Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2010/03659
Príloha č.3 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2010/02773


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Lercaprel 20 mg/10 mg
filmom obalené tablety
enalaprilhydrogénmaleinát/lerkanidipíniumchlorid


|Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete |
|používať Váš liek. |
|Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si |
|ju znovu prečítali. |
|Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo |
|lekárnika. |
|Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu |
|uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy. |
|Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak |
|spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej |
|informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo|
|lekárnikovi. |


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Lercaprel a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Lercaprel
3. Ako užívať Lercaprel
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Lercaprel
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE LERCAPREL A NA ČO SA POUŽÍVA

Lercaprel je fixná kombinácia ACE-inhibítora (enalapril) a blokátora
vápnikových kanálov (lerkanidipín), dvoch liekov znižujúcich krvný tlak.
Lercaprel sa používa:
na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzie) u pacientov, ktorých
krvný tlak nie je dostatočne regulovaný samotným enalaprilom v dávke 20
mg. Lercaprel nie je určený na počiatočnú liečbu hypertenzie.


2. SKÔR AKO UŽIJETE LERCAPREL

Neužívajte Lercaprel
. ak ste alergický na farmakologicky aktívne zložky (enalapril alebo
lerkanidipín) alebo na ktorúkoľvek z iných zložiek tabliet Lercaprelu.
. ak ste alergický na lieky úzko súvisiace s Lercaprelom (napr. amlodipín,
felodipín, nifedipín, kaptopril, fosinopril, lisinopril, ramipril).
. ak ste tehotná viac ako 3 mesiace (je tiež lepšie vyhnúť sa užívaniu
Lercaprelu v rannom štádiu tehotenstva - pozri časť Tehotenstvo a
dojčenie)
. ak trpíte určitými ochoreniami srdca:
. neliečené kongestívne zlyhanie srdca.
. blokovanie toku krvi z ľavej srdcovej komory vrátane zúženej aorty
(stenóza aorty).
. nestabilná srdcová angína (angína v pokoji alebo postupne narastajúca
angína).
. do jedného mesiaca po srdcovom záchvate (infarkt myokardu).
. ak trpíte ťažkými poruchami funkcie pečene alebo obličiek, alebo
podstupujete dialýzu.
. ak užívate lieky ako:
. antimykotiká (napr. ketokonazol, itrakonazol).
. makrolidové antibiotiká (napr. erytromycín, troleandomycín).
. antivirotiká (napr. ritonavir).
. ak súčasne užívate liek známy ako cyklosporín alebo ciklosporín.
. spolu s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou.
. ak sa u Vás niekedy vyskytol angioedém (opuch tváre, pier, jazyka
a/alebo hrtanu, rúk a nôh), dedičného typu alebo po predchádzajúcej
liečbe ACE-inhibítorom.
. ak máte zdedenú tendenciu opuchov tkanív alebo ak sa u Vás vyskytnú
opuchy bez známej príčiny (hereditárny alebo idiopatický angioedém).

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Lercaprelu
Informujte svojho lekára alebo lekárnika:
. ak trpíte ochorením srdca zahrňujúce prerušenie krvného toku
(ischémia).
. ak trpíte poruchami krvného toku v mozgu (mozgovocievne ochorenie).
. ak máte problémy s obličkami.
. ak máte zvýšené hladiny pečeňových enzýmov alebo máte žltačku.
. ak máte znížené hladiny bielych krviniek rôznych stupňov (leukopénia,
agranulocytóza), vedúce pravdepodobne k náchylnosti k infekcii a ťažkým
celkovým príznakom.
. ak trpíte určitými ochoreniami spojivového tkaniva zahrňujúce cievy
(kolagénové cievne ochorenie).
. ak súbežne užívate allopurinol (liek na liečbu dny), prokaínamid (liek
na liečbu nepravidelnej činnosti srdca) alebo lítium (liek na liečbu
určitých typov depresie).
. ak sa u Vás vyskytla precitlivenosť alebo opuch tkanív (angioedém)
počas liečby Lercaprelom.
. ak trpíte cukrovkou.
. ak trpíte úporným suchým kašľom.
. ak u Vás existuje riziko zvýšenia hladín draslíku v krvi.
. ak je zníženie krvného tlaku nedostatočné z dôvodu etnického pôvodu
(najmä u pacientov s čiernou pleťou)
. ak si myslíte, že ste tehotná alebo tehotenstvo plánujete. Je lepšie
vyhnúť sa užívaniu Lercaprelu na začiatku tehotenstva. Podávanie musí
byť prerušené, ak ste viac ako tri mesiace tehotná, pretože užívanie
Lercaprelu môže vážne poškodiť Vaše dieťa - pozri časť Tehotenstvo
a dojčenie

V prípade potreby terapie na zníženie citlivosti na hmyzí jed (napr. včelí
alebo osí) je potrebné Lercaprel dočasne nahradiť vhodným liekom iného
typu. Inak sa môžu vyskytnúť život ohrozujúce všeobecné príznaky. Takéto
reakcie sa môžu objaviť aj po uštipnutí hmyzom (napr. včelím alebo osím
žihadlom).

Užívanie Lercaprelu počas dialýzy alebo liečby vysoko zvýšených hladín
lipidov v krvi môže mať za následok precitlivenosť alebo až život
ohrozujúci šok.

Informujte svojho lekára o užívaní Lercaprelu alebo o potrebe dialýzy, aby
tieto skutočnosti mohol vziať do úvahy pri predpisovaní liečby.

Ak sa v dohľadnom čase podrobíte operácii alebo anestézii (vrátane
anestézie u stomatológa), informujte svojho lekára o užívaní Lercaprelu,
keďže počas anestézie môže dôjsť k náhlemu poklesu krvného tlaku.

Okamžite informujte svojho lekára, ak spozorujete niektorý z nasledujúcich
príznakov alebo symptómov:

. Opuch tváre, končatín, pier, slizníc, jazyka a/alebo hrtanu alebo
namáhavé dýchanie.
. Žlté sfarbenie pokožky a slizníc.
. Horúčka, opuch lymfatických uzlín a/alebo zápal hrdla.

V takýchto prípadoch musíte prestať užívať Lercaprel a Váš lekár uskutoční
náležité opatrenia.

Bezpečnosť a účinnosť Lercaprelu nebola preukázaná v kontrolovaných
štúdiách u detí.

Užívanie tohto lieku vyžaduje pravidelný lekársky dozor. Z tohto dôvodu
podstúpte všetky laboratórne testy a vyšetrenia predpísané Vaším lekárom.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Pri užívaní Lercaprelu súčasne s určitými liekmi môže byť účinok Lercaprelu
alebo iného lieku zosilnený alebo oslabený alebo sa môžu určité nežiaduce
účinky vyskytnúť častejšie.

Účinok na zníženie krvného tlaku môže byť zosilnený, ak spolu s Lercaprelom
užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
. Cyklosporín (liek potláčajúci imunitný systém).
. Perorálne (ústami užívané) antimykotiká, ako je ketokonazol
a itrakonazol.
. Antivirotiká, ako je ritonavir.
. Makrolidové antibiotiká, ako je erytromycín a troleandomycín.
. Liek proti tvorbe vredov, cimetidín, v dávke väčšej ako 800 mg denne.
. Diuretiká, ako je hydrochlorotiazid, chlortalidón, furosemid, triamterén,
amilorid, indapamid, spironolaktón alebo iné krvný tlak znižujúce lieky.
. Určité vazodilatačné látky, ako sú glyceroltrinitrát a organické nitráty
(izosorbid) alebo anestetiká.
. Určité antidepresíva a antipsychotiká.
. Baklofén.

Účinok na zníženie krvného tlaku môže byť zoslabený, ak spolu s Lercaprelom
užívate niektorý z nasledujúcich liekov:
. Určité lieky proti bolesti (napr. paracetamol, ibuprofen, naproxen,
indometacín alebo aspirín, pokiaľ sa neužívajú v nízkej dávke).
. Liečivá vplývajúce na cievy (napr. noradrenalín, izoprenalín, dopamín,
salbutamol).
. Antikonvulzíva, ako je fenytoín a karbamazepín.
. Rifampicín (liek na liečbu tuberkulózy).

Ak užívate digoxín (liek ovplyvňujúci napätie srdcového svalu), opýtajte sa
svojho lekára na príznaky, ktoré máte sledovať.

Ak užívate draslík šetriace diuretiká (spironolaktón) alebo doplnky
s obsahom draslíka, hladina draslíka v krvi môže stúpnuť.

Súčasné užívanie uhličitanu lítneho s Lercaprelom môže viesť k toxicite
spôsobenej lítiom.

Ak užívate lieky na potlačenie imunity alebo lieky na liečbu dny, môžete
byť vo veľmi zriedkavých prípadoch náchylný k ťažkým infekciám.

Ak trpíte cukrovkou, zapamätajte si, že súbežné užívanie Lercaprelu
a inzulínu alebo perorálnych (ústami užívaných) antidiabetík, ako sú
sulfonylureáty a biguanidy, môže viesť k hypoglykémii (nadmerné zníženie
hladiny cukru v krvi) počas prvého mesiaca liečby.

Informujte svojho lekára, ak užívate antihistaminiká, ako je terfenadín
alebo astemizol, alebo antiarytmiká, ako je amiodarón alebo chinidín, alebo
estramustín alebo amifostín alebo zlato, keďže sa môžu vyskytnúť určité
intarakcie s týmito látkami.

Užívanie Lercaprelu s jedlom a nápojmi
Lercaprel užívajte minimálne 15 minút pred jedlom.

Alkohol môže zvýšiť účinok Lercaprelu. Preto alkohol neužívajte alebo
výrazne obmedzte jeho užívanie.

Tehotenstvo a dojčenie
Tehotenstvo
Oznámte svojmu lekárovi, ak si myslíte, že ste alebo môžete byť tehotná.
Váš lekár Vám zvyčajne odporučí prestať užívať Lercaprel pred otehotnením
alebo hneď, ako zistíte, že ste tehotná a odporučí Vám užívanie iného
lieku. Lercaprel sa neodporúča užívať v rannom štádiu tehotenstva
a nesmiete ho užívať, ak ste tehotná viac ako tri mesiace, pretože môže
spôsobiť vážne poškodenie Vášho dieťaťa.

