Písomná informácia pre používateľov


PRÍLOHA Č. 3 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE LIEKU EČ: 2011/04150-TR

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Alkeran inj
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok
Melfalan

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete
používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky o Vašom ochorení alebo Vašom lieku,
obráťte sa na svojho lekára alebo zdravotnú sestru.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Alkeran a na čo sa používa
2. Skôr ako Vám podajú Alkeran
3. Ako sa Alkeran podáva
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Alkeran
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE ALKERAN A NA ČO SA POUŽÍVA

Injekčný Alkeran obsahuje liečivo nazývané melfalan. Alkeran patrí do
skupiny liekov nazývaných cytostatiká (nazývané aj chemoterapeutiká).
Alkeran sa používa na liečbu rakoviny. Účinkuje tak, že znižuje počet
abnormálnych buniek, ktoré sa tvoria v tele.
Alkeran sa používa pri:
- plazmocytóme - je to typ rakoviny, ktorá vzniká z buniek v kostnej
dreni nazývaných plazmatické bunky. Plazmatické bunky pomáhajú
prekonávať infekciu a ochorenie tak, že tvoria protilátky.
- pokročilej rakovine vaječníkov.
- neuroblastóme v detstve - je to rakovina nervového systému.
- malígnom melanóme - je to rakovina kože.
- sarkóme mäkkých tkanív - je to rakovina svalového, tukového,
fibrózneho tkaniva, krvných ciev alebo iného podporného tkaniva tela.

Ak sa o týchto ochoreniach chcete dozvedieť viac, obráťte sa na svojho
lekára.


2. SKÔR AKO VÁM PODAJÚ ALKERAN

Alkeran Vám nesmú podať, ak
- ste alergický (precitlivený) na melfalan alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek injekčného Alkeranu (pozri časť 6: Ďalšie informácie).

Ak sa Vás vyššie uvedené týka, Alkeran Vám nesmú podať. Ak si nie ste istý,
poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom pred tým, než Vám podajú
Alkeran.

Buďte zvlášť opatrný pri Alkerane
Pred tým, než Vám podajú Alkeran, informujte svojho lekára alebo zdravotnú
sestru, ak:
- ste v súčasnosti alebo v nedávnej dobe podstúpili rádioterapiu (liečbu
ožarovaním) alebo chemoterapiu.
- máte problémy s obličkami.

Ak si nie ste istý, či sa Vás niektoré z vyššie uvedeného týka, poraďte sa
so svojím lekárom alebo zdravotnou sestrou pred tým, než Vám podajú
Alkeran.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, svojmu lekárovi alebo zdravotnej sestre. Týka sa to aj liekov
rastlinného pôvodu.
Vášho lekára alebo zdravotnú sestru informujte najmä vtedy, ak užívate
niektorý z nasledujúcich liekov:
- iné cytostatiká (chemoterapeutiká),
- kyselinu nalidixovú (antibiotikum, ktoré sa používa na liečbu infekcií
močových ciest),
- cyklosporín (používa sa na zabránenie odvrhnutia orgánov alebo tkanív
po transplantácii alebo na liečbu niektorých kožných ochorení ako
psoriáza a ekzém alebo na liečbu reumatoidnej artritídy).

Očkovanie počas liečby Alkeranom
Ak sa chcete dať sa zaočkovať, porozprávajte sa o tom so svojím lekárom
alebo zdravotnou sestrou pred tým, než tak urobíte. Je to kvôli tomu,
že niektoré očkovacie látky u Vás môžu vyvolať infekciu, ak sa nimi
dáte zaočkovať počas liečby Alkeranom.

Tehotenstvo a dojčenie
Alkeran Vám nesmú podať, ak plánujete počať dieťa. Týka sa to tak mužov,
ako aj žien. Alkeran môže poškodiť mužské spermie alebo ženské vajíčka.
Počas toho, ako sa liečite Vy alebo Váš partner/Vaša partnerka
injekčným Alkeranom, musíte používať spoľahlivý spôsob antikoncepcie
(zabránenia počatiu), aby nedošlo k otehotneniu. Poraďte sa o tom so
svojím lekárom.
Ak už ste tehotná, je dôležité, aby ste to svojmu lekárovi povedali pred
tým, než Vám podajú Alkeran.
Počas liečby Alkeranom nedojčite. Poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo
pôrodnou asistentkou.


3. AKO SA ALKERAN PODÁVA

Alkeran Vám môže predpísať iba špecializovaný lekár, ktorý má skúsenosti s
liečbou krvných ochorení alebo rakoviny.

Injekčný Alkeran sa môže podať:
- formou infúzie do žily,
- formou prietoku krvi cez tepnu v určitej časti tela.

Váš lekár rozhodne, aké množstvo Alkeranu Vám budú podávať. Množstvo
Alkeranu závisí od:
- Vašej telesnej hmotnosti alebo plochy povrchu tela (špecifické
stanovenie dávky, pri ktorom sa berie do úvahy telesná hmotnosť a
veľkosť tela),
- ďalších liekov, ktorými sa liečite,
- Vášho ochorenia,
- Vášho veku,
- toho, či máte alebo nemáte problémy s obličkami.

Počas liečby Alkeranom Vám bude lekár pravidelne robiť krvné vyšetrenia.
Pomocou nich Vám skontroluje počet buniek v krvi. Na základe výsledkov
týchto vyšetrení Vám lekár niekedy môže zmeniť dávku.

