasledujúcom viacnásobnom oplachu vodou


/Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje/

Pacienti liečení Onkontronom môžu trpieť vedľajšími účinkami ako je nauzea,
dávenie a cirkulačné poruchy. Ošetrujúci lekár musí preto individuálne
rozhodnúť o vedení motorových vozidiel alebo obsluhe strojov.

Predávkovanie
/Symptómy intoxikácie/
Pri akútnom alebo chronickom predávkovaní dochádza k zosilneniu
pozorovaných nežiaducich účinkov (pozri časť Nežiaduce účinky). Môže dôjsť
k ulceráciám v ústach a žalúdočnom a črevnom trakte, hemoragickej
enterokolitíde s masívnym krvácaním, hnačke a chronickým prejavom toxicity
na obličkách a pečeni. Sú možné akútne kardiálne symptómy rozličného stupňa
závažnosti

Ak ako následok akútneho predávkovania mitoxantronom vznikne aplázia
kostnej drene, bude zvyčajne trvať dlhšiu dobu (asi 3 týždne). Rozsah útlmu
kostnej drene, v extrémnom prípade agranulocytóza sprevádzaná
nekrotizujúcou angínou a kritická trombocytopénia, určujú ďalší priebeh pri
akútnom a chronickom predávkovaní, ktoré sa v najhoršom prípade môže
skončiť smrťou

/Liečba intoxikácie/
Špeciálne antidotum proti mitoxantronu nie je známe. Mitoxantron je
z plazmy rýchlo eliminovaný a vykazuje vysokú afinitu k tkanivám. Z tohto
dôvodu ho nie je možné eliminovať dialýzou.

Pri zistení predávkovania sa musí zahájiť dôsledná profylaxia infekcie
podávaním antibiotík. Na preklenutie agranulocytózy a trombocytopénie sú
vhodné transfúzie koncentrátov leukocytov a trombocytov. V nemocničných
podmienkach sa uskutočňujú zvyčajné podporné opatrenia (dosiahnutie
rovnováhy v bilancii tekutín a elektrolytov, kontrola funkcie obličiek a
pečene, dôsledný kardiovaskulárny monitoring, profylaxia kandidózy a
podobne). Každé predávkovanie vyžaduje čo najstarostlivejšie sledovanie
klinického nálezu, aby sa včas rozpoznali možné neskoré komplikácie.

VAROVANIE
Onkotrone sa nesmie používať po dátume exspirácie uvedenom na obale.




BALENIE

1 x 5,0 ml / 10 mg
1 x 10,0 ml / 20 mg
1 x 12,5 ml / 25 mg
1 x 15,0 ml / 30 mg


UCHOVÁVANIE

Uchovávajte pri teplote do +25ş C. Chráňte pred zamrznutím.

/Po prvom otvorení obalu (otvorenie injekčnej liekovky):/
Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda otvorenia vopred nevylúči
riziko mikrobiálnej
kontaminácie, sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za
dobu použiteľnosti a podmienky skladovania pred použitím je zodpovedný
používateľ a čas použiteľnosti zvyčajne nemá presiahnuť 7 dní pri teplote
+25°C.

/Po zriedení alebo rekonštitúcii podľa pokynov:/
Z mikrobiologického hľadiska sa infúzne roztoky na okamžité použitie majú
použiť okamžite. V prípade
uchovávania infúzneho roztoku na okamžité použitie je za dobu použiteľnosti
a podmienky
skladovania pred použitím zodpovedný užívateľ a čas použiteľnosti zvyčajne
nemá presiahnuť 4 dni
pri teplote medzi +4°C a +25°C.

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.


DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Máj 2007

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 1728/2001
PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 1214/2003
PRÍLOHA Č.2 K ROZHODNUTIU O PREVODE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 3109/2005
PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII LIEKU, EV. Č. 4976/2005
PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV. Č. 2106/2162
PRÍLOHA Č.1 K ROZHODNUTIU O PREDĹŽENÍ REGISTRÁCIE LIEKU, EV. Č. 2106/2163



Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. NÁZOV LIEKU

ONKOTRONE


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE LIEKU

1 ml injekčného roztoku obsahuje 2,328 mg Mitoxantroni dihydrochloridum
ekvivalent
2,0 mg Mitoxantronum

Pomocné látky, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Injekčný roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
- pokročilý a/alebo metastázujúci karcinóm prsníka
- kombinovaná chemoterapia non-Hodgkinových lymfómov (NHL) intermediárneho
a pokročilého stupňa u dospelých
- kombinovaná chemoterapia akútnych myeloidných leukémií (AML) u dospelých
- primárny karcinóm pečene
- pokročilý a hormón-refraktérny karcinóm prostaty v kombinácii s nízkymi
dávkami perorálnych glukokortikoidov, vrátane prednizónu a hydrokortizónu,
na zmiernenie bolesti u pacientov, ktorí už nereagujú na analgetiká
a v situáciách, v ktorých rádioterapia nie je indikovaná.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávka sa má prispôsobiť každému pacientovi opatrne a individuálne.
U pacientov s poruchami funkcie pečene môže byť potrebná redukcia nižšie
uvedených dávok, v závislosti od pečeňových hodnôt (bilirubín od 3,5 mg/dl
(59 µmol/l)). Neexistujú žiadne všeobecne platné empirické hodnoty pre
redukciu, a preto musí byť redukcia dávky ponechaná na lekára v každom
individuálnom prípade.

Redukcia dávky závisí aj od hematologických parametrov – hlavne počtu
leukocytov a trombocytov. Nasledujúca tabuľka sa môže použiť ako orientačná
pomôcka.