Dojčenie
Oznámte svojmu lekárovi, ak dojčíte alebo chcete dojčiť. Počas užívania
Lercaprelu sa dojčenie novorodencov (v prvých týždňoch po narodení) a
hlavne predčasne narodených detí neodporúča. V prípade starších detí Vám
Váš lekár vysvetlí výhody a riziká dojčenia pri súčasnom užívaní Lercaprelu
v porovnaní s rizikami a výhodami inej liečby.

Skôr ako začnete užívať akékoľvek lieky, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak pociťujete závraty, slabosť, únavu alebo ospalosť počas liečby týmto
liekom, nesmiete viezť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorej zo zložiek Lercaprelu
Lercaprel obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár oznámil, že trpíte
neznášanlivosťou na niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užívaním
tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ LERCAPREL

Lercaprel užívajte vždy podľa pokynov Vášho lekára. V prípade, že máte
pochybnosti, kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.

Ak nie je Vaším lekárom predpísané inak, zvyčajná dávka je jedna tableta
denne v rovnakom čase. Tabletu je najlepšie užiť ráno minimálne 15 minút
pred raňajkami. Tablety prehltnite v celku a zapite vodou.

Tablety neužívajte s grapefruitom alebo grapefruitovou šťavou.

Ak máte pocit, že účinok Lercaprelu je príliš silný alebo slabý,
kontaktujte svojho lekára.

Ak užijete viac Lercaprelu, ako máte
Ak ste užili viac ako predpísanú dávku alebo v prípade predávkovania,
okamžite vyhľadajte lekársku pomoc a ak je to možné ukážte tablety a/alebo
obal lekárovi.

Pri užití vyššej ako správnej dávky môže dôjsť k prílišnému poklesu krvného
tlaku a nepravidelnej alebo zrýchlenej činnosti srdca. Výsledkom môže byť
strata vedomia.

Navyše, nadmerný pokles krvného tlaku môže spôsobiť znížené zásobovanie
krvou dôležitých orgánov, zlyhanie srdcovocievneho systému a zlyhanie
obličiek.

Ak zabudnete užiť Lercaprel
Ak zabudnete užiť tabletu, užite chýbajúcu tabletu čo najskôr, pokiaľ sa
neblíži čas užitia ďalšej dávky. Následne pokračujte v zvyčajnom užívaní
tabliet. Neužívajte dvojitú dávku v jeden deň.

Ak prestanete užívať Lercaprel

Ak prestanete užívať Lercaprel, môže dôjsť znova k zvýšeniu krvného tlaku.
Pred tým než prestanete užívať Lercaprel, poraďte sa so svojím lekárom. Ak
máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Lercaprel môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.
Najčastejšie nežiaduce účinky (frekvencia 1 až 10 %) pozorované pri užívaní
Lercaprelu 20 mg/10 mg sú kašeľ, bolesť hlavy, závrat, periférny edém
a vyrážky. Všetky nežiaduce účinky pozorované pri užívaní Lercaprelu 20
mg/10 mg alebo samotného enalaprilu alebo lerkanidipínu sú uvedené nižšie.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (prejavujúce sa u viac než 1 z 10
pacientov); časté (prejavujúce sa u menej ako 1 z 10 pacientov); menej
časté (prejavujúce sa u menej ako 1 z 100 pacientov); zriedkavé
(prejavujúce sa u menej ako 1 z 1 000 pacientov); veľmi zriedkavé
(prejavujúce sa u menej ako 1 z 10 000 pacientov).


Krv a lymfatický systém
Menej časté: Anémia (chudokrvnosť).
Zriedkavé: Zníženie počtu určitých krvných buniek, zníženie hodnôt
určitých laboratórnych hodnôt (hemoglobín a hematokrit),
znížená funkcia kostnej drene, opuch lymfatických uzlín,
autoimunitné ochorenia.

Metabolizmus
Menej časté: Výrazne nízke hladiny cukru v krvi.

Oči
Veľmi časté: Nejasné videnie.

Nervový systém
Veľmi časté: Závraty.
Časté: Bolesť hlavy, depresia.
Menej časté: Zmätenosť, ospalosť, nespavosť, nervozita, nadmerná
citlivosť (napr. mravčenie).
Zriedkavé: Zmenené sny, poruchy spánku.

Srdcovocievny systém
Časté: Opuch členkov, nadmerné zníženie krvného tlaku vrátane
nadmerného poklesu tlaku pri vzpriamení sa, krátka strata
vedomia (mdloba), srdcový záchvat alebo mŕtvica, bolesť na
hrudi, pocit tlaku na hrudi, nepravidelná činnosť srdca,
zvýšený tep srdca.
Menej časté: Búšenie srdca.
Zriedkavé: Studené ruky a nohy.

Dýchacie cesty
Veľmi časté: Kašeľ.
Časté: Namáhavé dýchanie.
Menej časté: Výtok z nosa, bolesť hrdla a zachrípnutie, dýchavičnosť,
astma.
Zriedkavé: Abnormality v tkanive pľúc, nádcha, zápal pľúc.

Žalúdočno-črevný trakt
Veľmi časté: Nevoľnosť.
Časté: Hnačka, bolesť brucha, zmenené chute.
Menej časté: Upchatie čreva, zápal pankreasu, vracanie, poruchy
trávenia, zápcha, strata chute do jedla, podráždenie žalúdka,
suchosť v ústach, žalúdkový vred.
Zriedkavé: Zápal a vredy na sliznici v ústach, zápal jazyka.
Veľmi zriedkavé: Zhrubnutie ďasna, opuch čreva.

Pečeň a žlčník
Zriedkavé: Zlyhanie pečene, zápal pečene, žltačka (žltnutie pokožky
a/alebo očných bielok).

Koža a podkožné tkanivo
Časté: Začervenanie tváre, červenanie a pocit tepla na pokožke, kožné
vyrážky, opuch tváre, pier, jazyka, hrdla, rúk.
Menej časté: Zvýšené potenie, svrbenie, žihľavka, vypadávanie vlasov.
Zriedkavé: Závažné kožné reakcie.

Popísaný komplex príznakov môže byť spojený s niektorými alebo so všetkými
nasledujúcimi vedľajšími účinkami: horúčka, zápal seróznych povrchov, zápal
ciev, bolesť/zápal svalov a kĺbov a určité zmeny laboratórnych hodnôt. Môže
sa taktiež vyskytnúť kožná vyrážka, citlivosť na svetlo a iné kožné
reakcie.

Obličky a močové cesty
Menej časté: Problémy s obličkami.
Zriedkavé: Znížené vylučovanie moču, zvýšené vylučovanie moču.

Reprodukčné orgány a prsia
Menej časté: Impotencia.
Zriedkavé: Zväčšenie pŕs u mužov.

Všeobecné
Veľmi časté: Pocit slabosti.
Časté: Únava, červenanie tváre.
Menej časté: Svalové kŕče, zvonenie v ušiach, nevoľnosť, horúčka.

Laboratórne hodnoty
Časté: Zvýšená hladina draslíka v krvi, zvýšená hladina kreatinínu
v krvi.
Menej časté: Zvýšená hladina močoviny v krvi, znížená hladina sodíka
v krvi.
Zriedkavé: Zvýšené laboratórne hodnoty (pečeňové enzýmy, sérový
bilirubín).


Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LERCAPREL

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte Lercaprel po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tablety Lercaprel uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom
a vlhkom. Uchovávajte pri teplote do 25°C.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Lercaprel obsahuje

Liečivo je enalaprilhydrogénmaleinát a lerkanidipíniumchlorid.
Každá filmom obalená tableta obsahuje: 20 mg enalaprilhydrogénmaleinátu
(zodpovedajúci 15,29 mg enalaprilu) a 10 mg lerkanidipíniumchloridu
(zodpovedajúci 9,44 mg lerkanidipínu).

Ďalšie zložky sú:
Jadro: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, sodná soľ
karboxymetylškrobu, povidón, hydrogénuhličitan sodný, magnéziumstearát.
Film: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), mastenec, makrogol 6000,
chinolínová žltá hliníkového laku (E104), oxid železitý žltý (E172).

Ako vyzerá Lercaprel a obsah balenia
Lercaprel 20 mg/10 mg tablety sú žlté, zaoblené a bikonvexné filmom obalené
tablety.

Lercaprel 20 mg/10 mg dostupný v baleniach po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50,
56, 90, 98 a 100 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
Herbacos Recordati s.r.o., Štrossova 239, 530 03 Pardubice, Česká republika

Výrobca:
RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. – Via Matteo Civitali 1 –
I-20148 Milan, Taliansko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Rakúsko Zanipril 20 mg/10 mg Filmtabletten
Belgicko Zanicombo
Bulharsko Lercapril
Cyprus Zaneril
Česká republika Lercaprel 20 mg/10 mg potahované tablety
Dánsko Zanipress
Estónsko Lercaril
Fínsko Zanipress
Francúzsko Zanextra
Grécko Lercaprel
Maďarsko Coripren
Island Zanipress
Írsko Lercaril
Taliansko Zanipr
Lotyšsko Lercaprel
Litva Lercaprel 20 mg/10 mg pl?vele dengtos tablet?s
Luxembursko Zanicombo
Malta Zanipress
Nórsko Zanipress
Holandsko Lertec
Poľsko Lercaprel
Portugalsko Zanipress
Rumunsko Lercaril 20 mg/10 mg
Slovensko Lercaprel
Slovinsko Lercaprel 20 mg/10 filmsko obložene tablete
Španielsko Zanipress
Švédsko Zanitek
Anglicko Zaneril


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
11/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2010/03659
Príloha č.2 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2010/02773

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU


Lercaprel 20 mg/10 mg
filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE


Každá filmom obalená tableta obsahuje 20 mg enalaprilhydrogénmaleinátu
(zodpovedajúci 15,29 mg enalaprilu) a 10 mg lerkanidipíniumchloridu
(zodpovedajúci 9,44 mg lerkanidipínu).

Pomocné látky: jedna filmom obalená tableta obsahuje 92,0 mg
monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA


Filmom obalená tableta.
Žlté, bikonvexné, zaoblené, tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie


Liečba esenciálnej hypertenzie u pacientov, ktorých krvný tlak nie je
dostatočne regulovaný samotným enalaprilom v dávke 20 mg.
Fixná kombinácia Lercaprel 20 mg/10 mg nie je určená na počiatočnú
liečbu hypertenzie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania


Pacienti, ktorých krvný tlak nie je dostatočne kontrolovaný samotným
enalaprilom v dávke 20 mg, môžu byť buď titrovaní monoterapiou na
vyššiu dávku enalaprilu alebo prejsť na fixnú kombináciu Lercaprelu 20
mg/10 mg.
Odporúča sa individuálna titrácia dávky jednotlivými zložkami.
V prípade, že je to klinicky vhodné, je možné zvážiť priamu zmenu
z monoterapie na fixnú kombináciu.


