Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.2 k Notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev.č. 2011/03275
PRÍLOHA Č. 3 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2011/05599


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Bonefos 800 mg
800 mg, filmom obalené tablety
klodronát dvojsodný

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Bonefos 800 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Bonefos 800 mg
3. Ako používať Bonefos 800 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Bonefos 800 mg
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE Bonefos 800 mg A NA ČO SA POUŽÍVA

Bonefos 800 mg patrí do skupiny liekov nazývanej bisfosfonáty, ktorá pomáha
predchádzať stratám vápnika z kostí. Liečivo Bonefosu 800 mg je klodronát
dvojsodný.

Bonefos 800 mg filmom obalené tablety sa používajú na liečbu hyperkalciémie
(zvýšenej hladiny vápnika v krvi) a osteolýzy (rozpad alebo degenerácia
kostného tkaniva) spôsobených zhubným ochorením.


2. SKÔR AKO UŽIJETE Bonefos 800 mg

Neužívajte Bonefos 800 mg
- keď ste alergický (precitlivený) na klodronát dvojsodný alebo na
niektorú z ďalších zložiek Bonefosu 800 mg.
- keď sa už liečite inými bisfosfonátmi.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Bonefos u 800 mg

Počas liečby Bonefosom 800 mg musíte piť dostatočné množstvo tekutín,
predovšetkým ak dostávate Bonefos 800 mg intravenózne (vnútrožilovo), máte
hyperkalciémiu (zvýšenú hladinu vápnika v krvi) alebo máte závažné
obličkové ťažkosti (zlyhanie obličiek).

U pacientov so zlyhaním obličiek sa Bonefos 800 mg musí používať opatrne.

U pacientov s rakovinou, ktorí sa liečia intravenóznymi (vnútrožilovými)
alebo perorálnymi (užívané ústami) bisfosfonátmi sa môže vyskytnúť
osteonekróza (odumretie kosti) čeľuste (zvyčajne spojená s vytrhnutím zubu
a/alebo miestnou infekciou (vrátane kostnej infekcie)).

Ak máte rizikový faktor (napr. rakovina, chemoterapia, rádioterapia,
kortikosteroidy, zlá zubná hygiena) Váš lekár môže pred liečbou Bonefosom
800 mg zvážiť preventívne stomatologické vyšetrenie. Počas liečby Bonefosom
800 mg by sa Vám nemali vykonávať zubné chirurgické zákroky.

Deti a starší pacienti
Bonefos 800 mg sa nesmie používať u detí, pretože bezpečnosť a účinnosť
u detských pacientov nie je stanovená.
Pre starších pacientov nie sú žiadne zvláštne odporúčania dávkovania.
V klinických skúšaniach sa nehlásili žiadne vedľajšie účinky špecifické pre
skupinu pacientov nad 65 rokov.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Niektoré lieky môžu zvyšovať alebo znižovať účinnosť Bonefosu 800 mg. Ak si
nie ste istý, či môžete Bonefos 800 mg užívať, spýtajte sa lekára.
. Bonefos 800 mg sa nesmie užívať s inými bisfosfonátmi.
. Používanie Bonefosu 800 mg s nesteroidnými antiflogistikami
(protizápalovými liekmi), najmä diklofenakom, môže zvýšiť riziko
poškodenia funkcie obličiek.
. Počas užívania aminoglykozidových antibiotík sa Bonefos 800 mg musí
používať opatrne z dôvodu zvýšeného rizika hypokalciémie (znížená hladina
vápnika v krvi).
. Používanie Bonefosu 800 mg spolu s estramustínfosfátom (na liečbu
rakoviny prostaty) môže zvýšiť množstvo estramustínfosfátu v krvi.
. Bonefos 800 mg kapsuly sa nesmú užívať s potravinami alebo liekmi
obsahujúcimi dvojmocné katióny (napr. antacidá – lieky znižujúce kyslosť
žalúdočnej šťavy alebo prípravky s obsahom železa).

