Písomná informácia pre používateľov



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát
Takrolimus

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Prograf a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Prograf
3. Ako používať Prograf
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Prograf
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE PROGRAF A NA ČO SA POUŽÍVA

Prograf patrí do skupiny liekov nazývaných imunosupresíva (lieky na
potlačenie imunity). Po transplantácii orgánu (napr. pečene, obličky,
srdca) sa imunitný systém Vášho tela pokúsi nový orgán odmietnuť.
Prograf sa používa na kontrolu tejto imunitnej reakcie tak, že umožní
Vášmu telu prijať transplantovaný orgán.
Prograf sa často používa v kombinácii s inými liekmi, ktoré takisto
potláčajú imunitný systém.

Prograf Vám môže byť podaný aj v prípade pretrvávajúceho odmietania Vašej
transplantovanej pečene, obličky, srdca či iného orgánu, alebo ak
predchádzajúca liečba nebola schopná imunitnú reakciu po transplantácii
kontrolovať.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE PROGRAF

Nepoužívajte Prograf
- keď ste alergický (precitlivený) na takrolimus alebo na ktorékoľvek
antibiotikum patriace do podskupiny makrolidových antibiotík (napr.
erytromycín, klaritromycín, josamycín).
- keď ste alergický (precitlivený) na ktorúkoľvek z pomocných látok -
hlavne hydrogenricinomakrogol alebo podobné zlúčeniny.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Prografu
4. pokiaľ užívate Prograf Váš lekár môže chcieť, aby ste z času na čas
podstúpili množstvo testov (vrátane testov krvi, moču, činnosti srdca,
zrakových a neurologických testov). Toto je úplne normálne a Vášmu
lekárovi to pomôže určiť pre Vás tú najvhodnejšiu dávku Prografu.
5. prosím, vyhýbajte sa užívaniu hocijakých rastlinných látok, napr.
ľubovníka bodkovaného (/Hypericum perforatum/) alebo iných rastlinných
prípravkov, pretože tieto môžu ovplyvniť
účinnosť a dávkovanie Prografu, ktoré potrebujete prijať. Ak máte
pochybnosti, prosím, opýtajte sa Vášho lekára predtým, ako užijete
rastlinný prostriedok alebo látku.
6. keď máte problémy s pečeňou alebo ste prekonali ochorenie, ktoré mohlo
mať vplyv na Vašu pečeň, povedzte to prosím Vášmu lekárovi, pretože to
môže mať vplyv na dávku Prografu, ktorá Vám je určená.
7. ak máte hnačku dlhšie ako jeden deň, prosím povedzte to svojmu
lekárovi, pretože môže byť potrebné upraviť dávkovanie Prografu, ktoré
Vám je určené.
8. s ohľadom na potenciálne riziko malígnych kožných zmien súvisiacich
s imunosupresívnou liečbou, musíte nosiť vhodné ochranné oblečenie
a používať ochranu pred slnkom s vysokým ochranným faktorom, aby ste sa
chránili pred slnečným a ultrafialovým žiarením.
9. ak potrebujete akékoľvek očkovanie, informujte o tom vopred Vášho
lekára. Váš lekár Vám poradí najlepší možný postup.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis a rastlinné
prípravky, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Prograf sa nesmie používať zároveň s cyklosporínom.

Hladiny Prografu v krvi môžu byť ovplyvnené inými liekmi, ktoré užívate
a hladiny iných liekov v krvi môžu byť ovplyvnené užívaním Prografu, čo
si môže vyžadovať zvýšenie alebo zníženie dávky Prografu. Máte oznámiť
svojmu lekárovi najmä, ak užívate alebo ste nedávno užívali lieky
s liečivami ako:
- antimykotické lieky a antibiotiká, osobitne takzvané makrolidové
antibiotiká používané na liečbu infekcii napr. ketokonazol, flukonazol,
itrakonazol, vorikonazol, klotrimazol, erytromycín, klaritromycín,
josamycín a rifampicín,
- inhibitory HIV proteázy napr. ritonavir,
- omeprazol alebo lansoprazol, ktoré sa používajú pri liečbe
žalúdočných vredov
- hormonálnu liečbu s etinylestradiolom (napr. perorálne užívané
antikoncepčné tablety) alebo lieky s danazolom,
- lieky na vysoký krvný tlak alebo problémy so srdcom ako nifedipín,
nikardipín, diltiazem a verapamil,
- lieky známe ako „statíny“, ktoré sa používajú na liečbu zvýšeného
cholesterolu a triacylglycerolov,
- fenytoin alebo fenobarbital, ktoré sa používajú pri liečbe epilepsie
- kortikosteroidy prednizolón a metylprednizolón,
- nefazodón, ktorý sa používa na liečbu depresie
- ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/).

Ak užívate ibuprofen, amfotericín B alebo antivirotiká (lieky proti
vírusom, napr. aciklovir), povedzte to svojmu lekárovi, lebo tieto môžu
zhoršiť problémy s obličkami alebo nervovým systémom, ak sa užívajú spolu
s Prografom.

Váš lekár takisto potrebuje vedieť, či popri užívaní Prografu užívate
výživové doplnky obsahujúce draslík alebo draslík šetriace diuretiká (lieky
na liečbu vysokého krvného tlaku, napr. amilorid, triamterén, alebo
spironolakón), niektoré lieky proti bolesti (takzvané nesteroidné
protizápalové lieky ako napr. ibuprofen), antikoagulanciá alebo lieky
na vnútorné použitie na liečbu cukrovky.

Ak potrebujete byť zaočkovaný ktorýmkoľvek druhom očkovacej látke, prosí,
informujte svojho lekára vopred.

Používanie Prografu s jedlom a nápojmi
Pokiaľ užívate Prograf, nesmiete jesť grapefruit a piť grapefruitový džús.

Tehotenstvo a dojčenie
Keď plánujete otehotnieť alebo si myslíte, že môžete byť tehotná, skôr ako
začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.
Prograf prechádza do materského mlieka. Preto ak užívate Prograf, nemáte
dojčiť.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Prografu
10. Prograf obsahuje hydrogenricinomakrogol, ktorý u malého počtu pacientov
môže viesť k závažnej alergickej reakcii. Ak ste už predtým mali tento
problém, prosím, oznámte to Vášmu lekárovi.
11. Prograf obsahuje 81 % etanolu (alkohol), t.j. 638 mg v jednej dávke, čo
je porovnateľné so 16 ml piva, 7 ml vína Je to škodlivé pre tých, ktorí
trpia alkoholizmom. Tiež sa to má zobrať do úvahy u tehotných alebo
dojčiacich žien, detí a vysokorizikových skupín ako sú pacienti
s ochorením pečene alebo epilepsiou.


3. AKO POUŽÍVAŤ PROGRAF

Počiatočnú dávku, ktorá má zabrániť odmietnutiu Vášho transplantovaného
orgánu, stanoví Váš lekár podľa Vašej telesnej hmotnosti. Počiatočné
intravenózne (vnútrožilové) dávky podané hneď po transplantácii sú zvyčajne
v rozpätí

0,01 – 0,10 mg na kg telesnej hmotnosti denne

v závislosti od transplantovaného orgánu.

Prograf má byť podaný intravenóznou infúziou len po zriedení. Prograf
budete dostávať vo forme nepretržitej 24 hodinovej infúzie nikdy nie vo
forme krátkodobej injekcie.

Prograf môže spôsobiť mierne podráždenie, keď infúzia nie je podaná priamo
do žily.
Liečba Prografom nemá pokračovať dlhšie ako 7 dní. Váš lekár Vám namiesto
toho predpíše Prograf kapsuly.

Vaša dávka závisí od Vášho celkového stavu a od toho, aké ďalšie
imunosupresíva užívate. Budú nevyhnutné pravidelné krvné testy, aby sa
určila správna dávka a aby sa z času na čas upravila.

Ak dostanete viac Prografu ako máte
Ak ste náhodou dostali priveľa Prografu, Váš lekár upraví nasledujúcu
dávku.

Ak prestanete užívať Prograf
Prerušenie Vašej liečby Prografom môže zvýšiť riziko odmietnutia Vášho
transplantovaného orgánu. Neprerušujte Vašu liečbu pokiaľ Vám to
nepovie Váš lekár.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, Prograf môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Prograf oslabuje mechanizmy obranyschopnosti Vášho tela, aby zabránil
odmietnutiu Vášho transplantovaného orgánu. Následne sa Vaše telo nebude
môcť brániť infekciám tak dobre ako predtým. Preto môžete byť počas
užívania Prografu náchylnejší na infekcie akými sú infekcie kože, úst,
žalúdka a čriev, pľúc a močovej sústavy.