/Je možné poskytnúť nasledujúce všeobecné odporúčania:/

|Najnižšia hodnota (Nadir) |Návrat na normálne |Odporúčané |
|leukocytov a |hodnoty |dávkovanie |
|trombocytov (spravidla 6-15 | | |
|dní po aplikácii) | | |
|>1500 leukocytov/(l a |21 dní alebo menej |ako predošlá dávka |
|>50 000 trombocytov/(l | | |
|>1500 leukocytov/(l a |viac ako 21 dní |vyčkať návrat na |
|>50 000 trombocytov/(l | |normálne hodnoty, |
| | |potom ako predošlá |
| | |dávka |
|<1500 leukocytov/(l alebo |nezávisle od |zníženie ďalšej |
|?50 000 trombocytov/(l |návratu na normálne|dávky o |
| |hodnoty |2 mg/m2 |
|<1000 l leukocytov/(l alebo |nezávisle od |zníženie ďalšej |
|?25 000 trombocytov/(l |návratu na normálne|dávky o |
| |hodnoty |4 mg/m2 |

/Intravenózne podávanie:/

1. Pokročilý a/alebo metastázujúci karcinóm prsníka, primárny karcinóm
pečene,
V prípade monoterapie je odporúčaná dávka 14 mg mitoxantronu/m2 telesného
povrchu (TP) ako počiatočná dávka pre prvý cyklus. Táto dávka sa môže znovu
podať po 21 dňoch.

U pacientov s kompromitovanou funkciou kostnej drene po predchádzajúcom
ožiarení a/alebo
chemoterapii alebo v prípade zlého celkového zdravotného stavu, sa má
počiatočná dávka redukovať na 12 mg/m2 TP alebo menej, prípadne inak
upraviť v závislosti od hematologických parametrov.


Každá opakovaná dávka Onkotronu musí byť vždy upravená individuálne
v závislosti od odpovede

pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie.



Pri kombinácii Onkotronu s inými myelotoxickými cytostatikami sa odporúča
redukovať počiatočnú dávku tak, ako je odporúčané vyššie v prípade
monoterapie o 2- 4 mg mitoxantronu/m2 TP.

V ďalších liečebných cykloch by sa má dávka mitoxantronu znovu upravovať v
závislosti od odpovede pacienta na liečbu a od stupňa a trvania
myelosupresie. V literatúre sú popísané rôzne kombinované schémy.

/Príklady kombinovaných schém (karcinóm prsníka):/
1.
|Liečivá |Dávka |Doba podávania |Cykly |
|Mitoxantron |12 mg/m2 |Deň 1 |3 cykly |
| | | |každých |
| | | |28 dní |
|Leukovorín |100 mg/m2 |Deň 1 | |
|5-fluorouraci|370 mg/m2 |Deň 1 až 3 | |
|l | | | |

2.
|Cyklofosfamid|500 mg/m2 |Deň 1 |6 cyklov |
| | | |každých |
| | | |21 dní |
|Mitoxantron |12 mg/m2 |Deň 1 | |
|5-fluorouraci|500 mg/m2 |Deň 1 až 3 | |
|l | | | |

3.
|Vinorelbín |25 mg/m2 |Deň 1 a 8 |6 cyklov |
| | | |každých |
| | | |21 dní |
|Mitoxantron |12 mg/m2 |Deň 1 | |

2. Kombinovaná chemoterapia malígnych non-Hodgkinových lymfómóv (NHL)
intermediárneho
a pokročilého stupňa u dospelých

Pri použití v kombinácii s inými myelotoxickými cytostatikami má byť
počiatočná dávka 10 až 12 mg mitoxantronu/m2 TP. V ďalších liečebných
cykloch sa má dávka mitoxantronu znovu upravovať v závislosti od odpovede
pacienta na liečbu a od stupňa a trvania myelosupresie.


U pacientov s kompromitovanou funkciou kostnej drene po predchádzajúcom
ožiarení a/alebo
chemoterapii alebo v prípade zlého celkového zdravotného stavu, sa má
počiatočná dávka redukovať o 2 mg mitoxantronu/m2 TP alebo prípadne inak
upraviť v závislosti od hematologických parametrov. V literatúre sú
popísané rôzne kombinované schémy.

/Príklady kombinovaných schém:/
4.
|Ifosfamid |1,5 g/m2 |Deň 1 až 3 |
|Mitoxantron |10 mg/m2 |Deň 1 |
|Etoposid |80 mg/m2 |Deň 1 až 3 |

5.
|Etoposid |150 mg/m2 |Deň 1 |
|Mitoxantron |12 mg/m2 |Deň 1 |
|Cyklofosfamid |650 mg/m2 |Deň 1 |
|Prednizón |60 mg/m2 |Deň 1 až 5 |

3. Kombinovaná chemoterapia akútnej myeloblastickej leukémie (AML)
u dospelých
Pre indukčnú liečbu akútnej myeloidnej leukémie u dospelých sa odporúča
denná dávka 10 až 12 mg mitoxantronu/m2 telesného povrchu počas 5 po sebe
nasledujúcich dní (celková dávka 50 až 60 mg mitoxantronu/m2). Vyššiu mieru
remisie je možné dosiahnuť po dennej dávke 12 mg/ m2 TP po dobu 5 dní.
Vyššie dávky sa však majú podávať len vtedy, ak to dovoľuje stav
pacienta. Napríklad, mitoxantron v dávke 10 až 12 mg/m2 TP sa podáva po
dobu 3 po sebe nasledujúcich dní spolu s cytarabínom. V literatúre sú
popísané rôzne kombinované schémy.

/Príklad kombinovanej schémy:/
6.
|Cytarabín |3 g/m2 2x denne |Dni 1, 2, 8 a 9 |
|Mitoxantron |10 mg/m2 |Dni 3, 4, 10 a 11|



Pri kombinovaní Onkotronu s inými cytostatikami môže byť potrebné upravovať
dávkovanie v závislosti od stavu pacienta. Týka sa to ako prvej, indukčnej
fázy liečby, tak aj následných liečebných cyklov.