Užívanie Bonefosu 800 mg s jedlom a nápojmi
Bonefos 800 mg filmom obalené tablety sa musia užívať iba s čistou vodou
nalačno. Po užití Bonefosu 800 mg by ste nemali jednu hodinu jesť, piť
(okrem čistej vody) a užívať žiadne iné lieky ústami, pretože to môže
ovplyvniť vstrebávanie Bonefosu 800 mg.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Bonefos 800 mg sa nesmie používať u tehotných žien. U zvierat klodronát
prechádza placentárnou bariérou, nie je známe, či prechádza do ľudského
plodu, či môže zapríčiniť poškodenie plodu alebo ovplyvniť rozmnožovanie u
ľudí. Preto klodronát nesmú užívať tehotné ženy, pokiaľ terapeutický prínos
jasne neprevyšuje akékoľvek riziká.
Nie je známe, či sa klodronát vylučuje do materského mlieka. Počas liečby
Bonefosom 800 mg sa dojčenie neodporúča.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Účinok Bonefosu 800 mg na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje
nie je známy.


3. AKO UŽÍVAŤ Bonefos 800 mg

Vždy užívajte Bonefos 800 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si
nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Pred liečbou, počas nej a po ukončení liečby musíte prijímať dostatočné
množstvo tekutín (ako je voda).

Bonefos 800 mg musíte užívať presne tak, ako Vám predpísal Váš lekár.

Filmom obalené tablety Bonefosu 800 mg sa majú prehĺtať celé a nesmú sa
pred užitím rozdrviť alebo rozpustiť.

Ak máte predpísanú jednorazovú dennú dávku Bonefosu 800 mg má sa užívať
prednostne ráno nalačno a zapiť pohárom vody. Po užití Bonefosu 800 mg
nemáte jednu hodinu jesť, piť (okrem čistej vody) a užívať ústami žiadne
iné lieky.

Ak máte predpísané dávkovanie dvakrát denne, prvá dávka sa má užiť podľa
odporúčaní uvedených vyššie. Druhá dávka sa má užiť medzi jedlami, dlhšie
ako dve hodiny po jedle a jednu hodinu pred jedlom, pitím (okrem čistej
vody) alebo užitím akýchkoľvek iných liekov ústami.

Bonefos 800 mg filmom obalené tablety sa môžu na ľahšie prehĺtanie rozdeliť
na dve polovice, no obe polovice sa musia užiť v ten istý čas a zapiť
pohárom vody.

Ak Vám Váš lekár predpísal dennú dávku Bonefosu 1600 mg má sa užiť ako
jednorazová dávka podľa odporúčaní uvedených vyššie. Ak máte predpísané
vyššie dávky Bonefosu, množstvo dávky presahujúcej 1600 mg sa má užiť ako
druhá dávka podľa odporúčaní vyššie.

Bonefos 800 mg filmom obalené tablety sa nikdy nesmú užívať s mliekom,
potravinami alebo liekmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny,
pretože môžu ovplyvniť vstrebávanie klodronátu.

/Pacienti s normálnou funkciou obličiek/
Ak máte hyperkalciémiu (zvýšenú hladinu vápnika v krvi) vyvolanú zhubným
ochorením zvyčajne dostanete intravenóznu liečbu Bonefosom. Ak však máte
predpísané Bonefos 800 mg filmom obalené tablety, zvyčajná začiatočná dávka
je 2400 mg alebo 3200 mg denne. Na udržanie normálnych koncentrácií vápnika
sa v závislosti od účinku dávka môže postupne znižovať na 1600 mg denne.

Ak máte osteolýzu (rozpad alebo degenerácia kostného tkaniva) spôsobenú
zhubným ochorením odporúčaná dávka je 1600 mg denne. Ak je to potrebné,
dávka sa môže zvýšiť ale nesmie prekročiť 3200 mg denne.

/Pacienti s poškodením funkcie obličiek:/
U pacientov so zlyhaním obličiek sa musí Bonefos 800 mg používať opatrne.
Denné dávky nad 1600 mg sa nesmú používať nepretržite. Dávka Bonefosu 800
mg sa zníži podľa stupňa zlyhania obličiek diagnostikovaného Vašim lekárom:
Klírens kreatinínu 50 – 80 ml/min: 1600 mg denne (neodporúča sa zníženie
dávky).
Klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min: 1200 mg/denne.
Klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min: 800 mg/denne.