Boli pozorované závažné účinky vrátane alergií a anafylaktických reakcií.
Boli pozorované zhubné a nezhubné nádory, ktoré nasledovali po liečbe
Prografom ako výsledok potlačenia imunity.
Možné vedľajšie účinky sú uvedené v zozname podľa nasledujúcich kategórií:
Veľmi časté vedľajšie účinky sa vyskytli u viac ako u jedného pacienta
z desiatich.
Časté vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako u jedného z desiatich
pacientov ale u viac ako u jedného zo sto pacientov.
Menej časté vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako u jedného zo sto
pacientov ale u viac ako u jedného z tisíc pacientov.
Zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako u jedného z tisíc
pacientov ale u viac ako u jedného z desaťtisíc pacientov.
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky sa vyskytli u menej ako u jedného
z desaťtisíc pacientov.

Veľmi časté vedľajšie účinky:
- zvýšená hladina cukru v krvi, cukrovka, zvýšená hladina draslíka
v krvi,
- ťažkosti so spánkom,
- triaška, bolesti hlavy,
- zvýšený krvný tlak,
- hnačka, nutkanie na vracanie,
- problémy s obličkami.

Časté vedľajšie účinky:
- zníženie počtu krviniek (krvných doštičiek, červených alebo bielych
krviniek), zvýšenie počtu bielych krviniek, zmeny počtu červených
krviniek,
- zníženie hladín horčíka, fosfátu, draslíka, vápnika alebo sodíka
v krvi, zadržiavanie tekutín, zvýšenie hladiny kyseliny močovej alebo
tukov v krvi, znížená chuť do jedla, zvýšená kyslosť krvi, iné zmeny
solí v krvi,
- prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresie, zmeny nálady,
nočné mory, halucinácie, duševné poruchy,
- záchvaty, poruchy vedomia, pocit tŕpnutia a necitlivosti (niekedy
bolestivý) v rukách a chodidlách, závraty, porucha schopnosti písať,
poruchy nervového systému,
- rozmazané videnie, zvýšená citlivosť na svetlo, poruchy oka,
- zvonenie v ušiach,
- znížený prietok krvi v srdcových cievach, zrýchlený tep,
- krvácanie, čiastočné alebo celkové upchanie ciev, znížený krvný tlak,
- dýchavičnosť, zmeny pľúcneho tkaniva, hromadenie tekutiny okolo pľúc,
zápal hltana, kašeľ, príznaky podobné chrípke,
- zápaly alebo vredy spôsobujúce bolesť brucha alebo hnačku, krvácanie
do žalúdka, zápaly alebo vredy v ústach, hromadenie tekutiny v bruchu,
vracanie, bolesti brucha, tráviace ťažkosti, zápcha, plynatosť,
nadúvanie, riedka stolica, žalúdočné problémy,
- zmeny v pečeňových enzýmoch a funkciách pečene, zožltnutie kože
v dôsledku problémov s pečeňou, poškodenie tkaniva pečene a zápal
pečene,
- svrbenie, vyrážka, vypadávanie vlasov, akné, zvýšené potenie,
- bolesť kĺbov, končatín alebo chrbta, svalové kŕče,
- nedostatočná činnosť obličiek, znížená tvorba moču, narušené alebo
bolestivé močenie,
- celková slabosť, horúčka, hromadenie tekutiny v tele, bolesť
a nevoľnosť, zvýšenie enzýmu alkalickej fosfatázy vo Vašej krvi,
priberanie, narušený pocit vnímania teploty,
- nedostatočná funkcia Vášho transplantovaného orgánu.

Menej časté vedľajšie účinky:
- zmeny v zrážaní krvi, zníženie počtu všetkých typov krviniek,
- dehydratácia, znížená hladina bielkoviny alebo cukru v krvi, zvýšená
hladina fosfátov v krvi,
- kóma, krvácanie do mozgu, mozgová príhoda, ochrnutie, poruchy mozgu,
odchýlky v reči a vo výslovnosti, problémy s pamäťou,
- očný zákal,
- čiastočná strata sluchu,
- nepravidelný tep, zástava srdca, znížená výkonnosť Vášho srdca,
poruchy srdcového svalu, zväčšenie srdcového svalu, silnejší tep srdca,
netypické EKG, neobvyklý pulz a počet úderov srdca,
- krvná zrazenina v žilách končatín, šok,
- ťažkosti s dýchaním, poruchy dýchacieho traktu, astma,
- upchanie čreva, zvýšená hladina enzýmu amylázy v krvi, spätný prechod
obsahu žalúdka do hrdla, oneskorené vyprázdňovanie žalúdka,
- zápal kože, pocit pálenia na slnku,
- poruchy kĺbov,
- bolestivá menštruácia a neobvyklé menštruačné krvácanie, neschopnosť
sa vymočiť,
- zlyhanie niektorých orgánov, chrípke podobné ochorenie, zvýšená
citlivosť na teplo a chlad, pocit tlaku na Vašej hrudi, nervozita alebo
neobvyklý pocit, zvýšená hladina enzýmu laktátdehydrogenázy vo Vašej
krvi, úbytok hmotnosti.

Zriedkavé vedľajšie účinky:
- malé krvácania na Vašej pokožke z dôvodu krvných zrazenín,
- zvýšená stuhnutosť svalov,
- slepota,
- hluchota,
- hromadenie tekutiny okolo srdca,
- náhle sťažené dýchanie,
- vytváranie cýst v pankrease,
- problémy s prietokom krvi v pečeni,
- závažné ochorenie spojené s vytváraním pľuzgierov na koži, v ústach,
očiach a na genitáliách (pohlavných orgánoch), zvýšené ochlpenie,
- smäd, pády, napätie v hrudi, znížená pohyblivosť, vred.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky:
- svalová slabosť,
- výsledok snímkovania srdca mimo normy,
- zlyhanie pečene, zúženie žlčovodu,
- bolestivé močenie s prítomnosťou krvi v moči,
- zvýšenie objemu tukového tkaniva.

Boli hlásené prípady získanej čistej aplázie červených krviniek (veľmi
závažné obmedzenie počtu červených krviniek).

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ PROGRAF

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Prograf po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke
a ampulke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň
v mesiaci.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Uchovávajte pri teplote do 25 °C.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Prograf obsahuje

12. Liečivo je takrolimus. 1 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 5 mg
takrolimu.
- Ďalšie zložky sú hydrogenricinomakrogol, bezvodý etanol.

Ako vyzerá Prograf a obsah balenia

Koncentrát je bezfarebná číra tekutina, ktorá sa dodáva v ampulkách
z číreho skla. Každá ampulka obsahuje 1 ml infúzneho koncentrátu, ktorý sa
musí pred použitím zriediť.
Balenie obsahuje 10 ampuliek.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Astellas Pharma s.r.o.
Meteor Centre Office Park
Sokolovská 100/94
186 00 Praha 8
Česká republika

Výrobca:
Astellas Ireland Co., Ltd.
Killorglin
County Kerry
Írsko

Tento liek je registrovaný v členských štátoch Európskej únie pod
nasledujúcimi názvami:

Prograf:
Rakúsko, Cyprus, Česká republika, Dánsko, Nemecko, Grécko, Španielsko,
Fínsko, Francúzsko, Maďarsko, Írsko, Taliansko, Nórsko, Poľsko,
Portugalsko, Slovenská republika, Slovinsko, Švédsko, Veľká Británia.

Prograft:
Belgicko, Luxembursko, Holandsko.


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená vo
februári 2012.


Nasledujúce informácie sú určené len pre lekára alebo zdravotnícky
personál:

Infúzny koncentrát Prograf 5 mg/ml sa nesmie podávať nezriedený.

Infúzny koncentrát Prograf 5 mg/ml sa má riediť v 5 % roztoku (v/o) glukózy
alebo vo fyziologickom roztoku v polyetylénových, polypropylénových alebo
sklenených obaloch, ale nie v PVC obaloch. Majú sa použiť len priehľadné
a bezfarebné roztoky.


Koncentrácia takrolimu po nariedení má byť v rozpätí 0,004 – 0,100 mg/ml.
Celkový objem infúzie počas 24 hodín má byť v rozpätí 20 – 500 ml.

Zriedený roztok sa nemá podávať bolusovo.


Roztok na infúziu sa má použiť do 24 hodín.

