Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k oznámeniu o zmene v registrácii, ev.č.: 2011/05394

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Aggrenox, 200 mg/25 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním



dipyridamol/kyselina acetylsalicylová



Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:

1. Čo je Aggrenox a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Aggrenox
3. Ako užívať Aggrenox
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Aggrenox
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE AGGRENOX A NA ČO SA POUŽÍVA

Názov Vášho lieku je Aggrenox, 200 mg/25 mg tvrdé kapsuly s riadeným
uvoľňovaním. Aggrenox obsahuje dve liečivá, dipyridamol a kyselinu
acetylsalicylovú, ktoré zabraňujú odlišným mechanizmom vytváraniu krvných
zrazením v cievach a normalizujú životnosť krvných doštičiek.

Aggrenox je indikovaný na zníženie rizika ischemickej cievnej mozgovej
príhody u pacientov, ktorí prekonali tranzitórny ischemický atak alebo
ischemickú cievnu mozgovú príhodu.

2. SKÔR AKO UŽIJETE AGGRENOX

Neužívajte AGGRENOX:

- keď ste alergický (precitlivený) na dipyridamol, kyselinu
acetylsalicylovú, salicyláty alebo na niektorú z ďalších zložiek
lieku Aggrenox;
- keď trpíte aktívnymi žalúdočnými alebo dvanástnikovými vredmi;
- keď trpíte poruchami krvácania;
- keď ste tehotná v poslednom trimestri;
- keď trpíte zriedkavým dedičným ochorením, pri ktorom môže byť
inkompatibilita na pomocné látky lieku (prosím, pozrite si “Dôležité
informácie o niektorých zložkách Aggrenoxu“).


Buďte zvlášť opatrný pri užívaní AGGRENOXU

- keď máte zvýšené riziko krvácania, Váš lekár Vám odporučí
pozorne sledovať všetky príznaky krvácania vrátane skrytého krvácania
(ako pri ďalších antiagreganciách);
- keď súbežne užívate ďalšie lieky, ktoré môžu zvýšiť riziko
krvácania, ako sú antiagreganciá (napr. klopidogrel, tiklopidín) alebo
selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI a skupina
antidepresívnych liekov);
- keď máte bolesti hlavy alebo bolesti hlavy migrenózneho
charakteru (hlavne na začiatku liečby Aggrenoxom), nesmiete ich liečiť
analgetickými dávkami kyseliny acetylsalicylovej;
- keď trpíte závažným ochorením koronárnych artérií (zúžením alebo
blokádou ciev, ktoré dodávajú kyslík srdcovému svalu), vrátane
nestabilnej angíny;
- keď ste nedávno prekonali infarkt myokardu;
- keď trpíte ľavou komorovou – subválnou aortálnou stenózou alebo
hemodynamickou nestabilitou;
- keď trpíte astmou, alergickou rinitídou alebo nosovými polypmi;
- keď trpíte chronickými alebo opakujúcimi sa žalúdočnými alebo
dvanástnikovými ťažkosťami;
- keď máte zhoršenú funkciu obličkových alebo pečeňových funkcií;
- keď Vám bol diagnostikovaný nedostatok glukózy-6-fosfát dehydrogenázy
(veľmi zriedkavá porucha chémie vnútorných orgánov)?
- keď ste precitlivený na nesteroidné protizápalové lieky;
- keď trpíte na chorobu svalov nazývanú myasténia gravis (je potrebná
úprava dávky).


Prosím, oznámte lekárovi, ak trpíte na niektoré z vyššie uvedených
ochorení.

Bol hlásený malý počet prípadov, u ktorých sa preukázalo, že nekonjugovaný
dipyridamol v rôznom rozsahu prenikol do žlčníkových kameňov. Nie sú
dôkazy, že by dipyridamol bol iniciačným faktorom vzniku žlčníkových
kameňov.

Dávka kyseliny acetylsalicylovej v lieku Aggrenox nebola skúmaná
v sekundárnej prevencii infarktu myokardu.

U detí je možná súvislosť s podávaním kyseliny acetylsalicylovej a výskytom
Reyovho syndrómu. Reyov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré
postihuje mozog a pečeň, a môže skončiť smrťou. Preto sa Aggrenox nesmie
podávať deťom a mladistvým s horúčkovitými stavmi alebo vírusovým
infekciami s alebo bez teploty, nakoľko existuje riziko rozvoja Reyovho
syndrómu.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte
to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Dipyridamol

- zvyšuje plazmatické hladiny a kardiovaskulárne účinky adenozínu. Váš
lekár preto musí vziať do úvahy aj úpravu dávkovania adenozínu;
- môže zvýšiť účinky liekov, ktoré znižujú krvný tlak;
- môže pôsobiť proti účinkom inhibítorov cholinesterázy (lieky podávané
pacientom s ochorením svalstva – myasténia gravis) a tým môže
potenciálne zhoršiť toto ochorenie.

Pridanie dipyridamolu ku kyseline acetylsalicylovej nezvyšuje incidenciu
výskytu prípadu krvácania.
Keď bol dipyridamol podávaný súčasne s warfarínom, nebol zaznamenaný
častejší výskyt ani zvýšená závažnosť krvácaní, ako keď bol warfarín
podávaný samostatne.

Kyselina acetylsalicylová

- zvyšuje účinok antikoagulacií (lieky napr. deriváty kumarínu
a heparínu), antiagregancií (napr. klopidogrel, tiklopidín) a
kyseliny valproovej a fenytoínu, čo môže vyústiť do zvýšeného rizika
nežiaducich účinkov;
- zvyšuje frekvenciu gastro-intestinálnych nežiaducich účinkov, keď je
súčasne podávaná s NSAID alebo kortikosteroidmi;
- zvyšuje účinok liekov znižujúcich cukor v krvi;
- zvyšuje toxicitu metotrexátu;
- môže znížiť natriuretický účinok spironolaktónu a inhibovať účinok
urikosurických látok (napr. probenecid, sulfinpyrazón).

Selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu (SSRI) môžu zvýšiť
riziko krvácania.

Súčasné podávanie ibuprofénu, ale pravdepodobne nie ostatných nesteroidných
protizápalových liekov alebo paracetamolu, môže u pacientov so zvýšeným
kardiovaskulárnym účinkom obmedziť prospešné kardiovaskulárne účinky
kyseliny acetylsalicylovej.

Užívanie Aggrenoxu s jedlom a nápojmi
Aggrenox sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla, prehĺtať sa majú vždy
celé kapsuly, bez rozhryzenia.

Súbežné požívanie alkoholu vedie k zvýšenému riziku gastro-intestinálnych
vedľajších účinkov, najmä v prípadoch chronického požívania alkoholu.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojim lekárom alebo
lekárnikom.

Dipyridamol a salicyláty sa vylučujú do materského mlieka.