Ak užijete viac Bonefosu 800 mg ako máte
Po vysokých intravenóznych dávkach klodronátu sa hlásil zvýšený kreatinín
v sére a poškodená funkcia obličiek.
Pite veľa tekutín a vyhľadajte svojho lekára, ktorý Vám skontroluje funkciu
obličiek a koncentráciu vápnika.

Ak zabudnete užiť Bonefos 800 mg
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Vo
zvyčajnom čase užite Vašu nasledujúcu dávku.


Ak prestanete užívať Bonefos 800 mg
Neukončite užívanie Bonefosu 800 mg pokiaľ Vám to nepovedal Váš lekár. Ak
chcete ukončiť užívanie Bonefos u 800 mg musíte sa najprv poradiť so svojím
lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Bonefos 800 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky,
hoci sa neprejavia u každého.

Najčastejší vedľajší účinok je hnačka, ktorá je zvyčajne mierna a vyskytuje
sa častejšie po vyšších dávkach.

Po podaní tabliet, kapsúl a infúzneho koncentrátu Bonefosu 800 mg sa môžu
vyskytnúť nasledovné vedľajšie účinky, i keď frekvencia reakcií môže byť
odlišná.
Časté vedľajšie účinky: sa môžu vyskytnúť u 1 až 10 zo 100 ľudí.
Zriedkavé vedľajšie účinky: sa môžu vyskytnúť u 1 až 10 z 10 000 ľudí.

Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: nízke koncentrácie vápnika v krvi (bez akýchkoľvek príznakov)
Zriedkavé: nízke koncentrácie vápnika v krvi (s príznakmi), zvýšený
parathormón (hormón prištítnych teliesok) v sére v súvislosti so znížením
vápnika v sére, zvýšená alkalická fosfatáza v sére (u pacientov
s metastatickým ochorením môže byť tiež dôsledkom ochorenia pečene
a kostí).

Gastrointestinálne (tráviace) poruchy
Časté: hnačka, nevoľnosť, vracanie (všetky zvyčajne mierne)

Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: zvýšené transaminázy (skupina pečeňových enzýmov) v normálnom
rozmedzí
Zriedkavé: zvýšené transaminázy prekračujúce dvojnásobok normálneho
rozmedzia, ktoré nie je spojené s abnormálnou funkciou pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: precitlivenosť (kožná reakcia).

Zriedkavo sa pozorovali nasledovné vedľajšie účinky:

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (stredná oblasť hrudníka
medzi pľúcami)
Zhoršenie dýchacích funkcií u pacientov s astmou vyvolanou kyselinou
acetylsalicylovou. Reakcie precitlivenosti prejavujúce sa ako poruchy
dýchania.

Poruchy obličiek a močových ciest
Zhoršenie funkcie obličiek (zvýšený kreatinín v sére a proteinúria
(nadmerné množstvo bielkovín v moči), závažné poškodenie obličiek najmä po
rýchlej intravenóznej infúzii vysokých dávok klodronátu.
Hlásili sa ojedinelé prípady zlyhania obličiek, v zriedkavých prípadoch
končiace smrťou, najmä pri súbežnom používaní s nesteroidnými
antiflogistikami (protizápalovými liekmi), najčastejšie diklofenakom.

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Hlásili sa ojedinelé prípady osteonekrózy (odumretie kosti) čeľuste, najmä
u pacientov, ktorí sa predtým liečili aminobisfosfonátmi, ako je zoledronát
a pamidronát.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Bonefos 800 mg

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Uchovávajte pri teplote 15 - 25°C.

Nepoužívajte Bonefos 800 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatulke po EXP (skratka používaná pre dátum exspirácie). Dátum exspirácie
sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Nepoužívajte Bonefos 800 mg ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia
lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Bonefos 800 mg obsahuje

. Liečivo je klodronát dvojsodný. 1 filmom obalená tableta obsahuje
1000 mg tetrahydrátu dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej, čo
zodpovedá 800 mg bezvodej dvojsodnej soli kyseliny klodrónovej.


. Jadro tablety: kremičitá mikrokryštalická celulóza (zložená je zo
zmesi mikrokryštalickej celulózy a koloidného oxidu kremičitého),
kroskarmelóza, kyselina stearová, magnéziumstearát.