Odporúčaná dávka je jedna tableta denne minimálne 15 minút pred
jedlom.
Najlepšie je užívať liek ráno. Tento liek by sa nemal užívať
s grapefruitom (pozri časť 4.3 a 4.5).


/Starší pacienti:/ Dávka má závisieť od funkcie obličiek pacienta (pozri
"Užívanie pri poruchách obličiek").


/Deti a dospievajúci do 18 rokov:/ Keďže nie sú dostupné žiadne klinické
skúsenosti u pacientov do 18 rokov, užívanie u detí a dospievajúcich
sa v súčasnosti neodporúča.


/Užívanie pri poruchách funkcie obličiek:/ Lercaprel je kontraindikovaný
u pacientov s ťažkými poruchami funkcie obličiek (klírens kreatinínu
<30 ml/min) alebo u pacientov podstupujúcich hemodialýzu (pozri časť
4.3 a 4.4). Zvlášť je potrebná opatrnosť pri začatí liečby
u pacientov s miernymi až stredne ťažkými poruchami funkcie obličiek.


/Užívanie pri poruchách pečene:/ Lercaprel je kontraindikovaný pri
ťažkej poruche funkcie pečene. Zvlášť je potrebná opatrnosť pri začatí
liečby u pacientov s miernymi až stredne ťažkými poruchami funkcie
pečene.

4.3 Kontraindikácie


Lercaprel sa nesmie užívať pri:

. precitlivenosti na terapeuticky aktívnu zložku (enalapril alebo
lerkanidipín), na ktorýkoľvek ACE-inhibítor alebo dihydropiridínový
blokátor vápnikových kanálov alebo na iné zložky tohto lieku
. 2. a 3. trimestri gravidity (pozri časť 4.4 a 4.6)
. blokovaní prietoku z ľavej srdcovej komory vrátane stenózy aorty
. neliečenom kongestívnom zlyhaní srdca
. nestabilnej angíne pectoris
. jeden mesiac od infarktu myokardu
. ťažkých poruchách obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) vrátane
pacientov podstupujúcich hemodialýzu
. ťažké poruchy funkcie pečene
. súbežnom užívaní s:
o silnými CYP3A4 inhibítormi (pozri časť 4.5)
o cyklosporínom (pozri časť 4.5)
o grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.5)
. pri anamnéze angioedému spôsobeného predchádzajúcou terapiou ACE-
inhibítorom
. hereditárnom alebo idiopatickom angioedéme

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní


Symptomatická hypotenzia
Zvláštna pozornosť je potrebná pri enalaprile pri:
. ťažkej hypotenzii so systolickým tlakom nižším ako 90 mmHg
. dekompenzovanom zlyhaní srdca


Symptomatická hypotenzia je zriedkavo viditeľná u hypertenzných
pacientov bez komplikácií. U hypertenzných pacientov užívajúcich
enalapril sa symptomatická hypotenzia môže vyskytnúť s väčšou
pravdepodobnosťou, ak bol u pacienta znížený objem napr. diuretickou
liečbou, obmedzením užívania soli, dialýzou alebo vracaním (pozri časť
4.5). Symptomatická hypotenzia bolo pozorovaná u pacientov so zlyhaním
srdca s alebo bez porúch obličiek. K tomuto môže najpravdepodobnejšie
dôjsť u pacientov s ťažšími stupňami srdcového zlyhania, ako odpoveď
na užívanie vysokých dávok slučkových diuretík, hyponatriémie alebo
funkčnej poruche obličiek. U týchto pacientov je potrebné s terapiou
začať pod lekárskym dozorom a je potrebné pacienta pozorne sledovať
pri každej úprave dávky enalaprilu a/alebo diuretika. Podobné
opatrenia je možné uskutočniť u pacientov s ischemickým ochorením
srdca alebo cerebrovaskulárnym ochorením, u ktorých nadmerný pokles
krvného tlaku môže viesť k infarktu myokardu alebo cerebrovaskulárnej
príhode.
Ak sa objaví hypotenzia, je potrebné pacienta umiestniť do ležiacej
polohy a v prípade potreby podať vnútrožilovú infúziu fyziologického
roztoku. Dočasná hypotenzia nie je kontraindikáciou pre ďalšie dávky,
ktoré je možné podať zvyčajne bez ťažkostí hneď po náraste krvného
tlaku po zvýšení objemu.
U niektorých pacientov so zlyhaním srdca, ktorí majú normálny alebo
nízky krvný tlak, môže dôjsť k dodatočnému poklesu systematického
krvného tlaku pri užívaní enalaprilu. Tento účinok sa predpokladá
a zvyčajne nie je dôvodom na prerušenie liečby. Ak sa hypotenzia stane
symptomatickou, môže byť potrebné zníženie dávky a/alebo prerušenie
užívania diuretík a/alebo enalaprilu.


Syndróm chorého sínusu
Zvláštnu pozornosť je potrebné venovať pri užívaní lerkanidipínu
u pacientov so syndrómom chorého sínusu (bez kardiostimulátora).

Porucha funkcie ľavej srdcovej komory a ischemické ochorenie srdca
Aj keď hemodynamické kontrolované štúdie nepreukázali zhoršenie
funkcie komôr, pri liečbe pacientov s poruchou funkcie ľavej srdcovej
komory blokátormi vápnikových kanálov je nutná opatrnosť. Predpokladá
sa, že u pacientov s ischemickou chorobou srdca existuje zvýšené
kardiovaskulárne riziko počas liečby niektorými krátkodobo
účinkujúcimi dihydropiridínmi. Hoci je lerkanidipín dlhodobo
účinkujúca látka, je potrebné týmto pacientom venovať pozornosť.
V zriedkavých prípadoch môžu niektoré dihydropiridíny vyvolať bolesť v
prekordiu alebo angínu pectoris. Veľmi zriedkavo môžu pacienti s už
existujúcou angínou pectoris pociťovať zvýšenú frekvenciu, trvanie
alebo závažnosť týchto záchvatov. V izolovaných prípadoch existuje
pravdepodobnosť výskytu infarktu myokardu (pozri časť 4.8).


Užívanie pri poruchách funkcie obličiek
Zvlášť je potrebná opatrnosť pri začatí liečby enalaprilom u pacientov
s miernymi až stredne závažnými poruchami funkcie obličiek.
Pravidelné sledovanie hladín draslíka a kreatinínu v krvi počas liečby
enalaprilom je súčasťou normálnej lekárskej starostlivosti o týchto
pacientov.
Zlyhanie obličiek spojené s užívaním enalaprilu bolo hlásené najmä
u pacientov s ťažkým zlyhaním srdca alebo so skrytým ochorením
obličiek vrátane stenózy obličkových artérií. Pri okamžitom
diagnostikovaní a správnej liečbe je zlyhanie obličiek pri užívaní
enalaprilu zvyčajne reverzibilné.
U niektorých hypertenzných pacientov bez existujúceho ochorenia
obličiek môže kombinácia enalaprilu s diuretikami viesť k zvýšeniu
hladín močoviny a kreatinínu v krvi. Možno bude potrebné zvážiť
zníženie dávkovania enalaprilu a/alebo prerušenie užívania diuretík.
V týchto prípadoch je potrebné zvážiť možnosť skrytej stenózy
renálnych artérií (pozri časť 4.4, Renovaskulárna hypertenzia).


Renovaskulárna hypertenzia
U pacientov s bilaterálnou stenózou renálnych artérií alebo stenózou
artérie jedinej funkčnej obličky existuje obzvlášť riziko rozvoja
hypotenzie alebo zlyhania obličiek počas liečby ACE-inhibítormi.
U týchto pacientov je potrebné začať s liečbou pod podrobným lekárskym
dozorom s nízkymi dávkami a opatrnou titráciou. Na začiatku je
potrebné zhodnotiť funkciu obličiek a počas liečby pozorne sledovať.


Transplantácia obličiek
Neexistujú žiadne skúsenosti s užívaním lerkanidipínu alebo enalaprilu
u pacientov, ktorí v minulosti podstúpili transplantáciu obličiek.
Z tohto dôvodu sa liečba týchto pacientov Lercaprelom neodporúča.


Zlyhanie pečene
Antihypertenzný účinok lerkanidipínu môže byť zosilnený u pacientov
s poruchami funkcie pečene.
Zriedkavo bol pozorovaný pri liečbe ACE-inhibítormi syndróm, ktorý
začína cholestatickou žltačkou a pokročí do náhlej nekrózy pečene (v
niektorých prípadoch smrteľnej). Mechanizmus tohto syndrómu je
nejasný. U pacientov liečených ACE-inhibítormi, u ktorých sa vyvinie
žltačka alebo s výrazným nárastom pečeňových enzýmov, je nutné liečbu
ACE-inhibítormi ukončiť a poskytnúť náležitú liečbu.


Neutropénia/agranulocytóza
Neutropénia/agranulocytóza, trombocytopénia a anémia boli hlásené
u pacientov liečených ACE-inhibítormi. Neutropénia sa zriedkavo
vyskytla u pacientov s normálnou funkciou obličiek a bez zvláštnych
rizikových faktorov. Enalapril je potrebné podávať veľmi opatrne
u pacientov s kolagénovým cievnym ochorením liečených
imunosupresívami, allopurinolom, prokaínamidom alebo ak sú prítomné
niektoré z rizikových faktorov predovšetkým pri už existujúcich
poruchách funkcie obličiek. U niektorých z týchto pacientov sa
vyskytli ťažké infekcie. V niektorých prípadoch pacienti neodpovedali
na intenzívnu liečbu antibiotikami. Ak sa enalapril podáva takýmto
pacientom, je potrebné pravidelné sledovanie leukocytov ako aj poučiť
týchto pacientov o hlásení akéhokoľvek príznaku infekcie svojmu
lekárovi.