Ak Vám podajú väčšie množstvo Alkeranu, ako potrebujete
Alkeran Vám podá lekár, a preto je nepravdepodobné, že dostanete príliš
veľké množstvo. Ak sa domnievate, že Vám podali príliš veľké množstvo,
alebo že ste vynechali dávku, povedzte to svojmu lekárovi alebo
zdravotnej sestre.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Alkeran môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ak sa u Vás prejaví ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov, ihneď sa poraďte
so špecializovaným lekárom alebo choďte do nemocnice.
- alergická reakcia, ktorej príznaky môžu zahŕňať:
- vyrážku, hrčky alebo žihľavku na koži
- opuchnutú tvár, očné viečka alebo pery
- náhle pískavé dýchanie alebo pocit zovretia hrudníka
- kolaps (spôsobený zastavením srdca)
- akékoľvek prejavy horúčky alebo infekcie (bolesť hrdla, boľavé ústa
alebo problémy s močením),
- akákoľvek neočakávaná tvorba krvných podliatin alebo krvácanie, alebo
pocit silnej únavy, závratov alebo dýchavičnosti, keďže by to mohlo
znamenať, že sa tvorí príliš málo krvných buniek špecifického druhu,
- ak sa náhle nebudete cítiť dobre (dokonca aj pri normálnej telesnej
teplote),
- ak máte boľavé, stuhnuté alebo slabé svaly a ak máte tmavší moč ako
zvyčajne, alebo ak je hnedej alebo červenej farby - keď Vám Alkeran
podávajú priamo do hornej alebo dolnej končatiny.

Ak máte ktorýkoľvek z nasledujúcich vedľajších účinkov, ktoré sa takisto
môžu vyskytnúť pri liečbe týmto liekom, porozprávajte sa so svojím
lekárom:

Veľmi časté (vyskytujú sa u viac ako 1 z 10 ľudí)
- pokles počtu krvných buniek a krvných doštičiek,
- napínanie na vracanie (nauzea), vracanie (dávenie) a hnačka,
- vredy v ústach - pri vysokých dávkach Alkeranu,
- vypadávanie vlasov - pri vysokých dávkach Alkeranu,
- pocit mravčenia alebo tepla v mieste vpichnutia Alkeranu,
- problémy so svalmi ako je úbytok a bolesť svalov - keď Vám Alkeran
podávajú priamo do hornej alebo dolnej končatiny.

Časté (vyskytujú sa u menej ako 1 z 10 ľudí)
- vypadávanie vlasov - pri zvyčajných dávkach Alkeranu,
- vysoké hladiny chemickej látky nazývanej močovina v krvi - u ľudí s
problémami s obličkami, ktorí sa liečia na myelóm,
- porucha svalov, ktorá môže spôsobovať pocit bolesti, napnutia,
mravčenia, pálenia alebo necitlivosti - nazývaná kompartmentový
syndróm. K tomuto môže dôjsť vtedy, keď Vám Alkeran podávajú priamo do
hornej alebo dolnej končatiny.

Zriedkavé (vyskytujú sa u menej ako 1 z 1 000 ľudí)
- ochorenie, pri ktorom je počet červených krviniek nízky, pretože
dochádza k ich predčasnému zničeniu - to môže spôsobovať pocit silnej
únavy, dýchavičnosti a závratov a taktiež môže vyvolať bolesť hlavy
alebo zožltnutie kože alebo očí,
- problémy s pľúcami, ktoré môžu spôsobovať kašeľ alebo pískavé dýchanie
a sťažovať dýchanie,
- problémy s pečeňou, ktoré sa môžu zistiť pri krvných vyšetreniach
alebo spôsobiť žltačku (zožltnutie očných bielok a kože),
- vredy v ústach - pri zvyčajných dávkach Alkeranu,
- kožné vyrážky alebo svrbenie kože.

Pri liečbe Alkeranom sa môžu vyskytnúť aj nasledujúce vedľajšie účinky:
- leukémia - rakovina krvi,
- u žien: chýbanie menštruácie.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ ALKERAN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Alkeran po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na balení.

Uchovávajte injekčný Alkeran pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte ho v
chladničke. Injekčnú liekovku uchovávajte v škatuľke na ochranu pred
svetlom.

Injekčný Alkeran pripraví na použitie zdravotnícky pracovník. Po jeho
príprave sa musí použiť ihneď a nesmie sa skladovať alebo uchovávať v
chladničke.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Alkeran obsahuje

Liečivo je melfalan. Každý injekčný Alkeran obsahuje 50 mg melfalanu.
Ďalšie zložky sú povidón K12 a kyselina chlorovodíková. Pred injekčným
podaním sa Alkeran rozpustí v rozpúšťadle. Rozpúšťadlo obsahuje vodu na
injekciu, dihydrát citrónanu sodného, propylénglykol a etanol.

Ako vyzerá Alkeran a obsah balenia
Každé balenie obsahuje jednu injekčnú liekovku s injekčným Alkeranom a
jednu injekčnú liekovku s rozpúšťadlom pre injekčný Alkeran.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Laboratoires Genopharm
Saint-Thibault-des-Vignes
Francúzsko

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júli
2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. /2 K ROZHODNUTIU O PREVODE REGISTRÁCIE LIEKU EČ: 2011/04150-TR/

Súhrn charakteristických vlastností lieku

1. NÁZOV LIEKU

Alkeran inj



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE
Melphalanum 50 mg v jednej injekčnej liekovke.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA
Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1. Terapeutické indikácie
/Injekčný Alkeran/ podávaný regionálnou arteriálnou perfúziou je indikovaný
na liečbu lokalizovaného malígneho melanómu končatín a lokalizovaného
sarkómu mäkkých tkanív na končatinách.