. Obal tablety: Opadry II biela (obsahuje makrogol 3350 (PEG),
polyvinylakohol, čistenú vodu, mastenec, oxid titaničitý (E 171)).




Ako vyzerá Bonefos 800 mg a obsah balenia
Biele oválne filmom obalené tablety s deliacou ryhou a vyrazeným kódom
L134.
Blister Al/PVC, písomná informácia pre používateľov, škatuľka
Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Bayer Oy, 20210 Turku, Fínsko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2011/05599
PRÍLOHA Č. 1 K NOTIFIKÁCII ZMENY V REGISTRÁCII LIEKU, EV.Č. 2011/03275

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Bonefos® 800 mg


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 filmom obalená tableta obsahuje 1000 mg tetrahydrátu dvojsodnej soli
kyseliny klodrónovej, čo zodpovedá 800 mg bezvodej dvojsodnej soli kyseliny
klodrónovej.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Hyperkalciémia a osteolýza vyvolané malignitami.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Klodronát sa vylučuje prevažne obličkami. Preto sa počas liečby klodronátom
musí zabezpečiť dostatočný príjem tekutín.

. Deti

Bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov nie je stanovená.

. Starší pacienti

Pre starších pacientov nie sú žiadne zvláštne odporúčania dávkovania.
Klinické skúšania zahŕňali pacientov nad 65 rokov a neboli hlásené žiadne
nežiaduce účinky špecifické pre túto vekovú skupinu.

Tableta Bonefosu 800 mg sa môže na ľahšie prehĺtanie rozdeliť na dve
polovice, no obe polovice sa musia užiť v ten istý čas. Tablety Bonefosu
800 mg sa nesmú pred užitím rozdrviť alebo rozpustiť.

Denná dávka 1600 mg sa má užiť ako jednorazová dávka. Ak sa užívajú vyššie
denné dávky, množstvo dávky presahujúcej 1600 mg sa má užiť osobitne (ako
druhá dávka) podľa nasledovných odporúčaní.

Jednorazová denná dávka alebo prvá dávka z dvoch sa má užívať prednostne
ráno na prázdny žalúdok a zapiť pohárom vody. Pacient potom jednu hodinu
nemá jesť, piť (okrem čistej vody) a užívať perorálne žiadne iné lieky.
Ak sa užíva dávka dvakrát denne, prvá dávka sa má užiť podľa odporúčaní
uvedených vyššie. Druhá dávka sa má užiť medzi jedlami, dlhšie ako dve
hodiny po jedle a jednu hodinu pred jedlom, pitím (okrem čistej vody) alebo
perorálnym užitím akýchkoľvek iných liekov.

V žiadnom prípade sa klodronát nesmie užívať spolu s mliekom, potravinami
alebo liekmi obsahujúcimi vápnik alebo iné dvojmocné katióny, pretože
zhoršujú absorpciu klodronátu.

. Dospelí pacienti s normálnou funkciou obličiek

Liečba hyperkalciémie vyvolaná malignitami

Na liečbu hyperkalciémie vyvolanej malignitou sa odporúča intravenózne
podávanie klodronátu. Ak sa však použije perorálna liečba, na dosiahnutie
normokalciémie sa musia použiť vysoké začiatočné dávky 2400 alebo 3200 mg
denne a v závislosti od individuálnej odpovede sa postupne môžu znižovať na
1600 mg denne.

Liečba osteolýzy vyvolaná malignitami

Ak sa na liečbu zvýšenej kostnej resorpcie bez hyperkalciémie použije
perorálna liečba, dávkovanie je individuálne. Odporúčaná začiatočná dávka
je 1600 mg denne. Ak je to klinicky potrebné, dávka sa môže zvýšiť ale
neodporúča sa prekročiť 3200 mg denne.

Pacienti so zlyhaním obličiek

Klodronát sa eliminuje prevažne obličkami. Preto sa u pacientov so zlyhaním
obličiek musí používať opatrne; denné dávky nad 1600 mg sa nesmú používať
nepretržite.