Precitlivenosť/angioneurotický edém
Angioneurotický edém zasahujúci tvár, končatiny, pery, jazyk, hlasivky
a/alebo hrtan bol hlásený u pacientov liečených ACE-inhibítormi
vrátane enalaprilu. K tomuto symptómu môže dôjsť kedykoľvek počas
liečby. V takýchto prípadoch je potrebné užívanie enalaprilu okamžite
ukončiť. Pacienta je potrebné dôkladne sledovať, aby sa zaistilo, že
pred prepustením z nemocnice symptómy úplne ustúpili. V prípadoch,
kde opuch zasiahol tvár a pery, príznaky vo všeobecnosti ustúpili bez
liečby. Avšak antihistaminiká napomohli zmierneniu príznakov.
Angioneurotický edém zasahujúci hrtan môže byť smrteľný. Pri
zasiahnutí jazyka, hlasiviek alebo hrtanu a pri pravdepodobnosti
blokovania dýchacích ciest je nutné bez akéhokoľvek zdržania vykonať
náležitú liečbu (napr. podkožné podanie adrenalínu [zriedeného
1:1000]) a/alebo uskutočniť opatrenia uvoľňujúce dýchacie cesty.
Vyšší výskyt angioedému spôsobeného ACE-inhibítormi bol hlásený
u pacientov s čiernou pleťou v porovnaní s pacientmi inej rasy.
U pacientov, u ktorých sa v minulosti vyskytol angioedém, ktorý nebol
spôsobený ACE-inhibítorom, môže byť vyššie riziko rozvoja angioedému,
ak budú liečení ACE-inhibítorom (pozri tiež časť 4.3).


Anafylaktoidné reakcie počas desenzibilizácie hmyzími jedmi
Počas desenzibilizácie voči hmyzím jedom a súbežnej liečbe ACE-
inhibítorom sa zriedkavo vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné
reakcie. Týmto reakciám sa dá zabrániť dočasným prerušením užívania
ACE-inhibítora pred každou desenzibilizáciou.


Anafylaktoidné reakcie počas LDL-aferézy
Zriedkavo sa vyskytli život ohrozujúce anafylaktoidné reakcie počas
aferézy lipoproteínov s nízkou denzitou (LDL) so síranom dextránu
a súbežnej liečbe ACE-inhibítorom. Týmto reakciám sa dá zabrániť
dočasným prerušením užívania ACE-inhibítora pred každou aferézou.


Diabetes
V prvom mesiaci liečby ACE-inhibítormi pacientov liečených perorálnymi
antidiabetikami alebo inzulínom je potrebné podrobné sledovanie hladín
cukru v krvi (pozri časť 4.5).


Kašeľ
V spojení s užívaním ACE-inhibítorov bol hlásený kašeľ. Spravidla je
kašeľ suchý a úporný a ustúpi po prerušení terapie. V diferenciálnej
diagnostike kašľa je potrebné zvážiť kašeľ vyvolaný ACE-inhibítormi.


Chirurgický zákrok/anestézia
U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok alebo anestéziu s
látkami, ktoré znižujú krvný tlak, enalapril znižuje tvorbu
angiotenzínu II, ktorý by sa inak vytvoril prostredníctvom
kompenzačného vylúčenia renínu. Ak sa kvôli tomuto mechanizmu
rozvinie hypotenzia, je možné ju upraviť zvýšením objemu.


Hyperkaliémia
U niektorých pacientov liečených ACE-inhibítormi vrátane enalaprilu
bolo pozorované zvýšenie hladín draslíka v sére. Rizikové faktory
hyperkaliémie sú: zlyhanie obličiek, diabetes mellitus, súbežná liečba
draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami s obsahom draslíka alebo
náhradami solí obsahujúcimi draslík ako aj súbežná liečba inými
liečivami, ktoré môžu viesť k nárastu hladín draslíka v sére (napr.
heparín). Ak je predpísané súbežné užívanie jednej z vyššie uvedených
látok, je potrebné pravidelné sledovanie hladín draslíka v sére.


Induktory CYP3A4
Induktory CYP3A4, ako sú antikonvulzíva (napr. fenytoín, karbamazepín)
a rifampicín, môžu znížiť hladiny lerkanidipínu v sére, takže účinnosť
liečiva môže byť nižšia, ako sa predpokladá (pozri časť 4.5).

Iné neodporúčané liečivá
Vo všeobecnosti sa neodporúča užívanie tohto lieku v kombinácii
s lítiom, draslík šetriacimi diuretikami, doplnkami s obsahom draslíka
a estramustínom (pozri časť 4.5).

Etnické rozdiely
Tak ako u iných ACE-inhibítorov, je enalapril výrazne menej účinný
v znižovaní krvného tlaku u pacientov s čiernou pleťou ako u pacientov
inej rasy, pravdepodobne z dôvodu častého výskytu nízkych hladín
renínu v plazme v populácii hypertenzných pacientov s čiernou pleťou.


Gravidita
Užívanie Lercaprelu počas gravidity sa neodporúča.


Liečba ACE-inhibítormi, ako je enalapril, sa nemá začínať počas
gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie v liečbe ACE-inhibítormi nutné,
liečba pacientiek plánujúcich graviditu má byť zmenená na iné
antihypertenzíva, u ktorých bol stanovený bezpečnostný profil pre
užívanie počas gravidity. Pri potvrdení gravidity je potrebné liečbu
ACE-inhibítormi okamžite prerušiť a prípadne začať s alternatívnou
liečbou (pozri časti 4.3 a 4.6).

Užívanie lerkanidipínu sa taktiež neodporúča počas gravidity alebo
u žien plánujúcim graviditu (pozri časť 4.6).

Laktácia
Užívanie Lercaprelu počas laktácie sa neodporúča (pozri časť 4.6).


Užívanie u detí
Bezpečnosť a účinnosť tohto spojenia nebola preukázaná
v kontrolovaných štúdiách u detí.

Alkohol
Je potrebné vyhnúť sa užívaniu alkoholu, keďže môže zosilňovať
vazodilatačný účinok antihypertenzív (pozri časť 4.5).


Laktóza
Lercaprel nemajú užívať pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-
galaktózovej malabsorpcie.


4.5 Liekové a iné interakcie


Antihypertenzný účinok Lercaprelu môže byť zosilnený inými krvný tlak
znižujúcimi liekmi ako sú diuretiká, beta-blokátory, alfa-blokátory
a iné látky.


Navyše nasledujúce interakcie boli pozorované s jednou alebo inými
zložkami kombinovaného prípravku.


/Enalaprilhydrogénmaleinát/
Niektoré aktívne látky alebo terapeutické triedy môžu napomôcť rozvoju
hyperkaliémie: draselné soli, draslík šetriace diuretiká, ACE
inhibítory, angiotenzín II inhibítory, nesteroidné protizápalové
látky, heparíny (s nízkou molekulovou hmotnosťou alebo
nefrakcionované), cyklosporín a takrolimus, trimetoprim.
Výskyt hyperkaliémie môže závisieť od existencie pridružených
rizikových faktorov.
Toto riziko je zvýšené v kombinácii s vyššie uvedenými medicínskymi
prípravkami.


/Neodporúčané kombinácie/
Draslík šetriace diuretiká alebo doplnky s obsahom draslíka
ACE-inhibítory zoslabujú diuretikami indukovanú stratu draslíka.
Draslík šetriace diuretiká (napr. spironolaktón, triamterén alebo
amilorid), draslíkové doplnky alebo náhrady so soľami obsahujúcimi
draslík môžu viesť k signifikantnému nárastu hladín draslíka v sére.
Ak je predpísané súbežné užívanie z dôvodu preukázanej hyperkaliémie,
je potrebné tieto prípravky užívať opatrne a s častým pozorovaním
draslíka v sére (pozri časť 4.4).


Lítium
Reverzibilné nárasty koncentrácií lítia v sére a toxické účinky boli
hlásené počas súbežného užívania lítia s ACE-inhibítormi. Súbežné
užívanie tiazidových diuretík môže zvýšiť koncentrácie lítia v sére
a tak zvýšiť riziko toxicity lítiom s ACE-inhibítormi. Užívanie
enalaprilu s lítiom sa z tohto dôvodu neodporúča, avšak ak je užívanie
kombinácie nevyhnutné, je potrebné dôkladné sledovanie hladín lítia
v sére (pozri časť 4.4).


Estramustín:
Riziko zvýšenia nežiaducich účinkov ako je angioneurotický edém
(angioedém) (pozri časť 4.4).


/Kombinácie vyžadujúce preventívne opatrenia/
Antidiabetiká
Epidemiologické štúdie ukázali, že súbežné užívanie ACE-inhibítorov
a antidiabetických liekov (inzulín, perorálne antidiabetiká) môže
spôsobiť zosilnenie cukor znižujúceho účinku v krvi s rizikom
hypoglykémie. K takýmto prípadom môže najpravdepodobnejšie dôjsť
v prvých týždňoch kombinovanej liečby a u pacientov s poruchami
funkcie obličiek.


Diuretiká (tiazidy alebo slučkové diuretiká)
Predchádzajúca liečba vysokými dávkami diuretík môže pri začatí liečby
s enalaprilom viesť k zníženiu objemu a riziku hypotenzie (pozri časť
4.4). Hypotenzívny účinok je možné znížiť prerušením užívania
diuretík, úpravou zníženia objemu alebo podaním soli, alebo začatím
liečby nízkou dávkou enalaprilu.


Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)
Chronická liečba NSAID môže znížiť antihypertenzný účinok ACE-
inhibítora. NSAID a ACE-inhibítory napomáhajú aditívnemu účinku k
nárastu draslíka v sére a môžu viesť k zhoršeniu funkcie obličiek.
Zvyčajne ide o reverzibilný účinok. Zriedkavo môže dôjsť k akútnemu
zlyhaniu obličiek najmä u pacientov s poruchami funkcie obličiek, ako
sú starší pacienti alebo dehydrovaní pacienti.


Baklofen
Zvyšuje antihypertenzný účinok. Sledujte krvný tlak a v prípade
potreby upravte dávku antihypertenzíva.


Cyklosporín
Cyklosporín s ACE inhibítormi zvyšuje riziko hyperkaliémie.


Alkohol
Alkohol s ACE inhibítormi zvyšuje hypotenzívny účinok.


/Kombinácie, ktoré musíte vziať do úvahy/
Amifostín
Zvyšuje antihypertenzný účinok.