Injekčný Alkeran sa môže v konvenčných intravenóznych dávkach použiť ďalej
na liečbu:

/Plazmocytómu/: Injekčný Alkeran samostatne alebo v kombinácii s inými
cytotoxickými liekmi je v liečbe plazmocytómu rovnako účinný ako perorálna
lieková forma;

/Pokročilého karcinómu ovária/: Injekčný Alkeran podávaný samostatne alebo v
kombinácii s inými cytotoxickými liekmi vyvoláva klinickú odpoveď približne
u 50 % pacientov s pokročilým adenokarcinómom ovária.

Injekčný Alkeran sa vo vysokých intravenóznych dávkach môže použiť na
liečbu:

/Plazmocytómu/: Úplné remisie sa dosiahnu až u 50 % pacientov, ktorým sa
podávajú vysoké dávky injekčného Alkeranu s následnou transplantáciou
hematopoetických kmeňových buniek alebo bez nej, buď ako liečba prvej
línie, alebo aby sa posilnila odpoveď na konvenčnú cytoreduktívnu
chemoterapiu;

/Pokročilého neuroblastómu v detstve/: Injekčný Alkeran vo vysokých dávkach s
transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek sa používa buď
samostatne, alebo v kombinácii s rádioterapiou a/alebo inými cytotoxickými
liekmi, aby sa konsolidovala odpoveď na konvenčnú liečbu. V prospektívnej
randomizovanej štúdii sa dokázalo signifikantné predĺženie prežívania bez
prejavov ochorenia, keď sa podával injekčný Alkeran vo vysokých dávkach v
porovnaní s tým, keď sa nepodávala žiadna následná liečba.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania
Alkeran je cytotoxický liek, ktorý patrí do skupiny alkylačných látok. Majú
ho predpisovať iba lekári, ktorí majú skúsenosti s liečbou malígnych
ochorení takýmito látkami.

Keďže Alkeran je myelosupresívny, počas terapie je nevyhnutné často
kontrolovať krvný obraz a v prípade potreby odložiť ďalšiu dávku alebo
upraviť dávkovanie (pozri 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní - Monitorovanie).

/Plazmocytóm/:
/Intravenózne podanie/: Alkeran injekcie sa podávajú intermitentným spôsobom,
samostatne alebo v kombinácii s inými cytotoxickými liekmi, v dávkach,
ktoré sa pohybujú v rozmedzí 8 mg/m2 telesného povrchu až 30
mg/m2 telesného povrchu a podávajú sa v intervaloch 2 až 6 týždňov. V
niektorých chemoterapeutických režimoch sa Alkeran kombinuje s prednizónom.
Pri liečbe plazmocytómu sa používajú rôzne schémy, odporúčame preto
vychádzať zo štúdia príslušnej odbornej literatúry.
Keď sa Alkeran používa v monoterapii, typická schéma intravenózneho
dávkovania je 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti (16 mg/m2 telesného povrchu), čo
sa opakuje vo vhodných intervaloch (napr. raz za 4 týždne), za predpokladu,
že sa počas tohto obdobia upravil periférny krvný obraz.
V režimoch s vysokými dávkami sa obvykle používajú jednotlivé bolusy v
rozmedzí 100 až 200 mg/m2 telesného povrchu (približne 2,5 až 5,0 mg/kg
telesnej hmotnosti), ale po dávkach, ktoré prekračujú 140 mg/m2 telesného
povrchu, je už nevyhnutná transplantácia hematopoetických kmeňových buniek.
Ak sú obličky poškodené, má sa dávkovanie zredukovať o 50 % (pozri
/Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek/). Vzhľadom na nebezpečenstvo
výraznej myelosupresie indukovanej vysokými dávkami injekčného Alkeranu sa
takáto liečba má podávať skúsenými klinickými pracovníkmi výhradne v
špecializovaných centrách a s primeraným vybavením (pozri 4.4. Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní).

/Pokročilý adenokarcinóm ovária/:
/Intravenózne podanie/: Pri samostatnom intravenóznom podaní sa často používa
dávka 1 mg/kg telesnej hmotnosti (približne 40 mg/m2 telesného povrchu),
ktorá sa podáva v 4-týždňových intervaloch.
V kombinácii s inými cytotoxickými liekmi sa používajú intravenózne dávky v
rozmedzí 0,3 až 0,4 mg/kg telesnej hmotnosti (12 až 16 mg/m2 telesného
povrchu) v 4- až 6-týždňových intervaloch.

/Malígny melanóm/:
Ako adjuvantná chemoterapia po chirurgickom zákroku u včasného malígneho
melanómu a ako paliatívna liečba pokročilého, lokalizovaného ochorenia sa
používa hypertermická regionálna perfúzia Alkeranom. Podrobnosti o
perfúznej technike a používanom dávkovaní treba vyhľadať v príslušnej
vedeckej literatúre.

/Sarkóm mäkkých tkanív/:
Hypertermická regionálna perfúzia Alkeranom sa používa v terapii všetkých
štádií lokalizovaného sarkómu mäkkých tkanív, obyčajne v kombinácii s
chirurgickým výkonom. Alkeran sa podáva aj s aktinomycínom D, podrobnosti o
dávkovacích režimoch treba vyhľadať vo vedeckej literatúre.

/Pokročilý neuroblastóm v detstve/:
Používajú sa dávky zahŕňajúce 100 a 240 mg/m2 telesného povrchu (niekedy
rovnomerne rozdelené počas 3 po sebe nasledujúcich dní) spolu s
transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek, a to buď samostatne,
alebo v kombinácii s rádioterapiou a/alebo inými cytotoxickými liekmi.