Aggrenox sa môže podávať len počas včasných štádií tehotenstva alebo
dojčenia, ak to lekár uzná za vhodné vzhľadom na pomer prínosu a rizika.
Aggrenox sa nesmie podávať v treťom trimestri tehotenstva.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách AGGRENOXU

Ak máte intoleranciu na niektoré cukry, poraďte sa s Vašim lekárom predtým
ako užijete tento liek. Tento liek obsahuje 106 mg laktózy a 22,5 mg
sacharózy na maximálnu odporúčanú dennú dávku. Pacienti so zriedkavými
dedičnými problémami intolerancie fruktózy a/alebo intolerancie galaktózy
ako napr. galaktosémia nemajú užívať tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ AGGRENOX

Vždy užívajte Aggrenox presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára. Zvyčajná dávka je jedna kapsula
dvakrát denne, zvyčajne jedna ráno a jedna večer.

Kapsuly sa majú prehĺtať celé bez rozhryzenia a zapiť pohárom vody,
s jedlom alebo bez jedla.

/Úprava dávkovanie v prípade neznesiteľnej bolesti hlavy/
V prípade neznesiteľnej bolesti hlavy na začiatku liečby, Váš lekár môže
zmeniť liečbu na jednu kapsulu večer a nízku dávku kyseliny
acetylsalicylovej ráno. Keď sa bolesť hlavy zníži v priebehu pokračovania
v liečbe, Váš lekár Vás vráti k bežnému dávkovaniu, obvykle po prvom
týždni.

AGGRENOX sa neodporúča u detí.

Ak užijete viac AGGRENOXU ako máte
Ak užijete viac Aggrenoxu ako máte, poraďte sa so svojim lekárom alebo
lekárnikom.

Znaky a príznaky predávkovania dipyridamolom sú pocit tepla, sčervenanie
kože, potenie, nepokoj, pocit slabosti, závraty, bolesť v hrudi, pokles
krvného tlaku a tachykardia.

Znaky a symptómy mierneho akútneho predávkovania kyselinou
acetylsalicylovou sú hyperventilácia, hučanie v ušiach, nauzea, vracanie,
poruchy videnia a sluchu, závraty a stavy zmätenosti.

Závraty a hučanie v ušiach môžu byť symptómy predávkovania hlavne u
starších pacientov.

Ak zabudnete užiť AGGRENOX
Ak zabudnete užiť Aggrenox, užite dávku len čo si spomeniete, ale
neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú. Potom užite
ďalšiu dávku ako obvykle.

Ak prestanete užívať AGGRENOX
Predtým ako prestanete užívať Aggrenox, poraďte sa so svojim lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Aggrenox môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Používa sa nasledovná klasifikácia frekvencie výskytu:
veľmi časté: viac ako 1 z 10 pacientov;
časté: viac ako 1 zo 100 pacientov, ale menej ako 1 z 10 pacientov;
menej časté: viac ako 1 z 1 000 pacientov, ale menej ako 1 zo 100
pacientov;
zriedkavé: viac ako 1 z 10 000 pacientov, ale menej ako 1 z 1 000
pacientov;
veľmi zriedkavé: menej ako 1 z 10 000 pacientov alebo neznáme (nedajú sa
odhadnúť z dostupných údajov)


/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
Neznáme: Predĺženie času krvácania

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Časté: Zhoršenie príznakov srdcovo-cievnych ochorení, krátkodobá
strata vedomia (synkopa)
Menej časté: Tachykardia

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Časté: Nedostatok červených krviniek
Zriedkavé: Zníženie počtu krvných doštičiek, znížená koncentrácia
červeného krvného farbiva (hemoglobínu), anémia z nedostatku
železa ako následok skrytého krvácania z gastrointestinálneho
traktu

/Poruchy nervového systému/
Veľmi časté: Bolesti hlavy, závraty
Časté: Krvácanie do mozgu, bolesti hlavy migrenózneho charakteru
(najmä na začiatku liečby)

/Poruchy oka/
Menej časté: Krvácanie do oka (vnútroočné krvácanie)

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Časté : Krvácanie z nosa

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Veľmi časté: Porucha trávenia, hnačka, nauzea, bolesť brucha
Časté: Vracanie, krvácanie z tráviaceho traktu
Menej časté: Žalúdočné a dvanástnikové vredy
Zriedkavé: Erozívna gastritída (ťažký zápal žalúdka)

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Neznáme/:/ Kožné krvácanie zahŕňajúce modriny, pomliaždeniny a lokálne
opuchy vyplnené krvou

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Časté: Bolesť svalov

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/
Neznáme: Zvýšené krvácanie počas a po chirurgickom zákroku

/Poruchy ciev/
Menej časté: Nízky krvný tlak, návaly horúčavy

/Poruchy imunitného systému/
Časté: Alergické reakcie zahŕňajúce kožné vyrážky, žihľavku, sťažené
dýchanie a angioedém (náhly opuch kože a slizníc ktorý môže
spôsobiť sťažené dýchanie)

Okrem týchto nežiaducich účinkov uvádzaných pre Aggrenox, sú pre jednotlivé
liečivá tiež nižšie uvádzané nežiaduce účinky, tie však doteraz pre
Aggrenox ešte neboli hlásené.

/Dipyridamol/
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri monoterapii dipyridamolu sú:

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Dipyridamol sa ukladá do žlčnikových kameňov.

/Kyselina acetylsalicylová/
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri monoterapii kyseliny acetylsalicylovej
sú:

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
Zmeny laboratórnych testov (abnormálne funkcie pečeňových testov, zvýšená
hladina kyseliny močovej v krvi – (môže viesť ku dne), predĺžený
protrombínový čas).

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Nepravidelný tep srdca (arytmia).

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Porucha zrážania krvi zahŕňajúca ťažkú formu postihujúcu celé telo.

/Poruchy nervového systému/
Agitácia, opuch mozgu, apatia, záchvaty.

/Poruchy ucha a labyrintu/
Hučanie v ušiach, hluchota.

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Ťažkosti s dýchaním, krvácanie z ďasien, opuch hrtanu, zrýchlené a/alebo
sťažené dýchanie, pľúcny edém (opuch a/alebo nahromadenie tekutiny v
pľúcach).


/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Prederavenie žalúdočného vredu, prederavenie vredu dvanástnika, krv v
stolici, vracanie krvi, zápal pankreasu.

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Zlyhanie obličiek, zápal obličiek, nekróza obličkovej papily (poškodenie
obličiek), výskyt bielkovín v moči.

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Multiformný exsudatívny erytém (tvorba pľuzgierov na koži).

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Rabdomyolýza (poškodenie kostrovo-svalového tkaniva).

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Abnormálne znížená hladina cukru v krvi u detí, abnormálne zvýšená hladina
cukru v krvi, smäd, zvýšené odvádzanie vody z tela (dehydratácia),
abnormálne zvýšená hladina draslíka v krvi, metabolická acidóza (zvýšený
obsah kyslých látok v krvi), respiračná alkalóza (znížená koncentrácia
oxidu uhličitého v plazme).

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Horúčka, znížená telesná teplota.

/Stavy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období/
Predĺženie tehotenstva, predĺžený pôrod, spomalenie rastu plodu, pôrod
mŕtveho plodu, krvácanie pred a po pôrode.