Ak už počas prvého úvodného cyklu dôjde k ťažkým, prípadne život
ohrozujúcim nehematologickým
nežiaducim účinkom, ďalší liečebný cyklus sa má začať až po ich odoznení.

4. Pokročilý a hormón-refraktérny karcinóm prostaty
Na základe štúdie fázy III s iným prípravkom obsahujúcim mitoxantron
a perorálne podávaným prednizónom (10 mg/deň) oproti samostatne podávanému
prednizónu je odporúčaná dávka Onkotronu 12 mg/m2 TP, podávaných vo forme
krátke intravenóznej infúzie každých 21 dní. V literatúre sú popísané rôzne
kombinované schémy.

/Príklad kombinovanej schémy:/
7.
|Mitoxantron |12 mg/m2 |Deň 1 |
|Prednizón |10 mg/deň |Denne |

Ak je najnižšia (Nadir) hodnota leukocytov vyššia ako 1000/mm3 a najnižšia
(Nadir) hodnota trombocytov vyššia ako 100 000/mm3 a nedošlo k žiadnej
neakceptovateľnej nehematologickej toxicite, v ďalšom cykle sa má dávka
mitoxantronu zvýšiť o 2 mg/m2 TP. Ak je najnižšia (Nadir) hodnota
leukocytov nižšia ako 500/mm3 alebo najnižšia hodnota (Nadir) trombocytov
nižšia ako 50 000/mm3, dávka mitoxantronu sa má redukovať o 2 mg/m2 TP.

/Intrapleurálna instilácia (napr. na pleurálne metastázy v prípade karcinómu/
/prsníka a/
non-Hodgkinových lymfómov):
Na intrapleurálnu instiláciu sa odporúča jednorazová dávka 20 až 30 mg
mitoxantronu. Všetok pohrudnicový výpotok sa musí odsať čo najskôr pred
terapiou. Retenčný čas tejto prvej dávky mitoxantronu v pohrudnicovej
dutine je 48 hodín.

Pacienti nemajú byť počas tejto doby v pokojovom stave, aby sa dosiahla
dobrá intrapleurálna distribúcia cytostatika.

Po týchto 48 hodinách sa má vykonať ďalšie odsatie výpotku. Prvý liečebný
cyklus sa ukončí vtedy,
keď bude objem odsatého výpotku nižší ako 200 ml. Ak bude objem vyšší ako
200 ml, aplikuje sa
ďalšia instilácia 30 mg mitoxantronu. Pred touto druhou aplikáciou sa musia
skontrolovať
hematologické parametre. Druhá intrapleurálna dávka mitoxantronu sa môže
nechať v mieste.
Maximálna dávka na jeden liečebný cyklus je 60 mg mitoxantronu.

V prípade normálnych hodnôt leukocytov a trombocytov sa intrapleurálna
instilácia môže zopakovať po 4 týždňoch.

Systémovej terapii cytostatikami sa má zabrániť počas 4 týždňov pred a po
intrapleurálnej aplikácii
mitoxantronu.


Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Onkotrone sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkou renálnou
insuficienciou. U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou renálnou
insuficienciou nie je nutné upravovať dávkovanie mitoxantronu (pozri časť
5.2).


Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie pečene

Onkotrone sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkou hepatálnou
insuficienciou/./U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie
pečene nie je nutné dávkovanie meniť. Úprava dávkovania, prípadne
predĺženie intervalov liečby prichádza do úvahy pri celkove zlom stave
pacienta v závislosti od rozsahu hematologických a nehematologických
vedľajších účinkov (pozri časť 5.2).




Spôsob podávania

Onkotrone má podávať len skúsený onkológ.

/Intravenózne použitie:/
Onkotrone sa môže podať ako pomalá intravenózna injekcia (nie kratšia ako 5
minút).

Najvhodnejšie sa však podáva ako dlhodobá, dobre tečúca intravenózna
infúzia. Ako nosný roztok je vhodný izotonický roztok chloridu sodného
alebo 5% roztok glukózy.

Onkotrone sa podáva ako krátkodobá infúzia (15-30 min.).Vypočítaná dávka sa
rozpustí v 50-100 ml jedného z uvedených infúznych roztokov.

Ak dôjde k paravenóznej infiltrácii, aplikácia sa musí ihneď ukončiť a
začne sa znovu na inom intravenóznom vstupe. Ťažké lokálne reakcie
(nekrózy) boli po chybnej paravenóznej injekcii doteraz zaznamenané iba v
ojedinelých prípadoch.

/Intrapleurálna instilácia/
Na intrapleurálnu instiláciu sa Onkotrone zriedi s 50 ml izotonického
roztoku chloridu sodného.

Roztok obsahujúci mitoxantron sa musí zahriať na telesnú teplotu
a instilovať veľmi pomaly (od 5 do 10 min) s vyhnutím sa akémukoľvek
pozorovateľnému injekčnému tlaku.


Dĺžka podávania

Podávanie mitoxantronu sa musí pri akejkoľvek indikácii ukončiť po
dosiahnutí kumulatívnej celkovej dávky 200 mg/m2 telesného povrchu.

4.3 Kontraindikácie
Onkotrone sa nesmie podávať jedincom so známou hypersenzitivitou na liečivo
alebo niektorú z pomocných látok Onkotronu

Onkotrone sa nesmie používať na intraarteriálne, subkutánne,
intramuskulárne ani intratekálne podanie.

Onkotrone je kontraindikovaný počas gravidity a laktácie (pozri tiež časť
4.6).