Príprava injekčného roztoku Alkeranu:
(Pozri aj 6.2. Inkompatibility)
Injekčný Alkeran sa má pripravovať pri izbovej teplote rozpustením
lyofilizovaného prášku v priloženom rozpúšťadle-riedidle. Jednorazovo sa má
pridať 10 ml tohto vehikula a liekovkou ihneď intenzívne pretrepať, až kým
sa prášok úplne nerozpustí. Výsledný roztok obsahuje ekvivalent 5 mg/ml
bezvodého melfalanu a má pH približne 6,5.
Roztok injekčného Alkeranu má obmedzenú stabilitu a má sa pripraviť
bezprostredne pred použitím. Nepoužitý roztok je nutné znehodnotiť (pozri
6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom -
Likvidácia).
Nariedený roztok sa nemá uchovávať v chladničke, pretože tým dochádza k
precipitácii.

/Parenterálne podanie/ /(/pozri aj 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri
používaní – Parenterálne podanie, 6.2. Inkompatibility a 6.6. Špeciálne
opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom): Okrem prípadov, kedy
je indikovaná regionálna arteriálna perfúzia, je injekčný Alkeran určený
len na intravenózne použitie. Pri regionálnej arteriálnej perfúzii sa má
postupovať podľa podrobného návodu v odbornej literatúre.
Pri intravenóznom podaní sa odporúča podať injekčný roztok Alkeranu pomaly
do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku injekčným vstupom so spätným uzáverom.
Ak priama injekcia do rýchlo tečúcej infúzie nie je vhodná, môže sa
nariedený Alkeran podať do infúzneho vaku. Injekčný Alkeran nie je
kompatibilný s infúznymi roztokmi, ktoré obsahujú glukózu a odporúča sa
používať iba intravenóznu infúziu 0,9 % roztoku chloridu sodného.

Keď sa injekčný Alkeran ďalej zriedi v infúznom roztoku, má zníženú
stabilitu a rýchlosť rozpadu sa rýchlo zvyšuje so zvyšujúcou sa teplotou.
Keď sa podáva pri izbovej teplote približne
+ 25°C, nemá celkový čas od prípravy injekčného roztoku do ukončenia
infúzie prekročiť 1,5 hodiny (pozri 6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu
a iné zaobchádzania s liekom – Príprava injekčného roztoku Alkeranu).

Ak sa v pripravených alebo zriedených roztokoch objaví viditeľné zakalenie
alebo kryštalizácia, musí sa prípravok zlikvidovať.

Treba byť opatrný, aby sa predišlo možnej extravazácii Alkeranu, preto v
prípadoch zlého periférneho venózneho prístupu je možné použitie
centrálneho venózneho katétra (pozri 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia
pri používaní – Parenterálne podanie).
Pri podávaní injekčného Alkeranu vo vysokých dávkach s transplantáciou
hematopoetických kmeňových buniek alebo bez nej, sa odporúča použiť
centrálny venózny katéter.

/Dávkovanie u detí/: Alkeran sa v konvenčnom dávkovaní indikuje u detí iba
zriedka a preto nie je možné stanoviť dávkovanie.
Injekčný Alkeran vo vysokých dávkach sa použil s transplantáciou
hematopoetických kmeňových buniek pri detskom neuroblastóme. V tejto
vekovej skupine sa môžu dávky vypočítať z telesného povrchu (pozri 4.2.
Dávkovanie a spôsob podávania – Pokročilý neuroblastóm v detstve).

/Dávkovanie u starších pacientov/:
Hoci sa Alkeran v konvenčných dávkach často podáva starším pacientom,
chýbajú špecifické informácie týkajúce sa jeho podávania v tejto podskupine
pacientov.
Skúsenosti s používaním Alkeranu u starších pacientov sú obmedzené.
Skôr, ako sa u starších pacientov použije injekčný Alkeran vo vysokých
dávkach, treba zvážiť, či je zabezpečený primeraný stav výkonnosti a
funkcie orgánov. Vo farmakokinetike intravenózneho melfalanu sa nedokázala
korelácia medzi vekom a klírensom melfalanu alebo konečným eliminačným
polčasom melfalanu. Dostupné obmedzené údaje nepodporujú osobitné
odporúčania pre úpravu dávkovania pre starších pacientov dostávajúcich
intravenózny melfalan a poukazujú na to, že sa má pokračovať v obvyklom
spôsobe úpravy dávkovania založenom na celkovom stave geriatrického
pacienta a stupni myelosupresie vzniknutej počas liečby.

/Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek/: Klírens Alkeranu je pri poruche
funkcie obličiek znížený, ale variabilne (pozri aj 4.4. Osobitné
upozornenia a opatrenia pri používaní – Porucha funkcie obličiek).
Keď sa injekčný Alkeran používa v konvenčných intravenóznych dávkach (8 až
40 mg/m2 telesného povrchu), odporúča sa, aby sa u pacientov so stredne
ťažkým až ťažkým poškodením funkcie obličiek zredukovala úvodná dávka o 50
% a ďalšie dávkovanie sa určilo podľa stupňa hematologického útlmu.
Pri vysokých intravenóznych dávkach Alkeranu (100 až 240 mg/m2 telesného
povrchu) závisí nutnosť redukcie dávky od stupňa poškodenia obličiek, od
reinfúzie hematopoetických kmeňových buniek a od terapeutickej
naliehavosti. Orientačne sa pri liečbe vysokými dávkami Alkeranu bez
transplantácie hematopoetických kmeňových buniek u pacientov so stredne
ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až 50 ml/min )
znižuje dávka o 50 %. Liečba vysokými dávkami Alkeranu bez transplantácie
hematopoetických kmeňových buniek sa neodporúča u pacientov so závažnejšou
poruchou funkcie obličiek. Liečba vysokými dávkami Alkeranu
s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek bola úspešná dokonca aj
u pacientov so zlyhaním obličiek v konečnom štádiu závislých od dialýzy.
Podrobnosti sa majú preštudovať v príslušnej odbornej literatúre.