/Poruchy imunitného systému/
Prudké, život ohrozujúce alergické reakcie (najmä u pacientov s astmou).

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Zápal pečene, Reyov syndróm (veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré môže
ovplyvniť mozog a pečeň a môže končiť smrťou).

/Psychické poruchy/
Stavy zmätenosti.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ AGGRENOX

Uchovávajte pri teplote do 30 şC.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Aggrenox po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.


Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte
sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto
opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.






6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Aggrenox obsahuje

- Liečivá sú 200 mg dipyridamolu a 25 mg kyseliny acetylsalicylovej na
kapsulu
- Ďalšie zložky sú: laktóza, mikrokryštalická celulóza, kukuričný škrob,
koloidný oxid kremičitý, tristearan hlinitý, sacharóza, arabská klovatina,
oxid titaničitý, mastenec, kyselina vínna, povidón, metylakrylátový
kopolymér S 100, hydroxymetylcelulóza, triacetin, dimetikón, kyselina
stearová, želatína, žltý oxid železitý (E 172), červený oxid železitý
(E172).

Ako AGGRENOX vyzerá a obsah balenia

Biela PP liekovka s bielym plastovým uzáverom s vysušovadlom a detskou
poistkou (proti ľahkému otvoreniu), papierová škatuľka, písomná informácia
pre používateľov.

/Veľkosť balenia:/ 30 alebo 60 kapsúl s riadeným uvoľňovaním.


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:

Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v októbri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 K OZNÁMENIU O ZMENE V REGISTRÁCII, EV.Č.: 2011/05394



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Aggrenox, 200 mg/25 mg tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU

1 tvrdá kapsula s riadeným uvoľňovaním obsahuje:
dipyridamolum 200 mg
acidum acetylosalicylicum 25 mg
Ďalšie zložky: 1 tvrdá kapsula s riadeným uvoľňovaním obsahuje 53 mg
laktózy a 11,25 mg sacharózy.

Pre úplný zoznam pomocných látok pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním

Tvrdé kapsuly s riadeným uvoľňovaním, vrchná časť kapsuly je hnedo –
červená, spodná časť je slonovinovo bielej farby.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Aggrenox je indikovaný na zníženie rizika ischemickej cievnej mozgovej
príhody u pacientov, ktorí prekonali tranzitórny ischemický atak alebo
ischemickú cievnu mozgovú príhodu.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Odporúčaná dávka je jedna kapsula dvakrát denne, zvyčajne jedna ráno
a jedna večer s jedlom alebo bez jedla.
Kapsuly sa majú prehĺtať celé bez rozhryzenia a zapiť pohárom vody.
Aggrenox sa neodporúča podávať deťom.

/Alternatívny režim v prípade netolerovateľných bolestí hlavy:/
V prípade netolerovateľných bolesti hlavy počas zahájenia liečby, prejdite
na jednu kapsulu večer a nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej (ASA) ráno.
Pretože nie sú záverečné výsledky s týmto režimom a bolesť hlavy sa stáva
počas ďalšieho pokračovania v liečbe menším problémom, pacienti sa majú
vrátiť k pôvodnému režimu čo najskôr ako je to možné, obvykle do jedného
týždňa.

4.3. Kontraindikácie

. Hypersenzitivita na niektorú zložku lieku alebo na salicyláty
. Pacienti s aktívnymi žalúdočnými alebo dvanástnikovými vredmi alebo
s poruchami krvácania
. Tehotenstvo počas tretieho trimestra

Užívanie lieku je kontraindikované v prípade zriedkavého dedičného
ochorenia, pri ktorom môže byť inkompatibilita s pomocnými látkami lieku
(prosím, pozrite si „Osobitné upozornenia“).


4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania, rovnako pri ostatných látkach pôsobiacich
proti agregácii krvných doštičiek, sa má Aggrenox pri zvýšenom riziku
krvácania používať s opatrnosťou. Pacienti by mali byť pozorne sledovaní na
všetky znaky krvácania, vrátane skrytého krvácania.

Opatrnosť sa odporúča u pacientov, ktorým je súčasne podávaný liek, ktorý
by mohol zvýšiť riziko krvácania, ako sú látky proti agregácii krvných
doštičiek (napr. klopidogrel, tiklopidín) alebo selektívne inhibítory
spätného vychytávania serotonínu (SSRI).
Bolesti hlavy alebo bolesti hlavy migrenózneho charakteru, ktoré sa môžu
objaviť, najmä na začiatku liečby Aggrenoxom, sa nesmú liečiť analgetickými
dávkami kyseliny acetylsalicylovej.

Okrem iných vlastností dipyridamol účinkuje ako vazodilatans. Pacienti so
závažným ochorením koronárnych artérií, vrátane nestabilnej angíny a
pacienti ktorí nedávno prekonali infarkt myokardu, pacienti so
subvalvulárnou aortálnou stenózou alebo s hemodynamickou nestabilitou
(napr. dekompenzované zlyhanie srdca) ho majú užívať opatrne.

Klinická prax naznačuje, že pacienti liečení perorálne podávaným
dipyridamolom, u ktorých sú zároveň potrebné farmakologické záťažové testy
s intravenózne podávaným dipyridamolom, majú prerušiť užívanie perorálneho
dipyridamolu po dobu 24 hodín pred záťažovými testami. Ak tak neurobia,
citlivosť na test sa môže znížiť.

Po zmenách v dávkovaní dipyridamolu môže byť u pacientov s myasténiou
gravis potrebná úprava liečby (pozri časť 4.5 „Liekové a iné interakcie“).

Bol hlásený malý počet prípadov, u ktorých sa preukázalo, že nekonjugovaný
dipyridamol v rôznom rozsahu prenikol do žlčníkových kameňov (až do 70%
suchej hmotnosti kameňa). Boli to starší pacienti s preukázanou
ascendentnou cholangitídou, ktorí boli viac rokov liečení perorálne
podávaným dipyridamolom. Nie sú dôkazy, že by u týchto pacientov bol
dipyridamol iniciačným faktorom vzniku žlčníkových kameňov. Je možné, že
bakteriálna deglukoronizácia konjugovanej formy dipyridamolu v žlči môže
byť mechanizmom zodpovedným za prítomnosť dipyridamolu v žlčníkových
kameňoch.

Vzhľadom na prítomnosť kyseliny acetylsalicylovej ako zložky lieku treba
Aggrenox podávať opatrne pacientom s astmou, alergickou rinitídou,
nosovými polypmi, chronickými alebo opakujúcimi sa žalúdočnými alebo
dvanástnikovými ťažkosťami, zhoršením obličkových alebo pečeňových funkcií
alebo nedostatkom glukóza-6-fosfát dehydrogenázy.

Navyše sa odporúča zvýšená opatrnosť u pacientov s hypersenzitivitou na
nesteroidné protizápalové lieky.

Dávka kyseliny acetylsalicylovej v lieku Aggrenox nebola skúmaná
v sekundárnej prevencii infarktu myokardu.