4.4 Špeciálne upozornenia
Onkotrone má podávať len skúsený onkológ.

Onkotrone sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov s myelosupresiou
a/alebo pancytopéniou alebo závažnou infekciou v rozvinutom štádiu, rovnako
aj pri ťažkej hepatálnej a/alebo renálnej insuficiencii.

Okrem toho zvláštnu pozornosť je potrebné venovať pacientom s anamnézou
ťažkého srdcového ochorenia, ako aj pacientom predliečených antracyklínmi
a/alebo ožiarených v oblasti mediastína (pozri tiež časť 4.8). U pacientov
s jedným alebo viacerými uvedenými rizikovými faktormi alebo
v prípade kombinovania mitoxantronu s inými kardiotoxickými látkami sa
liečba musí starostlivo monitorovať a v prípade potreby upraviť dávkovanie.
Pacienti so srdcovou insuficienciou vo všeobecnosti dobre odpovedajú na
podpornú terapiu digitálisom a/alebo diuretikami.

Výraznejšia kardiotoxicita je pozorovaná po dosiahnutí celkovej
kumulatívnej dávky viac ako 600 mg mitoxantronu/m2 TP (u rizikových
pacientov 140 mg/ m2). Vhodnými metódami sa musí pravidelne kontrolovať
funkcia srdca.

Sekundárna akútna myeloidná leukémia (AML) bola hlásená u pacientov
s rakovinou liečených inhibítormi topoizomerázy II ako je mitoxantron.
Výskyt refraktérnej sekundárnej leukopénie je častejší vtedy, keď sa
inhibítory topoizomerázy II podávajú v kombinácii s inými
antineoplastickými látkami poškodzujúcimi DNA a/alebo rádioterapiou, keď
boli pacienti intenzívne predliečení cytotoxickými liekmi, alebo keď boli
dávky inhibítorov topoizomerázy II zvyšované. Výskyt týchto prípadov nebol
kvantifikovaný (pozri tiež časť 4.8).

Pred každou aplikáciou Onkotrone a najmenej 1x počas každého liečebného
cyklu sa musia monitorovať hematologické parametre. Laboratórne parametre
spomenuté v časti 4.8 Nežiaduce účinky – najmä pečeňové funkcie - sa musia
pravidelne monitorovať pred a počas liečby.

Onkotrone spôsobuje modrozelené sfarbenie moču 1-2 dni po aplikácii
(odporúča sa hygienická vložka).

/Antikoncepčné opatrenia:/
Onkotrone môže mať genotoxické účinky. Mužom, ktorí sú liečení
mitoxantronom, sa má odporučiť, aby neplodili počas liečby a 6 mesiacov po
nej, a aby sa poradili o konzervácii spermy, kvôli riziku ireverzibilnej
neplodnosti v dôsledku liečby mitoxantronom. Ženy nemajú otehotnieť počas
liečby mitoxantronom a 6 mesiacov po nej (pozri tiež časť 4.6).


/Osobitné upozornenie pre bezpečné podávanie/

Pri práci s Onkotrone sa musí zabrániť kontaktu s kožou a sliznicami (musia
sa použiť ochranné rukavice a ochranné okuliare). Po neúmyselnej
kontaminácii kože a sliznice Onkotronom sa postihnuté miesto musí ihneď
očistiť veľkým množstvom teplej (nie horúcej) vody. Oči sa dlho dôkladne
vyplachujú vodou, prípadne sa treba poradiť s očným lekárom (pozri tiež
časť 6.6).

4.5 Liekové a iné interakcie
V prípade kombinovanej terapie s inými antineoplastickými látkami sa musí
očakávať zvýšená toxicita – zvlášť myelotoxický a kardiotoxický účinok.

Liečba mitoxantronom v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo
rádioterapiou sa spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie (AML)
a myelodysplastickým syndrómom.

Počas liečby mitoxantronom sa nemá očkovať vakcínami so živými vírusmi.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Účinky mitoxantronu môžu poškodiť genotyp a ovplyvniť vývoj embrya.
Mitoxantron je počas gravidity kontraindikovaný. Pri vitálnej indikácii na
liečbu gravidnej pacientky sa musí uskutočniť lekárska konzultácia o riziku
poškodzujúcich vplyvov na embryo, ktoré je spojené s liečbou.

Primerané a dobre kontrolované štúdie zaoberajúce sa podávaním mitoxantronu
gravidným ženám neboli realizované. Pri experimentoch na zvieratách
mitoxantron nevykazoval žiadny teratogénny alebo embryotoxický efekt. V
súčasnosti nie je jasné, či mitoxantron môže prestupovať placentou do
fetálnej cirkulácie. Dokázalo sa, že mitoxantron prechádza do materského
mlieka.

Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, má sa použiť možnosť genetickej
konzultácie. Počas liečby je dojčenie kontraindikované.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Pacienti liečení Onkontronom môžu trpieť vedľajšími účinkami ako je nauzea,
dávenie a cirkulačné poruchy. Ošetrujúci lekár musí preto individuálne
rozhodnúť o vedení motorových vozidiel alebo obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky
Počas liečby Onkotronom majú pacienti často ťažké nežiaduce účinky.
Frekvencia a stupeň závažnosti závisí okrem iného od dávky, rýchlosti
podávania infúzie a času medzi jednotlivými dávkami.

Pri intrapleurálnej instilácii sa môže vyskytnúť bolesť a nežiaduce účinky
podobné nežiaducim účinkom po systémovom podaní.