4.3. Kontraindikácie
Precitlivenosť na melfalan alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
MELFALAN JE AKTÍVNA CYTOTOXICKÁ LÁTKA, KTORÁ SA MÁ POUŽÍVAŤ PODĽA POKYNOV
LEKÁROV, KTORÍ MAJÚ SKÚSENOSTI S PODÁVANÍM TAKÝCHTO LÁTOK.

/Bezpečné zaobchádzanie s Alkeranom/: (pozri 6.6. Špeciálne opatrenia na
likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom) Zaobchádzanie s Alkeranom sa má
riadiť smernicami o zaobchádzaní s cytotoxickými liekmi.

Imunizácia živými vakcínami môže spôsobiť infekciu u hostiteľov s oslabeným
imunitným systémom. Z tohto dôvodu sa imunizácia živými vakcínami
neodporúča.

/Parenterálne podanie:/ Vzhľadom k súvisiacim rizikám a potrebnej podpornej
starostlivosti sa má injekčný Alkeran vo vysokých dávkach podávať skúsenými
klinickými pracovníkmi výhradne v špecializovaných centrách a s primeraným
vybavením.
Ak by došlo k extravazácii, môže roztok Alkeranu spôsobiť lokálne
poškodenie tkaniva, nemá sa teda podávať formou priamej injekcie do
periférnej vény. Pri intravenóznom podaní sa odporúča podať injekčný roztok
Alkeranu pomaly do rýchlo tečúceho infúzneho roztoku injekčným vstupom so
spätným uzáverom alebo centrálnym venóznym katétrom (pozri 4.2. Dávkovanie
a spôsob podávania – Parenterálne podanie).
U pacientov, ktorí dostávajú vysoké dávky injekčného Alkeranu, sa má zvážiť
profylaktické podávanie protiinfekčných liekov a podávanie krvných
derivátov podľa potreby.
Skôr, ako sa použijú vysoké dávky injekčného Alkeranu, treba zvážiť, či je
zabezpečený primeraný stav výkonnosti a funkcie orgánov.

/Monitorovanie/: Keďže Alkeran je silná myelosupresívna látka, je zásadne
dôležité venovať veľkú pozornosť monitorovaniu krvného obrazu, aby sa
predišlo nadmernej myelosupresii a riziku ireverzibilnej aplázie kostnej
drene. Hodnoty krvného obrazu môžu po prerušení liečby ďalej klesať, takže
pri prvom príznaku nadmerného poklesu počtu leukocytov alebo trombocytov
treba liečbu dočasne prerušiť. Z hľadiska zvýšenej toxicity pre kostnú dreň
sa má Alkeran používať opatrne u pacientov, ktorí sa nedávno podrobili
rádioterapii alebo chemoterapii.
/Porucha funkcie obličiek/: Klírens Alkeranu môže byť u pacientov s renálnym
poškodením znížený a títo pacienti môžu mať aj uremický útlm kostnej drene.
Preto je vhodné znížiť dávku a starostlivo pacienta sledovať (pozri 4.2.
Dávkovanie a spôsob podávania - Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek).

4.5. Liekové a iné interakcie
U jedincov s oslabeným imunitným systémom sa neodporúča očkovanie živými
vakcínami (pozri 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Kyselina nalidixová spolu s vysokými dávkami intravenózneho melfalanu
zapríčinila u detí úmrtia v dôsledku hemoragickej enterokolitídy.
U pacientov po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek, ktorí po
príprave vysokými dávkami intravenózneho melfalanu dostali následne
cyklosporín, aby sa zabránilo reakcii štepu proti hostiteľovi, sa popísala
porucha funkcie obličiek.

4.6. Gravidita a laktácia
Gravidita:
Tak ako pri liečbe všetkými cytotoxickými chemoterapeutikami, majú byť aj v
tomto prípade používané adekvátne kontraceptíva, pokiaľ je niektorý
z partnerov liečený Alkeranom.
Počas gravidity sa treba podľa možností vždy vyhnúť použitiu melfalanu,
najmä počas
1. trimestra. Očakávaný prínos pre matku musí v každom jednotlivom prípade
vyvážiť potenciálne ohrozenie plodu.

Laktácia:
Matky, ktoré užívajú Alkeran, nemajú dojčiť.

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Pri používaní tohoto prípravku nie je známe negatívne ovplyvnenie činnosti
vyžadujúcej zvýšenú pozornosť, schopnosť sústredenia a koordináciu pohybu.

4.8. Nežiaduce účinky
Pre tento liek neexistuje moderná klinická dokumentácia, ktorá by sa mohla
použiť ako podporná pri určení frekvencie nežiaducich účinkov. Výskyt
nežiaducich účinkov sa môže líšiť v závislosti od indikácie a od užitej
dávky a tiež od toho, či bola podaná v kombinácii s ďalšími terapeutickými
látkami.

Na klasifikáciu frekvencie sa použilo nasledujúce pravidlo: Veľmi časté
?1/10, časté ?1/100 až <1/10, menej časté ?1/1000 až <1/100, zriedkavé
?1/10 000 až <1/1000, veľmi zriedkavé <1/10 000, neznáme (nie je možné
odhadnúť z dostupných údajov).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii, trombocytopénii
a anémii.
Zriedkavé: hemolytická anémia.

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: alergické reakcie (pozri Poruchy kože a podkožného tkaniva).