U detí je možná súvislosť s podávaním acetylosalicylovej kyseliny
a výskytom Reyovho syndrómu.
Z dôvodu rizika vzniku Reyovho syndrómu sa Aggrenox nesmie použiť u detí
a dospievajúcich s horúčkovitými stavmi, alebo vírusovými ochoreniami
s alebo bez teploty. Reyov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie, ktoré
postihuje mozog a pečeň a môže skončiť fatálne.

Tento liek obsahuje 106 mg laktózy a 22,5 mg sacharózy na maximálne
odporúčanú dennú dávku. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
intolerancie fruktózy a/alebo intolerancie galaktózy ako napr. galaktosémia
nemajú tento liek užívať.

4.5. Liekové a iné interakcie

Keď sa dipyridamol užíva v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou alebo
s warfarínom, musia sa dodržiavať ustanovenia týkajúce sa preventívnych
opatrení, upozornení a znášanlivosti týchto preparátov.

Ukázalo sa, že kyselina acetylsalicylová zvyšuje účinok antikoagulancií
(napr. deriváty kumarínu a heparínu), antiagregancií (napr. klopidogrel,
tiklopidín), kyseliny valproovej a fenytoínu, čo môže vyústiť do zvýšeného
rizika nežiaducich účinkov. Selektívne inhibítory spätného vychytávania
serotonínu (SSRI) môžu zvýšiť riziko krvácania.

Takisto sa zvyšujú gastro-intestinálne nežiaduce účinky, keď je kyselina
acetylsalicylová podávaná súčasne s NSAID, kortikosteroidmi alebo pri
chronickom požívaní alkoholu. Pridanie dipyridamolu ku kyseline
acetylsalicylovej nezvyšuje incidenciu výskytu prípadov krvácania.

Dipyridamol zvyšuje plazmatické hladiny a kardiovaskulárne účinky
adenozínu. Musí sa vziať preto do úvahy aj úprava dávkovania adenozínu.

Keď sa dipyridamol podával súčasne s warfarínom, nezaznamenal sa častejší
výskyt ani zvýšená závažnosť krvácaní, ako keď bol warfarín podávaný
samostatne.

Dipyridamol môže zvýšiť hypotenzívne účinky liekov, ktoré znižujú krvný
tlak a môže pôsobiť proti účinkom inibítorov cholinesterázy a tým môže
potenciálne zhoršiť myasténiu gravis.

Účinok hypoglykemických látok a toxicita metotrexátu sa môže zvýšiť so
súčasným podávaním kyseliny acetylsalicylovej.

Kyselina acetylsalicylová môže znížiť natriuretický účinok spironolaktónu
a inhibovať účinok urikosurických látok (napr. probenecid, sulfinpyrazón).

Súčasné podávanie ibuprofénu, ale pravdepodobne nie ostatných nesteroidných
protizápalových liekov alebo paracetamolu, môže u pacientov so zvýšeným
kardiovaskulárnym rizikom obmedziť prospešné kardiovaskulárne účinky
aspirínu.

4.6. Požívanie v gravidite a počas laktácie

Neexistuje dostatok údajov o bezpečnosti užívania dipyridamolu a nízkych
dávok kyseliny acetylsalicylovej počas tehotenstva. Predklinické štúdie
nepreukázali žiadne riziko (pozri časť 5.3 Predklinické údaje
o bezpečnosti).

Dipyridamol a salicyláty sa vylučujú do materského mlieka.

Aggrenox sa môže podávať len počas včasných štádií tehotenstva alebo
dojčenia, ak to lekár uzná za vhodné vzhľadom na pomer prínosu a rizika.
Aggrenox je kontraindikovaný v treťom trimestri tehotenstva.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

4.8. Nežiaduce účinky

Na definovanie profilu nežiaducich účinkov lieku Aggrenox boli použité dve
veľké štúdie (ESPS-2, PRoFESS), ktoré zahrňovali celkovo 26 934 pacientov,
z ktorých 11 831 pacientov bolo zaradených do skupiny liečenej Aggrenoxom.
Navyše sa tu uvádzajú aj nežiaduce účinky, ktoré boli definované z bežného
hlásenia udalostí.
Vzhľadom na rozmanitosť kódového systému sú prípady krvácania rozdelené
podľa niekoľkých systémových triedení orgánov (SOC); skrátený popis
krvácania je uvedený nižšie v tabuľke č.1.


Tabuľka č.1 Analyzované prípady krvácania sú rozdelené podľa kategórií na
akékoľvek krvácanie, závažné krvácanie, intrakraniálne krvácanie a
gastrointestinálne krvácanie

| |ESPS-2 |PRoFESS |
| |Aggrenox |Placebo |Aggrenox |
|Liečení pacienti (N (%)) |1650 (100) |1649 (100) |10055 (100)|
|Priemerné sledovanie (roky) |1,4 |1,9 |
|Akékoľvek krvácanie (%) |8,7 |4,5 |5,3 |
|Závažné krvácanie (%) |1,6 |0,4 |3,3 |
|Intrakraniálne krvácanie (%) |0,6 |0,4 |1,2* |
|Gastrointestinálne krvácanie |4,3 |2,6 |1,9 |
|(%) | | | |
|* PRoFESS zahŕňa intraokulárne krvácanie (0,2%) |

Nežiaduce účinky Aggrenoxu analyzované podľa systémových triedení orgánov:

Frekvencie podľa konvencií MedDRA:

veľmi časté: >1/10
časté: (1/100 až <1/10
menej časté: (1/1 000 až <1/100
zriedkavé: (1/10 000 až <1/1 000
veľmi zriedkavé: <1/10 000, neznáme (nedajú sa odhadnúť z dostupných
údajov)

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
Neznáme: Predĺženie času krvácania

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Časté: Zhoršenie symptómov srdcovo-cievnych ochorení, synkopa
Menej časté: Tachykardia

/Ochorenia krvi a lymfatického systému/
Časté: Anémia
Zriedkavé: Zníženie počtu krvných doštičiek, trombocytopénia, anémia z
nedostatku železa ako dôsledok skrytého gastrointestinálneho
krvácania

/Poruchy nervového systému/
Veľmi časté: Bolesti hlavy, závraty
Časté: Intrakraniálne krvácanie, bolesti hlavy migrenózneho charakteru
(najmä na začiatku liečby)

/Poruchy oka/
Menej časté: Intraokulárna hemorágia

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Časté : Epistaxa

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Veľmi časté: Porucha trávenia, hnačka, nauzea, bolesť brucha
Časté: Vracanie, gastrointestinálne krvácanie
Menej časté: Žalúdočné a dvanástnikové vredy
Zriedkavé: Erozívna gastritída

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Neznáme/: K/ožné krvácanie zahŕňajúce kontúzie, ekchymózy a hematómy

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Časté: Myalgia

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/
Neznáme: Krvácanie počas a po chirurgickom zákroku

/Poruchy ciev/
Menej časté: Hypotenzia, návaly horúčavy

/Poruchy imunitného systému/
Časté: Alergické prejavy zahŕňajúce kožné vyrážky, žihľavku, závažný
bronchospazmus a angioedém

Okrem týchto nežiaducich účinkov, relevantných pre jednotlivé liečivá, sa
nižšie uvedené nežiaduce účinky vzťahujú aj pre Aggrenox.

