Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2009/10043
Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2010/02109

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


Trexan 10 mg
tablety
metotrexát


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
2. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Trexan 10 mg a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Trexan 10 mg
3. Ako užívať Trexan 10 mg
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Trexan 10 mg
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TREXAN 10 MG A NA ČO SA POUŽÍVA

Liečivom lieku Trexan 10 mg je metotrexát, antimetabolit a imunosupresívum
(liečivo, ktoré ovplyvňuje delenie buniek v organizme a znižuje aktivitu
imunitného systému).

Trexan 10 mg sa používa na liečbu:
- aktívnej reumatoidnej artritídy
- závažnej lupienky (psoriázy), obzvlášť typu s povlakom
- psoriatickej artritídy dospelých pacientov, ak iné formy liečby zlyhali

Váš lekár vám vysvetlí, ako Vám liek Trexan 10 mg pomôže pri Vašom
ochorení.


2. SKÔR AKO UŽIJETE TREXAN 10 MG

Neužívajte Trexan 10 mg:
- keď ste alergický (precitlivený) na liečivo alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Trexanu 10 mg
- keď máte vážne obmedzenú funkciu pečene (o závažnosti ochorenia rozhodne
Váš lekár).
- keď máte vážne obmedzenú funkciu obličiek (o závažnosti ochorenia
rozhodne Váš lekár).
- keď trpíte alebo ste trpeli ochorením kostnej drene alebo závažnou
poruchou krvi.
- keď ste precitlivení na metotrexát alebo ktorúkoľvek z pomocných látok.
- v prípade tehotenstva alebo v období dojčenia (pozrite tiež bod Gravidita
a laktácia).
- keď trpíte závažnou akútnou alebo chronickou infekciou alebo
imunodeficitným syndrómom (syndróm zníženej imunity).
- keď konzumujete nadmerné množstvo alkoholu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Trexanu 10 mg
Prosím, informujte Vášho lekára alebo lekárnika o akomkoľvek nasledujúcom
stave, ktorý sa vás v súčasnosti týka alebo skôr týkal:
- máte cukrovku (diabetes mellitus) a užívate inzulín
- boli ste nedávno očkovaní alebo budete musieť akékoľvek očkovanie
podstúpiť
- užívate ďalšie lieky alebo vitamíny (pozrite bod Vzájomné pôsobenie
s ďalšími liekmi)
- máte infekciu
- máte vredy v žalúdku alebo v črevách (žalúdočné vredy alebo ulcerózna
kolitída)
- Váš organizmus je vysilený
- trpíte alebo ste trpeli akýmkoľvek ochorením pečene alebo obličiek.

Metotrexát dočasne ovplyvňuje tvorbu spermií a vajíčok. Vy a Váš partner
musíte pri liečbe a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby používať účinnú
antikoncepciu (ženy nesmú otehotnieť a muži splodiť potomka (pozrite tiež
bod Tehotenstvo a dojčenie).

Pred začatím liečby vám lekár vykoná krvné testy a skontroluje funkciu
vašich obličiek a pečene. Môže tiež rozhodnúť o RTG vyšetrení hrudníka.
Ďalšie vyšetrenia budú vykonané počas liečby a po jej ukončení. Nezabúdajte
na dohodnuté termíny vyšetrenia krvi.

Užívanie iných liekov
Ďalšie lieky užívané súčasne môžu ovplyvňovať účinnosť a bezpečnosť lieku
Trexan 10 mg a Trexan 10 mg môže ovplyvniť účinnosť a bezpečnosť ďalších
súčasne užívaných liekov.

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, rastlinných a
prírodných liekov, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Pri predpisovaní ďalších liekov informujte lekára, že užívate liek Trexan.
Obzvlášť dôležité je informovať lekára o užívaní týchto liekov:
- niektoré antibiotiká (ako penicilíny, sulfonamidy, trimetoprim /
sulfamethoxazol, tetracyklín a chloramfenikol)
- lieky, ktoré môžu poškodiť obličky alebo pečeň (napr. sulfasalazín a
leflunomid (lieky na reumatické ochorenia), vitamín A a jeho deriváty,
alkohol)
- lieky na liečbu rakoviny (napr. cisplatina, merkaptopurín)
- fenytoín (často používaný na liečbu epilepsie)
- aspirín alebo podobné lieky (známe ako salicyláty)
- nesteroidné protizápalové lieky (lieky proti bolesti), napr. ibuprofen a
pyrazoly
- lieky užívané na reumatizmus, napr. azatioprin
- omeprazol alebo pantoprazol (lieky tlmiace tvorbu žalúdočnej kyseliny)
- diuretiká, triamteren (močopudné lieky)
- probenecid (lieči dnu)
- kyselina listová (vitamín)
- teofylín (lieči ochorenia dýchacích ciest)
- cyklosporín (môže potlačiť alebo zabrániť imunitnej odpovedi organizmu).

Pri Vašej nasledujúcej návšteve informujte všetkých svojich lekárov o
užívaní lieku Trexan 10 mg.

Užívanie Trexanu 10 mg s jedlom a nápojmi
Pri liečbe liekom Trexan 10 mg nesmiete požívať alkohol.

Tehotenstvo a dojčenie

Tehotenstvo
Neužívajte liek Trexan 10 mg v tehotenstve, ani keď sa snažíte otehotnieť.
Metotrexát môže spôsobiť vrodené chyby, poškodiť nenarodené dieťa alebo
spôsobiť potrat. Preto je veľmi dôležité liek v tehotenstve ani pri
plánovaní otehotnenia neužívať. U žien v plodnom veku je nutné tehotenstvo
pred začatím liečby vylúčiť, napr. tehotenským testom. Pri liečbe a
najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby musí byť zabránené otehotneniu.
Preto je nutné počas celého tohto obdobia používať spoľahlivú antikoncepciu
(pozrite tiež bod Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Trexanu 10 mg).

Pokiaľ pri liečbe otehotniete, Váš lekár s vami prekonzultuje všetky riziká
a škodlivé účinky lieku na dieťa.
Pokiaľ plánujete tehotenstvo, poraďte sa v genetickom informačnom centre
ešte pred začatím liečby liekom Trexan 10 mg. Metotrexát môže byť
genotoxický, to znamená, že môže spôsobiť genetické mutácie.

Dojčenie
Pri liečbe liekom Trexan 10 mg nedojčite, pretože metotrexát prestupuje do
materského mlieka. Pokiaľ lekár rozhodne, že liečba metotrexátom je
absolútne nevyhnutná, dojčenie musíte ukončiť.