/Nežiaduce účinky: Výskyt/

|Základné |Veľmi |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi |
|triedy |časté |> 1/100 - < |> 1/1000 - |> 1/10 000|zriedkavé |
|orgánových |> 1/10 |1/10 |< 1/100 |- |< 1/10 000 |
|systémov | | | |< 1/1000 |zahŕň. |
| | | | | |jednotlivé |
| | | | | |hlásenia |
|Poruchy krvi | |Útlm kostnej |Trombocytopé|Anémia | |
|a lymfatickéh| |drene, |nia | | |
|o systému | |leukopénia, | | | |
| | |neutropénia |(častá | | |
| | | |u pacientov | | |
| | |(veľmi časté |s karcinómom| | |
| | |u pacientov |prostaty) | | |
| | |s karcinómom | | | |
| | |prostaty) | | | |
|Poruchy srdca| |Zmeny EKG, |Srdcová |Infarkt |Kardiomyopat|
| | |arytmia, |insuficienci|myokardu |ia |
| | |znížená |a, bolesť na| | |
| | |ejekčná |hrudníku | | |
| | |frakcia ľavej| | | |
| | |komory, | | | |
| | |dýchavičnosť | | | |
|Ochorenia oka| | | |Modré | |
| | | | |sfarbenie | |
| | | | |sklér | |
|Gastrointesti|Nauzea, |Stomatitída, |Žalúdočno-čr| | |
|nál-ne |dávenie | |evné | | |
|poruchy | |mukozitída, |krvácanie, | | |
| | |znížená chuť |anorexia | | |
| | |do jedla, | | | |
| | |hnačka, | | | |
| | |bolesť | | | |
| | |brucha, | | | |
| | |zápcha | | | |
|Celkové |Únava, | | | |Nekrózy |
|poruchy |slabosť | | | |tkaniva (po |
|a reakcie | | | | |extravazácii|
|v mieste | | | | |) |
|podania | | | | | |
|Poruchy | | |Porucha | | |
|pečene | | |funkcie | | |
|a žlčových | | |pečene | | |
|ciest | | | | | |
|Poruchy | |Reakcie | |Anafylaxia|Imunosupresi|
|imunitného | |z precitliven| | |a |
|systému | |osti (napr. | | | |
| | |exantém, | | | |
| | |dyspnoe, | | | |
| | |hypotenzia) | | | |
|Infekcie a |Horúčka | | | | |
|nákazy | | |Život | | |
| | | |ohrozujúce | | |
| | | |infekcie | | |
|Vyšetrenia | |Modré | |Zmeny | |
| | |sfarbenie | |pečeňových| |
| | |moču | |enzýmov, | |
| | | | |sérového | |
| | | | |kreatinínu| |
| | | | |, močoviny| |
| | | | |v krvi | |
| | | | |a hodnôt | |
| | | | |bilirubínu| |
|Benígne | | | |Myelodyspl| |
|a malígne | | | |as-tické | |
|nádory | | | |syndrómy, | |
| | | | |akútna | |
| | | | |myeloidná | |
| | | | |leukémia | |
|Poruchy | |Neurologické | | | |
|nervového | |poruchy | | | |
|systému | | | | | |
| | |(napr. | | | |
| | |somnolencia, | | | |
| | |zmätenosť, | | | |
| | |kŕče, | | | |
| | |neuritída, | | | |
| | |parestézia) | | | |
|Poruchy |Amenorea, | | | | |
|reprodukčného|poruchy | | | | |
|systému |spermiogen| | | | |
|a prsníkov |ézy | | | | |
|Poruchy | | |Dyspnoe | | |
|dýchacej | | | | | |
|sústavy, | | | | | |
|hrudníka a | | | | | |
|mediastína | | | | | |
|Poruchy kože |Alopécia | | |Modré | |
|a podkožného | | | |sfarbenie | |
|tkaniva | | | |nechtov | |
| | | | |(a ich | |
| | | | |odchlípeni| |
| | | | |e) | |
|Cievne | | | |Modré |Flebitída |
|poruchy | | | |sfarbenie |(v dôsledku |
| | | | |žíl |extravazácie|
| | | | | |) |

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Útlm kostnej drene, leukopénia a neutropénia sa počas liečby mitoxantronom
môžu vyskytovať často, dokonca aj pri podaní terapeutických dávok. U
pacientov po chemoterapii a/alebo rádioterapii, ako aj u pacientov v
celkovo zlom stave môže dôjsť k výraznému útlmu kostnej drene. Najnižšie
hodnoty leukocytov sa všeobecne pozorujú po 6 -15 dňoch po podaní
mitoxantronu. Nasleduje úprava funkcie kostnej drene a krvného obrazu,
ktorá sa ukončí spravidla do 21 dní po poslednej dávke. Útlm kostnej drene
s leukocytopéniou menej často vedie k závažným, život ohrozujúcim alebo
fatálnym infekciám. Trombocytopénia je pozorovaná menej často a anémia
zriedkavo.

Pri hormón-refraktérnom karcinóme prostaty
V randomizovanej štúdii fázy III s iným liekom obsahujúcim mitoxantron,
v ktorej bola dávka mitoxantronu zvýšená od počtu neutrofilov >1000/mm3, sa
neutropénia a trombocytopénia vyskytovali častejšie. Neutropénia stupňa 4
podľa SZO (ANC < 500/mm3) bola pozorovaná u 54% pacientov užívajúcich
mitoxantron spolu s nízkou dávkou prednizónu. Priemerná dávka bola
12 mg/m2; 36 z 84 pacientov užívalo mitoxantron v dávke vyššej ako 12
mg/m2. V osobitnej randomizovanej štúdii s iným liekom obsahujúcim
mitoxantron, v ktorej boli pacienti liečení 14 mg/m2 mitoxantronu, bola
neutropénia stupňa 4 pozorovaná u 23% pacientov, ktorí užívali mitoxantron
a hydrokortizóny. V oboch štúdiách, pacienti liečení mitoxantronom
a kortikosteroidmi trpeli neutropenickou horúčkou a infekciami. V jednej
štúdii bol výskyt infekcií 17% a výskyt horúčky bez infekcie 14%. V ďalších
štúdiách sa systémové infekcie vyskytli v 10%, infekcie močových ciest
v 9%, infekcie kože v 5% a horúčka v 6% prípadov.