/Dipyridamol:/
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri monoterapii dipyridamolu sú:

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Dipyridamol sa inkorporuje do žlčníkových kameňov.

/Kyselina acetylsalicylová/
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené pri monoterapii kyseliny acetylsalicylovej
sú:

/Laboratórne a funkčné vyšetrenia/
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia pečeňových testov, zvýšená
hladina kyseliny močovej v krvi – (môže viesť ku dne), predĺžený
protrombínový čas.

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Arytmia

/Poruchy krvi a lymfatického systému/
Diseminovaná intravaskulárna koagulopatia (DIK)

/Poruchy nervového systému/
Agitácia, opuch mozgu, apatia, konvulzia

/Poruchy ucha a labyrintu/
Tinnitus, hluchota

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Dyspnoe, opuch hrtanu, hyperventilácia, pľúcny edém (opuch a/alebo
nahromadenie tekutiny v pľúcach), tachypnoe

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Krvácanie z ďasien, perforácia žalúdočného vredu, perforácia duodenálneho
vredu, meléna, hemateméza, pankreatitída

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Zlyhanie obličiek, intersticiálny zápal obličiek, nekróza obličkovej
papily, proteinúria

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Erythema multiforme exudativum

/Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva/
Rabdomyolýza

/Poruchy metabolizmu a výživy/
Hypoglykémia u detí, hyperglykémia, smäd, dehydratácia, hyperkalémia,
metabolická acidóza, respiračná alkalóza

/Celkové poruchy a reakcie v mieste podania/
Pyrexia, hypotermia

/Poruchy v gravidite, v šestonedelí a perinatálnom období/
Predĺženie tehotenstva, predĺžený pôrod, hypotrofický novorodenec na
getstačný vek, pôrod mŕtveho plodu, krvácanie pred a po pôrode

/Poruchy imunitného systému/
Anafylaktické reakcie (najmä u pacientov s astmou bronchiale)

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Hepatitída, Reyov syndróm

/Psychiatrické poruchy/
Stavy zmätenosti


4.9. Predávkovanie

Symptómy
Vzhľadom na pomer dávkovania dipyridamolu a kyseliny acetyldsalicylovej sa
predávkovanie pravdepodobne prejaví príznakmi predávkovania dipyridamolom.
Vzhľadom na malý počet pozorovaní sú skúsenosti s predávkovaním
dipyridamolom obmedzené. Môžu sa očakávať symptómy ako pocit tepla,
začervenanie, potenie, nepokoj, pocit slabosti, závraty a anginózne
ťažkosti. Môže byť pozorovaný pokles krvného tlaku a tachykardia.

Znaky a symptómy mierneho akútneho predávkovania kyselinou
acetylsalicylovou sú hyperventilácia, hučanie v ušiach, nauzea, vracanie,
poruchy videnia a sluchu, závraty a stavy zmätenosti.

Závraty a hučanie v ušiach môžu byť symptómy predávkovania hlavne u
starších pacientov.

Liečba
Odporúča sa symptomatická liečba. Je potrebné zvážiť výplach žalúdka.
Podávanie xantínových derivátov (napr. aminofylín) môže zvrátiť
hemodynamické účinky predávkovania dipyridamolom. Vzhľadom na jeho
rozsiahlu distribúciu do tkanív a jeho elimináciu prevažne pečeňou, nie je
k dispozícii metodika, ktorá by urýchlila elimináciu dipyridamolu
z organizmu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakologická skupina: Antiagreganciá
ATC kód: B01AC30

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Antitrombotický účinok kombinácie kyseliny acetylsalicylovej a dipyridamolu
je založený na odlišnom mechanizme účinku.

Kyselina acetylsalicylová ireverzibilne inaktivuje enzým cyklooxygenázu
v krvných doštičkách a tak zabraňuje vytváraniu tromboxanu A2, silného
induktora agregácie krvných doštičiek a vazokonstrikcie.

Dipyridamol inhibuje vychytávanie adenozínu červenými krvinkami, krvnými
doštičkami a endoteliálnymi bunkami /in vitro/ aj /in vivo/. Inhibícia
predstavuje až 80% vo svojom maxime a vyskytuje sa v závislosti
od terapeutických koncentrácií (0,5 – 2 mcg/ml). Následne zvýšená
koncentrácia adenozínu lokálne účinkuje na A2-receptore krvnej doštičky,
stimuluje jej adenylátcyklázu a tým zvyšuje hladinu cAMP krvných doštičiek.

Následkom je inhibícia agregácie krvných doštičiek, ktorá býva vyvolaná
odpoveďou na rôzne stimuly ako trombocyty aktivujúci faktor (PAF), kolagén
a adenozíndifosfát (ADP). Inhibícia agregácie krvných doštičiek znižuje ich
spotrebu a udržuje ich počet vo fyziologických hodnotách. Navyše má
adenozín vazodilatačný účinok, čo je jeden z mechanizmov, ktorými
dipyridamol spôsobuje vazodilatáciu.

Dokázalo sa, že dipyridamol tiež redukuje denzitu povrchových
protrombotických proteínov (PAR -1: trombínový receptor) trombocytov
a zároveň redukuje hladinu C-reaktívneho proteínu (CRP) a von
Willebrandovho faktora (vWf). /In vitro/ pozorovania dokázali, že dipyridamol
selektívne inhibuje zápalové cytokíny (MCP-1 a MMP-9) pochádzajúce
z interakcie trombocyty–monocyty.

Dipyridamol inhibuje fosfodiesterázu (PDE) v rôznych tkanivách.

Zatiaľ čo inhibícia cAMP-PDE je slabá, terapeutické hladiny inhibujú cGMP-
PDE a tým zvyšujú nárast koncentrácie cGMP, produkovaného prostredníctvom
EDRF (endoteliálny relaxačný faktor, identifikovaný ako NO).

Dipyridamol zvyšuje uvoľňovanie t-PA s mikrovaskulárnych endotelových
buniek a dokázalo sa, že znásobuje antitrombotické vlastnosti endotelových
buniek na tvorbu trombov na priľahlej subendotelovej matrix efektom
závislým na dávke. Dipyridamol je silný zametač oxy- a peroxyradikálov.

Dipyridamol takisto stimuluje biosyntézu a uvoľňovanie prostacyklínu
z endotelu.

Dipyridamol znižuje trombogenicitu subendoteliálnych štruktúr tak, že
zvyšuje koncentráciu ochranného mediátora 13-HODE (kyselina 13-
hydroxyoktadekadienová).

Zatiaľ čo kyselina acetylsalicylová inhibuje len agreáciu krvných
doštičiek, dipyridamol navyše inhibuje aktiváciu a priľnavosť krvných
doštičiek. Preto sa dá očakávať prínos kombinácie oboch liekov.