Mužská plodnosť
Metotrexát môže byť genotoxický, to znamená, že môže spôsobiť genetické
zmeny. Môže ovplyvniť tvorbu spermií a vajíčok a môže spôsobiť vrodené
chyby. Preto pri liečbe a najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby nesmiete
počať dieťa. Keďže liečba metotrexátom môže spôsobiť neplodnosť, poraďte sa
ešte pred začatím liečby o možnosti uchovania spermií (pozrite tiež bod
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Trexanu 10 mg).

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Tento liek môže spôsobiť únavu a závraty. Pokiaľ sa u vás tieto účinky
vyskytnú, neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Trexanu 10 mg
Tento liek obsahuje laktózu. Pokiaľ vám Váš lekár povedal, že neznášate
niektoré cukry, poraďte sa so svojím lekárom, než začnete tento liek
užívať.

3. AKO UŽÍVAŤ TREXAN 10 MG

Vždy užívajte Trexan 10 mg presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika
Pacienti s reumatoidnou artritídou alebo lupienkou väčšinou užívajú tablety
raz týždenne, vždy v rovnaký deň v týždni.
Neužívajte tablety častejšie, než vám lekár predpísal.
Užívanie každý deň môže spôsobiť závažné toxické účinky.
Tablety zapíjajte pohárom vody v sede alebo v stoji.

Dávkovanie pri reumatoidnej artritíde, lupienke a psoriatickej artritíde
Zvyčajná dávka je 7,5 – 15 mg, užitá perorálne ( ústami), raz týždenne.
Podľa odpovede na liečbu a výskytu nežiaducich účinkov, môže byť táto dávka
upravená.

Ak užijete viac Trexanu 10 mg, ako máte
Pokiaľ Vy, alebo niekto iný, užijete viac tabliet, než ste mali, musíte
okamžite informovať najbližšiu nemocnicu alebo pohotovosť.

Predávkovanie metotrexátom môže spôsobiť závažné toxické reakcie. Príznaky
môžu zahŕňať ľahkú tvorbu podliatin alebo krvácania, neobvyklú slabosť,
bolesť v ústach, nevoľnosť, zvracanie, čiernu alebo krvavú stolicu,
vykašliavanie krvi alebo zvracanie pripomínajúce kávovú usadeninu a zníženú
tvorbu moču (pozrite bod Nežiaduce účinky).

Pri predávkovaní vezmite liek aj s obalom so sebou do nemocnice alebo
k lekárovi.

Ak zabudnete užiť Trexan 10 mg
Vezmite si príslušnú dávku čo najskôr, pokiaľ si spomeniete do 2 dní.
Pokiaľ si spomeniete neskôr, prosím, poraďte sa so svojím lekárom.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Pokiaľ idete na dovolenku alebo cestujete, uistite sa, že máte dostatok
lieku.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOžNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY


Tak ako všetky lieky, aj Trexan10 mg môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.
Všeobecne výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov metotrexátu závisí na
dávke a frekvencii užívania. Väčšina vedľajších účinkov, pokiaľ sú objavené
včas, sa časom upraví.

Väčšina nižšie uvedených účinkov sa objavila u pacientov užívajúcich vysoké
dávky metotrexátu pri liečbe rakoviny. V dávkach užívaných na liečbu
lupienky a reumatoidnej artritídy sa neobjavujú tak často a nie sú také
závažné.

Časté vedľajšie účinky (objavujú sa u viac než 1 pacienta zo 100 a menej
než u 1 pacienta z 10):
Znížená odolnosť voči infekcii, leukocytopénia (znížený počet bielych
krviniek)*, nevoľnosť, zvracanie, hnačka, neobvyklá únava, bolesť hlavy,
závraty, strata chuti do jedla, erytematózna vyrážka (začervenaná),
vypadávanie vlasov, stomatitída (bolesť v ústach a bolesť pier) a zvýšená
hladina pečeňových transamináz (enzýmy)*.

Menej časté vedľajšie účinky (objavujú sa u viac než 1 pacienta z1 000 a
menej než u 1 pacienta zo 100):
Útlm kostnej drene prejavujúci sa trombocytopéniou (znížený počet krvných
doštičiek) a inými abnormalitami v krvi*, anémia (znížený počet červených
krviniek), krvácanie z nosa, anafylaktické reakcie (alergický stav
s nadmernou a závažnou reakciou imunitného systému na cudzorodú látku
s rýchlym nástupom príznakov), závažné ochorenia pľúc, závažné kožné
vyrážky, svrbenie, porucha funkcie obličiek, vriedky v pošve.

* Tieto vedľajšie účinky môže objaviť iba lekár.

Vzácne vedľajšie účinky (objavujú sa u viac než 1 pacienta z 10 000 a menej
než u 1 pacienta z 1 000):
Depresie, zmätenosť, hemiparéza (porušenie pohybových funkcií iba na
polovici tela), cukrovka, nízky krvný tlak, tromboembólia (zrážanie krvi,
zrazenina sa môže pohybovať v cievnom riečisku), dýchavičnosť, zápal
ďasien, hltanu alebo tenkého čreva, vredy a krvácanie v žalúdočno-črevnom
trakte, poškodenie pečene (pečeňová toxicita, periportálna fibróza,
pečeňová cirhóza, akútny zápal pečene), kožné reakcie (akné, depigmentácia
kože, žihľavka, precitlivenosť na svetlo, erythema multiforme, pálenie kože
v lupienkových léziách, kožné vriedky), výskyt kožných uzlíkov, Herpes
zoster (opar), sepsa, osteoporóza (rednutie kostí), bolesť kĺbov alebo
svalov, poruchy menštruácie, impotencia, zníženie libida.

Pokiaľ sa u vás akýkoľvek z týchto príznakov vyskytne, prosím, informujte
neodkladne svojho lekára:
- Neobvyklé krvácanie (vrátane zvracania krvi) alebo pomliaždeniny
- závažná hnačka
- vriedky v ústach
- čierna alebo dechtovitá stolica
- krv v moči alebo stolici
- malé červené body na koži
- alergické reakcie ako kožná vyrážka alebo opuch pier alebo jazyka
- horúčka
- zožltnutie kože (žltačka)
- bolesť alebo problémy pri močení
- smäd a/alebo časté močenie
- bolesť na hrudi
- suchý kašeľ a/alebo bolesť alebo problémy pri dýchaní alebo dýchavičnosť
- kŕče
- strata vedomia
- rozmazané alebo znížené videnie

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ TREXAN 10 MG

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Trexan 10 mg po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na
škatuľke po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Uchovávajte vnútorný obal v škatuľke na ochranu pred svetlom.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Trexan 10 mg obsahuje
Liečivom je metotrexát. Každá tableta obsahuje 10 mg metotrexátu.