Menej často boli hlásené alergické reakcie na Alkeran, ako urtika, edém,
exantém a anafylaktický šok, a to po iniciálnom alebo opakovanom podaní
(najmä intravenóznom). V súvislosti s takýmito nežiaducimi účinkami bola
zriedkavo hlásená aj zástava srdca.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé: intersticiálna pneumonitída a pľúcna fibróza (vrátane fatálnych
hlásení).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea, dávenie a hnačka; stomatitída po vysokých dávkach.
Zriedkavé: stomatitída po konvenčných dávkach.

U pacientov, ktorým sa podajú vysoké intravenózne dávky Alkeranu v
kombinácii s transplantáciou hematopoetických kmeňových buniek, je
incidencia hnačiek, dávenia a stomatitídy prejavom toxicity, ktorá limituje
dávku. Zdá sa, že predliečenie cyklofosfamidom znižuje závažnosť
gastrointestinálneho poškodenia vyvolaného vysokými dávkami Alkeranu.
Podrobnosti sa musia preštudovať v literatúre.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: poruchy pečene v rozsahu od abnormálnych výsledkov funkčných
testov pečene po klinické prejavy ako sú hepatitída a žltačka.
Venookluzívna choroba po liečbe vysokými dávkami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: alopécia po vysokých dávkach.
Časté: alopécia po konvenčných dávkach.
Zriedkavé: makulopapulózna vyrážka a pruritus (pozri Poruchy imunitného
systému).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Po izolovanej perfúzii končatiny:
Veľmi časté: svalová atrofia, svalová fibróza, myalgia, zvýšená
kreatínfosfokináza v krvi.
Časté: kompartmentový syndróm.
Neznáme: svalová nekróza, rabdomyolýza.

Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: u pacientov s plazmocytómom a poškodením obličiek sa vo včasných
štádiách liečby melfalanom spozorovalo prechodné signifikantné zvýšenie
urey v krvi.

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: subjektívny a prechodný pocit tepla a/alebo pálenia.

4.9. Predávkovanie
Príznaky a prejavy:
Okamžitými príznakmi akútneho intravenózneho predávkovania sú nauzea a
dávenie. Môže nasledovať aj poškodenie gastrointestinálnej sliznice a po
predávkovaní bola hlásená hnačka, niekedy hemoragická. Hlavným toxickým
účinkom je útlm kostnej drene, ktorý vedie k leukopénii, trombocytopénii a
anémii.

Liečba:
Ak je potrebné, majú sa urobiť všeobecné podporné opatrenia spolu s podaním
vhodných transfúzií krvi a krvných derivátov trombocytov, má sa zvážiť
hospitalizácia, antibiotická profylaxia a použitie hematopoetických
rastových faktorov.
Neexistuje špecifické antidotum. Minimálne štyri týždne po predávkovaní sa
má starostlivo monitorovať krvný obraz, až do úpravy stavu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatikum, antineoplastiká zo skupiny
alkylačných látok.
ATC kód: L01AA03.

5.1. Farmakodynamické vlastnosti
Melfalan je bifunkčná alkylačná látka. Vytváranie uhlíkových
intermediárnych zlúčenín z každej z dvoch bis-2-chlóretylových skupín
umožňuje alkyláciu prostredníctvom kovalentnej väzby so 7-dusíkom guanínu
na DNA, čím sa premostia dve vlákna DNA a zabráni sa replikácii buniek.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti
/Absorpcia/
Absorpcia perorálneho melfalanu je vysoko variabilná z hľadiska času prvého
výskytu lieku v plazme a maximálnej plazmatickej koncentrácie.

V štúdiách absolútnej biologickej dostupnosti melfalanu bola priemerná
absolútna biologická dostupnosť v rozsahu od 56% do 85%.

Môže sa použiť intravenózne podanie, aby sa predišlo variabilite
v absorpcii súvisiacej s myeloablatívnou liečbou.

/Distribúcia/
Väzba melfalanu na plazmatické bielkoviny je stredne silná, pričom hlásené
percento väzby je v rozsahu od 69% do 78%. Existujú dôkazy o tom, že väzba
na bielkoviny je lineárna v rozmedzí plazmatických koncentrácií zvyčajne
dosahovaných pri liečbe štandardnými dávkami, ale že väzba sa môže stať
závislou od koncentrácie pri koncentráciách pozorovaných pri liečbe
vysokými dávkami. Hlavnou bielkovinou, na ktorú sa melfalan viaže, je
albumín, pričom väzba naň predstavuje 55% až 60% z väzby a z 20% sa viaže
na ?1-kyslý glykoproteín. Štúdie väzby albumínu okrem toho odhalili
existenciu ireverzibilnej zložky, ktorú je možné pripísať alkylačnej
reakcii s plazmatickými bielkovinami.

Po podaní 2-minútovej infúzie v dávkach od 5 do 23 mg/m2 telesného povrchu
(približne 0,1 až 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti) 10 pacientom s karcinómom
ovária alebo plazmocytómom bol priemerný distribučný objem v ustálenom
stave 29,1 ± 13,6 litrov a v centrálnom kompartmente 12,2 ± 6,5 litrov.

U 28 pacientov s rôznymi malignitami, ktorým boli podané dávky medzi 70 a
200 mg/m2 telesného povrchu vo forme dvoj- až dvadsať minútových infúzií,
bol priemerný distribučný objem v ustálenom stave 40,2 ± 18,3 litrov a v
centrálnom kompartmente 18,2 ± 11,7 litrov.

U 11 pacientov s pokročilým malígnym melanómom bol po hypertermickej (39°C)
perfúzii dolnej končatiny s melfalanom v dávke 1,75 mg/kg telesnej
hmotnosti priemerný distribučný objem v ustálenom stave 2,87 ± 0,8 litrov
a v centrálnom kompartmente 1,01 ± 0,28 litrov.