Tricyklické antidepresíva/neuroleptiká/anestetiká/narkotiká
Súbežné užívanie určitých anestetík, tricyklických antidepresív
a neuroleptík s ACE-inhibítormi môže viesť k ďalšiemu znižovaniu
krvného tlaku (pozri časť 4.4).


Kortikosteroidy, tetrakosaktid (systémový) (okrem hydrokortizónu
užívaného ako náhrada pri Addisonovej chorobe):
Znížený antihypertenzný účinok (kortikosteroidmi-indukované
zadržiavanie solí/objemu).


Iné antihypertenzíva
Súbežné užívanie s inými antihypertenzívami môže zvýšiť hypotenzívny
účinok enalaprilu. Súbežné užívanie glyceroltrinitrátu a iných
nitrátov alebo vazodilatátorov môže ďalej znižovať krvný tlak.


Allopurinol, cytostatiká alebo imunosupresíva, systémové
kortikosteroidy alebo prokaínamid
Súbežné užívanie s ACE-inhibítormi môže viesť k zvýšenému riziku
leukopénie.


Antacidá
Antacidá indukujú pokles biodostupnosti ACE-inhibítorov.


Sympatomimetiká
Sympatomimetiká môžu znížiť antihypertenzné účinky ACE-inhibítorov.
Môže dôjsť k zníženiu odpovede na presorické amíny (napr. adrenalín),
avšak nie k dostatočnej na zamietnutie ich užívania.


Kyselina acetylsalicylová a trombolytiká
Enalapril je možné súbežne užívať s kyselinou acetylsalicylovou (v
dávkach vhodných ako profylaxia kardiovaskulárnych ochorení)
a trombolytikami bez problémov.


Zlato
Nitritoidné reakcie (medzi symptómy patrí sčervenanie tváre, nauzea,
vracanie a hypotenzia) boli zriedkavo hlásené u pacientov liečených
injekčne podávaným zlatom (aurotiomalát sodný) a súbežne s ACE-
inhibítorom enalaprilom.


/Lerkanidipín/


/Kontraindikované kombinácie/
Inhibítory CYP3A4
Keďže lerkanidipín je metabolizovaný enzýmom CYP3A4, súčasné podanie
inhibítorov a induktorov CYP3A4 môže interagovať s metabolizmom a
vylučovaním lerkanidipínu.
Kombinácia lerkanidipínu a silných inhibítorov CYP3A4 (napr.
ketokonazolu, itrakonazolu, ritonaviru, erytromycínu, troleandomycínu)
je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Štúdia interakcie s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, ukázala
výrazný nárast hladín lerkanidipínu v plazme (15-násobný nárast plochy
pod krivkou koncentrácia liečiva-čas, AUC, a 8-násobný nárast
Cmax eutoméru S-lerkanidipínu).


Cyklosporín
Cyklosporín a lerkanidipín sa nesmú užívať súčasne (pozri časť 4.3).
Zvýšené koncentrácie v plazme oboch liečiv boli pozorované po súčasnom
podaní. Štúdia na zdravých mladých dobrovoľníkoch nepreukázala vplyv
na hladiny lerkanidipínu v plazme po užití cyklosporínu 3 hodiny po
užití lerkanidipínu, avšak AUC cyklosporínu sa zvýšila o 27 %.
Súčasné užitie lerkanidipínu s cyklosporínom spôsobilo 3-násobný
nárast hladín lerkanidipínu v plazme a 21 %-nárast AUC cyklosporínu.


Grapefruitová šťava
Lerkanidipín sa mená užívať s grapefruitovou šťavou (pozri časť 4.3).
Tak ako u iných dihydropiridínov, môže byť metabolizmus lerkanidipínu
potlačený požitím grapefruitovej šťavy, čo má za následok zvýšenie
systémovej dostupnosti lerkanidipínu a zvýšený hypotenzívny účinok.


/Kombinácie vyžadujúce preventívne opatrenia/
Alkohol
Je potrebné vyhnúť sa užívaniu alkoholu, keďže môže zosilňovať
vazodilatačný účinok antihypertenzív (pozri časť 4.4).


Substráty CYP3A4
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní lerkanidipínu s inými
substrátmi CYP3A4, ako sú terfenadín, astemizol, antiarytmiká triedy
III, napr. amiodarón, chinidín.


Induktory CYP3A4
Súbežné užívanie lerkanidipínu s induktormi CYP3A4, ako sú
antikonvulzíva (napr. fenytoín, karbamazepín) a rifampicín, je
potrebné začať opatrne, pretože antihypertenzný účinok lerkanidipínu
môže byť znížený. Z tohto dôvodu musí byť krvný tlak sledovaný
častejšie ako zvyčajne.


Digoxín
Súčasné užívanie 20 mg lerkanidipínu u pacientov chronicky liečených ß-
metyldigoxínom nepreukázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu. U
zdravých dobrovoľníkov užitie digoxínu po užití 20 mg lerkanidipínu
ukázalo priemerné zvýšenie Cmax digoxínu o 33 %, zatiaľ čo AUC alebo
klírens obličiek nebol signifikantne zmenený. Pacientov súčasne
užívajúcich lerkanidipín a digoxín je potrebné podrobne sledovať na
klinické príznaky toxicity digoxínom.


/Kombinácie, ktoré musíte vziať do úvahy/
Midazolam
U starších dobrovoľníkov súčasné perorálne užitie 20 mg midazolamu
zvýšilo vstrebávanie lerkanidipínu (približne o 40 %) a znížilo jeho
rýchlosť vstrebávania (tmax bol spomalený z 1,75 na 3 hodiny). Neboli
pozorované žiadne zmeny koncentrácie midazolamu.


Metoprolol
Pri súčasnom užití lerkanidipínu s metoprololom - ß-blokátorom
prednostne vylučovaným v pečeni - bola biodostupnosť metoprololu
nezmenená, zatiaľ čo biodostupnosť lerkanidipínu sa znížila o 50%.
Tento účinok môže byť spôsobený zníženým prietokom krvi pečeňou
spôsobeným ß-blokátormi. K tomuto môže dôjsť aj s inými prípravkami
tejto triedy liečiv. Napriek tomu je možné lerkanidipín užívať spolu
s blokátormi ß-adrenergných receptorov súčasne.


Cimetidín
Súčasné podávanie 800 mg cimetidínu denne nemalo signifikantný vplyv
na hladiny lerkanidipínu v plazme, avšak opatrnosť je potrebná pri
vyšších dávkach, keďže môže byť zvýšená biodostupnosť lerkanidipínu
a tým aj jeho hypotenzívny účinok.


Fluoxetín
Štúdia interakcie s fluoxetínom (inhibítor CYP2D6 a CYP3A4) na
zdravých dobrovoľníkoch vo veku 65 ( 7 rokov (priemer ( s.d.)
nepreukázala žiadnu klinickú relevantnú zmenu farmakokinetiky
lerkanidipínu.


Simvastatín
Pri opakovanom súčasnom podávaní 20 mg lerkanidipínu s 40 mg
simvastatínu nebola AUC lerkanidipínu signifikantne zmenená, zatiaľ čo
AUC simvastatínu sa zvýšila o 56 % a jeho hlavný aktívny metabolit,
kyselina ß-hydroxylová, o 28 %. Je nepravdepodobné, aby tieto zmeny
boli klinicky relevantné. Nepredpokladá sa žiadna interakcia, ak je
lerkanidipín užívaný ráno a simvastatín večer, tak ako je pre takýto
liek určené.


Warfarín
Súčasné podanie 20 mg lerkanidipínu na lačno dobrovoľníkom nezmenilo
farmakokinetiku warfarínu.

4.6 Gravidita a laktácia


Gravidita
/Enalapril/
Užívanie ACE-inhibítorov (enalapril) sa neodporúča v prvom trimestri
gravidity (pozri časť 4.4). Užívanie ACE-inhibítorov (enalapril) je
kontraindikované počas 2. a 3. trimestra gravidity (pozri časť 4.3 a
4.4).
Epidemiologický dôkaz týkajúci sa teratogenicity po užití ACE-
inhibítorov počas prvého trimestra gravidity nebol presvedčivý, avšak
malý nárast rizika nie je možné vylúčiť. Pokiaľ nie je pokračovanie v
liečbe ACE-inhibítormi nutné, má byť liečba pacientiek plánujúcich
graviditu zmenená na iné antihypertenzíva, u ktorých bol stanovený
bezpečnostný profil pre užívanie počas gravidity. Pri potvrdení
gravidity je potrebné liečbu ACE-inhibítormi okamžite prerušiť
a prípadne začať s alternatívnou liečbou.
Liečba ACE-inhibítormi počas druhého a tretieho trimestra indukuje
fetotoxicitu u ľudí (zníženie funkcie obličiek, oligohydramnión,
spomalenie osifikácie lebky) a neonatálnu toxicitu (zníženie funkcie
obličiek, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri tiež časť 5.3). Ak bol
ACE-inhibítor užitý v druhom a treťom trimestri gravidity, odporúča sa
ultrazvukom skontrolovať funkcie obličiek a lebku. U detí, ktorých
matky užívali ACE-inhibítory, je potrebné podrobne sledovať príznaky
hypotenzie (pozri tiež časť 4.3 a 4.4). Enalapril prechádza cez
placentu, avšak je úspešne z cirkulácie novorodenca odstránený
peritoneálnou dialýzou v klinicky relevantných množstvách. Teoreticky
je enalapril možné odstrániť aj výmennou transfúziou.


/Lerkanidipín/
Štúdie lerkanidipínu na zvieratách neukázali teratogénne účinky, avšak
tie boli pozorované s inými dihydropiridínmi.
Nie sú dostupné žiadne klinické údaje týkajúce sa užívania
lerkanidipínu počas gravidity, preto sa jeho užívanie počas gravidity
alebo u žien plánujúcich graviditu neodporúča.


/Enalapril a lerkanidipín súčasne/
Užívanie Lercaprelu sa počas prvého trimestra gravidity neodporúča
a je kontraindikované od druhého trimestra.

Laktácia
/Enalapril/
Limitované dáta farmakokinetických štúdii poukazujú na veľmi nízke
koncentrácie enalaprilu v materskom mlieku (pozri tiež časť 5.2). Hoci
sú tieto koncentrácie klinicky irelevantné, nie je podávanie
Lercaprelu počas dojčenia predčasne narodených detí a detí v prvých
týždňoch po narodení odporúčané pre hypotetické riziko
kardiovaskulárnych a renálnych účinkov a nedostatok klinických
skúseností. V prípade starších detí je možné podávanie Lercaprelu
dojčiacej matke, ak je to nevyhnutné pre liečbu matky a dieťa je
pozorované z dôvodu nežiaducich účinkov.