Pomocné látky sú:
monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydrolyzát škrobu (zemiakový škrob),
polysorbát 80, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.

Ako vyzerá Trexan 10 mg a obsah balenia
Trexan 10 mg sú žlté, tobolkovité, konvexné tablety s deliacou ryhou a
s vyrytým „M 10“ na jednej strane, s dĺžkou 8 mm a šírkou 4,5 mm. Tabletu
je možné deliť na dve rovnaké polovice.

Veľkosť balenia: 10, 16, 24, 25, 30 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
Fínsko

Výrobca
Orion Corporation, Orion Pharma Orion Corporation, Orion
Pharma
Tengströminkatu 8 Orionintie 1
FIN-20360 Turku FIN-02200 Espoo
Finsko Finsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Česká republika |Trexan |
|Estónsko |Methotrexate Orion |
|Maďarsko |Trexan |
|Litva |Trexan |
|Lotyšsko |Trexan |
|Poľsko |Trexan |
|Slovensko |Trexan 10 mg |
|Nemecko |MTX-ORION 10 mg Tabletten |
|Írsko |Methotrexate |
|UK |Methotrexate |
|Francúzsko |Zlatal |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v septembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku



Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2009/10043
Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2009/12351

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Trexan 10 mg
Tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE

Každá tableta obsahuje 10 mg metotrexátu.

Pomocné látky: 36,6 mg monohydrátu laktózy

Úplný zoznam pomocných látok pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.
Žlté, tobolkovité, konvexné tablety s deliacou ryhou a s vyrytým „M 10“ na
jednej strane, s dĺžkou 8 mm a šírkou 4,5 mm.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Aktívna reumatoidná artritída u dospelých pacientov.
Závažné formy psoriázy vulgaris, obzvlášť typu s povlakom, ktoré nemôžu byť
dostatočne liečené konvenčnou terapiou ako je fototerapia, PUVA a
retinoidy, a závažná psoriatická artritída.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Pre niektoré odporúčané dávky je vhodnejšie použiť inú silu lieku, ktorá je
dostupná na trhu.

Reumatoidná artritída
Zvyčajná dávka je 7,5 – 15 mg raz týždenne. Táto týždenná dávka môže byť
užívaná v 3 rozdelených dávkach po 36 hodinách. Dávkovanie môže byť
postupne upravené, aby sa dosiahlo optimálneho účinku, ale nemala by byť
prekročená celková týždenná dávka 20 mg. Po dosiahnutí odpovede by malo
dôjsť k zníženiu na najnižšiu možnú účinnú dávku, ktorej sa, vo väčšine
prípadov, dosiahne v priebehu 6 týždňov.

Psoriáza
Pred začatím liečby je odporučené podať pacientovi skúšobnú dávku 2,5 – 5,0
mg, aby boli vylúčené neočakávané toxické účinky. Pokiaľ sú po 1 týždni
laboratórne testy normálne, liečba môže byť začatá. Zvyčajná dávka je 7,5 –
15 mg raz týždenne. Táto týždenná dávka môže byť užívaná v 3 rozdelených
dávkach po 24 hodinách. Pokiaľ je to nutné, celková týždenná dávka môže byť
zvýšená až na 25 mg. Po dosiahnutí odpovede by malo dôjsť k zníženiu na
najnižšiu možnú účinnú dávku, ktorej sa vo väčšine prípadov dosiahne v
priebehu 4 až 8 týždňov.

Pacient by mal byť plne oboznámený s rizikom liečby a lekár musí venovať
osobitú pozornosť prejavom pečeňovej toxicity vykonávaním funkčných
pečeňových testov pred začatím liečby a opakovane v 2 až 4 mesačných
intervaloch počas liečby. Cieľom liečby je po dosiahnutí optimálnej
klinickej odpovede zníženie dávkovania lieku na najnižšie možné množstvo a
čo najdlhšie možné predĺženie predĺženie pokojovej fázy. Používanie
metotrexátu by malo umožniť návrat ku konvenčnej topickej terapii, ktorá by
mala byť podporovaná.

Podávanie starším pacientom

Metotrexát musí byť starším pacientom podávaný so zvýšenou opatrnosťou a má
byť uvážená redukcia dávky -vzhľadom na pečeňové a obličkové funkcie a
na nižšie rezervy folátu, ktoré sa vyskytnú s narastajúcim vekom.




Podávanie pacientom s poškodením pečene.
Pacientom so súčasným alebo prekonaným pečeňovým ochorením, obzvlášť
spôsobeným alkoholom, musí byť metotrexát podávaný s veľkou opatrnosťou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na metotrexát alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Závažné poškodenie pečeňovej funkcie.
Závažné poškodenie obličkovej funkcie.
Predchádzajúce krvné dyskrázie, ako je napr. hypoplázia kostnej drene,
leukopénia, trombocytopénia alebo závažná anémia.
Alkoholizmus.
Závažná akútna alebo chronická infekcia a imunodeficitný syndróm.
Gravidita a laktácia (pozri časť 4.6.).

Počas liečby mehotrexátom nesmie byť súčasne vykonávané očkovanie živými
vakcínami.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Varovanie
Metotrexát smú používať iba lekári so skúsenosťami s chemoterapiou.

Súbežné užívanie s hepatotoxickými alebo hematotoxickými liekmi (DMARD –
ochorenie modifikujúce antireumatické lieky, napr. leflunomid) nie je
odporučané.

Vzhľadom na možnosť fatálnych alebo závažných toxických reakcií musí byť
pacient o rizikách plne informovaný a musí byť pod neustálym dohľadom.

Môže sa objaviť akútna alebo chronická intersticiálna pneumónia, často
s eozinofíliou, a boli hlásené úmrtia. Typické príznaky zahŕňajú
dýchavičnosť, kašeľ (obzvlášť suchý, neproduktívny kašeľ) a horúčku,
pacientov je potrebné kontrolovať pri každej návšteve. Pacienti musia byť
informovaní o riziku pneumónie a o nutnosti okamžite informovať lekára pri
výskyte trvalého kašľa a dýchavičnosti. Pri pacientoch s príznakmi
pneumónie musí byť liečba metotrexátom vysadená a je nutné vykonať
vyšetrenia k vylúčeniu infekcie. Pokiaľ metotrexát vyvolá pľúcne ochorenie,
musí byť začatá liečba kortikosteroidmi a liečba metotrexátom nesmie byť
obnovená.