Nepoužitý infúzny koncentrát v otvorenej ampulke alebo nepoužitý
rekonštituovaný roztok sa majú okamžite zlikvidovať, aby sa predišlo
kontaminácii.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

1 ml Prografu 5 mg/ml infúzneho koncentrátu obsahuje 5 mg takrolimu.
Pomocné látky: hydrogenricinomakrogol 200 mg a bezvodý etanol 638 mg.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát.
Koncentrát je bezfarebná číra tekutina.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Profylaxia rejekcie transplantátu príjemcov štepu pečene, obličiek a srdca.

Liečba rejekcie štepu rezistentného na liečbu inými imunosupresívnymi
liekmi.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba Prografom si vyžaduje starostlivé sledovanie primerane
kvalifikovaným a vybaveným personálom. Liek môžu predpísať a meniť už
začatú imunosupresívnu liečbu iba lekári so skúsenosťami s imunosupresívnou
liečbou a s manažmentom pacientov po transplantácii.

Všeobecné odporúčania
Počiatočné odporúčané dávkovanie uvedené ďalej, slúži len ako návod.
Dávkovanie Prografu má byť v prvom rade založené na klinickom posúdení
rejekcie a znášanlivosti u každého pacienta individuálne a podporené
sledovaním jeho hladiny v krvi (pozri ďalej na odporúčané cieľové
koncentrácie v plnej krvi). Ak sú klinické príznaky rejekcie zjavné, má sa
uvažovať o zmene imunosupresívneho režimu.
Prograf sa môže podávať intravenózne alebo perorálne. Dávkovanie sa
zvyčajne môže začať perorálne; ak je to potrebné, obsah kapsuly sa
suspenduje vo vode, podáva sa nazogastrickou sondou.
Prograf sa bežne podáva v kombinácii s inými imunosupresívnymi liekmi
v počiatočnom pooperačnom období. Dávka Prografu sa môže meniť v závislosti
od zvoleného imunosupresívneho režimu.

Spôsob podania
Koncentrát sa môže použiť na intravenóznu infúziu iba po nariedení vhodným
médiom.
Koncentrácia infúzneho roztoku má byť v rozpätí 0,004 – 0,100 mg/ml.
Celkový objem podanej infúzie počas 24 hodín má byť v rozpätí 20-500 ml.
Zriedený roztok sa nemá podávať bolusovo (pozri časť 6.6).

Trvanie liečby
Pacienti majú prejsť z intravenóznej liečby na perorálnu tak rýchlo, ako to
umožňujú individuálne podmienky. Intravenózna liečba by nemala trvať dlhšie
ako 7 dní.

Odporučené dávkovanie – transplantácia pečene
Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí
Perorálna terapia Prografom sa má začať podaním dávky 0,10 –
0,20 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer). Podávanie sa
má začať približne 12 hodín od ukončenia operácie.
Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má
začať intravenózne v dávke 0,01 – 0,05 mg/kg/deň formou kontinuálnej 24-
hodinovej infúzie.
Profylaxia rejekcie transplantátu - deti
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve
časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne
podanie, liečba samá začať intravenózne, v dávke 0,05 mg/kg/deň formou
kontinuálnej 24-hodinovej infúzie.
Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí
Dávky Prografu sa v období po transplantácii zvyčajne znižujú. V niektorých
prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť
na monoterapiu Prografom. Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže
zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu,
doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-
/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku
Prografu znížiť.
Pri prechode na Prograf sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie
u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – transplantácia obličiek
Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí
Perorálna terapia Prografom sa má začať podaním dávky
0,20 – 0,30 mg/kg/deň, rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer).
Podávanie sa má začať do 24 hodín od ukončenia operácie.
Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať dávku perorálne, liečba sa má
začať sa intravenózne v dávke 0,05 – 0,10 mg/kg/deň formou kontinuálnej
24 hodinovej infúzie.
Profylaxia rejekcie transplantátu – deti
Počiatočná perorálna dávka 0,30 mg/kg/deň sa má podať rozdelená na dve
časti (napr. ráno a večer). Ak klinický stav pacienta neumožňuje perorálne
podanie, liečba sa má začať intravenózne, v dávke 0,075 – 0,100 mg/kg/deň
formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.
Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a detí
Dávky Prografu sa v období po transplantácii znižujú. V niektorých
prípadoch je možné ukončiť súbežnú imunosupresívnu liečbu a prejsť
na duálnu liečbu, ktorej základom je Prograf. Posttransplantačné zlepšenie
stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie
úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu,
doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-
/polyklonálnych protilátok. Ak sa zaznamenajú príznaky toxicity (napr.
výrazné nežiaduce účinky – pozri časť 4.8), môže byť potrebné dávku
Prografu znížiť.
Pri prechode na Prograf sa má liečba začať počiatočnou perorálnou dávkou
odporúčanou na primárnu imunosupresiu.
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie
u osobitých skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – transplantácia srdca
Profylaxia rejekcie transplantátu – dospelí
Prograf sa môže použiť s indukciou protilátkou (čo umožňuje oneskorený
začiatok liečby Prografom) alebo u klinicky stabilizovaných pacientov bez
indukcie protilátkou.
Po indukcii protilátkou sa má perorálna terapia Prografom začať podaním
dávky 0,075 mg/kg/deň rozdelenej na dve časti (napr. ráno a večer).
Podávanie sa má začať do 5 dní od ukončenia operácie, ihneď ako je klinický
stav pacienta stabilizovaný. Ak klinický stav pacienta neumožňuje podať
dávku perorálne, liečba sa má začať intravenózne v dávke
0,01 – 0,02 mg/kg/deň, formou kontinuálnej 24 hodinovej infúzie.
Bol publikovaný alternatívny postup, kde bol perorálny takrolimus podaný do
12 hodín po operácii. Tento prístup bol určený pre pacientov bez orgánovej
dysfunkcie (napr. renálna dysfunkcia). V spomínanom prípade bola použitá
počiatočná perorálna dávka takrolimu 2 až 4 mg na deň v kombinácii
s mykofenolát mofetilom a kortikosteroidmi alebo sirolimom
a kortikosteroidmi.
Profylaxia rejekcie transplantátu – deti
V pediatrickej transplantácii srdca sa Prograf používa buď s indukciou
protilátkou alebo bez nej.
Ak sa u pacientov bez indukcie protilátkou liečba Prografom začína
intravenózne, odporúčaná počiatočná dávka je 0,03 – 0,05 mg/kg/deň formou
kontinuálnej 24-hodinovej infúzie, s cieľom dosiahnuť koncentráciu
takrolimu v plnej krvi 15 - 25 ng/ml. Pacienti majú prejsť na perorálnu
liečbu tak rýchlo, ako je to klinicky možné. Prvá perorálna dávka
0,30 mg/kg/deň sa má podať 8 až 12 hodín od ukončenia intravenóznej liečby.
Ak sa po indukcii protilátkou liečba Prografom začína perorálne, odporúčaná
počiatočná dávka 0,10 - 0,30 mg/kg/deň sa podáva rozdelená na dve časti
(napr. ráno a večer).
Úprava dávkovania počas obdobia po transplantácii u dospelých a deti
Dávky Prografu sa zvyčajne v období po transplantácii znižujú.
Posttransplantačné zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku
takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávkovania.
Liečba rejekcie – dospelí a deti
Na zvládnutie rejekčných epizód sa používajú zvýšené dávky Prografu,
doplnková liečba kortikosteroidmi a krátkodobé podávanie mono-
/polyklonálnych protilátok.
U dospelých pacientov po prechode na Prograf sa má počiatočná perorálna
dávka 0,15 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve časti (napr. ráno a večer).
U pediatrických pacientov po prechode na Prograf sa má počiatočná perorálna
dávka 0,20 – 0,30 mg/kg/deň podávať rozdelená na dve časti (napr. ráno a
večer).
Informácie o zmene z cyklosporínu na Prograf, pozri v časti “Dávkovanie
u osobitných skupín pacientov”.

Odporúčané dávkovanie – liečba rejekcie, iné aloštepy
Odporúčané dávkovanie pre transplantáciu pľúc, pankreasu a čreva je
založené na obmedzených údajoch klinického skúšania. U pacientov
po transplantácii pľúc sa Prograf použil v počiatočnej perorálnej dávke
0,10 - 0,15 mg/kg/deň, u pacientov po transplantácii pankreasu
v počiatočnej perorálnej dávke 0,2 mg/kg/deň a po transplantácii čriev
v počiatočnej perorálnej dávke 0,3 mg/kg/deň.