Melfalan vykazuje obmedzený prienik hematoencefalickou bariérou. Niekoľkí
výskumníci odobrali vzorky mozgovomiechového moku a nezistili žiadne
merateľné liečivo. Nízke koncentrácie (~10% koncentrácie v plazme) boli
pozorované v štúdii s jednorazovou vysokou dávkou podanou deťom.

/Metabolizmus/
/In vivo/ a /in vitro/ údaje svedčia o tom, že hlavnou determinantou polčasu
lieku u človeka je skôr spontánna degradácia, ako enzymatický metabolizmus
(pozri Eliminácia).
/Eliminácia/
U 13 pacientov, ktorí užili melfalan v perorálnej forme v dávke 0,6 mg/kg
telesnej hmotnosti bol konečný plazmatický polčas v priemerne 90 ± 57
minút s 11 % lieku v moči po 24 hodinách.

U 8 pacientov, ktorí užili jednorazovo bolusovú dávku 0,5 až 0,6 mg/kg
telesnej hmotnosti, bol zistený iniciálny polčas 7,7 ± 3,3 minút a
terminálny polčas 108 ± 20,8 minút. Po injekcii melfalanu boli v plazme
pacientov detegované monohydroxymelfalan a dihydroxymelfalan s dosiahnutím
maximálnych hladín asi po 60 minútach (monohydroxymelfan) a 105 minútach
(dihydroxymelfalan). Podobný polčas, 126 ± 6 minút, bol zistený po pridaní
melfalanu do séra pacienta /in vitro/ (37°C), teda hlavnou determinantou
polčasu lieku u človeka je skôr spontánna degradácia, ako enzymatický
metabolizmus.

Po podaní 2-minútovej infúzie v dávkach od 5 do 23 mg/m2 telesného povrchu
(približne 0,1do 0,6 mg/kg telesnej hmotnosti) 10 pacientom s karcinómom
ovária alebo plazmocytómom bol iniciálny polčas 8,1 ± 6,6 minút a
terminálny polčas 76,9 ± 40,7 minút. Bol zaznamenaný priemerný klírens
342,7 ± 96,8 ml/minútu.

U 15 detí a 11 dospelých bol po vysokých intravenóznych dávkach Alkeranu
(140 mg/m2 telesného povrchu) s forsírovanou diurézou zistený priemerný
iniciálny polčas 6,5 ± 3,6 minút a terminálny polčas 41,4 ± 16,5 minút.
Priemerný iniciálny polčas 8,8 ± 6,6 minút a terminálny polčas 73,1 ± 45,9
minút bol zaznamenaný u 28 pacientov s rôznymi malignitami, ktorým boli
podané dávky medzi 70 a 200 mg/m2 telesného povrchu vo forme dvoj- až-
dvadsať minútových infúzií. Priemerný klírens bol 564,6 ± 159,1 ml/minútu.

U 11 pacientov s pokročilým malígnym melanómom bol po hypertermickej (39°C)
perfúzii dolnej končatiny s 1,75 mg/kg telesnej hmotnosti priemerný
iniciálny polčas 3,6 ± 1,5 a terminálny polčas 46,5 ± 17,2 minút. Bol
zaznamenaný priemerný klírens 55,0 ± 9,4 ml/minútu.

/Zvláštne skupiny pacientov/
Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Klírens Alkeranu môže byť pri poruche funkcie obličiek znížený (pozri 4.2.
Dávkovanie a spôsob podávania – Dávkovanie pri poruche funkcie obličiek
a 4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní – Porucha funkcie
obličiek).

/Starší pacienti/
Nedokázala sa žiadna korelácia medzi vekom a klírensom melfalanu alebo
konečným eliminačným polčasom (pozri 4.2. Dávkovanie a spôsob podávania).

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti
/Mutagenita/: U zvierat je melfalan mutagénny a u pacientov, ktorí sa liečili
týmto liekom, sa pozorovali chromozómové aberácie.

/Kancerogenita/: Bolo hlásené, že melfalan, rovnako ako ostatné alkylačné
látky, pôsobí leukemogénne. Po liečbe melfalanom bol pri ochoreniach ako
amyloidóza, malígny melanóm, plazmocytóm, makroglobulinémia, syndróm
chladových aglutinínov a karcinóm ovária, hlásený výskyt prípadov akútnej
leukémie. Pri porovnaní pacientok s karcinómom ovária, ktoré užívali
alkylačné látky, s pacientkami, ktoré ich neužívali, sa nedokázalo, že by
používanie alkylačných látok, vrátane melfalanu, významne zvyšovalo výskyt
akútnej leukémie. Keď sa uvažuje o použití melfalanu, musí potenciálny
terapeutický úspech vyvážiť riziko prípadnej leukémie z liečby.
/Teratogenita:/ Teratogénny potenciál Alkeranu sa neskúmal. Vzhľadom k jeho
mutagénnym vlastnostiam a štrukturálnej podobnosti s inými látkami, u
ktorých je známe teratogénne pôsobenie, je preto možné, že by melfalan
mohol spôsobovať kongenitálne defekty u narodených detí pacientok liečených
týmto liekom.