V týchto štúdiách bol počet trombocytov <50 000/mm3 pozorovaný u 4%
pacientov užívajúcich mitoxantron a 3% pacientov užívajúcich
kortikosteroidy.

/Poruchy srdca/
Časté nežiaduce účinky na srdce sú zmeny EKG, arytmia, znížená ejekčná
frakcia ľavej komory a dýchavičnosť. Menej časté nežiaduce účinky na srdce
sú srdcová insuficiencia a bolesť na hrudníku. Infarkt myokardu sa
vyskytuje zriedkavo a kongestívna kardiomyopatia veľmi zriedkavo. Ťažké
nežiaduce účinky na srdce sa pozorujú hlavne u vysoko rizikových pacientov.

Pri hormón-refraktérnom karcinóme prostaty:
V štúdii s iným liekom obsahujúcim mitoxantron, sa u 7 zo 128 (5,5%)
pacientov liečených mitoxantronom a prednizónom vyskytla znížená ejekčná
frakcia ľavej komory, srdcová insuficiencia alebo ischémia myokardu; 3
z týchto pacientov mali ochorenia srdca v anamnéze.

/Ochorenia oka/
Vo veľmi zriedkavých prípadoch bolo pozorované reverzibilné modré sfarbenie
sklér.

/Gastrointestinálne poruchy/
Nauzea a dávenie sú veľmi časté a môžu sa vyskytovať prechodne. Vo väčšine
prípadov sú mierneho až stredného ťažkého stupňa závažnosti.

Často sa vyskytuje stomatitída a /alebo mukozitída – v niektorých prípadoch
častejšie a s výraznejšími prejavmi u pacientov s leukémiou.

Znížená chuť do jedla, hnačka, bolesť brucha a zápcha sú tiež časté
nežiaduce účinky. Anorexia a žalúdočno-črevné krvácanie sú pozorované menej
často.

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Únava a slabosť sa vyskytujú veľmi často. Nekróza tkaniva po extravazácii
je pozorovaná veľmi zriedkavo.

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Porucha funkcie pečene sa vyskytuje menej často. Ďalšie podrobnosti, pozri
„Vyšetrenia“.

/Poruchy imunitného systému/
Reakcie z precitlivenosti (napr. exantém, dyspnoe, hypotenzia) sú častými
nežiaducimi účinkami, ktoré môžu v zriedkavých prípadoch viesť k akútnym
alergickým reakciám (anafylaxia). Imunosupresia bola hlásená veľmi
zriedkavo.

/Infekcie a nákazy/
Horúčka sa vyskytuje veľmi často. Život ohrozujúce infekcie sú pozorované
menej často.

/Vyšetrenia/
Vzostup pečeňových enzýmov, sérového kreatinínu, močoviny v krvi
a bilirubínu sa vyskytuje zriedkavo. U pacientov s akútnou leukémiou môže
dôjsť k závažnému vzostupu hodnôt pečeňových enzýmov a poruchám funkcie
pečene.

Bolo pozorované modré sfarbenie moču.

/Benígne a malígne nádory/
Liečba mitoxantronom, hlavne v kombinácii s inými cytostatikami a/alebo
rádioterapiou, sa zriedkavo spájala s prípadmi akútnej myeloidnej leukémie
(AML) a myelodysplastickými syndrómami.

/Poruchy nervového systému/
Nešpecifické neurologické poruchy (napr. somnolencia, zmätenosť, kŕče,
neuritída, parestézia) sú pozorované často.

/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov/
Nežiaduce účinky ako sú amenorea a poruchy spermiogenézy sú veľmi časté.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Dyspnoe je pozorovaná menej často. Život ohrozujúce infekcie (napr.
pneumónia) v súvislosti s útlmom kostnej drene, leukopéniou, neutropéniou
sú menej časté nežiaduce účinky.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Alopécia je u pacientov liečených mitoxantronom pozorovaná veľmi často. Vo
väčšine prípadov je po vysadení liečby reverzibilná. Modré sfarbenie
nechtov a ich odchlípenie sú zriedkavé nežiaduce účinky.

/Cievne poruchy/
Zriedkavo sa vyskytuje modré sfarbenie žíl. Flebitída (v dôsledku
extravazácie) je hlásená veľmi zriedkavo.

4.9 Predávkovanie

/Symptómy intoxikácie/
Pri akútnom alebo chronickom predávkovaní dochádza k zosilneniu
pozorovaných nežiaducich účinkov (pozri časť 4.8). Môže dôjsť k ulceráciám
v ústach a žalúdočnom a črevnom trakte, hemoragickej enterokolitíde s
masívnym krvácaním, hnačke a chronickým prejavom toxicity na obličkách a
pečeni. Sú možné akútne kardiálne symptómy rozličného stupňa závažnosti.

Ak ako následok akútneho predávkovania mitoxantronom vznikne aplázia
kostnej drene, bude zvyčajne trvať dlhšiu dobu (asi 3 týždne). Rozsah útlmu
kostnej drene, v extrémnom prípade agranulocytóza sprevádzaná
nekrotizujúcou angínou a kritická trombocytopénia, určujú ďalší priebeh pri
akútnom a chronickom predávkovaní, ktoré sa v najhoršom prípade môže
skončiť smrťou.

/Liečba intoxikácie/
Špeciálne antidotum proti mitoxantronu nie je známe. Mitoxantron je
z plazmy rýchlo eliminovaný a vykazuje vysokú afinitu k tkanivám. Z tohto
dôvodu ho nie je možné eliminovať dialýzou.