Pri liečbe psoriázy metotrexátom boli hlásené úmrtia.

Použitie metotrexátu pri liečbe psoriázy musí byť obmedzené na pacientov
s ťažkou nezvládnuteľnou invalidizujúcou chorobou, ktorí adekvátne
nereagujú na iné formy liečby a iba v prípade potvrdenia diagnózy biopsiou
a/alebo po konzultácii s dermatológom.

Pacienti musia byť jasne informovaní, že pri liečbe psoriázy a reumatoidnej
artritídy je vo väčšine prípadov podávanie jedenkrát do týždňa a každodenné
nesprávne užívanie lieku môže spôsobiť závažné toxické reakcie.

Pred začatím liečby, počas liečby aj po ukončení terapie musí byť
starostlivo kontrolovaný celý krvný obraz. Pokiaľ sa objaví klinicky
významný pokles počtu bielych krviniek alebo doštičiek, metotrexát musí byť
okamžite vysadený. Pacienti musia byť poučení, aby hlásili všetky príznaky
alebo známky infekcie.

Metotrexát môže pôsobiť hepatotoxicky, obzvlášť vo vysokých dávkach a po
prolongovanom podávaní. Bola hlásená atrofia pečene, nekróza, cirhóza,
tukové zmeny a periportálna fibróza. Keďže sa zmeny môžu objaviť bez
predchádzajúcich príznakov gastrointestinálnej alebo hematologickej
toxicity, je dôležité kontrolovať pečeňové funkcie pred začatím liečby a
pravidelne počas liečby.

Funkčné pečeňové testy: Osobitná pozornosť musí byť venovaná výskytu
pečeňovej toxicity. Liečba nesmie byť začatá pri akejkoľvek abnormalite
funkčných pečeňových testov alebo pečeňovej biopsie, alebo musí byť liečba
ukončená, pokiaľ sa abnormality vyvinú počas užívania metotreaxátu.
Abnormality sa majú upraviť počas 2 týždňov, po ktorých môže byť liečba po
zvážení lekárom obnovená.

Kontrola pečeňových enzýmov v sére: Prechodné zvýšenie hladiny transamináz
na dvojnásobok až trojnásobok horného limitu normálnej hladiny bolo hlásené
u pacientov v 13 – 20 %. V prípade trvalého zvýšenia pečeňových enzýmov
musí byť vzaté do úvahy zníženie dávky alebo prerušenie liečby.

Kvôli potenciálnemu hepatotoxickému pôsobeniu metotrexátu by nemali byť
súčasne užívané ďalšie hepatotoxické lieky, pokiaľ to nie je nevyhnutné, a
konzumácia alkoholu musí byť ukončená alebo výrazne znížená (pozri časť
4.5.). Pečeňové enzýmy musia byť starostlivo kontrolované pri pacientoch
užívajúcich súčasne hepatotoxické lieky (napr. leflunomid). To je tiež
nutné počas súbežného podávania hematotoxických liekov (napr. leflunomid).

Podporné použitie pečeňovej biopsie pre monitorovanie pečeňovej toxicity
nebolo pri pacientoch s reumatologickými indikáciami preukázané. V prípade
dlhodobej liečby závažných foriem psoriázy musí byť pečeňová biopsia
vykonaná kvôli hepatotoxickému potenciálu.

Ukázalo sa ako prospešné odlíšiť pacientov s normálnym a zvýšeným rizikom
hepatotoxicity.

a) Pacienti bez rizikových faktorov
Podľa súčasných lekárskych znalostí nie je pečeňová biopsia nevyhnutná pred
dosiahnutím kumulatívnej dávky 1,0 – 1,5 g.

b) Pacienti s rizikovými faktormi
Zahŕňajú primárne:
- anamnézu zneužívania alkoholu
- pretrvávajúce zvýšenie pečeňových enzýmov
- anamnézu hepatopatie vrátane chronickej hepatitídy B alebo C
- rodinnú anamnézu s hereditárnou hepatopatiou

Zahŕňajú sekundárne (s možným menším významom):
- diabetes mellitus
- obezitu
- anamnézu expozície hepatotoxickými liekmi alebo chemikáliami.

U týchto pacientov je pečeňová biopsia odporúčaná v priebehu liečby alebo
krátko po začatí liečby metotrexátom. Keďže malé percento pacientov
ukončuje liečbu z rôznych dôvodov po 2 – 4 mesiacoch, prvá biopsia môže byť
odložená až na obdobie po tejto úvodnej fáze. Má byť vykonaná, pokiaľ sa
predpokladá dlhodobá liečba.

Pokiaľ je dosiahnutá kumulatívna dávka 1,0 .- 1,5 g, sú odporúčané
opakované biopsie pečene.

Žiadna biopsia nie je nutná v nasledujúcich prípadoch:
- starší pacienti
- pacienti s akútnym ochorením
- pacienti s kontraindikáciou pre pečeňovú biopsiu (napr. srdcová
nestabilita, zmena krvných koagulačných parametrov).
- pacienti s nízkymi predpokladmi na život.

Častejšie kontroly môžu byť nevyhnutné:
- počas iniciačnej fázy liečby
- pri zvyšovaní dávok
- počas epizód so zvýšeným rizikom vzostupu hladiny metotrexátu v krvi
(napr. dehydratácia, poškodená obličková funkcia, pridanie alebo
zvýšenie dávky súčasne užívaného liečiva ako sú nesteroidné
protizápalové lieky).

Metotrexát je teratogénny, spôsobil smrť a/alebo kongenitálne anomálie.
Preto nie je odporúčaný ženám vo fertilnom veku, pokiaľ prospešnosť liečby
nepreváži predpokladané riziká. Tehotné pacientky s psoriázou nesmú
metotrexát užívať (pozri časť 4.6.).