Odporúča sa, aby sa dávka klodronátu znižovala nasledovne:

|Stupeň zlyhania |Klírens kreatinínu |Dávka |
|obličiek |ml/min | |
|Mierny |50 – 80 ml/min |1600 mg denne |
| | |(neodporúča sa |
| | |zníženie dávky) |
|Stredne závažný |30 – 50 ml/min |1200 mg/denne |
|Závažný |<30 ml/min |800 mg/denne |

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo ktorúkoľvek z pomocných látok. Súbežná
liečba inými bisfosfonátmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas liečby klodronátom sa musí zabezpečiť adekvátny príjem tekutín. Toto
je dôležité najmä ak sa klodronát podáva ako intravenózna infúzia a u
pacientov s hyperkalciémiou alebo zlyhaním obličiek.

U pacientov so zlyhaním obličiek sa klodronát musí používať opatrne (pozri
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania).

U pacientov s karcinómom, ktorí sa liečili intravenóznymi alebo perorálnymi
bisfosfonátmi, sa hlásila osteonekróza čeľuste, zvyčajne spojená
s extrakciou zubu a/alebo lokálnou infekciou (vrátane osteomyelitídy).
Mnohí z týchto pacientov tiež dostávali chemoterapiu a kortikosteroidy.

U pacientov so súbežnými rizikovými faktormi (napr. karcinóm, chemoterapia,
rádioterapia, kortikosteroidy, zlá zubná hygiena) sa má pred liečbou
bisfosfonátmi zvážiť preventívne stomatologické vyšetrenie a u pacientov
liečených bisfosfonátmi sa nemajú vykonávať zubné chirurgické zákroky.

U pacientov, u ktorých sa vyvinie osteonekróza čeľuste počas liečby
bisfosfonátmi, môže zubný chirurgický zákrok vyvolať exacerbáciu stavu. U
pacientov, u ktorých je potrebný zubný chirurgický zákrok nie sú žiadne
dostupné údaje, ktoré by potvrdili, že prerušenie liečby bisfosfonátmi
znižuje riziko osteonekrózy čeľuste.

Klinický posudok ošetrujúceho lekára má byť základom manažmentu liečby
každého pacienta založenom na individuálnom posúdení pomeru prínosu
k rizikám.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné použitie s inými bisfosfonátmi je kontraindikované.

Je zaznamenané, že sa klodronát spájal s dysfunkciou obličiek ak sa
používal súbežne s nesteroidnými antiflogistikami (NSAIDs), najčastejšie
diklofenakom.

Pri súbežnom podávaní klodronátu a aminoglykozidov je potrebná opatrnosť z
dôvodu zvýšeného rizika hypokalciémie.

Pri súbežnom podávaní estramustínfosfátu s klodronátom sa hlásilo zvýšenie
sérovej koncentrácie estramustínfosfátu o maximálne 80 %.

Klodronát tvorí ťažko rozpustné komplexy s dvojmocnými katiónmi. Preto sa
klodronát nemá užívať súbežne s potravinami alebo liekmi obsahujúcimi
dvojmocné katióny (napr. antacidá alebo prípravky s obsahom železa).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Aj keď u zvierat klodronát prechádza placentárnou bariérou, nie je známe,
či prechádza do ľudského plodu. Nie je tiež známe, či klodronát môže u ľudí
zapríčiniť poškodenie plodu alebo ovplyvniť reprodukciu. Preto klodronát
nesmú užívať gravidné ženy, pokiaľ terapeutický prínos jasne neprevyšuje
akékoľvek riziká.

Laktácia

Nie je známe, či sa klodronát vylučuje do materského mlieka. Pretože sa
veľa liekov vylučuje do materského mlieka a pretože existuje možnosť vzniku
klinicky významných nežiaducich účinkov klodronátu u dojčeného dieťaťa,
počas liečby klodronátom sa dojčenie neodporúča.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nie je známe.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom je hnačka, ktorá je zvyčajne
mierna a vyskytuje sa častejšie po vyšších dávkach.