Pri zistení predávkovania sa musí zahájiť dôsledná profylaxia infekcie
podávaním antibiotík. Na preklenutie agranulocytózy a trombocytopénie sú
vhodné transfúzie koncentrátov leukocytov a trombocytov. V nemocničných
podmienkach sa uskutočňujú zvyčajné podporné opatrenia (dosiahnutie
rovnováhy v bilancii tekutín a elektrolytov, kontrola funkcie obličiek a
pečene, dôsledný kardiovaskulárny monitoring, profylaxia kandidózy a
podobne). Každé predávkovanie vyžaduje čo najstarostlivejšie sledovanie
klinického nálezu, aby sa včas rozpoznali možné neskoré komplikácie.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, antracyklíny. ATC kód: L01DB07

Mitoxantroni dihydrochloridum je syntetický antracénový derivát. Je to
cytostatická látka vykazujúca výrazné antitumorózne účinky pri liečbe
tumorov.

Presný mechanizmus účinku nebol doteraz plne objasnený. Mitoxantron,
podobne ako antracyklíny, má interkalačný účinok na DNA, čo má za následok
jej poškodenie. V konečnom dôsledku dochádza k inhibícii syntézy nukleovej
kyseliny a následne k bunkovej smrti. Mitoxantron inhibuje syntézu DNA
a RNA, zapríčiňuje formovanie zhlukov nukleových kyselín, indukuje vznik
jadrových aberácií s chromozomálnym poškodením. Naviac, mitoxantron
zapríčiňuje prekríženie DNA proteínov a s tým asociované zlomy jedného
vlákna postihnutej DNA, pričom jeden zlom pripadá zhruba na jedno
prekríženie.

Ako ďalší mechanizmus účinku bola popísaná elektrostatická väzba
mitoxantronu na DNA, čo znova viedlo k vzniku početných zlomov.

Mitoxantron účinkuje na proliferujúce, aj neproliferujúce bunky. Jeho
aktivita nezávisí od bunkového cyklu. Blokuje najmä G2 fázu a tým
zapríčiňuje zvýšenie obsahu bunkovej RNA, čo vedie k polyploidite.

Substancia vykazuje len malú tendenciu k aktivácii voľných semichinónových
radikálov a zároveň inhibuje peroxidáciu lipidov. Obe tieto biochemické
reakcie sa považujú za príčinu vzniku antracyklín-špecifickej
kardiotoxicity. Týmito pozorovaniami sa vysvetľuje nízka kardiotoxicita
mitoxantronu v porovnaní s antracyklínmi.

Okrem antineoplastického účinku, vykazuje mitoxantron aj antibakteriálnu,
antivírusovú, antiprotozoálnu a selektívnu imunomodulačnú aktivitu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Distribúcia/:
Mitoxantron je po i.v. aplikácii z krvnej plazmy rýchlo eliminovaný a má
výraznú afinitu k tkanivám (okrem CNS) a veľký distribučný objem.

Koncentrácie mitoxantronu v tkanivách 5 až 22 hodín po aplikácii sú vyššie
ako v plazme. Najvyššie koncentrácie, v pomere k aplikovanej dávke, boli
zistené v pečeni a pľúcach a s klesajúcou tendenciou v kostnej dreni,
srdci, štítnej žľaze, slezine, pankrease, nadobličkách a v obličkách.

/Penetrácia do likvoru:/
Mitoxantron prechádza hematoencefalickou bariérou len v minimálnej miere.

/Penetrácia do placenty a prechod do materského mlieka:/
V súčasnosti nie sú k dispozícii dostatočné údaje o tom, či mitoxantron
prechádza placentou.
Preukázalo sa len to, že mitoxantron prechádza do materského mlieka.

/Väzba na plazmatické proteíny:/
90% mitoxantronu sa viaže na plazmatické proteíny.

/Biologický polčas:/
Elimináciu z plazmy je možné opísať pomocou otvoreného trojkompartmentového
modelu. V iniciálnej distribučnej fáze je priemerný polčas okolo 12 minút
(0,027 do 0,39 hod.). V druhej distribučnej fáze je to priemerne 93 minút
(0,5 do 3 hod.). Terminálny eliminačný polčas vykazuje výrazné individuálne
kolísanie. Odhaduje sa, že je to aspoň 215 hodín (okolo 9 dní). Dlhý
koncový polčas a extrémne veľký distribučný objem naznačuje, že mitoxantron
sa viaže v hlbokom tkanivovom kompartmente, z ktorého sa len pomaly
uvoľňuje.

/Eliminácia/:
Exkrécia biliárnym a črevným traktom sa zdá byť hlavnou cestou eliminácie
mitoxantronu. Renálne vylučovanie má len druhoradý význam. V priebehu 5 dní
sa stolicou vylúči 18,3% (13,6 - 24,8%) 14C-značeného mitoxantronu a len
6,5% (5,2 - 7,9%) močom. Renálny klírens je okolo 26 ml/min. V moči boli
zistené 4 metabolity, pričom hlavným z nich je dikarboxylová kyselina
mitoxantronu.

/Eliminácia v prípade poruchy funkcie obličiek:/
Nebol zistený žiadny významný rozdiel v renálnom klírens medzi pacientami s
normálnou a narušenou funkciou obličiek. U pacientov s miernou až stredne
ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky mitoxantronu.

/Eliminácia v prípade poruchy funkcie pečene:/
Je len málo dostupných informácií o farmakokinetike mitoxantronu u
pacientov s redukovanou funkciou pečene, ako je to v prípadoch pečeňových
metastáz alebo tumorov. Títo pacienti majú tendenciu k dlhším polčasom
eliminácie a predĺženému času vylučovania.