Stanovenie dávky u osobitných skupín pacientov
Pacienti s poruchou pečene
U pacientov so závažnou poruchou pečene môže byť potrebné zníženie dávky,
aby sa hladiny liečiva v krvi na konci dávkového intervalu udržali
v odporúčanom cieľovom rozpätí.
Pacienti s poruchou obličiek
Renálna funkcia neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu preto sa nevyžaduje
úprava dávky. Vzhľadom na to, že takrolimus má nefrotoxický potenciál,
odporúča sa pozorné monitorovanie renálnej funkcie (vrátane koncentrácie
kreatinínu v sére, výpočtu klírensu kreatinínu a sledovania množstva
vytvoreného moču).
Pediatrickí pacienti
Pediatrickí pacienti zvyčajne vyžadujú dávky 1˝ - 2 násobne vyššie ako sú
dávky pre dospelých na dosiahnutie podobných hladín v krvi.
Starší pacienti
Doteraz nie sú dostupné žiadne údaje, ktoré by naznačovali, že sa má dávka
u starších pacientov upraviť.
Prechod z cyklosporínu
Opatrnosť je potrebná u pacientov prechádzajúcich z liečby založenej
na cyklosporíne na liečbu založenú na Prografe (pozri časť 4.4 a 4.5).
Liečba Prografom sa má začať po zhodnotení koncentrácií cyklosporínu v krvi
a klinického stavu pacienta. Podanie sa má odložiť pri zvýšených hladinách
cyklosporínu v krvi. Liečba Prografom sa obvykle začína 12 - 24 hodín
po ukončení podávania cyklosporínu. Po zmene sa má pokračovať v sledovaní
hladín cyklosporínu v krvi, pretože môže dôjsť k ovplyvneniu klírensu
cyklosporínu.

Odporúčania na dosiahnutie cielenej koncentrácie v krvi
Dávkovanie musí byť primárne založené na klinickom hodnotení rejekcie
a tolerancii u každého jednotlivého pacienta.
Na stanovenie koncentrácie takrolimu v plnej krvi je dostupných niekoľko
imunotestov ako prostriedkov na optimalizáciu dávkovania, vrátane
poloautomatického mikročasticového enzýmového imunostanovenia (MEIA).
Porovnanie koncentrácií publikovaných v literatúre s individuálnymi
hodnotami v klinickej praxi sa musí zhodnotiť dôkladne a na základe
znalosti použitej metódy. V súčasnej klinickej praxi sa hladiny v plnej
krvi monitorujú použitím imunometód.
Hladina takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa má sledovať počas
celého posttransplantačného obdobia. Ak sa takrolimus podáva perorálne,
jeho hladina sa má stanoviť približne po 12 hodinách, tesne pred podaním
nasledujúcej dávky. Frekvencia monitorovania hladín v krvi má byť založená
na klinických potrebách. Vzhľadom na to, že Prograf je liekom s nízkym
klírensom, po úprave dávkovacieho režimu môže trvať aj niekoľko dní, kým sa
prejavia zmeny v hladinách v krvi. Hladiny liečiva na konci dávkového
intervalu sa v skorom posttransplantačnom období majú sledovať približne 2
razy za týždeň, neskôr pravidelne počas celej udržiavacej liečby. Hladiny
takrolimu v krvi na konci dávkového intervalu sa majú sledovať aj po úprave
dávky, zmenách imunosupresívneho režimu alebo počas súbežnej liečby
s liečivami, ktoré môžu meniť koncentráciu takrolimu v krvi (pozri časť
4.5).
Analýzy výsledkov klinických štúdií naznačujú, že väčšinu pacientov je
možné úspešne liečiť, ak sa hladina takrolimu v krvi udržiava na hodnotách
pod 20 ng/ml. Pri interpretácii jeho hladín v plnej krvi je potrebné vziať
do úvahy celkový klinický stav pacienta.
V klinickej praxi sa obvykle vo včasnom posttransplantačnom období hladiny
takrolimu v krvi pohybujú v rozsahu 5 – 20 ng /ml u recipientov
transplantátu pečene a 10 – 20 ng/ml u pacientov s transplantovanou
obličkou a srdcom. Počas následnej udržiavacej liečby bývajú koncentrácie
v krvi v rozmedzí 5 – 15 ng/ml u recipientov transplantátu pečene, obličiek
a srdca.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na takrolimus alebo iné makrolidy.
Precitlivenosť na ktorúkoľvek z pomocných látok - hlavne
hydrogenricinomakrogol alebo štrukturálne príbuzné zlúčeniny.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Počas počiatočného posttransplantačného obdobia sa musia rutinne sledovať
nasledujúce parametre: krvný tlak, EKG, neurologický a zrakové funkcie,
hladina krvného cukru nalačno, elektrolyty (hlavne draslík), testy
na hodnotenie funkcií pečene a obličiek, hematologické a koagulačné
parametre, plazmatické proteíny. Pokiaľ by sa zistili klinicky závažné
zmeny, musí sa uvažovať o úprave imunosupresívneho režimu.
Pri užívaní Prografu sa má vyhnúť používaniu rastlinných prípravkov, ktoré
obsahujú ľubovník bodkovaný (/Hypericum perforatum/) alebo iných rastlinných
prípravkov pre riziko interakcií, ktoré vedú k poklesu koncentrácie
takrolimu v krvi a k zníženiu klinického účinku takrolimu (pozri časť 4.5
„Liekové a iné interakcie“).
Pretože hladina takrolimu v krvi sa môže výrazne meniť počas hnačky,
odporúča sa dodatočné sledovanie koncentrácie takrolimu počas príhod
hnačky.

Má sa vyhnúť súbežnému podaniu cyklosporínu a takrolimu a má sa postupovať
obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali
cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.5).
Veľmi zriedkavo sa vyskytla hypertrofia komory alebo hypertrofia septa,
hodnotené ako kardiomyopatie. Vo väčšine prípadov boli reverzibilné,
vyskytli sa hlavne u detí, pri podstatne vyššej hladine takrolimu v krvi
ako sú odporučené maximálne hladiny. K iným faktorom, u ktorých sa
pozorovalo zvýšenie rizika týchto klinických stavov, patria existujúce
ochorenia srdca, používanie kortikosteroidov, hypertenzia, renálna a
hepatálna dysfunkcia, infekcie, retencia tekutín a edémy. Z tohto dôvodu
majú byť vysoko rizikoví pacienti, hlavne malé deti a pacienti liečení
silnými imunosupresívami, sledovaní echokardiograficky alebo pomocou EKG,
a to pred transplantáciou a po nej (napr. na začiatku každé tri mesiace,
neskôr v 9 – 12 mesačných intervaloch). Pokiaľ by sa vyvinuli abnormality,
musí sa uvažovať o znížení dávky Prografu alebo zmene liečby iným
imunosupresívom. Takrolimus môže predĺžiť QT interval, ale v súčasnosti
chýbajú preukázateľné dôkazy o zapríčinení /torsades de pointes/.
U pacientov s diagnózou vrodeného syndrómu dlhého QT intervalu alebo
s podozrením na túto diagnózu sa má postupovať opatrne.

U pacientov liečených Prografom sa zaznamenal vznik lymfoproliferatívnych
porúch spojených s EBV. Pacienti, ktorí prechádzajú na liečbu Prografom
nemôžu dostávať súbežne aj antilymfocytárnu liečbu. U veľmi malých (( 2
roky) EBV–VCA-negatívnych detí sa zaznamenalo zvýšené riziko vzniku
lymfoproliferatívnych ochorení. U tejto skupiny pacientov sa preto ešte
pred začiatkom liečby Prografom musí zistiť sérologia EBV - VCA. Počas
liečby sa odporúča starostlivé sledovanie s EBV-PCR. Pozitívne EBV-PCR môže
pretrvávať niekoľko mesiacov, čo je nie samo o sebe indikáciou
lymfoproliferatívnej poruchy alebo lymfómu
U pacientov liečených takrolimom bol hlásený vznik syndrómu reverzibilnej
posteriórnej encefalopatie (PRES). Ak sa u pacientov, ktorí užívajú
takrolimus, vyskytnú niektoré z príznakov PRES, ako je bolesť hlavy,
zmenené mentálne funkcie, záchvaty alebo poruchy videnia, má sa vykonať
zobrazovacie vyšetrenie mozgu (napr. MRI). V prípade, ak sa stanoví
diagnóza PRES, odporúča sa adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov
a okamžité ukončenie liečby systémovým takrolimom. Väčšina pacientov sa
po prijatí náležitých opatrení úplne uzdraví.