Renálne funkcie musia byť starostlivo kontrolované pred liečbou, počas
liečby a po ukončení terapie. Pokiaľ sa objaví významné obličkové
postihnutie, je odporúčaná opatrnosť. Dávkovanie metotrexátu musí byť pri
pacientoch s renálnym poškodením znížené. Vysoké dávky môžu spôsobiť
zrážanie metotrexátu alebo jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Ako
preventívne opatrenie je odporúčaný vysoký prietok a alkalizácia moču na pH
6,5 – 7,0, prostredníctvom podania perorálneho alebo intravenózneho
uhličitanu sodného (5 x 625 mg tablety každé 3 hodiny) alebo acetazolamidu
(500 mg per os 4 x denne). Metotrexát je vylučovaný primárne obličkami.
Jeho užitie pri pacientoch s poškodenou renálnou funkciou môže spôsobiť
akumuláciu toxického množstva alebo dokonca ďalšie renálne poškodenie.

Hnačka a ulceratívna stomatitída sú častými nežiaducimi účinkami a vyžadujú
prerušenie liečby, inak sa môže objaviť hemoragická enteritída a smrť
v dôsledku prederavenia čreva.

Metotrexát počas liečby pôsobí na gametogenéziu a môže spôsobiť zníženie
fertility, ktoré je po prerušení liečby reverzibilné.

Metotrexát pôsobí imunosupresívne a imunologická odpoveď na súčasnú
vakcináciu môže byť znížená. Preto počas liečby nesmie dochádzať
k očkovaniu živými vakcínami.

Imunosupresívny účinok metotrexátu musí byť vzatý do úvahy v prípade, kedy
imunitná odpoveď pacienta je dôležitá alebo nevyhnutná. Osobitnú pozornosť
je potrebné v prípade inaktívnej chronickej infekcie (napr. herpes zoster,
tuberkulóza, hepatitída B alebo C), ktorá môže byť aktivovaná.

Pred začatím liečby metotrexátom je odporúčané vykonať RTG vyšetrenie
hrudníka.

Pleurálne výpotky a ascity musia byť odstránené drenážou pred začatím
liečby metotrexátom.

Pri súčasnom užívaní metotrexátu (zvyčajne vo vysokých dávkach) a
niektorých nesteroidných antiflogistík (NSAID) boli hlásené závažné
nežiaduce účinky vrátane úmrtí.

Pri liečbe reumatoidnej artritídy môže pokračovať liečba kyselinou
acetylosalicylovou a nesteroidnými antiflogistikami (NSAID), tak ako
nízkymi dávkami steroidov. Napriek tomu musí byť brané do úvahy, že súčasné
užívanie NSAID a metotrexátu môže zvýšiť riziko toxicity. Pri pacientoch
s terapeutickou odpoveďou na liečbu metotrexátom môže byť dávka steroidov
postupne znížená.

Interakcia medzi metotrexátom a inými antireumatikami, ako je zlato,
penicilamín, hydroxychlorochín, sulfasalazín a ďalšími cytotoxickými
liečivami neboli úplne preštudované a súčasné užívanie môže znamenať
zvýšenú frekvenciu nežiaducich účinkov.

Súčasné užívanie antagonistov folátu ako je trimetoprim/sulfamethoxazol
spôsobilo vo vzácnych prípadoch akútnu megaloblastickú pancytopéniu.

Pokiaľ sa prejaví akútna toxicita metotrexátu, pacienti môžu mať nedostatok
kyseliny listovej.

Opatrenia
Pred začatím liečby alebo obnovením liečby po období pokoja musia byť
zhodnotené funkcie obličiek, pečene a kostnej drene a to anamnesticky,
fyzikálnym vyšetrením a laboratórnymi testami.

Systémová toxicita metotrexátu, môže tiež byť zvýšená u pacientov
s renálnym poškodením, ascitom alebo inými výpotkami prostredníctvom
predĺženého sérového polčasu .

Pri pacientoch užívajúcich nízke dávky metotrexátu sa môžu objaviť malígne
lymfómy, v tomto prípade musí byť liečba ukončená. Potlačenie lymfómu
ukazuje na spontánnu regresiu vyžadujúcu začatie cytotoxickej liečby.

Pri metotrexáte boli hlásené prípady poruchy fertility, oligospermie,
menštruačnej dysfunkcie a amenorey, a to počas liečby a krátky čas po
ukončení terapie. Navyše je metotrexát embryotoxický, spôsobuje u žien
potraty a defekty plodu. S pacientkami vo fertilnom veku je preto nutné
prediskutovať tieto možné riziká ovplyvnenia reprodukcie (pozri časť 4.6.).

Pacienti v priebehu liečby musia byť veľmi starostlivo kontrolovaní, aby
znaky alebo príznaky možnej toxicity alebo nežiaducich účinkov boli
odhalené a zhodnotené s minimálnym oneskorením. Predchádzajúce vyšetrenia a
periodické hematologické kontroly sú nevyhnutné pre bezpečné užitie
metotrexátu pri chemoterapii, keďže jeho častým účinkom je hematopoetická
supresia. Tá sa môže objaviť bez varovných príznakov pri zdanlivo bezpečnom
dávkovaní, a pri akomkoľvek vážnom poklese počtu krvných buniek je nutné
okamžite prerušiť liečbu metotrexátom a začať vhodnú terapiu.

Všeobecne sú nasledujúce laboratórne testy odporúčané ako súčasť
nevyhnutného klinického zhodnotenia a vhodného monitorovania pacienta
užívajúceho mehotrexát: kompletný hemogram, hematokrit, rozbor moču,
funkčné testy obličiek, funkčné testy pečene a RTG vyšetrenie.

Cieľom je zistiť akúkoľvek orgánovú dysfunkciu alebo systémové poškodenie.
Testy musia byť vykonané ako pred začatím liečby a vo vhodných intervaloch
počas liečby, tak aj po ukončení liečby.

Metotrexát je po absorpcii čiastočne viazaný na sérový albumín a jeho
toxicita môže byť zvýšená jeho vytesnením iným liekom ako napr.
salicylátmi, sulfonamidom, fenytoínom a niektorými antibakteriálnymi liekmi
ako je tetracyklín, chloramfenikol a para-aminobenzoová kyselina. Tieto
lieky, obzvlášť salicyláty a sulfonamidy, tak ako antibakteriálne lieky,
hypoglykemiká a diuretiká nesmú byť súbežne s metotrexátom podávané
dovtedy, než bude známy význam tejto interakcie.

Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu
zmeniť reakciu na metotrexát.