Nezdá sa, že by u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie
pečene bola potrebná úprava dávky mitoxantronu. Úprava dávky alebo
rozšírenie intervalu medzi dávkami má vychádzať z celkového stavu pacienta
a stupňa hematologických a nehematologických vedľajších účinkov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

/Akútna toxicita/
Akútna toxicita mitoxantronu bola skúmaná na myšiach a potkanoch po
intravenóznej a s časti aj po intraperitoneálnej a subkutánnej aplikácii.

|Zvierací |Spôsob |LD50 |
|druh |podania | |
|Myš |i.v. |18 mg/kg|
| |i.p. | |
| |s.c. |24 mg/kg|
| | | |
| | |21 mg/kg|
|Potkan |i.v. | 5 |
| | |mg/kg |

/Chronická toxicita/
Na základe špecifických účinkov na proliferujúce bunky, pokusy na
potkanoch, psoch a opiciach preukázali hlavne myelosupresiu
a gastroenteropatiu limitujúcu dávku. U potkanov došlo aj k nefróze
a u psov k degenerácii spermatogénneho epitelu s následnou atrofiou.

Kardiotoxický účinok limitujúci dávku, ktorý sa vyskytuje u ľudí, nebolo
možné potvrdiť v pokusoch na zvieratách.

V niekoľkých testovacích systémoch in vitro a in vivo bol zistený mutagénny
potenciál.

Dlhodobé štúdie s malými hlodavcami preukázali zvýšený výskyt tumorov vo
vonkajšom zvukovode a u samcov myší adenómy a karcinómy pečeňových buniek.

V štúdiách teratogenity na potkanoch a králikoch a v štúdiách fertility sa
nezistili žiadne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Natrii chloridum, Natrii acetas trihydricus, Acidum aceticum, Aqua ad
iniectabilia



6.2 Inkompatibility
Roztok Onkotrone sa nesmie miešať s inými liekmi ani v infúzii, ani v
injekcii.

Roztok Onkotrone sa nesmie miešať s heparínom, aztreonamom,
piperacilínom/tazobaktamom,
profololom, hydrokortizónom, paklitaxelom, keďže môže dôjsť k
precipitácii.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

Onkotrone sa nesmie používať po dátume exspirácie uvedenom na obale.

/Po prvom otvorení obalu (otvorenie injekčnej liekovky):/
Injekčný roztok Onkotrone môže byť vydávaný po častiach podľa potreby.
Vydávanie sa má
uskutočniť v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach. Za
takýchto podmienok bola
chemická a fyzikálna stabilita potvrdená po dobu 7 dní pri teplote +25°C.

Z mikrobiologického hľadiska, pokiaľ metóda otvorenia vopred nevylúči
riziko mikrobiálnej
kontaminácie, sa liek musí použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za
dobu použiteľnosti a podmienky skladovania pred použitím je zodpovedný
používateľ a čas použiteľnosti zvyčajne nemá presiahnuť 7 dní pri teplote
+25°C.

/Po zriedení alebo rekonštitúcii podľa pokynov (infúzne roztoky obsahujúce/
/mitoxantron na okamžité/
použitie):
Infúzny roztok na okamžité použitie sa má použiť do 4 dní, ak sa uchováva
pri teplote medzi +4°C a +25°C, a ak sa rekonštitúcia alebo zriedenie
uskutočnilo v kontrolovaných a overených aseptických podmienkach. Potom sa
majú zvyšné roztoky zlikvidovať.

Z mikrobiologického hľadiska sa infúzne roztoky na okamžité použitie majú
použiť okamžite. V prípade
uchovávania infúzneho roztoku na okamžité použitie je za dobu použiteľnosti
a podmienky
skladovania pred použitím zodpovedný užívateľ a čas použiteľnosti zvyčajne
nemá presiahnuť 4 dni
pri teplote medzi +4°C a +25°C.

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote do +25 °C. Chráňte pred zamrznutím.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Sklenená injekčná liekovka uzavretá gumovou zátkou.

Veľkosť balenia
Injekčná liekovka s obsahom 10 mg mitoxantronu v 5 ml injekčného roztoku.
Injekčná liekovka s obsahom 20 mg mitoxantronu v 10 ml injekčného roztoku.


Injekčná liekovka s obsahom 25 mg mitoxantronu v 12,5 ml injekčného
roztoku.
Injekčná liekovka s obsahom 30 mg mitoxantronu v 15 ml injekčného roztoku.


6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Roztoky obsahujúce mitoxantron sa majú zozbierať oddelene od liekov po
exspirácii. Obdobným spôsobom sa majú zozbierať a zlikvidovať prázdne
injekčné liekovky. (pozri časť 4.4 Špeciálne upozornenia).

Pri zaobchádzaní s liekom Onkotrone je nutné sa vyhnúť kontaminácii. Pri
príprave, aplikácii a zneškodňovaní kontaminovaných materiálov, ako aj pri
čistení kontaminovaných predmetov (napr. sanitárna keramika) je vždy
potrebné používať rukavice a ochranné okuliare. Predmety, ktoré prišli do
styku s roztokmi mitoxantronu sa môžu čistiť suspenziou pozostávajúcou z
5,5 hmotnostných dielov chlórnanu vápenatého a 13 dielov vody. Potom sa
dôkladne opláchnu vodou. Prístroje, ktoré boli vo vnútri dekontaminované
chlórnanom, sa môžu opäť použiť pre roztoky mitoxantronu až po preplachu
zriedenou kyselinou octovou a nasledujúcom viacnásobnom oplachu vodou.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Baxter Oncology GmbH
Halle, Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0019/97-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE

23.1.1997


10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Máj 2007