Klinické štúdie

Aggrenox sa skúmal v dvojito slepej, placebom kontrolovanej 24 mesiacov
trvajúcej štúdii European Stroke Prevention Study 2 (ESPS – 2), do ktorej
bolo zahrnutých 6602 pacientov po ischemickej cievnej mozgovej príhode
alebo tranzitórnej ischemickej atake (TIA) počas predchádzajúcich 3
mesiacov. Pacienti boli randomizovaní do jedného zo štyroch liečebných
ramien: Aggrenox (ASA/Dipyridamol s retardovaným uvoľňovaním) 25 mg/200 mg;
samotný dipyridamol s retardovaným uvoľňovaním (ER - DP) 200mg; samotná ASA
25 mg; alebo placebo. Pacienti dostávali 1 kapsulu dvakrát denne (ráno
a večer). Hodnotenie účinnosti zahŕňalo analýzy cievnych príhod (fatálnych
alebo nefatálnych) a mortality (zo všetkých príčin), ktoré boli potvrdené
komparáciou so skupinou so zaslepeným hodnotením morbidity a mortality.
V štúdii ESPS-2 Aggrenox redukoval riziko cievnej príhody o 23,1 %
v porovnaní so samotnou ASA 50 mg denne (p = 0,006) a redukoval riziko
cievnej príhody o 24,7 % v porovnaní so samotným dipyridamolom
s redukovaným uvoľňovaním v dávke 400 mg denne (p = 0,002).
Aggrenox redukoval riziko cievnej príhody o 37 % v porovnaní s placebom
(p(0,001).

Výsledky štúdie ESPS-2 podporila štúdia European/Australasian Stroke
Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT), ktorá hodnotila
kombinovanú liečbu dipyridamol 400 mg denne (83 % pacientov malo liečbu
dipyridamolom s retardovaným uvoľňovaním) a ASA 30 – 325 mg denne. Do
ramena so samotnou ASA (n = 1376) a kombináciou ASA plus dipyridamol (n =
1363)bolo zahrnutých spolu 2739 pacientov po ischemickej cievnej mozgovej
príhode artériového pôvodu. Primárny sledovaný ukazovateľ bol kompozit
mortality zo všetkých cievnych príčin, nefatálnych cievnych mozgových
príhod, nefatálneho infarktu myokardu (IM) alebo veľkých krvácavých
komplikácii. U pacientov v ramene ASA plus dipyridamol sa dokázala 20 %-ná
redukcia rizika (p ( 0,05) primárneho kompozitného ukazovateľa v porovnaní
s ramenom so samotnou ASA (12,7% vs 15,7 %; relatívne riziko 0,80, 95 % CI
0,66 - 0,98).

V medzinárodnej, 2 x 2 faktoriálnej, dvojito zaslepenej štúdii PRoFESS
(Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) boli pacienti,
ktorí už skôr prekonali ischemickú cievnu mozgovú príhodu
nekardioembolického pôvodu, randomizovaní do 4 pararelných skupín
a porovnávala sa účinnosť Aggrenoxu oproti klopidogrelu a telmisartanu so
zodpovedajúcim placebom, v sekundárnej prevencii cievnej mozgovej príhody.
Celkovo bolo pre užívanie Aggrenoxu (n = 10181) alebo klopidogrelu (n =
10 151) randomizovaných 20 332 pacientov, obe liečivá boli podávané ako pri
štandardnej liečbe. Primárny sledovaný ukazovateľ bol čas do ďalšej
mozgovej príhody akéhokoľvek typu.

Incidencia primárneho sledovaného ukazovateľa bola podobná v oboch
liečených skupinách (9 % pre Aggrenox vs. 8,8 % pre klopidogrel; HR 1,01;
95 % CI 0,92 - 1,11). Žiadne výrazné odlišnosti medzi skupinou liečenou
Aggrenoxom oproti skupine liečenej klopidogrelom neboli zaznamenaná ani pre
niekoľko ďalších vopred definovaných dôležitých cieľov, vrátane kombinácie
znovu sa vyskytujúcej cievnej mozgovej príhody, infarktu myokardu, alebo
úmrtia v dôsledku vaskulárnych príčin (13,1 % u oboch liečených skupín; HR
0,99; 95 % CI 0,92 - 1,07) a kombinácia znovu sa vyskytujúcej cievnej
mozgovej príhody alebo závažnej hemoragickej mozgovej príhody (11,7 % pre
Aggrenox vs. 11,4 % pre klopidogrel; HR 1,03; 95 % CI 0,95 – 1,11). Funkčný
neurologický stav pacientov bol vyhodnotený 3 mesiace po znovuobjavení
cievnej mozgovej príhody pomocou Modified Ranking Scale (MRS), pričom medzi
Aggrenoxom a klopidogrelom nebol pozorovaný žiadny významný rozdiel v
distribúcii MRS medzi Aggrenoxom a klopidogrelom sa nepozoroval (p = 0,3073
Cochran-Armitage test pre lineárne trendy).


5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Nie je žiadna významná interakcia medzi peletami dipyridamolu s predĺženým
uvoľňovaním a kyselinou acetylsalicylovou. Preto sú farmakokinetické
vlastnosti lieku Aggrenox ovplyvnené farmakokinetickými vlastnosťami
jednotlivých zložiek.

Dipyridamol
(Väčšina farmakokinetických údajov sa vzťahuje na zdravých dobrovoľníkov).

Pri dipyridamole existuje dávková linearita pre všetky dávky použité
v liečbe.

Pre dlhodobú liečbu boli vyvinuté kapsuly dipyridamolu s riadeným
uvoľňovaním vo forme peliet. Rozpustnosť dipyridamolu je závislá od pH
prostredia, čo za bežných okolností zabraňuje rozpusteniu v dolnej časti
gastrointestinálneho traktu. Táto vlastnosť sa prekonala jeho kombináciou
s kyselinou vínnou, čím sa vytvorila forma lieku s predĺženým uvoľňovaním,
ktorá je schopná uvoľňovať liečivo aj po prechode kyslým prostredím
žalúdka, počas pasáže dolnou časťou gastrointestinálneho traktu.
Predĺženie uvoľňovania liečiva sa dosahuje difúznou membránou, ktorá je
nastriekaná na peletách.

Rozličné farmakokinetické štúdie v rovnovážnom stave ukázali, že všetky
vhodné parametre, charakterizujúce farmakokinetické vlastnosti preparátov
s riadeným uvoľňovaním sú buď ekvivalentné alebo vylepšené kapsulami
dipyridamolu s riadeným uvoľňovaním podávanými dvakrát denne, v porovnaní
s tabletami dipyridamolu podávanými trikrát alebo štyrikrát denne.
Biologická dostupnosť je u kapsúl dipyridamolu s riadeným uvoľňovaním
mierne vyššia, vrcholové koncentrácie sú podobné, najnižšie koncentrácie sú
výrazne vyššie a vrchol fluktuácie je znížený.