Metotrexát musí byť užívaný so zvýšenou opatrnosťou pri pacientoch
s infekciou, peptickým vredom, ulceróznou kolitídou, pri pacientoch
vyčerpaných a príliš mladých alebo starých. Pokiaľ sa v priebehu liečby
objaví vážna leukopénia, môže sa objaviť bakteriálna infekcia a stať sa
veľmi nebezpečnou. Zvyčajne je v tomto prípade liečba metotrexátom
prerušená a začatá liečba antibiotikami. V závažných prípadoch útlmu
kostnej drene môže byť nevyhnutná infúzia krvi alebo krvných doštičiek.

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so vzácnymi dedičnými poruchami
s intoleranciou galaktózy, laponskou deficienciou laktázy alebo
malabsorpciou glukózy a galaktózy by tento liek nemali užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Po absorpcii je mehotrexát čiastočne viazaný na sérový albumín. Niektoré
lieky (napr. salicyláty, sulfonamidy, fenytoín) túto väzbu znižujú. V
prípade súčasného užívania sa môže toxicita metotrexátu zvýšiť.
Keďže probenecid a slabé organické kyseliny, tak ako aj kľučkové diuretiká
a pyrazoly, znižujú tubulárnu sekréciu a je potrebná veľká opatrnosť pri
ich súčasnom užívaní s metotrexátom.

Penicilíny môžu znížiť renálny klírens metotrexátu a pri ich súčasnom
užívaní s vysokými aj nízkymi dávkami metotrexátu sa vyskytla hematologická
a gastrointestinálna toxicita.

Perorálne antibiotiká, ako sú tetracyklín, chloramfenikol a
neabsorbovateľné širokospektrálne antibiotiká, môžu znižovať intestinálnu
absorpciu metotrexátu alebo môžu interferovať s enterohepatálnym obehom
inhibíciou črevnej flóry a potlačením metabolizmu lieku baktériami.

Súbežnému užívaniu s ďalšími potenciálne nefrotoxickými a hepatotoxickými
liekmi (napr. sulfasalazín, leflunomid a alkohol) by malo byť zabránené.
Osobitná pozornosť musí byť venovaná kontrole pacienta užívajúceho
metotrexát spolu a azathioprínom a retinoidmi.

Metotrexát v kombinácii s leflunomidom môže zvýšiť riziko rozvoja
pancytopénie.

Zvýšená nefrotoxicita sa môže objaviť, ak sú podávané vysoké dávky
metotrexátu v kombinácii s potenciálne nefrotoxickými chemoterapeutikami
(napr. cisplatina).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) by nemali byť podávané pred alebo
súbežne s vysokými dávkami metotrexátu. Boli popísané prípady, kedy súčasné
podávanie nesteroidných protizápalových liekov a vysokých dávok metotrexátu
viedlo k zvýšeniu hladiny a predĺženiu eliminačnému polčasu metotrexátu v
sére, čo viedlo k zvýšeniu hematologickej alebo gastrointestinálnej
toxicity.
Pri podávaní nižších dávok metotrexátu tieto lieky znižovali tubulárnu
sekréciu metotrexátu na zvieracích modeloch a mohli zvýšiť jeho toxicitu.
Napriek potenciálnym interakciám štúdie s metotrexátom pri pacientoch s
reumatoidnou artritídou zvyčajne zahŕňajú súbežné podávanie NSAID bez
zjavných problémov. Je potrebné však upozorniť, že dávky používané pri
reumatoidnej artritíde (7,5 až 15 mg/týždeň) sú o niečo nižšie než dávky
používané pri liečbe psoriázy, a teda že vyššie dávky by mohli viesť k
neočakávanej toxicite.

Vitamínové prípravky obsahujúce kyselinu listovú alebo jej deriváty môžu
zmeniť reakciu na metotrexát.

Pri trimetoprime/sulfametoxazole boli vzácne hlásené prípady prehĺbenia
dreňového útlmu u pacientov, ktorí dostávali metotrexát; pravdepodobne v
dôsledku zvýšeného antifolátového účinku.

Pri súčasnom užívaní metotrexátu a triamterénu bol hlásený útlm kostnej
drene a znížené koncentrácie folátu.

Súčasné užívanie metotrexátu a omeprazolu predĺžilo elimináciu metotrexátu
obličkami. Súčasné užívanie s inhibítormi protónovej pumpy, ako je
omeprazol alebo pantoprazol, môže spôsobiť interakcie.

Metotrexát môže znížiť klírens teofylínu, a preto musí byť hladina
teofylínu monitorovaná pri súčasnom podávaní metotrexátu.

Metotrexát zvyšuje plazmatické hladiny merkaptopurínu. Kombinácia
metotrexátu a merkaptopurínu si teda môže vyžiadať úpravu dávkovania.

Imunizácia živými vakcínami pacientov užívajúcich chemoterapeutiká môže
spôsobiť závažné až fatálne infekcie. Očkovanie živými vakcínami pri
užívaní metotrexátu nie je odporúčané.

Pri súčasnom užívaní s fenytoínom existuje riziko zhoršenia kŕčov spôsobené
poklesom p. o. absorpcie fenytoínu cytotoxickými látkami a riziko
zosilnenej toxicity alebo straty účinnosti cytotoxického lieku zvýšením
metabolizmu v pečeni prostredníctvom fenytoínu.

Cyklosporín môže zosilniť účinnosť a toxicitu metotrexátu. Pri súbežnom
užívaní existuje riziko excesívnej imunosupresie s rizikom
lymfoproliferácie.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Metotrexát je kontraindikovaný v tehotenstve (pozri časť 4.3.), pretože
existujú dôkazy o jeho teratogénnom riziku u človeka (kraniofaciálne,
kardiovaskulárne malformácie a malformácie končatín) a u niektorých druhov
zvierat (pozri časť 5.3.).

Ženy vo fertilnom veku nesmú začať užívanie metotrexátu, kým nie je vhodnou
metódou (napr. tehotenským testom) vylúčená gravidita.

Pacientky nesmú otehotnieť počas liečby metotrexátom, ani 6 mesiacov po jej
ukončení a preto musia používať účinnú metódu antikoncepcie.

Pokiaľ napriek tomu k otehotneniu v tomto období dôjde, pacientka musí byť
náležite poučená o riziku škodlivého pôsobenia liečby na dieťa.

Vzhľadom na možnú genotoxicitu metotrexátu je potrebné pacientkam
plánujúcim tehotenstvo odporučiť konzultáciu v genetickom poradenskom
centre, a to pokiaľ možno ešte pred začatím liečby.