V randomizovanom placebom kontrolovanom klinickom skúšaní skúmajúcom
prevenciu vzniku kostných metastáz pri primárnom operovateľnom karcinóme
prsníka sa hodnotilo z hľadiska bezpečnosti 1079 pacientok a jedinou
nežiaducou udalosťou, ktorá sa významne častejšie vyskytla u pacientok
v skupine s klodronátom (1600 mg denne počas 2 rokov) v porovnaní so
skupinou s placebom bola mierna hnačka. V randomizovanom placebom
kontrolovanom klinickom skúšaní s 5592 pacientmi všetkými vo veku 75 rokov
alebo staršími, ktorí užívali 800 mg klodronátu denne počas 3 rokov na
prevenciu osteoporotických fraktúr bola v porovnaní s placebom častejšia
iba hnačka, nauzea a vracanie.

V súvislosti s perorálnou aj intravenóznou liečbou sa môžu vyskytnúť
nasledovné nežiaduce reakcie, i keď frekvencia reakcií môže byť odlišná.

|Trieda orgánových |Časté (>1/100 až <1/10)|Zriedkavé (>1/10 000 až |
|systémov | |<1/1 000) |
|Poruchy metabolizmu|asymptomatická |symptomatická |
|a výživy |hypokalciémia |hypokalciémia, |
| | |zvýšený parathormón |
| | |v sére v súvislosti so |
| | |znížením vápnika v sére,|
| | | |
| | |zvýšená alkalická |
| | |fosfatáza v sére* |
|Poruchy |hnačka | |
|gastrointestinálneh|nauzea | |
|o traktu |vracanie | |
|Poruchy pečene |zvýšené transaminázy |zvýšené transaminázy |
|a žlčových ciest |zvyčajne v normálnom |prekračujúce dvojnásobok|
| |rozmedzí |normálneho rozmedzia, |
| | |ktoré nie je spojené s |
| | |abnormálnou funkciou |
| | |pečene |
|Poruchy kože | |reakcia precitlivenosti |
|a podkožného | |prejavujúca sa ako kožná|
|tkaniva | |reakcia |

* u pacientov s metastatickým ochorením môže byť tiež dôsledkom
ochorenia pečene a kostí
zvyčajne mierne

Nežiaduce účinky hlásené po uvedení lieku na trh

. Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Zhoršenie respiračnej funkcie u pacientov s astmou citlivých na kyselinu
acetylsalicylovú. Reakcie precitlivenosti prejavujúce sa ako respiračné
poruchy.

. Poruchy obličiek a močových ciest

Zhoršenie funkcie obličiek (zvýšený kreatinín v sére a proteinúria),
závažné poškodenie obličiek, najmä po rýchlej intravenóznej infúzii
vysokých dávok klodronátu.
Hlásili sa ojedinelé prípady zlyhania obličiek, v zriedkavých prípadoch
končiace smrťou, najmä pri súbežnom používaní s nesteroidnými
antiflogistikami (NSAIDs), najčastejšie diklofenakom.

. Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Hlásili sa ojedinelé prípady osteonekrózy čeľuste, najmä u pacientov, ktorí
sa predtým liečili aminobisfosfonátmi, ako je zoledronát a pamidronát
(pozri tiež časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
U pacientov, ktorí užívali Bonefos sa hlásila závažná bolesť kostí, kĺbov
a/alebo svalov. Tieto hlásenia sa však nevyskytovali často
a v randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách neboli zrejmé rozdiely
medzi pacientmi liečenými placebom a Bonefosom.
Po začatí užívania Bonefosu nástup výskytu symptómov kolísal medzi dňami až
niekoľkými mesiacmi.

Na popis určitej reakcie, jej synoným a súvisiacich stavov sa použili
najvhodnejšie termíny podľa klasifikácie MedDRA.

Nežiaduce reakcie uvedené v časti 4.8 Nežiaduce účinky sú založené na
verzii 8.1 MedDRA.

4.9. Predávkovanie

. Symptómy

Po vysokých intravenóznych dávkach klodronátu sa hlásil zvýšený kreatinín
v sére a porucha funkcie obličiek.