/Lerkanidipín/
Vylučovanie lerkanidipínu do materského mlieka ľudí nie je známe.


/Enalapril a lerkanidipín súčasne/
Užívanie Lercaprelu sa počas dojčenia neodporúča.


Plodnosť
U niektorých pacientov liečených blokátormi kanálov boli hlásené
reverzibilné biochemické zmeny na hlavičke spermie, ktoré môžu
zoslabiť oplodnenie. V prípadoch, kde je /in-vitro/ oplodnenie opakovane
neúspešné a kde nie je možné nájsť iné vysvetlenie, je potrebné zvážiť
ako príčinu blokátory vápnikových kanálov.


4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Klinické skúsenosti s Lercaprelom a jeho zložkami naznačujú, že
zníženie schopnosti viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje je
nepravdepodobná. Avšak je potrebná opatrnosť, keďže sa môžu vyskytnúť
závraty, asténia, únava a v zriedkavých prípadoch somnolencia (pozri
časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky


Nežiaduce účinky kombinovaného prípravku sú podobné účinkom
pozorovaným pri podávaní jednej alebo druhej zložky samotnej.

V kontrolovaných klinických štúdiách s Lercaprelom 20 mg/10 mg a s 410
pacientmi boli hlásené nežiaduce účinky, tak ako je to uvedené
v nasledujúcej tabuľke.
Trieda orgánových systémov a frekvencia podľa MedDRA bola nasledovná:
veľmi časté (> 1/10), časté (?1/100 až <1/10), menej časté (?1/1 000
až <1/100), zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10
000) neznáme (z dostupných údajov).




|Frekvencia |Časté |Menej časté |
| |(?1/100 až |(?1/1 000 až <1/100) |
|Trieda orgánových |<1/10) | |
|systémov | | |
|Poruchy imunitného | |Angioedém* |
|systému | | |
|Poruchy krvi a | |Trombocytopénia |
|lymfatického systému | | |
|Poruchy metabolizmu a | |Hypertriglyceridémia*|
|výživy | | |
|Psychické poruchy | |Úzkosť* |
|Poruchy nervového |Bolesť hlavy, | |
|systému |závraty, | |
| |vrátane | |
| |pozičných | |
| |závratov | |
|Poruchy srdca a srdcovej| |Palpitácie |
|činnosti | | |
|Poruchy ciev |Sčervenanie |Hypotenzia* |
|Poruchy dýchacej |Kašeľ | Faryngolaryngeálna |
|sústavy, hrudníka | |bolesť* |
|a mediastína | | |
|Poruchy | |Bolesť brucha |
|gastrointestinálneho | |Zápcha |
|traktu | |Dyspepsia* |
| | |Nevoľnosť* |
| | |Podráždenie jazyka* |
|Poruchy kože | |Erytém* |
|a podkožného tkaniva | |Vyrážka* |
|Poruchy kostrového | |Artralgia* |
|svalstva, spojivových | | |
|tkanív a kostí | | |
|Poruchy obličiek | |Noktúria* |
|a močových ciest | | |
|Celkové poruchy |Periférny edém|Asténia |
|a reakcie v mieste | |Únava |
|podania | |Návaly tepla* |
|Laboratórne a funkčné | |Zvýšený ALT |
|vyšetrenia | |Zvýšený AST |
|Poznámka: * len u 1 pacienta |


Dodatočné údaje o jednotlivých zložkách.


/Samotný enalapril/
Medzi hlásené nežiaduce reakcie na enalapril patria:


/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Menej časté: anémia (vrátane aplastickej a hemolytickej formy)
Zriedkavé: neutropénia, trombocytopénia, agranulocytóza, zlyhanie
kostnej drene, pancytopénia, lymfadenopatia


/Poruchy imunitného systému:/
Časté: precitlivenosť, angioedém: bol hlásený angioneurotický edém
tváre, končatín, pier, jazyka, hlasiviek a/alebo hrtanu (pozri časť
4.4)
Zriedkavé: autoimunitné poruchy


/Poruchy metabolizmu a výživy:/
Menej časté: hypoglykémia (pozri časť 4.4), anorexia


/Psychické poruchy:/
Časté: depresia
Menej časté: stavy zmätenosti, somnolencia, insomnia, nervozita
Zriedkavé: nezvyčajné sny, poruchy spánku


/Poruchy nervového systému:/
Veľmi časté: závrat
Časté: bolesť hlavy
Menej časté: parestézia


/Poruchy oka:/
Veľmi časté: nejasné videnie


/Poruchy ucha a labyrintu:/
Menej časté: vertigo, hučanie v ušiach


/Poruchy srdca a srdcovej činnosti:/
Časté: infarkt myokardu, pravdepodobne sekundárna k nadmernej
hypotenzii u vysokorizikových pacientov (pozri časť 4.4), arytmia,
angína pectoris, tachykardia
Menej časté: palpitácie


/Poruchy ciev:/
Časté: hypotenzia, synkopa, cerebrovaskulárna príhoda, pravdepodobne
sekundárna k nadmernej hypotenzii u vysokorizikových pacientov (pozri
časť 4.4)
Menej časté: sčervenanie, ortostatická hypotenzia
Zriedkavé: Raynaudov fenomén


/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:/
Veľmi časté: kašeľ
Časté: dyspnoe
Menej časté: nádcha, faryngolaryngeálna bolesť a dysfónia,
bronchospazmus/astma
Zriedkavé: infiltrácia pľúc, rinitída, alveolitída,
alergický/eozinofilný zápal pľúc


/Poruchy gastrointestinálneho traktu :/
Veľmi časté: nauzea
Časté: hnačka, bolesť brucha, dysgeúzia
Menej časté: ileus, pankreatitída, vracanie, dyspepsia, zápcha,
žalúdočná nevoľnosť, suchosť v ústach, vred žalúdka
Zriedkavé: stomatitída, aftózna stomatitída, glositída
Veľmi zriedkavé: intestinálny angioedém

/Poruchy pečene a žlčových ciest:/
Zriedkavé: zlyhanie pečene, hepatitída – cholestatická hepatitída
alebo nekróza pečene, cholestáza (vrátane žltačky)


/Poruchy kože a podkožného tkaniva:/
Časté: vyrážka
Menej časté: hyperhidróza, pruritus, urtikária, alopécia
Zriedkavé: multiformný erytém, Stevensov-Johnsonov syndróm,
exfoliatívna dermatitída, toxická epidermálna nekrolýza, pemfigus


Bol hlásený komplex symptómov, ktorý môže zahŕňať niektorý alebo
všetky nasledujúce symptómy: horúčka, serozitída, vaskulitída,
myalgia/myozitída, artralgia/artritída, pozitívne antinukleálne
protilátky (ANA), zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov (ESR),
eozinofília a leukocytóza. Môže sa vyskytnúť vyrážka, fotosenzitivita
alebo iné dermatologické prejavy.


/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivá:/
Menej časté: svalové kŕče


/Poruchy obličiek a močových ciest:/
Menej časté: poruchy funkcie obličiek, zlyhanie obličiek, proteinúria
Zriedkavé: oligúria


/Poruchy reprodukčného systému a prsníkov:/
Menej časté: erektilná dysfunkcia
Zriedkavé: gynekomastia


/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:/
Veľmi časté: asténia
Časté: únava, bolesť v hrudníku
Menej časté: nevoľnosť


/Laboratórne a funkčné vyšetrenia:/
Časté: zvýšená hladina draslíka v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v
krvi
Menej časté: zvýšená hladina močoviny v krvi, zvýšená hladina sodíka v
krvi
Zriedkavé: znížený hemoglobín, znížený hematokrit, zvýšené pečeňové
enzýmy, zvýšený bilirubín v krvi.


/Samotný lerkanidipín/
Nežiaduce reakcie sa vyskytli u približne 1,8 % liečených pacientov.


Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v kontrolovaných klinických
štúdiách boli bolesť hlavy, závrat, periférny edém, tachykardia,
palpitácie a sčervenanie. Každá reakcia sa vyskytla u menej ako 1%
pacientov.


/Poruchy imunitného systému/
Veľmi zriedkavé: precitlivenosť


/Psychické poruchy/
Zriedkavé: somnolencia


/Poruchy nervového systému/
Menej časté: bolesť hlavy, závrat


/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Menej časté: tachykardia, palpitácie
Zriedkavé: angína pectoris


/Poruchy ciev/
Menej časté: sčervenanie
Veľmi zriedkavé: synkopa


/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Zriedkavé: nauzea, dyspepsia, hnačka, bolesť brucha, vracanie.


/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Zriedkavé: vyrážka


/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Zriedkavé: myalgia


/Poruchy obličiek a močových ciest/
Zriedkavé: polyúria


/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Menej časté: periférny edém
Zriedkavé: asténia, únava


V spontánnych post-marketingových hláseniach boli veľmi zriedkavo
hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie (<1/10 000): Hypertrofia ďasien,
reverzibilné nárasty hladín pečeňových transamináz v sére, hypotenzia,
časté močenie a bolesť na hrudi.


Niektoré dihydropiridíny môžu zriedkavo spôsobiť bolesť lokalizovanú
v prekordiu alebo angínu pectoris. Veľmi zriedkavo môžu pacienti s už
existujúcou angínou pectoris pociťovať zvýšenú frekvenciu, trvanie
alebo závažnosť týchto záchvatov. V izolovaných prípadoch môže dôjsť
k infarktu myokardu.
Lerkanidipín nemal žiadne nežiaduce účinky na hladinu cukru v krvi
alebo na hladiny lipidov v sére.

4.9 Predávkovanie


Doteraz nebol hlásený žiaden prípad predávkovania Lercaprelom.


Najpravdepodobnejšie príznaky predávkovania sú hypotenzia,
bradykardia, reflexná tachykardia, šok, strnulosť, poruchy
elektrolytov a zlyhanie obličiek.


Liečba predávkovania:
Liečba v princípe smeruje k eliminácii jedu a obnove stabilných
kardiovaskulárnych podmienok. Po perorálnom užití je indikovaný
značný výplach žalúdka – s možnosťou kombinácie s výplachom čriev.