U pacientov liečených imunosupresívami vrátane lieku Prograf, je zvýšené
riziko oportúnnych infekcií (bakteriálne, hubové, vírusové a protozoálne).
Patrí medzi ne nefropatia spojená s BK vírusom a progresívna multifokálna
leukoencefalopatia (PML) spojená s JC vírusom. Tieto infekcie často súvisia
s vysokou celkovou imunosupresívnou záťažou a môžu viesť k závažným až
fatálnym stavom, ktoré má lekár zvážiť v diferenciálnej diagnóze
u imunosuprimovaných pacientov so zhoršujúcou sa funkciou obličiek alebo
neurologickými symptómami.

U pacientov liečených takrolimom boli hlásené prípady získanej čistej
aplázie červených krviniek (PRCA). Všetci pacienti uvádzali rizikové
faktory PRCA, ako sú infekcia spôsobená parvovírusom B19, chronické
ochorenie alebo súbežná liečba spojená s PRCA.

Rovnako ako u iných imunosupresív, z dôvodov potenciálneho rizika malígnych
kožných zmien, sa má obmedzovať vystavovanie kože slnečnému a UV žiareniu
nosením ochranného odevu a používaním krémov s vysokým ochranným faktorom.
Riziko sekundárneho karcinómu je nezistené rovnako ako u iných silných
imunosupresívnych zlúčenín (pozri časť 4.8).

Pokiaľ by sa rekonštituovaný Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát náhodne
podal arteriálne alebo perivazálne, môže v mieste podania vzniknúť
podráždenie.

Prograf 5 mg/ml infúzny koncentrát obsahuje hydrogenricinomakrogol,
v súvislosti s ktorým boli hlásené anafylaktické reakcie. Preto je
potrebná opatrnosť u pacientov, ktorým boli predtým aplikované lieky
obsahujúce deriváty hydrogenricinomakrogolu buď intravenóznou injekciou
alebo infúziou a u pacientov s alergickou predispozíciou. Riziko
anafylaxie možno znížiť pomalým podaním infúzie rekonštituovaného
Prografu 5 mg/ml infúzneho koncentrátu alebo predchádzajúcim podaním
antihistaminík.

Má sa brať do úvahy aj koncentrácia etanolu (638 mg na ml) v Prografe
5 mg/ml infúznom koncentráte.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie metabolizmu
Systémovo dostupný takrolimus sa metabolizuje pečeňovým CYP3A4. Existuje aj
dôkaz o gastrointestinálnom metabolizme pomocou CYP3A4 v črevnej stene.
Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných prípravkov, ktoré inhibujú alebo
indukujú CYP3A4 môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu a tak znížiť alebo
zvýšiť jeho hladiny v krvi. Pri súbežnom používaní akýchkoľvek látok, ktoré
by mohli meniť metabolizmus CYP3A, sa preto odporúča sledovať hladiny
takrolimu v krvi a nastaviť vhodnú dávku takrolimu na udržanie rovnakej
expozície (pozri časť 4.2 a 4.4).

Inhibítory metabolizmu
U nasledujúcich látok bolo klinicky dokázané, že zvyšujú hladiny takrolimu
v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s antimykotikami ako ketokonazol,
flukonazol, itrakonazol a vorikonazol, s makrolidovým antibiotikom
erytromycínom alebo s inhibítormi HIV proteázy (napr. ritonavir). Súčasné
užívanie týchto liečiv si môže vyžadovať zníženie dávky takrolimu u takmer
všetkých pacientov.
Slabšie interakcie boli pozorované pri klotrimazole, klaritromycíne,
josamycíne, nifedipíne, nikardipíne, diltiazeme, verapamile, danazole,
etinylestradiole, omeprazole a nefazodone.
/In vitro/ sa ako potenciálne inhibítory metabolizmu takrolimu ukazujú
nasledujúce látky: bromokriptín, kortizón, dapsón, ergotamín, gestodén,
lidokaín, mefenytoín, mikonazol, midazolam, nilvadipín, noretisterón,
chinidín, tamoxifen, troleandomycín.
Bolo hlásené, že grapefruitová šťava zvyšuje hladinu takrolimu v krvi
a preto sa jej treba vyhnúť.
Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať CYP3A4-sprostredkovaný
metabolizmus takrolimu, dôsledkom čoho sa zvýšia hladiny takrolimu v plnej
krvi.

Induktory metabolizmu
U nasledovných látok bolo klinicky dokázané, že znižujú hladinu takrolimu
v krvi:
Silné interakcie boli pozorované s rifampicínom, fenytoínom alebo
ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum), čo môže vyžadovať zvýšenie
dávok takrolimutakrolimu skoro u všetkých pacientov. Tiež boli pozorované
klinicky významné interakcie s fenobarbitalom. Ukázalo sa, že udržiavacie
dávky kortikosteroidov znižujú hladiny takrolimu v krvi.
Vysoké dávky prednisolu alebo metylprednisolu podávané pri liečbe akútnej
rejekcie majú potenciál zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.
Karbamazepín, metamizol a izoniazid majú potenciál znížiť koncentrácie
takrolimu.

Účinok takrolimu na metabolizmus iných liekov
Takrolimus je známy CYP3A4 inhibítor, a preto súbežné užívanie takrolimu
s liekmi, o ktorých je známe, že sú metabolizované prostredníctom CYP3A4
môže ovplyvniť metabolizmus týchto liekov.
Polčas cyklosporínu sa predlžuje, ak je súbežne podávaný takrolimus. Navyše
sa môžu objaviť synergické/aditívne nefrotoxické účinky. Z týchto dôvodov
sa neodporúča kombinované podávanie cyklosporínu a takrolimu, a má sa
postupovať obozretne pri podávaní takrolimu pacientom, ktorým už bol podaný
cyklosporín (pozri časť 4.2 a 4.4).
Dokázalo sa, že takrolimus zvyšuje hladinu fenytoínu v krvi.
Vzhľadom na to, že takrolimus znižuje klírens kontraceptív na báze
steroidov, dochádza k zvýšenej expozícii hormónom, zvláštna pozornosť sa
musí venovať rozhodovaniu o užívaní kontraceptív.
Sú k dispozícii len obmedzené vedomosti o interakcii medzi takrolimom
a statínmi. Údaje, ktoré sú k dispozícii, ukazujú, že farmakokinetika
statínov sa pri súbežnom podaní s takrolimom väčšinou nemení.
Údaje získané na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znížiť
klírens a zvýšiť polčas pentobarbitalu a fenazónu.

Iné interakcie, ktoré viedli ku klinicky škodlivým účinkom
Súbežné použitie takrolimu s liekmi, o ktorých je známe, že majú
nefrotoxické alebo neurotoxické účinky, môže tieto účinky zosilniť (napr.
aminoglykozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, kotrimoxazol, nesteroidné
antireumatiká, ganciklovir a aciklovir).
Zvýšená nefrotoxicita bolo pozorovaná po podaní amfotericínu B a ibuprofenu
v spojení s takrolimom.
Keďže liečba takrolimom môže byť spojená s hyperkaliémiou alebo môže zvýšiť
už existujúcu hyperkaliémiu, má sa eliminovať vysoký príjem draslíka alebo
draslík šetriacich diuretík (napr. amilorid, triamterén alebo
spironolaktón).
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie a očkovanie počas liečby
takrolimom môže byť menej účinné. Má sa eliminovať použitie živých
atenuovaných vakcín.

Väzba na bielkoviny
Takrolimus sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny. Musia sa
zvážiť možné interakcie s inými liekmi, o ktorých je známe, že vykazujú
vysokú väzbu na plazmatické bielkoviny (napr. nesteroidné antireumatiká,
perorálne podávané antikoagulanciá alebo perorálne podávané antidiabetiká).

4.6 Gravidita a laktácia

Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus môže prechádzať
cez placentu. Obmedzené údaje získané od príjemcov transplantovaných
orgánov nepreukazujú zvýšené riziko nežiaducich účinkov na priebeh a
ukončenie gravidity pri liečbe takrolimom v porovnaní s inými
imunosupresívnymi liekmi. V súčasnosti nie sú dostupné žiadne ďalšie
významné epidemiologické údaje. Ak zohľadníme potrebu liečby, takrolimus
môže byť podaný gravidnej žene, ak neexistuje žiadna bezpečnejšia
alternatíva, a ak očakávaný prospech vyváži potenciálne riziko pre plod.
V prípade vystavenia nenarodeného jedinca (/in utero/) pôsobeniu liečiva sa
odporúča monitoring novorodenca pre prípad eventuálnych nežiaducich účinkov
takrolimu (obzvlášť účinky na obličky). Existuje riziko predčasného pôrodu
(< 37. týždeň) rovnako ako hyperkaliémia u novorodencov, hoci táto sa
uvedie do normálu spontánne.
U potkanov a králikov spôsobil takrolimus embryofetálnu toxicitu
pri dávkach, ktoré predstavovali toxicitu aj pre matku (pozri časť 5.3).
Takrolimus mal vplyv na plodnosť samcov potkana (pozri časť 5.3).