. Liečba

Liečba predávkovania má byť symptomatická. Má sa zabezpečiť adekvátna
hydratácia a majú sa monitorovať renálne funkcie a sérové kalcium.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapetická skupina: Liečivá ovplyvňujúce stavbu a mineralizáciu
kostí, bisfosfonáty, kyselina klodrónová
ATC kód: M05BA02

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Klodronát je chemicky definovaný ako bisfosfonát a je analógom prirodzeného
pyrofosfátu. Bisfosfonáty majú silnú afinitu k mineralizovaným tkanivám,
ako je kosť. /In vitro/ inhibujú precipitáciu fosforečnanu vápenatého,
blokujú jeho premenu na hydroxyapatit, oddiaľujú agregáciu kryštálov
apatitu do väčších kryštálov a spomaľujú rozpúšťanie týchto kryštálov.

Najdôležitejším mechanizmom účinku klodronátu je však jeho inhibičný efekt
na osteoklastickú kostnú resorpciu. Klodronát brzdí kostnú resorpciu
indukovanú rôznymi spôsobmi. U potkanov v období rastu táto inhibícia
kostnej resorpcie vysokými dávkami klodronátu zapríčiňuje rozšírenie
metafýz dlhých kostí.

U potkanov po ovariektómii je kostná resorpcia inhibovaná už v dávke 3
mg/kg podávanej subkutánne raz týždenne. Vo farmakologických dávkach
klodronát zabraňuje zníženiu pevnosti kosti. Farmakologická účinnosť
klodronátu sa dokázala na rôznych typoch predklinických experimentálnych
modeloch osteoporózy vrátane nedostatku estrogénov. Dokázalo sa , že
klodronát v závislosti od dávky inhibuje kostnú resorpciu bez škodlivých
účinkov na mineralizáciu alebo na iné aspekty kvality kosti. Klodronát
inhiboval kostnú resorpciu aj pri experimentálnej renálnej osteodystrofii.

Schopnosť klodronátu inhibovať kostnú resorpciu u ľudí sa potvrdila
histologickými, kinetickými a biochemickými štúdiami. Avšak presné
mechanizmy inhibície kostnej resorpcie sú čiastočne neznáme. Klodronát
potláča aktivitu osteoklastov, pričom redukuje koncentrácie vápnika v sére
a urinárnu exkréciu vápnika a hydroxyprolínu. U pre a postmenopauzálnych
žien s karcinómom prsníka klodronát zabraňoval strate kostnej hmoty
v bedrách a v driekovej chrbtici. Ak sa klodronát používa samotný v dávkach
inhibujúcich kostnú resorpciu, nepozoroval sa u ľudí žiaden vplyv na
normálnu mineralizáciu kosti. U pacientov s karcinómom prsníka a
mnohopočetným myelómom sa pozoroval pokles rizika fraktúr. Dokázalo sa , že
klodronát znižuje výskyt kostných metastáz pri primárnom karcinóme prsníka.
V klinických skúšaniach skúmajúcich prevenciu kostných metastáz u pacientov
s primárnym operovateľným karcinómom prsníka sa liečba klodronátom spájala
aj so znížením mortality.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

. Absorpcia

Tak ako u iných bisfosfonátov aj pri klodronáte je gastrointestinálna
absorpcia nízka, asi 2 %. Absorpcia klodronátu je rýchla, maximálna sérová
koncentrácia po jednorazovej perorálnej dávke sa dosiahne za 30 minút. Pri
súbežnom užití s jedlom alebo liekmi obsahujúcimi dvojmocné katióny je
absorpcia klodronátu zanedbateľná z dôvodu jeho silnej afinity k vápniku
alebo iným dvojmocným katiónom. V štúdii, kde sa použilo podávanie
klodronátu 2 hodiny pred raňajkami ako referenčná liečba znížil interval
dávka – raňajky 1 hodinu alebo 0,5 hodiny biologickú dostupnosť klodronátu,
no rozdiel nebol štatisticky významný (relatívna biologická dostupnosť 91 %
prípadne 69 %). Naviac v gastrointestinálnej absorpcii klodronátu existujú
veľké inter- a intraindividuálne rozdiely. Napriek veľkému
intraindividuálnemu kolísaniu v absorpcii klodronátu, zostáva expozícia
klodronátu počas dlhodobej liečby konštantná.