Laktácia
Keďže metotrexát prestupuje do materského mlieka a môže na dojčatá pôsobiť
toxicky, liečba je počas dojčenia kontraindikovaná (pozri časť 4.3.).
Pred začatím liečby je nutné dojčenie ukončiť.

Fertilita mužov
Metotrexát môže byť genotoxický. Liečeným pacientom preto nie je odporučené
splodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej ukončení. Keďže liečba
metotrexátom môže spôsobiť závažné a možno ireverzibilné poruchy
spermatogenézy, pacienti by mali byť pred začatím liečby poučení o možnosti
uchovania spermií.

Muži aj ženy užívajúci mehotrexát musia byť poučení o možnom riziku
nežiaducich účinkov na plodnosť. Ženy v plodnom veku musia byť plne
informované o možnom riziku pre plod pri otehotnení počas liečby.
U liečených pacientov bola hlásená chybná oogenéza alebo spermatogenézia,
prechodná oligospermia, poruchy menštruačného cyklu a neplodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pri liečbe mehotrexátom sa môžu objaviť príznaky ovplyvnenia CNS ako je
únava a závrat, ktoré môžu mať malý až stredne silný vplyv na schopnosť
viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Všeobecne frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov závisí na dávke,
frekvencii podania, spôsobe podania a dĺžke liečby metotrexátom.

Pri výskyte nežiaducich účinkov musí byť dávkovanie znížené alebo liečba
ukončená a musia byť vykonané nápravné terapeutické opatrenia, napr.
podanie folinátu vápenatého (pozri časť 4.2. a 4.4.).

Najčastejšími nežiaducimi účinkami metotrexátu sú supresia kostnej drene a
poškodenie sliznic prejavujúce sa ako ulceratívna stomatitída, leukopénia,
nauzea a ďalšie gastrointestinálne ťažkosti. Tieto nežiaduce účinky sú
väčšinou reverzibilné a úprava nastáva počas 2 týždňov po znížení
jednotlivej dávky metotrexátu alebo po zväčšení intervalu medzi dávkami
a/alebo po podaní folinátu vápenatého. Ďalšími často hlásenými nežiaducimi
účinkami sú nevoľnosť, neprimeraná únava, triaška a horúčka, závraty a
znížená odolnosť voči infekciám.

Mehotrexát spôsobuje nežiaduce účinky väčšinou pri vysokých a často
opakovaných dávkach, napr. pri liečbe rakoviny. Nežiaduce účinky, ktoré
boli hlásené, sú zoradené nižšie podľa orgánových systémov.

Frekvencia nežiaducich účinkov je definovaná:
Veľmi časté (( 1/10);
časté (( 1/100, < 1/10);
menej časté (( 1/1000, < 1/100);
zriedkavé (( 1/10000); < 1/1000);
veľmi zriedkavé (< 1/10000);
neznáme (z dostupných údajov)

| |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|Infekcie a |Infekcie |Oportúnne |Herpes | |
|nákazy | |infekcie |zoster | |
| | | |Sepsy | |
|Benígne | |Lymfóm1 | | |
|a malígne | | | | |
|nádory, vrátane| | | | |
|nešpecifikovaný| | | | |
|ch | | | | |
|novotvarov(cyst| | | | |
|y a polypy) | | | | |
|Poruchy krvi a |Leukopénia |Depresia | |Hypogamaglobulinémia |
|lymfatického | |kostnej drene | | |
|systému | |Trombocytopéni| | |
| | |a | | |
| | |Anémia | | |
|Poruchy | |Anafylaktické | | |
|imunitného | |reakcie | | |
|systému | | | | |
|Poruchy | | |Diabetes | |
|endokrinného | | |mellitus | |
|systému | | | | |
|Psychické | | |Depresia | |
|poruchy | | |Zmätenosť | |
|Poruchy |Bolesť hlavy| |Hemiparéza |Podráždenosť |
|nervového | | | |Dysartria |
|systému |Závraty | | |Afázia |
| |Únava | | |Letargia |
|Poruchy oka | | | |Konjunktivitída |
| | | | |Rozmazané videnie |
|Poruchy srdca a| | | |Perikardiálna efúzia |
|srdcovej | | | |Perikardititída |
|činnosti | | | | |
|Poruchy ciev | |Krvácanie z |Hypotenzia |Vaskulitída |
| | |nosa |Tromboemboli| |
| | | |zmus | |
|Poruchy | |Pneumonitída |Dyspnoe |Pneumocystis carinii –|
|dýchacej | |Intersticiálna|Faryngitída2|pneumónia |
|sústavy, | |pneumonitída | |Chronická |
|hrudníka a | |(môže byť | |intersticiálna |
|mediastína | |smrteľná) | |obstrukčná pľúcna |
| | |Intersticiálna| |choroba |
| | |fibróza | |Pleuritída |
| | | | |Suchý kašeľ |
|Poruchy |Stomatitída | |Gingivitída |Hemateméza |
|gastrointestiná|Anorexia | |Gastrointest| |
|lne- |Nausea | |inálne vredy| |
|ho traktu3 |Zvracanie | |a krvácanie | |
| |Hnačka | |Enteritída | |
|Poruchy pečene |Zvýšené | |Hepatotoxici| |
|a žlčových |koncentrácie| |ta | |
|ciest |transamináz | |Periportálna| |
| | | |fibróza | |
| | | |Cirhóza | |
| | | |pečene | |
| | | |Akútna | |
| | | |hepatitída | |
|Poruchy kože |Erytematózna|Svrbenie |Precitliveno|Teleangiektázia |
|a podkožného |vyrážka |Stevens-Johnso|sť na svetlo|Furunkulóza |
|tkaniva |Alopécia |nov syndróm | |Ekchymózy |
| | |Toxická |Akné | |
| | |epidermálna |Depigmentáci| |
| | |nekrolýza |a | |
| | | |Žihľavka | |
| | | |Erythema | |
| | | |multiforme | |
| | | |Bolestivé | |
| | | |poškodenie | |
| | | |psoriatickýc| |
| | | |h lézií | |
| | | |Kožné | |
| | | |vriedky | |
|Poruchy | | |Osteoporóza | |
|kostrovej | | |Artralgia | |
|a svalovej | | |Myalgia | |
|sústavy | | |Zväčšenie | |
|a spojivového | | |reumatických| |
|tkaniva | | |uzlov | |
|Poruchy | |Renálna | |Dysúria |
|obličiek | |insuficiencia | |Azotémia |
|a močových | |Nefropatia | |Cystitída |
|ciest | | | |Hematúria |
|Poruchy | |Vaginálna |Znížené |Vznik defektných |
|reprodukčného | |ulcerácia |libido |oocytov a spermií |
|systému a | | |Impotencia |Prechodná oligospermia|
|prsníkov | | |Menštruačné |a neplodnosť |
| | | |poruchy |Vaginálne krvácanie |
| | | | |Gynekomastia |

1 Môže byť reverzibilné (pozri časť 4.4.).
2 Pozri časť 4.4.
3 Závažné gastrointestinálne reakcie často vyžadujú znížené dávkovanie.
Výskyt ulceratívnej stomatitídy a hnačky vyžaduje prerušenie liečby
metotrexátom, pretože existuje riziko ulceratívnej enteritídy a fatálnej
intestinálnej perforácie.