Laktácia
Údaje získané na ľuďoch dokazujú, že takrolimus prechádza do materského
mlieka. Škodlivý vplyv na novorodenca sa nemôže vylúčiť, ženy nemajú užívať
Prograf počas laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Profil nežiaducich účinkov spojených s imunosupresívnymi liečivami je často
ťažké stanoviť kvôli základnému ochoreniu a súbežnému používaniu
viacnásobnej medikácie.

Mnohé nežiaduce účinky uvedené ďalej sú reverzibilné a/alebo odpovedajú
na zníženie dávky. Ukazuje sa, že s perorálnym podávaním je spojená nižšia
incidencia nežiaducich účinkov v porovnaní s intravenóznym použitím.
Nežiaduce účinky sú uvedené v klesajúcom poradí výskytu: veľmi časté
(? 1/10); časté (? 1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100);
zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme
(z dostupných údajov).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
časté: ischémia koronárnej artérie, tachykardia
menej časté: ventrikulárna arytmia a zástava srdca, zlyhanie srdca,
kardiomyopatie, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárna
arytmia, palpitácia, abnormálne vyšetrenie EKG, abnormálny
nález pri vyšetrení srdcového rytmu a tepu
zriedkavé: perikardiálna efúzia
veľmi zriedkavé: abnormálny echokardiogram

Poruchy krvi a lymfatického systému
časté: anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza, abnormálne
výsledky testov červených krviniek
menej časté: koagulopatia, abnormálne výsledky koagulácie a krvácania,
pancytopénia, neutropénia
zriedkavé: trombocytopenická purpura, hypoprotrombinémia
neznáme : získaná čistá aplázia červených krviniek

Poruchy nervového systému
veľmi časté: triaška, bolesti hlavy
časté: záchvaty, poruchy vedomia, parestézia a dyzestézia, periferálna
neuropatia, závraty, poruchy písania, poruchy nervového systému


menej časté: kóma, hemorágia centrálneho nervového systému
a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia,
rečové a jazykové abnormality, amnézia
zriedkavé: hypertónia
veľmi zriedkavé: myasténia

Poruchy oka
časté: rozmazané videnie, fotofóbia, poruchy oka
menej časté: katarakta
veľmi zriedkavé: slepota

Poruchy ucha a labyrintu
časté: tinitus
menej časté: hypoakúzia
zriedkavé: neurosenzorická hluchota
veľmi zriedkavé: zhoršenie sluchu

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
časté: dyspnoe, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálna eflúzia,
faringitída, kašeľ, kongescia nosa a zápaly
menej časté: respiračné zlyhanie, poruchy dýchacej sústavy, astma
zriedkavé: syndróm akútnej respiračnej poruchy

Gastrointestinálne poruchy
veľmi časté: hnačka, nauzea
časté: zápaly gastrointestinálneho traktu, perforácie a vredy
gastrointestinálneho traktu, krvácanie gastrointestinálneho
traktu, stomatitída a ulcerácia, ascites, vracanie, bolesti
gastrointestinálneho traktu a brušnej dutiny, dyspeptické
príznaky, zápcha, plynatosť, distenzia, únik stolice,
gastrointestinálne príznaky
menej časté: paralytický ileus, peritonitída, akútna a chronická
pankreatitída, zvýšená amyláza v krvi, ochorenie
gastroezofagálneho reflexu, spomalené vyprázdňovanie žalúdka
zriedkavé: subileus, pankreatické pseudocysty

Poruchy obličiek a močových ciest
veľmi časté: poškodenie funkcie obličiek
časté: zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligúria,
tubulárna nekróza obličiek, toxická nefropatia, abnormality
moču, príznaky ochorenia močového mechúra a močovodu
menej časté: anúria, hemolyticko-uremický syndróm
veľmi zriedkavé: nefropatia, hemoragická cystitída

Poruchy kože a podkožného tkaniva
časté: pruritus, vyrážka, alopécia, akné, zvýšené potenie
menej časté: dermatitída, fotosenzitivita
zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)
veľmi zriedkavé: Stevensov-Johnsonov syndróm

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté: artralgia, svalové kŕče, bolesti končatín, bolesti chrbta
menej časté: poruchy kĺbov

Poruchy endokrinného systému
zriedkavé: hirsutizmus

Poruchy metabolizmu a výživy
veľmi časté: hyperglykemické stavy, diabetes mellitus, hyperkaliémia
časté: hypomagnezémia, hypofosfatémia, hypokaliémia, hypokalciémia,
hyponatriémia, retencia tekutín, hyperurikémia, znížená chuť
do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia,
hypercholesterolémia, hypertriacylglycerolémia a iné
abnormality elektrolytov
menej časté: dehydratácia, hypoproteinémia, hyperfosfatémia,
hypoglykémia

Infekcie a nákazy
Ako je známe aj u iných imunosupresívnych zlúčenín, pacienti, ktorým je
podávaný takrolimus, sú často vystavení zvýšenému riziku infekcií
(vírusových, bakteriálnych, mykotických, protozoálnych). Priebeh už
existujúcich infekcií sa môže zhoršiť. Môžu sa vyskytnúť generalizované ako
aj lokálne infekcie.
Prípady nefropatie spojenej s BK vírusom, rovnako ako prípady progresívnej
multifokálnej leukoencefalopatie (PML) spojenej s JC vírusom, boli hlásené
u pacientov liečených imunosupresívami, vrátane lieku Prograf.

Úrazy, otravy a komplikácie
časté: primárna dysfunkcia transplantačného štepu

Benígne a malígne nádory (vrátane cýst a polypov)
Pacienti, ktorým je podávaná imunosupresívna liečba, sú vystavení zvýšenému
riziku, že sa u nich rozvinú malígne novotvary. Vo vzťahu k liečbe
takrolimom bola hlásená benígna ako aj malígna neoplazma, vrátane EBV-
pridružených lymfoproliferatívnych porúch a kožných malígnych novotvarov.

Poruchy ciev
veľmi časté: hypertenzia
časté: krvácanie, tromboembolické a ischemické príhody, periférne
cievne poruchy, hypotenzné cievne poruchy
menej časté: infarkt myokardu, hlboká venózna trombóza končatín, šok

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté: astenické stavy, horúčkovité stavy, edém, bolesť a nevoľnosť,
zvýšená hladina alkalickej fosfatázy krvi, zvýšená hmotnosť,
narušené vnímanie telesnej teploty
menej časté: zlyhanie mnohých orgánov, ochorenia podobné chrípke,
teplotná neznášanlivosť, pocit tlaku na hrudi, pocit nervozity,
neobvyklé pocity, zvýšená hladina laktátdehydrogenázy v krvi,
zníženie hmotnosti
zriedkavé: smäd, úpadok, zvieranie hrudníka, znížená pohyblivosť, vredy
veľmi zriedkavé: zvýšenie objemu tukového tkaniva

Poruchy imunitného systému
U pacientov, ktorým bol podávaný takrolimus, boli pozorované alergické
a anafylaktoidné reakcie (pozri časť 4.4).