Skúsenosti s predávkovaním enalaprilom
Dostupné sú limitované údaje o predávkovaní u ľudí.
Symptómy:
Najvýraznejšími hlásenými príznakmi predávkovania boli výrazná
hypotenzia (so začiatkom približne šesť hodín po užití tabliet),
súčasne s blokádou renín-angiotenzínového systému a strnulosť.
Medzi symptómy spojené s predávkovaním ACE-inhibítormi môžu patriť
obehový šok, poruchy elektrolytov, zlyhanie obličiek, hyperventilácia,
tachykardia, palpitácie, bradykardia, závraty, úzkosť a kašeľ. Po
užití 300 mg alebo 440 mg enalaprilu boli pozorované hladiny
enalaprilu v sére 100- alebo 200-násobne vyššie, ako sú zvyčajné
hladiny po terapeutických dávkach.


Liečba:
Odporúčaná liečba predávkovania je intravenózne podaná infúzia
fyziologického roztoku. Ak dôjde k hypotenzii, pacienta je potrebné
uložiť do protišokovej polohy. Ak je to možné, je potrebné zvážiť
liečbu infúziou angiotenzínu II a/alebo intravenózne podanými
katecholamínami. Ak boli tablety užité nedávno, je potrebné
uskutočniť opatrenia eliminujúce enalaprilhydrogénmaleinát (napr.
vracanie, výplach žalúdka, užitie absorbentov alebo síranu sodného).
Z obehu je možné enalaprilát odstrániť hemodialýzou (pozri časť 4.4).
Pri bradykardii nereagujúcej na liečbu je indikovaná liečba
kardiostimulátorom. Je potrebné neustále sledovať vitálne funkcie,
hladiny elektrolytov a kreatinínu v sére.


Skúsenosti s predávkovaním lerkanidipínom
Symptómy:
Tak ako u iných dihydropiridínov, predávkovanie možno očakávať ako
príčinu nadmernej periférnej vazodilatácie s výraznou hypotenziou
a reflexnou tachykardiou.


Post-marketingové skúsenosti hlásia tri prípady predávkovania (pri
pokuse o samovraždu bolo užitých 150 mg, 280 mg alebo 800 mg
lerkanidipínu). U prvého pacienta sa prejavila ospalosť. U druhého
pacienta sa rozvinul kardiogénny šok s ťažkou ischémiou myokardu
a miernym zlyhaním obličiek. U tretieho pacienta sa vyskytlo
zvracanie a hypotenzia.
Všetci pacienti sa zotavili bez následkov.


Liečba:
Vo vyššie uvedených prípadoch pozostávala liečba z: výplachu žalúdka
v prvom prípade; vysokej dávky katecholamínov, furosemidu, digitalisu
a parenterálne podaných látok zväčšujúcich objem plazmy v druhom
prípade; aktívneho uhlia, laxatív a intravenózne podaného dopamínu
v treťom prípade.


V prípade ťažkej hypotenzie, bradykardie a bezvedomia môže pomôcť
kardiovaskulárna podpora s intravenózne podaným atropínom na
zmiernenie bradykardie.
Vzhľadom na dlhodobý farmakologický účinok lerkanidipínu musí byť
kardiovaskulárny status predávkovaných pacientov sledovaný minimálne
24 hodín. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vhodnosti použitia
dialýzy. Keďže je liečivo vysoko lipofilné, je veľmi nepravdepodobné,
že jeho hladiny v plazme budú udávať trvanie rizikovej fázy. Dialýza
nebude pravdepodobne účinná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

1. Farmakodynamické vlastnosti


Farmakoterapeutická skupina: ACE-inhibítory a blokátory vápnikových
kanálov: enalapril a lerkanidipín.


ATC kód: C09BB02


Lercaprel 20 mg/10 mg je fixná kombinácia ACE-inhibítora (enalapril 20
mg) a blokátora vápnikových kanálov (lerkanidipín 10 mg).


V pilotnej fáze III dvojito zaslepenej doplnkovej klinickej štúdie
uskutočnenej na 327 pacientov, ktorí neodpovedali na enalapril v dávke
20 mg (definovaní ako diastolický krvný tlak 95-114 a systolický 140-
189 mmHg), bolo pozorované najnižšie zníženie systolického krvného
tlaku s kombináciou enalapril 20 mg/lerkanidipín 10 mg ako pri
monoterapii (-9,8 mmHg vs. -6,7 mmHg, p=0,013), ako aj najnižšie
zníženie diastolického krvného tlaku (-9,2 mmHg vs. -7,5 mmHg,
p=0,015).} Rýchlosť odpovede nebola signifikantne vyššia pri liečbe
s kombináciou ako pri monoterapii (53 % vs. 43 % (p= 0,076) pre
diastolický a 41% vs. 33 % (p= 0,116) pre systolický krvný tlak) a nie
signifikantne vyššie percento pacientov liečených kombináciou
pociťovalo normalizáciu diastolického krvného tlaku (48 % vs. 37 %,
p=0,055) a systolického krvného tlaku (39 % vs. 28 %, p=0,325)
v porovnaní s pacientmi liečenými monoterapiou.. Nie sú k dispozícii
žiadne komparatívne údaje o kombinácii enalapril 20
mg/lerkanidipín 20 mg.

Enalaprilhydrogénmaleinát je maleátová soľ enalaprilu, derivát dvoch
aminokyselín, L-alanínu a L-prolínu. Angiotenzín-konvertujúci enzým
je peptidyl dipeptidáza, ktorá katalyzuje premenu angiotenzínu I na
angiotenzín II, látku s vazokonstrikčnými účinkami. Po vstrebaní
prebehne hydrolýza enalaprilu na enalaprilát, ktorý inhibuje ACE.
Výsledkom inhibície ACE je zníženie angiotenzínu II v plazme, čo vedie
k zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity (spôsobené odstránením
negatívnej spätnej väzby uvoľnenia renínu) a k zníženiu sekrécie
aldosterónu.


Keďže ACE je identický s kininázou II, enalapril môže taktiež
inhibovať degradáciu bradykinínu, účinného vazodepresorického peptidu.
Avšak úloha tohto mechanizmu v terapeutickom účinku enalaprilu nie je
stále známa.


Aj keď mechanizmus, ktorým enalapril znižuje krvný tlak, sa primárne
pripisuje potlačeniu systému renín-angiotenzín-aldosterón, enalapril
má antihypertenzné účinky aj u pacientov s nízkymi hladinami renínu.


Podávanie enalaprilu hypertenzným pacientov znižuje krvný tlak
v ležiacej ako aj vzpriamenej polohe bez signifikantného zvýšenia
tepu.


Symptomatická posturálna hypotenzia je zriedkavá. U niektorých
pacientov môže dosiahnutie optimálnej regulácie krvného tlaku trvať
niekoľko týždňov liečby. Náhle vysadenie enalaprilu nie je spojené
s prudkým nárastom krvného tlaku.


Účinná inhibícia aktivity ACE sa normálne prejaví 2 až 4 hodiny po
perorálnom užití jednej dávky enalaprilu. Nástup antihypertenzného
účinku bol zvyčajne pozorovaný po jednej hodine s maximálnym znížením
krvného tlaku pozorovaným 4 až 6 hodín po užití. Trvanie tohto účinku
je závislé od dávky, avšak s odporúčanými dávkami pretrvávali
antihypertenzné a hemodynamické účinky po dobu najmenej 24 hodín.


Hemodynamické štúdie u pacientov s esenciálnou hypertenziou ukázali,
že zníženie krvného tlaku bolo spojené s poklesom periférnej
arteriálnej rezistencie a nárastom výkonu srdca. Súčasne bola
pozorovaná malá alebo žiadna zmena srdcového tepu. Po užití
enalaprilu došlo k zvýšeniu prietoku krvi v obličkách, zatiaľ čo
rýchlosť glomerulárnej filtrácie zostala nezmenená. Nebol pozorovaný
žiaden príznak retencie sodíka alebo vody. Avšak u pacientov s nízkou
rýchlosťou glomerulárnej filtrácie pred liečbou sa táto rýchlosť
zvyčajne zvýšila.


Zníženie albuminúrie a vylučovanie IgG do moču a celkových proteínov
bolo pozorované po užití enalaprilu v krátkodobých štúdiách
u diabetických ako u nediabetických pacientov s ochorením obličiek.

Lerkanidipín je vápnikový antagonista zo skupiny dihydropiridínov
a inhibuje transmembránový influx vápnika do srdcového a hladkého
svalstva. Mechanizmus antihypertenzného účinku je založený na priamom
uvoľnení hladkého svalstva ciev, čím znižuje celkovú periférnu
rezistenciu. Z dôvodu jeho vysokého membránového rozdeľovacieho
koeficientu má lerkanidipín dlhodobý antihypertenzný účinok, a je
zbavený negatívnych inotropných účinkov kvôli jeho vysokej
vaskulárnej selektivite.


Keďže vazodilatácia vyvolaná lerkanidipínom má postupný nástup, bola
u hypertenzných pacientov akútna hypertenzia s reflexnou tachykardiou
pozorovaná len zriedkavo.


Tak ako u iných asymetrických 1,4-dihydropyridínov sú antihypertenzné
účinky lerkanidipínu vyvolané hlavne jeho (S)-enantiomérom.

2. Farmakokinetické vlastnosti


Neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie pri súbežnom
užívaní enalaprilu a lerkanidipínu.

Farmakokinetika enalaprilu
/Absorpcia/
Perorálne užitý enalapril sa rýchlo vstrebáva s maximom sérových
koncentrácií enalaprilu do jednej hodiny. Na základe vylúčenia močom
je rozsah vstrebávania enalaprilu z perorálne užitého
enalaprilhydrogénmaleinátu približne 60%. Vstrebávanie perorálne
užitého enalaprilu nie je ovplyvnené prítomnosťou jedla v tráviacom
trakte.


/Distribúcia/
Po vstrebaní sa perorálne užitý enalapril rýchlo a značne hydrolyzuje
na enalaprilát, čo je silný inhibítor angiotenzín-konvertujúceho
enzýmu. Maximum sérových koncentrácií enalaprilátu sa dosiahne 3 až 4
hodiny po perorálnej dávke enalaprilhydrogénmaleinátu. Účinný polčas
akumulácie enalaprilu na základe koncentrácií enalaprilátu bol
dosiahnutý po štyroch dňoch liečby.
V rámci rozsahu terapeuticky relevantných koncentrácií väzba
enalaprilu na ľudské plazmatické proteíny neprekročí 60%.