. Distribúcia a eliminácia

Väzba klodronátu na plazmatické bielkoviny je nízka a distribučný objem je
20-50 litrov. Eliminácia klodronátu zo séra je charakterizovaná dvoma jasne
rozlíšenými fázami: distribučná fáza s polčasom okolo 2 hodín a eliminačná
fáza, ktorá je veľmi pomalá, pretože klodronát sa silne viaže na kosť.
Klodronát je eliminovaný najmä obličkami. Okolo 80 % absorbovaného
klodronátu sa objaví v moči v priebehu niekoľkých dní. Liečivo viazané na
kosť (asi 20 % absorbovaného množstva) sa vylučuje pomalšie a renálny
klírens je okolo 75 % plazmatického klírensu.

. Charakteristika u pacientov

Pretože klodronát pôsobí na kosť, nie je tu jasný vzťah medzi
koncentráciami klodronátu v plazme alebo v krvi a terapeutickým účinkom,
ani nežiaducimi účinkami. Okrem renálnej insuficiencie, ktorá znižuje
renálny klírens klodronátu, farmakokinetický profil nie je ovplyvnený
žiadnym známym faktorom, týkajúcim sa veku, metabolizmu liečiva alebo iných
patologických stavov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

. Akútna toxicita

Štúdie s jednorazovými dávkami na myšiach a potkanoch poskytli nasledovné
hodnoty LD50.

Perorálne podanie ( 3600 mg/kg (myš)
2200 mg/kg (potkan)

Intravenózne podanie 160 mg/kg (myš)
120 mg/kg (potkan)

Klinické príznaky akútnej toxicity u myší a potkanov zahŕňajú zníženú
motorickú aktivitu, kŕče, bezvedomie a dyspnoe. Pre morča bola intravenózna
dávka 240 mg/kg toxická po dvoch alebo troch infúziách.

. Systémová tolerancia

Štúdie toxicity po opakovanom podávaní trvajúce 2 týždne až 12 mesiacov sa
vykonali na potkanoch a morčatách. Vo všetkých štúdiách sa hlásilo málo
úhynov. Intravenózne podanie bolo pre potkanov letálne pri denných dávkach
140 a 160 mg/kg po 1-7 dňoch. U morčaťa intravenózna denná dávka 80 mg/kg
po 7-13 dňoch vyvolala vracanie a celkovú slabosť pred uhynutím. Pri
perorálnych denných dávkach 100-480 mg/kg u potkanov a 800 mg/kg u morčiat
nebola zaznamenaná mortalita, vzťahujúca sa na skúšané liečivo.

V štúdiách toxicity sa pozoroval účinok klodronátu na nasledovné orgány
(pozorované zmeny sú uvedené v zátvorke): kosti (skleróza súvisiaca s
farmakologickými účinkami klodronátu), gastrointestinálny trakt (iritácia),
krv (lymfopénia, ovplyvnenie hemostázy), obličky (dilatované tubuly,
proteinúria) a pečeň (zvýšenie sérových transamináz).

. Reprodukčná toxicita

V pokusoch na zvieratách klodronát nevyvolal poškodenie plodu, ale veľké
dávky znižovali samčiu fertilitu. Po mesačnom subkutánnom podávaní
klodronátu novonarodeným potkanom sa pozorovali zmeny skeletu
pripomínajúce osteopetrózu. Tieto zmeny súvisia s farmakologickými účinkami
klodronátu.

. Genotoxický potenciál, karcinogenita

Pre klodronát sa nepotvrdil genotoxický potenciál. V štúdiách na potkanoch
a myšiach sa nepozorovali karcinogénne účinky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: kremičitá mikrokryštalická celulóza (zložená je zo zmesi
mikrokryštalickej celulózy a koloidného oxidu kremičitého), kroskarmelóza,
kyselina stearová, magnéziumstearát.

Obal tablety: Opadry II biela (obsahuje makrogol 3350 (PEG),
polyvinylakohol, čistenú vodu, mastenec, oxid titaničitý (E 171)).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote 15 – 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister Al/PVC, písomná informácia pre používateľov, škatuľka
Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky

Všetky lieky uchovávajte náležite a mimo dosahu a detí.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Oy
Pansiontie 47
20210 Turku
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

87/0366/00-S


9. DÁTUM REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

04.12.2000


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
október 2011