/Účinky na fertilitu:/ Alkeran zapríčiňuje u signifikantného počtu pacientok
premenopauzálnu supresiu funkcie ovária a následnú amenoreu.
Niektoré štúdie na zvieratách poukazujú na možné nežiaduce účinky melfalanu
na spermatogenézu. U mužov môže spôsobiť dočasnú alebo trvalú sterilitu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1. Zoznam pomocných látok
Acidum hydrochloricum
Povidonum K12
Solvens: etanolum, propylenglykolum, natrii citras dihydricum, aqua ad
iniectabilia

6.2. Inkompatibility
Injekčný Alkeran nie je kompatibilný s infúznymi roztokmi, ktoré obsahujú
glukózu a odporúča sa používať iba intravenóznu infúziu 0,9% roztoku
chloridu sodného (pozri 6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné
zaobchádzania s liekom – Príprava injekčného roztoku Alkeranu).

6.3. Čas použiteľnosti
3 roky.

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do + 30 °C. Chráňte pred svetlom.

6.5. Druh obalu a obsah balenia
Dve liekovky z neutrálneho skla so zátkou a Al uzáverom, písomná informácia
pre používateľov, papierová škatuľa.
Veľkosť balenia:
melphalanum 50 mg v jednej injekčnej liekovke
10 ml rozpúšťadla v jednej injekčnej liekovke

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzania s liekom
Zaobchádzanie s Alkeranom sa má riadiť smernicami o zaobchádzaní s
cytotoxickými liekmi.

Bezpečné zaobchádzanie s injekčným Alkeranom:
Injekčný Alkeran má byť pripravený na podávanie samotným magistrom
oboznámeným s vlastnosťami Alkeranu a odporúčaniami na bezpečné
zaobchádzanie s ním alebo pod jeho priamym dohľadom.
Injekčný Alkeran má byť pripravovaný na používanie v aseptickom prostredí
lekárne, ktorá má vhodný box s laminárnym vertikálnym prúdením. Tam, kde
nie je takéto zariadenie, je možné použiť špeciálne upravenú bočnú
miestnosť oddelenia alebo kliniky.

Personál, ktorý pripravuje injekčný Alkeran alebo s ním narába, má mať
nasledujúci ochranný odev:
-jednorazové rukavice z chirurgického latexu alebo polyvinylchloridu
primeranej kvality (gumené rukavice nie sú vhodné)
-chirurgickú masku primeranej kvality
-ochranné okuliare alebo okuliare, ktoré je možné po použití umyť vodou
-jednorazovú zásteru.
V aseptickom zariadení bude odporučené iné vhodné oblečenie.

Akékoľvek rozliatie má byť ihneď odstránené (personálom vo vhodnom
ochrannom oblečení) utretím vlhkou jednorazovou papierovou utierkou, ktorú
treba po použití zahodiť do vreca s vysoko rizikovým odpadom a odstrániť
v súlade s príslušnou lokálnou legislatívou. Kontaminované povrchy majú byť
umyté dostatočným množstvom vody.

V prípade kontaktu injekčného roztoku Alkeranu s pokožkou si ihneď pokožku
dôkladne umyte mydlom a veľkým množstvom studenej vody. V takých prípadoch
je rozumné vyhľadať lekársku pomoc.

V prípade kontaktu s očami ihneď oči vypláchnite očným roztokom chloridu
sodného a bezodkladne vyhľadajte lekársku pomoc. Ak nemáte k dispozícii
roztok chloridu sodného, môžete použiť veľké množstvo vody.

Likvidácia:
Injekčný roztok Alkeranu má byť zlikvidovaný v súlade s príslušnou lokálnou
legislatívou. V prípade chýbania takýchto smerníc má byť roztok
zlikvidovaný spôsobom vhodným na odstránenie toxických chemikálií,
napríklad spálením pri vysokej teplote alebo zakopaním do veľkej hĺbky.

Likvidácia ostrých predmetov, ako sú ihly, injekčné striekačky, podávacie
súpravy a liekovky, sa má realizovať v pevných kontajneroch označených
vhodným upozornením. Personál, ktorý sa stará o likvidáciu, má byť
upozornený na dodržiavanie bezpečnostných opatrení a materiál má byť
zlikvidovaný spopolnením, ak je to možné. Akákoľvek likvidácia musí byť
realizovaná v súlade s miestnymi regulačnými požiadavkami.

Príprava injekčného roztoku Alkeranu:
(pozri Bezpečné zaobchádzanie s injekčným Alkeranom a 6.2. Inkompatibility)
Injekčný Alkeran sa má pripravovať pri izbovej teplote rozpustením
lyofilizovaného prášku v priloženom rozpúšťadle-riedidle. Jednorazovo sa
má pridať 10 ml tohto vehikula a liekovkou ihneď intenzívne pretrepať, až
kým sa prášok úplne nerozpustí. Výsledný roztok obsahuje ekvivalent 5 mg/ml
bezvodého melfalanu a má pH približne 6,5.
Roztok injekčného Alkeranu má obmedzenú stabilitu a má sa pripraviť
bezprostredne pred použitím. Nepoužitý roztok je nutné znehodnotiť (pozri
Likvidácia, vyššie).
Nariedený roztok sa nemá uchovávať v chladničke, pretože tým dochádza
k precipitácii.
Keď sa injekčný Alkeran ďalej zriedi v infúznom roztoku, má zníženú
stabilitu a rýchlosť rozpadu sa rýchlo zvyšuje so zvyšujúcou sa teplotou.
Keď sa podáva pri izbovej teplote približne + 25(C, nemá celkový čas od
prípravy injekčného roztoku do ukončenia infúzie prekročiť 1,5 hodiny.
Ak sa v pripravených alebo zriedených roztokoch objaví viditeľné zakalenie
alebo kryštalizácia, musí sa prípravok zlikvidovať.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Laboratoires Genopharm, Saint-Thibault-des-Vignes, Francúzsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
44/0224/70-C/S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹžENIA REGISTRÁCIE
30.12.1970

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Júl 2011