/Biotransformácia/
Okrem konverzie na enalaprilát nebol pozorovaný žiaden signifikantný
metabolizmus enalaprilu.


/Eliminácia/
Vylučovanie enalaprilátu je najmä obličkami. Hlavnými komponentami
v moči sú enalaprilát, činiaci približne 40% dávky, a nezmenený
enalapril (približne 20%).


/Pacienti s poruchami funkcie obličiek/
Expozícia enalaprilu a enalaprilátu je u pacientov s poruchami funkcie
obličiek zvýšená. U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou
funkcie obličiek (klírens kreatinínu 40-60 ml/min) bol po užití 5 mg
raz denne rovnovážny stav AUC enalaprilátu približne dvakrát vyšší ako
u pacientov s normálnou funkciou obličiek. Pri ťažkej poruche funkcie
obličiek (klírens kreatinínu ( 30 ml/min) bol AUC zvýšený približne 8-
krát. Účinný polčas enalaprilátu po viacerých dávkach
enalaprilhydrogénmaleinátu je predĺžený na tejto úrovni
nedostatočnosti obličiek a čas do rovnovážneho stavu je oneskorený
(pozri 4.2).
Enalaprilát je možné z celkovej cirkulácie odstrániť hemodialýzou.
Klírens dialýzy je 62 ml/min.


/Laktácia/
Po jednorazovej perorálnej dávke 20 mg 5 ženám po pôrode bola po 4 až
6 hodinách po užití priemerná maximálna hladina enalaprilu v materskom
mlieku 1,7 ?g/l (rozmedzie od 0,54 do 5,9 ?g/l). Priemerná maximálna
hladina enalaprilátu bola 1,7 ?g/l (rozmedzie od 1,2 do 2,3 ?g/l);
maximálne koncentrácie sa vyskytovali v rôznych časoch v priebehu 24-
hodinového obdobia. Berúc do úvahy údaje o maximálnych koncentráciách
enalaprilu v materskom mlieku, odhadovaný maximálny príjem enalaprilu
u výlučne dojčených detí má byť asi 0,16 % dávky prerátanej na
hmotnosť matky. U žien, ktoré 11 mesiacov užívali perorálne 10 mg
enalaprilu boli po 4 hodinách maximálne hladiny enalaprilu v mlieku 2
?g/l a maximálne hladiny enalaprilátu po približne 9 hodinách po užití
boli 0,75 ?g/l. Celkový objem enalaprilu nameraný počas 24 hodín bol
1,44 ?g/l mlieka a enalaprilátu bol 0,63 ?g/l mlieka. Hladiny
enalaprilátu boli nedetegovateľné (<0,2?g/l) 4 hodiny po podaní
jednorazovej dávky
5 mg enalaprilu jednej matke a po jednorazovej 10 mg dávke dvom
matkám; hladiny enalaprilu neboli stanovené.


Farmakokinetika lerkanidipínu
/Absorpcia/
Po perorálnom užití sa lerkanidipín úplne vstrebáva a maximum hladín
v plazme sa dosiahne približne po 1,5 - 3 hodinách.


Dva enantioméry lerkanidipínu vykazujú podobný profil hladín v plazme:
čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme je rovnaký
a maximálna koncentrácia v plazme a AUC (S)-enantioméru sú v priemere
1,2-krát vyššie. Eliminačný polčas oboch enantiomérov je v zásade
rovnaký. Nebola pozorovaná žiadna vzájomná konverzia oboch
enantiomérov „in vivo“.


Z dôvodu vysokého first-pass metabolizmu je absolútna biodostupnosť
perorálne užitého lerkanidipínu v podmienkach bez hladovania približne
10 %. Avšak biodostupnosť po užití na lačno zdravými dobrovoľníkmi sa
znížila na 1/3.


Perorálna dostupnosť lerkanidipínu narastá 4-násobne po užití až 2
hodiny po jedle s vysokým obsahom tuku. A preto je potrebné liek
užívať pred jedlom.


/Distribúcia/
Distribúcia z plazmy do tkanív a orgánov je rýchla a značná.


Väzba lerkanidipínu na plazmatické proteíny presahuje 98 %. Keďže
hladina plazmatických proteínov je u pacientov s ťažkou poruchou
obličiek alebo pečene znížená, voľná frakcia liečiva môže byť vyššia.


/Biotransformácia/
Lerkanidipín je značne metabolizovaný CYP3A4. V moči ani v stolici
nebola nájdená žiadna východisková látka. Premení sa predovšetkým na
neaktívne metabolity a približne 50 % dávky sa vylúči močom.


/In vitro/ experimenty s ľudskými pečeňovými mikrozómami ukázali, že
lerkanidipín mierne inhibuje dva enzýmy CYP3A4 a CYP2D6
v koncentráciách 160- a 40-krát vyšších, ako sa dosiahnu maximálne
koncentrácie v plazme po podaní dávky 20 mg.


Navyše štúdie interakcie u ľudí ukázali, že lerkanidipín nemení
plazmatické hladiny midazolamu, typického substrátu CYP3A4, alebo
metoprololu, typického substrátu CYP2D6. Z tohto dôvodu sa
u lerkanidipínu v terapeutických dávkach nepredpokladá inhibícia
biotransformácie liečiv metabolizovaných CYP3A4 alebo CYP2D6.


/Eliminácia/
Vylučovanie lerkanidipínu prebieha v zásade cez biotransformáciu.


Priemerný terminálny polčas eliminácie bol vypočítaný na 8-10 hodín
a z dôvodu vysokej väzby na lipidové membrány, terapeutický účinok
pretrváva 24 hodín. Po opakovanom podaní nebola pozorovaná žiadna
akumulácia.


/Linearita/nelinearita/
Perorálne užitie lerkanidipínu má za následok hladiny v plazme, ktoré
nie sú priamo úmerné dávke (nelineárna kinetika). Po 10, 20 alebo 40
mg boli maximálne koncentrácie v plazme v pomere 1:3:8 a plochy pod
krivkou koncentrácia v plazme-čas v pomere 1:4:18, naznačujúc tak
progresívnu saturáciu first-pass metabolizmu. Takže dostupnosť
narastá so zvyšujúcou sa dávkou.


/Dodatočné informácie týkajúce sa špeciálnych skupín pacientov/
Farmakokinetika lerkanidipínu u starších pacientov a u pacientov
s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene
je podobná farmakokinetike pozorovanej vo všeobecnej populácii
pacientov. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo na
dialýze závislí pacienti vykazovali vyššie koncentrácie liečiva
(približne 70 %). U pacientov so stredne závažnou až ťažkou poruchou
funkcie pečene je pravdepodobne systémová biodostupnosť lerkanidipínu
zvýšená, keďže sa liečivo normálne metabolizuje v značnej miere
v pečeni.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti


Kombinácia enalapril : lerkanidipín
Potenciálna toxicita fixnej kombinácie enalaprilu a lerkanidipínu bolo
sledovaná na potkanoch po perorálnom podávaní až do 3 mesiacov
a v dvoch genotoxických analýzach. Kombinácia nezmenila toxikologický
profil dvoch jednotlivých zložiek.


Nasledujúce údaje sú dostupné pre obe jednotlivé zložky, enalapril
a lerkanidipín.


Enalapril
Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej
bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a
karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie reprodukčnej toxicity ukázali, že enalapril nemá žiaden účinok
na plodnosť a reprodukciu u potkanov a nie je teratogénny. V štúdii,
v ktorej bol podávaný samiciam potkana pred spárením a počas
gravidity, bola pozorovaná zvýšená incidencia úhynu mláďat počas
laktácie. Táto látka prechádza placentou a je vylučovaná do mlieka.
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu, ako trieda, indukovali
nežiaduce účinky na neskorý vývoj plodu, čo viedlo k úhynu plodu
a vrodeným účinkom, ovplyvňujúcim najmä lebku. Bola taktiež hlásená
toxicita na plod, spomalenie vnútromaternicového rastu a syndróm
patent ductus arteriosus. Vývojové anomálie sú pravdepodobne spôsobené
sčasti priamym účinkom ACE-inhibítorov na renín-angiotenzínový systém
plodu a sčasti ischémiou spôsobenou hypotenziou matky a znížením
prietoku krvi medzi plodom a placentou a prísunom kyslíka a živín
k plodu.

Lerkanidipín
Relevantné účinky, ktoré boli pozorované v dlhotrvajúcich štúdiách na
potkanoch a psoch, súviseli, priamo alebo nepriamo, so známymi
účinkami vysokých dávok vápnikových antagonistov, prevažne odrážajúc
zvýšenú farmakodynamickú aktivitu.
Nebola preukázaná genotoxicita alebo karcinogénne účinky
lerkanidipínu.
Liečba lerkanidipínom nemala žiaden účinok na plodnosť alebo celkovú
reprodukciu u potkanov, avšak vysoké dávky indukovali pre- a post-
implantačnú stratu plodov alebo oneskorenie vývoja plodov. Nepreukázal
sa teratogénny účinok u potkanov a králikov, avšak iné dihydropiridíny
boli u zvierat teratogénne. Lerkanidipín pri vysokej dávke (12
mg/kg/deň) indukoval dystokiu počas pôrodu.
Distribúcia lerkanidipínu a/alebo jeho metabolitov u gravidných
zvierat a ich vylučovanie do materského mlieka nebola sledovaná.




6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

1. Zoznam pomocných látok


/Jadro:/
monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Povidón
Hydrogenuhličitan sodný
magnéziumstearát


/Film:/
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec
Makrogol 6000
Chinolínová žltá hliníkového laku (E104)
Oxid železa žltý (E172)


6.2 Inkompatibility


Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti


2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie


Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom a vlhkosťou.
Uchovávajte pri teplote do 25°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia


Polyamid-hliník-PVC/hliníkový blister
Balenia po 7, 14, 28, 30, 35, 42, 50, 56, 90, 98 a 100 tabliet.


Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.



6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu



Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v
súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Herbacos Recordati s.r.o., Štrossova 239, 530 03 Pardubice, Česká
republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

58/0182/08-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

27.11.2008

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

November 2010