/Absorpcia/
Absolútna biologická dostupnosť je okolo 70%. Primárnou pasážou sa
eliminuje približne 1/3 podanej dávky. Predpokladá sa takmer úplná
absorpcia dipyridamolu nasledujúca po podaní kapsúl Aggrenoxu s riadeným
uvoľňovaním.
Vrcholové plazmatické koncentrácie dipyridamolu nasledujúce po podaní
dennej dávky 400 mg lieku Aggrenox (podanej ako 200 mg dvakrát denne) sa
dosahujú asi 2-3 hodiny po podaní. Priemerné vrcholové koncentrácie
v podmienkach rovnovážneho stavu sú 1,98 µg/ml (rozsah 1,01 – 3,99 µg/ml)
a najnižšie koncentrácie sú 0,53 µg/ml (rozsah 0,18 -1,01 µg/ml).
Neexistuje žiadny relevantný účinok potravy na farmakokinetické vlastnosti
dipyridamolu v kapsulách s riadeným uvoľňovaním - Aggrenox.

/Distribúcia/
Vzhľadom na jeho vysokú lipofilitu, logP = 3,92 (n-oktanol / 0,1 n, NaOH)
sa dipyridamol distribuuje do mnohých orgánov.
U zvierat sa dipyridamol distribuuje prednostne do pečene, potom do pľúc,
obličiek, sleziny a srdca.
Veľmi rýchla distribučná fáza pozorovaná pri intravenóznom podaní
dipyridamolu nie je prítomná po perorálnom podaní lieku.
Zdanlivý distribučný objem centrálneho kompartmentu (Vc) je asi 5 l (čo je
podobné plazmatickému objemu). Zdanlivý distribučný objem v rovnovážnom
stave je asi 100 l s ohľadom na distribúciu do rôznych kompartmentov.
Liek nepreniká vo významnej miere cez hematoencefalickú bariéru.
Placentárny prienik dipyridamolu je veľmi nízky. U jednej ženy bola
v materskom mlieku odhalená približne 1/17 plazmatickej koncentrácie.
Väzba dipyridamolu na bielkoviny krvnej plazmy je okolo 97 - 99 %, hlavne
sa jedná o väzbu na glykoproteín alfa 1-kyseliny a albumín.

/Metabolizmus/
Metabolizmus dipyridamolu prebieha v pečeni. Dipyridamol sa primárne
metabolizuje konjugáciou s kyselinou glukurónovou za tvorby hlavne
monoglukuronidu a len malého množstva diglukuronidu. V plazme je prítomný
z 80 % ako základná látka a z 20 % ako monoglukuronid. Farmakodynamické
účinkovanie glukuronidov dipyridamolu je signifikantne nižšie ako
dipyridamolu.

/Eliminácia/
Plazmatický eliminačný polčas pri perorálnom podaní je asi 40 minút,
rovnako ako je to aj v prípade intravenózneho podania.
Vylučovanie základnej zložky obličkami je zanedbateľné (< 0,5 %).
Vylučovanie glukuronidového metabolitu močom je nízke (5 %), metabolity sa
vylučujú prevažne (asi 95 %) žlčou do stolice za prítomnosti nepatrnej
enterohepatickej recirkulácie. Celkový klírens je približne 250 ml/min
a priemerný čas prítomnosti je asi 11 hodín (čo vyplýva zo skutočného MRT,
ktorý je asi 6,4 hodín a priemerného času absorpcie, ktorý je 4,6 hodín).
Tak ako pri intravenóznom podaní má pozorovaný predĺžený biologický polčas
konečnej eliminácie hodnotu približne 13 hodín. Táto konečná eliminačná
fáza má relatívne malú dôležitosť, pretože predstavuje malý podiel celkovej
AUC, čo bolo dokázané skutočnosťou, že rovnovážny stav sa dosahuje do 2 dní
pri režime podávania kapsúl s riadeným uvoľňovaním dvakrát denne.
Nebolo preukázané žiadne významné nahromadenie lieku pri opakovanom
dávkovaní.

/Kinetika u starších pacientov/
Plazmatické koncentrácie dipyridamolu (stanovené ako AUC) u starších
pacientov (> 65 rokov) boli asi o 50% vyššie pri liečbe tabletami a asi
o 30 % vyššie pri užívaní kapsúl s riadeným uvoľňovaním Aggrenox ako
u mladých pacientov (< 55 rokov). Tento rozdiel je spôsobený hlavne
znížením hodnoty klírens, absorpcia sa zdá byť podobná.
Podobný nárast plazmatických koncentrácii u starších pacientov bol
pozorovaný v štúdii ESPS2 pre kapsuly s riadeným uvoľňovaním PERSANTIN ako
aj pre Aggrenox.


/Kinetika u pacientov s poruchami funkcie obličiek/
Keďže vylučovanie obličkami je veľmi nízke (5 %), v prípadoch obličkovej
nedostatočnosti sa neočakáva žiadna zmena farmakokinetických vlastností.
V štúdii ESPS2 u pacientov s klírens kreatinínu v rozpätí približne od 15
ml/min do > 100 ml/min neboli pozorované žiadne zmeny farmakokinetických
vlastností dipyridamolu alebo jeho glukuronidu, keď boli údaje upravené pre
rozdielnosti vo veku.




/Kinetika u pacientov s poruchami funkcie pečene/
Pacienti s hepatálnou nedostatočnosťou nevykazujú žiadne zmeny
plazmatických koncentrácii dipyridamolu, ale vykazujú nárast hladín
(farmakodynamicky málo aktívnych) glukuronidov. Odporúča sa dávkovať
dipyridamol bez obmedzení tak dlho, pokiaľ neexistuje žiaden klinicky dôkaz
zlyhania pečene.

Kyselina acetylsalicylová

/Absorpcia/
Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo a úplne vstrebáva v žalúdku a v
črevách. Približne 30 % dávky kyseliny acetylsalicylovej sa presystematicky
hydrolyzuje na kyselinu salicylovú. Maximálne plazmatické koncentrácie pri
dennej dávke 50 mg kyseliny acetylsalicylovej v lieku Aggrenox (podávané
ako 25 mg 2 x denne) sa dosahujú po 30 minútach po každej dávke a vrcholová
plazmatická koncentrácia v rovnovážnom stave dosiahla približne 360 ng/ml.
Maximálne plazmatické koncentrácie kyseliny salicylovej sa dosahujú po 60 -
90 minútach v množstvách približne 1 100 ng/ml.
Neexistuje žiadny významný vplyv potravy na farmakodynamické vlastnosti
kyseliny acetylsalicylovej v lieku Aggrenox.

/Distribúcia/
Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo metabolizuje na salicylát, ale počas
prvých 20 minút po perorálnom podaní prestavuje prevládajúcu formu lieku
v plazme. Plazmatické koncentrácie kyseliny acetylsalicylovej klesajú
rýchlo spolčasom približne 15 minút. Jej hlavný metabolit, kyselina
salicylová sa vo veľkom množstve viaže na plazmatické proteíny, ale táto
väzba je závislá (nelineárne) od jej koncentrácie. Pri nízkych
koncentráciách (< 100 µg/ml) sa približne 90 % kyseliny salicylovej viaže
na albumín. Salicyláty sa vo veľkom rozsahu distribujú do všetkých
telesných tkanív a tekutín vrátane centrálnej nervovej sústavy, materského
mlieka a tkanív plodu.