Poruchy pečene a žlčových ciest
časté: abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií a enzýmov,
cholestáza a žltačka, poškodenie pečeňových buniek a žltačka,
cholangitída
zriedkavé: trombóza artérie pečene, veno-okluzívne ochorenie pečene
veľmi zriedkavé: zlyhanie pečene, stenóza žlčovodov

Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
veľmi zriedkavé: bolestivá menštruácia a uterinné krvácanie

Psychické poruchy
veľmi časté: nespavosť
časté: prejavy úzkosti, zmätenosť a dezorientácia, depresia,
depresívna nálada, poruchy nálady a znepokojenie, nočné mory,
halucinácie, duševné poruchy
menej časté: psychotické poruchy

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním sú obmedzené. Popísaných je niekoľko prípadov
náhodného predávkovania so symptómami tras, bolesť hlavy, nauzea
a vracanie, infekcie, žihľavka, letargia, zvýšená koncentrácia močovinového
dusíka v krvi a zvýšená koncentrácia kreatinínu v sére, a zvýšené hladiny
aminotransferázy.
Špecifické antidotum proti Prografu nie je dostupné. Pokiaľ by došlo
k predávkovaniu, vykonávajú sa všeobecné podporné opatrenia a symptomatická
liečba.
Na základe molekulovej hmotnosti, ťažkej rozpustnosti vo vode a rozsiahlej
väzby na proteíny erytrocytov a plazmy sa dá očakávať, že takrolimus nebude
dialyzovateľný. V jednotlivých prípadoch s veľmi vysokou plazmatickou
hladinou je na zníženie toxických koncentrácií účinná hemofiltrácia alebo
diafiltrácia. Pri perorálnej intoxikácii môže byť prospešný výplach žalúdka
a/alebo použitie adsorbentov (ako je aktívne uhlie), ak sa použijú krátko
po užití.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory kalcineurínu,, ATC kód: L04AD02

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky
Predpokladá sa, že na molekulovej úrovni účinok takrolimu sprostredkuje
väzba na cytozólový proteín (FKBP12), ktorý je zodpovedný za vnútrobunkovú
akumuláciu zlúčeniny. Komplex FKBP12-takrolimus sa špecificky
a kompetitívne viaže na kalcineurín a inhibuje ho, čo vedie k inhibícii
signálu od vápnika závislých transdukčných signálnych dráh T-buniek., čím
sa zabráni transkripcii určitej skupiny génov pre lymfokíny.
Takrolimus je vysoko účinné imunosupresívum, jeho aktivita sa dokázala /in/
/vitro/ a /in vivo/ experimentmi.
Takrolimus inhibuje predovšetkým tvorbu cytotoxických lymfocytov, ktoré sú
hlavne zodpovedné za rejekciu štepu. Takrolimus potláča aktiváciu T-buniek
a proliferáciu B-buniek závislú od T-pomocných buniek, ako aj tvorbu
lymfokínov (ako sú interleukíny-2, -3 a ?-interferón) a expresiu receptora
pre interleukín-2.

Výsledky z publikovaných údajov z iných primárnych orgánových
transplantácií
Prograf sa začína akceptovať aj ako primárne imunosupresívum
po transplantácii pankreasu, pľúc a po črevných transplantáciách.
V prospektívnych publikovaných štúdiách sa takrolimus skúmal ako primárne
imunosupresívum približne u 175 pacientov po transplantácii pľúc, u 475
pacientov po transplantácii pankreasu a u 630 pacientov po intestinálnej
transplantácii. Súhrnne, bezpečnostný profil takrolimu v týchto
publikovaných štúdiách sa javil podobný tomu, ktorý bol zaznamenaný
vo veľkých štúdiách, kde sa takrolimus použil v primárnej liečbe
po transplantácii pečene, obličiek a srdca. Výsledky účinnosti najväčších
štúdií v každej indikácii sú zhrnuté ďalej.
Transplantácia pľúc
Predbežná analýza novej multicentrickej štúdie sa zaoberala 110 pacientmi,
ktorí boli randomizovaní 1:1 buď na takrolimus, alebo cyklosporín. Terapia
takrolimom sa začínala formou intravenóznej infúzie v dávke 0,01 až
0,03 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,05 až
0,3 mg/kg/deň. V prvom roku po transplantácii sa zaznamenal nižší výskyt
akútnych rejekčných epizód u pacientov liečených takrolimom voči pacientom
liečeným cyklosporínom (11,5 % verzus 22,6 %) a nižší výskyt chronickej
rejekcie, syndrómu bronchiolitis obliterans (2,86 % verzus 8,57 %). Miera
prežívania po jednom roku bola 80,8 % v skupine s takrolimom a 83 %
v skupine s cyklosporínom (Treede et al., 3rd ICI San Diego, US,
2004;Abstract 22).
V inej randomizovanej štúdii bolo 66 pacientov liečených takrolimom voči 67
pacientom liečeným cyklosporínom. Takrolimus sa začínal podávať vo forme
kontinuálnej intravenóznej infúzie v dávke 0,025 mg/kg/deň a perorálne sa
takrolimus podával v dávke 0,15 mg/kg/deň s následným nastavením dávky
na cieľovú hladinu na konci dávkového intervalu 10 až 20 ng/ml. Po jednom
roku prežívalo 83 % pacientov v skupine s takrolimom a 71 % pacientov
v skupine s cyklosporínom, po dvoch rokoch 76 % voči 66 %. Akútnych
rejekčných epizód na 100 pacientodní bolo numericky menej v skupine s
takrolimom (0,85 epizód) ako v skupine s cyklosporínom (1,09 epizód).
Obliteratívna bronchiolitída sa vyvinula u 21,7 % pacientov v skupine s
takrolimom v porovnaní s 38,0 % pacientov v skupine s cyklosporínoom
(p = 0,025). Signifikantne väčší počet pacientov liečených cyklosporínom
(n = 13) vyžadoval prechod na takrolimus v porovnaní s počtom pacientov
liečených takrolimom, ktorí prešli na na cyklosporín (n = 2) (p = 0,02)
(Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
V ďalšej štúdii bolo v dvoch centrách randomizovaných 26 pacientov do
skupiny s takrolimom voči 24 pacientom v skupine s cyklosporínom.
Takrolimus sa začal podávať vo forme kontinuálnej intravenóznej infúzie
v dávke 0,05 mg/kg/deň, perorálne sa takrolimus podával v dávke 0,1 až
0,3 mg/kg/deň s následným nastavením na cieľovú hladinu na konci dávkového
intervalu v rozmedzí 12 až 15 ng/ml. Po jednom roku prežívalo 73,1 %
pacientov v skupine s takrolimom voči 79,2 % v skupine s cyklosporínom.
V skupine s takrolimom bolo bez akútnej rejekcie po 6 mesiacoch (57,7 %
verzus 45,8 %) a po jednom roku po transplantácii pľúc (50 % verzus 33,3 %)
viacej pacientov (Treede et al., J Heart Lung Transplant 2001;20:511).
Tieto tri štúdie preukázali podobnú mieru prežívania. Výskyt akútnej
rejekcie bol numericky nižší u takrolimu vo všetkých troch štúdiách
a v jednej z nich zaznamenali v súvislosti s takrolimom signifikantne nižší
výskyt syndrómu bronchiolitis obliterans.
Transplantácia pankreasu
Na multicentrickej štúdii sa zúčastnilo 205 pacientov, so simultánnou
transplantáciou pankreasu a obličky, ktorí boli randomizovaní na takrolimus
(n = 103) alebo na cyklosporín (n=102). Počiatočná perorálna dávka podľa
protokolu bola 0,2 mg/kg/deň s následným nastavením dávky na hladinu
na konci dávkového intervalu v rozmedzí 8 až 15 ng/ml od 5. dňa a 5 až
10 ng/ml po šiestom mesiaci. Prežívanie pankreasu bolo signifikantne vyššie
u takroliu: 91,3 % verzus 74,5 % u cyklosporínu (p < 0,0005), kým
prežívanie obličkového štepu bolo v obidvoch skupinách podobné. Celkom bola
u 34 pacientov zmenená liečba z cyklosporínu na takrolimus, kým len 6
pacientov užívajúcich takrolimus vyžadovalo alternatívnu liečbu (Bechstein
et al., Transplantation 2004;77:1221).
Intestinálna transplantácia
Informácie publikované z jedného centra týkajúce sa používania takrolimu na
primárnu liečbu po transplantácii čriev ukázali, že zo 155 pacientov (65
črevá samotné, 75 pečeň a črevá a 25 multiviscerálne), ktorí boli liečení
takrolimom a prednizónom, prežívalo 75 % po 1 roku, 54 % po 5 rokoch a 42 %
po 10 rokoch. V prvých rokoch po transplantácii bola počiatočná perorálna
dávka takrolimu 0,3 mg/kg/deň. Výsledky sa kontinuálne zlepšovali
so zvyšujúcimi sa skúsenosťami počas 11 rokov. Predpokladá sa, že množstvo
inovácií, napr. techniky na skorú detekciu Epstein-Barr (EBV) a CMV
infekcií, posilnenie kostnej drene, doplnkové používanie daklizumabu
(antagonista interleukinu-2), nižšie počiatočné dávky takrolimu s hladinami
liečiva na konci dávkového intervalu v rozmedzí 10 až 15 ng/ml a najnovšie
aj ožarovanie štepu, prispieva v priebehu času k zlepšeniu výsledkov
v tejto indikácii (Abu-Elmagd et al., Ann Surg 2001;234:404).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
U ľudí sa preukázala schopnosť absorbovať cez gastrointestinálny trakt. Po
perorálnom podaní lieku Prograf kapsuly sa dosiahne maximálna koncentrácia
(Cmax) v krvi približne za 1 – 3 hodiny. U niektorých pacientov sa vyskytla
kontinuálna absorpcia počas predĺženého obdobia vytvárajúca relatívne
plochý absorpčný profil. Priemer biologickej dostupnosti takrolimu podaného
perorálne je v rozsahu 20 % - 25 %.
Po perorálnom podaní (0,30 mg/kg/deň) pacientom s transplantovanou pečeňou
sa u väčšiny pacientov dosiahne rovnovážna koncentrácia Prografu do 3 dní.
U zdravých jedincov Prograf 0,5 mg, Prograf 1 mg a Prograf 5 mg tvrdé
kapsuly boli bioekvivalentné, keď sa podávali v ekvivalentných dávkach.
Rýchlosť a miera absorpcieabsorpcie takrolimu je najväčšia nalačno.
Prítomnosť potravy znižuje mieru aj rozsah absorpcie takrolimu, účinok je
najvýraznejší po požití jedla s vysokým obsahom tukov. Účinok jedla
s vysokým obsahom uhľohydrátov je menej efektívny.
U stabilizovaných pacientov s transplantátom pečene bola biologická
dostupnosť Prografu znížená, keď sa podával po jedle so stredným obsahom
tuku (34 % kalórii). Zníženie AUC (27 %) a Cmax (50 %) a zvýšenie
tmax (173 %) v plnej krvi bolo evidentné.
Podľa výsledkov zo štúdie na pacientoch so stabilným transplantátom pečene,
ktorým bol podaný Prograf okamžite po skonzumovaní štandardných
kontinentálnych raňajok, bol účinok na biologickú dostupnosť po perorálnom
podaní menší. Bolo evidentné zníženie AUC (2 až 12 %) a Cmax (15 až 38 %)
a zvýšenie tmax (38 % až 80 %) v plnej krvi.
Vylučovanie žlče neovplyvňuje absorpciu Prografu.
Medzi AUC a hladinami v plnej krvi v rovnovážnom stave je výrazná
korelácia. Monitorovanie hladín v plnej krvi preto poskytuje dobrý odhad
systémovej expozície.