Tiež boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky, ale ich frekvencia je
neznáma: pancytopénia, sepsa končiaca smrťou, potrat, poškodenie plodu,
zvýšené riziko toxických reakcií (nekróza mäkkých tkanív, osteonekróza)
počas rádioterapie, eozinofília, alveolitída.

Psoriatické lézie sa môžu zhoršiť pri súbežnej liečbe metotrexátom a
ultrafialovým žiarením.

4.9 Predávkovanie

Toxicita metotrexátu ovplyvňuje predovšetkým hematopoetické orgány. Folinát
vápenatý účinne neutralizuje okamžitý toxický účinok metotrexátu na
hematopoézu. Parenterálna liečba folinátom vápenatým musí začať do 1 hodiny
po užití metotrexátu. Dávka musí byť najmenej taká vysoká ako užitá dávka
metotrexátu.

V prípadoch masívneho predávkovania by mala byť zaistená hydratácia a
alkalizácia moču ako nevyhnutná prevencia precipitácie metotrexátu a/alebo
jeho metabolitov v renálnych tubuloch. Hemodialýza a peritoneálna dialýza
nezlepšujú elimináciu metotrexátu. Účinný klírens metotrexátu bol v štúdii
pozorovaný pri akútnej intermitentnej hemodialýze vysokoprietokovým
dialyzátorom.

Dôležité je sledovanie sérovej koncentrácie metotrexátu, aby mohla byť
určená dávka folinátu vápenatého a dĺžka liečby.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné imunosupresíva
ATC kód: L04AX03

Metotrexát (4-amino-10-metyl listová kyselina) je antimetabolit kyseliny
listovej, ktorý inhibuje redukciu kyseliny listovej a tak zvyšuje jej
koncentráciu v tkanivách. Metotrexát vstupuje do bunky aktívnym transportom
redukovaných folátov. Ako výsledok polyglutamácie metotrexátu
folylpolyglutamylátovým enzýmom sa dĺžka trvania cytotoxického účinku
liečiva v bunke zvyšuje. Metotrexát je fázovo špecifické liečivo s hlavným
pôsobením na S-fáze bunkovej mitózy. Všeobecne pôsobí účinnejšie na rýchlo
rastúce tkanivá, ako sú malígne bunky, kostná dreň, fetálne bunky, kožný
epitel, ústne a črevné sliznice a bunky močového mechúra. Keďže
proliferácia malígnych buniek je vyššia než pri väčšine normálnych buniek,
metotrexát môže spomaliť proliferáciu malígnych buniek bez ireverzibilného
poškodenia normálnych tkanív.

Folinát vápenatý je forma kyseliny listovej, ktorá sa používa na ochranu
normálnych buniek pred toxickými účinkami metotrexátu. Folinát vápenatý
vstupuje do bunky pomocou špecifického transportného mechanizmu, v bunke sa
premení na aktívny folát a zvráti inhibíciu syntézy prekurzorov DNA a RNA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Účinok perorálne podaného metotrexátu sa zdá byť závislý na dávke.
Maximálna hladina v sére je dosiahnutá do 1 – 2 hodín. Všeobecne pri dávke
30 mg/m2 a menej je metotrexát vstrebaný rýchlo a úplne, s vysokou
biologickou dostupnosťou (80 – 100 %). Saturácia absorpcie začína pri dávke
nad 30 mg/m2 a absorpcia dávok väčších než 80 mg/m2 je neúplná.

Približne polovica vstrebaného metotrexátu je reverzibilne viazaná na
plazmatické bielkoviny, ale je ľahko distribuovaná do tkanív. Eliminácia
prebieha trojfázovo. Hlavnou exkrečnou cestou sú obličky. Približne 41 %
dávky je vylúčenej nezmenené v moči počas prvých 6 hodín, 90 % počas 24
hodín. Menšia časť dávky je vylúčená žlčou. Predpokladá sa enterohepatálny
obeh metotrexátu. Konečný eliminačný polčas pri metotrexáte je približne 3
až 10 hodín pri pacientoch liečených nízkymi dávkami a 8 až 15 hodín pri
dávkach vysokých. Pokiaľ je obličková funkcia poškodená, koncentrácia
metotrexátu v plazme a v tkanivách sa môže rýchlo zvýšiť.

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie chronickej toxicity pri myšiach, potkanoch a psoch preukázali
toxické účinky vo forme gastrointestinálnych lézií, myelosupresie a
hepatoxicity. Štúdie na zvieratách preukázali, že metotrexát ovplyvňuje
fertilitu, má embryo- a fetotoxické účinky. Teratogénne vlastnosti sa
prejavili pri 4 živočíšnych druhoch (potkany, myši, králiky, mačky). Pri
opiciach makak rhesus sa neprejavili žiadne malformácie. Metotrexát je
mutagénny v podmienkach in vivo a in vitro. Napriek tomu, že bolo
preukázané, že metotrexát vyvoláva poškodenie chromozómov buniek u zvierat
a buniek kostnej drene u ľudí, klinický význam zostáva neistý. Štúdie
karcinogenity u hlodavcov nepreukázali zvýšený výskyt tumorov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy, kukuričný škrob, hydrolyzát škrobu (zemiakový škrob),
polysorbát 80, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte vo vnútorný obal v škatuľke na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

HDPE obal na tablety s HDPE uzáverom so závitom.
Veľkosť balenia: 10, 16, 24, 25, 30 a 100 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Orion Corporation
Orionintie 1
FI-02200 Espoo
Fínsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0005/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹžENIA REGISTRÁCIE

23.1.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

September 2011