/Metabolizmus/
Kyselina acetylsalicylová sa rýchlo metabolizuje nešpecifickými esterázami
na kyselinu salicylovú. Kyselina salicylová, fenolglukuronid,
salicylacylglukuronid a v menšej miere na kyselinu gentisovú a gentisurovú.
Tvorba hlavných metabolitov, kyseliny salicylurovej
a salicylacylglukuronidu, je ľahko saturovateľná a pokračuje kinetikou
podľa Michaelisa - Mentena, ostatné metabolické dráhy sú „first-order“
procesy.

/Eliminácia/
Plazmatický eliminačný polčas kyseliny acetylsalicylovej je 15 - 20 minút,
hlavný metabolit kyselina salicylová má pri nízkych dávkach biologický
polčas 2 - 3 hodiny (napr. 325 mg), ktorý môže za 30 hodín vzrásť pri
vyšších dávkach z dôvodu nelineárneho metabolizmu a väzby na plazmatické
proteíny. Viac ako 90 % kyseliny acetylsalicylovej sa vylučuje obličkami vo
forme metabolitov. Podiel kyseliny salicylovej vylučovanej močom
v nezmenenej forme sa zvyšuje a stúpa so zvyšujúcou sa dávkou a renálny
klírens celkového salicylátu sa zvyšuje tiež so stúpajúcim pH moču.

/Kinetika u pacientov s poruchami funkcie obličiek/
Renálna dysfunkcia: kyselina acetysalicylová sa nemá podávať pacientom
s ťažkým poškodením funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia je menej ako
10 ml/min). Zaznamenalo sa zvýšenie celkovej plazmatickej koncentrácie
a voľné frakcie kyseliny salicylovej.

/Kinetika u pacientov s poruchami funkcie pečene/
Hepatálna dysfunkcia: kyselina acetylsalicylová sa nemá podávať pacientom
so závažnou hepatálnou insuficienciou. Zaznamenalo sa zvýšenie neviazanej
frakcie kyseliny salicylovej.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity, pri ktorých bola perorálne podaná jediná dávka
kombinácie dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylovej bola akútna toxicita
pri niekoľkých gramoch na kg u hlodavcov a pri 900 mg/kg u psov. Toto
korešpondovalo s množstvom kyseliny acetylsalicylovej obsiahnutej v dávke.
Nezistilo sa, že by dipyridamolová zložka mala nejaký aditívny alebo
synergický účinok bez ohľadu na použitý pomer dávok jednotlivých zložiek
(dipyridamol:kyselina acetylsalicylová = 1:0,125 alebo 1:4 na 1:6). Neboli
stanovené žiadne cieľové orgány a za príčinu smrti bolo považované
kardiovaskulárne zlyhanie.

V štúdiách s opakovaným podávaním kombinácie pri pomere dipyridamol :
kyselina acetylsalicylová 1:4 počas 1,5 až maximálne 6 mesiacov boli
použité dávky do 400 mg/kg u potkanov a u psov. Potkan zniesol tieto dávky
bez zjavných známok intoxikácie.

Dávky 200 mg/kg a vyššie boli toxické u psov a spôsobili gastrointestinálne
zmeny pri dávkovom podiele kyseliny acetylsalicylovej 320 mg/kg,
myokardiálne a endokardiálne poruchy a nefritídu pri dávkovom podiele
dipyridamolu 40 mg/kg. Podobné zmeny boli takisto zistené pri
porovnateľných dávkach jednotlivých zložiek. Preto sa dá tvrdiť, že
kombinácia nespôsobila žiadne príznaky, ktoré by naznačovali aditívne alebo
potencionované toxické účinky.

Štúdie teratogenity boli u potkanov a králikov vykonané až do výšky dávok
reprodukčnej toxicity (maternotoxických) v pomere dipyridamol : kyselina
acetylsalicylová 1 : 5,4. Paralelne s najvyššou dávkou prebiehala štúdia na
skupine, ktorej bola podaná iba zodpovedajúca dávka kyseliny
acetylsalicylovej. Popri maternotoxicite bola pri podávaní kombinácie
vysokých dávok (405 mg/kg potkanom, 135 mg/kg králikom) zistená vyššia
miera resorbcie, ktorá dosiahla u potkanov až 100 % a zníženie pôrodnej
hmotnosti.
Malformácie boli pozorované výhradne v skupine s izolovaným podávaním
kyseliny acetylsalicylovej, ale nie v skupinách s kombinovaným podávaním
dipyridamolu a kyseliny acetylsalicylovej.

Štúdie fertility a štúdie skúmajúce perinatálne obdobie sa vykonali len
s jednotlivými zložkami. Nebola pozorovaná žiadna porucha fertility.
Vzhľadom na známe účinky kyseliny acetylsalicylovej počas liečby vo vysokom
štádiu tehotenstva sa liečba kombináciou dipyridamol / kyselina
acetylsalicylová odporúča len v jednoznačne odôvodnených prípadoch.

Hlavne počas posledných troch mesiacov tehotenstva je kombinovaná liečba
kontraindikovaná. Keďže obidve zložky kombinácie prenikajú do materského
mlieka, liečba sa v čase dojčenia neodporúča, aj keď sú koncentrácie
v mlieku nízke.

Celkové /in-vitro/ a /in-vivo/ štúdie neodhalili žiaden dôkaz mutagénneho
potenciálu.

U potkanov a myší sa skúmal tumorogénny potenciál pri maximálnych dávkach
450 mg/kg, v podiele dávok 75 mg/kg dipyridamolu a 375 mg/kg kyseliny
acetylsalicylovej. Nezistil sa žiaden náznak kancerogénneho potenciálu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok
lactosum, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis
anhydrica, aluminium tristearas, saccharosum, acaciae gummi, titanii
dioxidum, talcum, acidum tartaricum, povidonum, copolymerum methacrylatum S
100, hydroxymethylcellulosum, triacetinum, dimeticonum, acidum stearicum,
gelatina, ferri oxidum flavum, ferri oxidum rubrum.


6.2. Inkompatibility
Neudáva sa.

6.3. Čas použiteľnosti
36 mesiacov

6.4. Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.

6.5. Vlastnosti a zloženie obalu
Biela PP liekovka s bielym plastovým uzáverom s vysušovadlom a detskou
poistkou (proti ľahkému otvoreniu), papierová škatuľka, písomná informácia
pre používateľov.
Veľkosť balenia: 30 alebo 60 kapsúl s riadeným uvoľňovaním.

6.6. Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Uchovávajte na bezpečnom mieste mimo dosahu a dohľadu detí.

6.7. Podmienky a spôsob likvidácie nepoužitého lieku
Nepoužitý liek vráťte do lekárne.

7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH
Binger Strasse 173
D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
16/0362/00-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹžENIA REGISTRÁCIE
30.11.2000/

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE
Október 2011