Distribúcia a eliminácia
U ľudí sa distribúcia takrolimu sa po intravenóznej infúzii môže hodnotiť
ako dvojfázová. V systémovej cirkulácii sa takrolimus viaže silne
na erytrocyty v distribučnom pomere plná krv/plazmatická
koncentrácia približne 20:1. V plazme sa takrolimus značne (> 98,8 %) viaže
na plazmatické proteíny, hlavne na sérový albumín a ?-1-kyslý glykoproteín.
Takrolimus sa vo veľkej miere distribuuje v tele. Rovnovážny distribučný
objem založený na plazmatických koncentráciách je približne 1 300 l (zdraví
jedinci). Zodpovedajúce údaje založené na plnej krvi sú v priemere 47,6 l.
Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých jedincov priemerný
telesný klírens (TBC) odhadnutý z koncentrácií v plnej krvi bol 2,25 l/h.
U dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou, obličkou a srdcom sa
zistili hladiny 4,1 l/h, 6,7 l/h a 3,9 l/h, podľa uvedeného poradia.
Pediatrickí recipienti pečene mali TBC približne dvojnásobné v porovnaní
s dospelými pacientmi s transplantovanou pečeňou. Nízky hematokrit a nízka
hladina proteínov, ktorých dôsledkom je zvýšenie neviazanej frakcie
takrolimu alebo kortikosteroidmi indukované zvýšenie metabolizmu sa
považujú za faktory, zodpovedné za vyšší klírens pozorovaný
po transplantácii.

Polčas takrolimu je dlhý a premenlivý. U zdravých jedincov je stredný
polčas v plnej krvi približne 43 hodín. U dospelých a pediatrických
pacientov s transplantátom pečene je priemerne 11,7 hodiny, resp.
12,4 hodiny v porovnaní s 15,6 hodinami u dospelých recipientov
transplantátu obličky. Zvýšená rýchlosť klírensu prispieva ku kratšiemu
polčasu pozorovanému u recipientov transplantátu.

Metabolizmus a biotransformácia
Takrolimus sa metabolizuje najmä v pečeni, hlavne cytochrómom P450-3A4.
Takrolimus sa taktiež značne metabolizuje v stene čreva. Je
identifikovaných viacero metabolitov. Len u jedeného z nich sa preukázala
/in vitro/ imunosupresívna aktivita podobná takrolimu. Ďalšie metabolity majú
len slabú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu. Len jeden z inaktívnych
metabolitov je prítomný v nízkej koncentrácii v krvnom obehu. Vzhľadom na
to sa metabolity nepodieľajú na farmakologickej aktivite takrolimu.

Eliminácia
Po intravenóznom a perorálnom podaní 14C-značeného takrolimu sa väčšina
rádioaktivity eliminovala stolicou. Približne 2 % rádioaktivity sa
eliminovalo močom. Menej ako 1 % nezmeneného takrolimu sa detegovalo v moči
a stolici, čo naznačuje, že takrolimus sa pred elimináciou takmer úplne
metabolizuje: žlč je hlavnou cestou vylučovania.

3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Obličky a pankreas sú orgány, ktoré boli hlavne postihnuté v štúdiách
toxicity vykonaných na potkanoch a paviánoch. U potkanov takrolimus
spôsobil toxický účinok na nervový systém a oči.
Reverzibilné kardiotoxické účinky boli pozorované u králikov po
intravenóznom podaní takrolimu.
Embryofetálna toxicita bola pozorovaná u potkanov a králikov a bola
limitovaná dávkami, ktoré majú signifikantnú toxicitu pre matku zvierat.
U potkanov boli pri toxických dávkach narušené reprodukčné funkcie samíc,
vrátane pôrodu, a potomstvo malo nižšiu pôrodnú hmotnosť, životaschopnosť
a rast.
Bol pozorovaný negatívny efekt takrolimu na fertilitu samcov vo forme
zníženého počtu a pohyblivosti spermií.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogenricinomakrogol
Bezvodý etanol

6.2 Inkompatibility

Pri riedení sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú
uvedené v časti 6.6.

Takrolimus sa absorbuje PVC plastmi. Sondy, striekačky a všetky ostatné
pomôcky, ktoré sa používajú na prípravu a aplikáciu infúzneho koncentrátu
Prograf 5 mg/ml, nemajú obsahovať PVC.

Takrolimus je nestabilný v alkalickom prostredí. Je potrebné vyhnúť sa
kombinácii rekonštituovaného infúzneho koncentrátu Prograf 5 mg/ml s inými
liekmi, ktorých roztoky sú výrazne alkalického charakteru.


6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Chemická a fyzikálna stabilita lieku pripraveného na použitie je dokázaná
pre 24 hodín pri 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa pripravený liek
nepoužije ihneď, používateľ zodpovedá za čas a podmienky jeho uchovávania
pred použitím, ktoré by obvykle nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri 2-8 °C
v prípade, že riedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných
sterilných podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte ampulky v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Uchovávajte pri teplote do 25 °C /./

Podmienky uchovávania zriedeného lieku , pozri časť6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1 ml infúzneho koncentrátu v 2 ml, priehľadných sklenených ampulkách typ
I Ph. Eur..

Každá skladačka obsahuje 10 ampuliek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Infúzny koncentrát Prograf 5 mg/ml sa nesmie podávať nezriedený.

Infúzny koncentrát Prograf 5 mg/ml sa má riediť v 5 % roztoku (h/o) glukózy
alebo vo fyziologickom roztoku v polyetylénových, polypropylénových alebo
sklenených obaloch, ale nie v PVC obaloch (pozri časť 6.2). Majú sa použiť
len priehľadné a bezfarebné roztoky.

Koncentrácia infúzneho roztoku má byť v rozpätí 0,004-0,100 mg/ml.
Celkový objem podanej infúzie počas 24 hodín má byť v rozpätí 20-500 ml.

Zriedený roztok sa nemá podávať bolusovo.

Nepoužitý infúzny koncentrát v otvorenej ampulke alebo nepoužitý
rekonštituovaný roztok sa majú okamžite zlikvidovať, aby sa predišlo
kontaminácii.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Astellas Pharma s.r.o.
Sokolovská 100/94
186 00 Praha 8
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

59 /0119 /00-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum registrácie: 22.5.2000
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.7. 2006


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2012