Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k Rozhodnutiu o registrácii, ev.č.: 2108/00010

PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok
Gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára,
zdravotnú sestru alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi,
zdravotnej sestre alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Gemcitabine medac a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Gemcitabine medac
3. Ako používať Gemcitabine medac
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Gemcitabine medac
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE GEMCITABINE MEDAC A NA ČO SA POUŽÍVA

Gemcitabine medac patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“.
Tieto lieky zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

Gemcitabine medac sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny. Nie sú dostupné
dostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti gemcitabínu u detí.

Gemcitabine medac sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:
• nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii
s cisplatinou.
• rakoviny podžalúdkovej žľazy.
• rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom.
• rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou.
• rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE GEMCITABINE MEDAC

Nepoužívajte Gemcitabine medac
• keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek Gemcitabinu medac.
• keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Gemcitabinu medac
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám
odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných
buniek, aby ste mohli dostávať Gemcitabine medac. Váš lekár sa môže
rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho
zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky
krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek a
pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:
• ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev.
• ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte.
• ak ste boli nedávno očkovaný.
• ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti
a ste veľmi bledý (môže to byť znak obličkového zlyhania).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby Gemcitabinom medac. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby
alebo počas 6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím
lekárom alebo lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa
uchovania spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi.
Používaniu Gemcitabinu medac počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás
oboznámi o možnom riziku podávania Gemcitabinu medac počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.
Počas liečby Gemcitabinom medac musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Gemcitabine medac môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili
alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý,
že liečba Gemcitabinom medac u Vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Gemcitabinu medac
Gemcitabine medac obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 200 mg
injekčnej liekovke a 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1 000 mg injekčnej
liekovke a 26,3 mg (< 1 mmol) sodíka v každej 1 500 mg injekčnej liekovke.
Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka to musia vziať do úvahy.


3. AKO POUŽÍVAŤ GEMCITABINE MEDAC

Zvyčajná dávka Gemcitabinu medac je 1 000 – 1 250 mg na každý štvorcový
meter povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela
Vám odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš
lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť
alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a
od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu Gemcitabinu medac závisí od typu rakoviny, na
ktorú sa liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár prášok Gemcitabine medac pred podaním
rozpustí.

Gemcitabine medac budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich
žíl. Infúzia bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Gemcitabine medac môže spôsobovať vedľajšie
účinky, hoci sa neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:
• veľmi častý: hlásený u viac ako 1 z 10 používateľov
• častý: hlásený u 1 až 10 zo 100 používateľov
• menej častý: hlásený u 1 až 10 z 1 000 používateľov
• zriedkavý: hlásený u 1 až 10 z 10 000 používateľov
• veľmi zriedkavý: hlásený u menej ako 1 z 10 000 používateľov
• neznámy: z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď musíte
vyhľadať svojho lekára:
• Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky infekcie (mohli by ste mať menej bielych
krviniek ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
• Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).
• Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi
často)/svrbenie (často) alebo horúčka (veľmi často).
• Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by
ste mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
• Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré
sa nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli
by ste mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je veľmi
časté).
• Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často krátko po infúzii Gemcitabinu medac, ktoré čoskoro ustupujú,
menej často alebo zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie problémy
s pľúcami).

Vedľajšie účinky Gemcitabinu medac môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
• Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
• Nízky počet bielych krviniek
• Nízky počet krvných doštičiek
• Problémy s dýchaním
• Vracanie
• Nevoľnosť
• Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca
• Strata vlasov
• Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom výsledkov krvných testov
odchýlnych od normy
• Krv v moči
• Testy moča odchýlne od normy: bielkoviny v moči
• Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
• Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky
• Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná
neutropénia)
• Anorexia (slabá chuť do jedla)
• Bolesť hlavy
• Nespavosť
• Ospalosť
• Kašeľ
• Nádcha
• Zápcha
• Hnačka
• Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
• Svrbenie
• Potenie
• Bolesť svalov
• Bolesť chrbta
• Horúčka
• Slabosť
• Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky
• Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
• Spazmus dýchacích ciest (pískanie)
• Röntgen/röntgenový snímok hrudníka odchýlny od normy (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky
• Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
• Nízky krvný tlak
• Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži
• Reakcie v mieste vpichu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
• Zvýšený počet krvných doštičiek
• Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)
• Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámym výskytom
• Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)
• Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc
vyvolávajúci zlyhanie dýchania)
• Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému
spáleniu), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená
rádioterapii.
• Tekutina v pľúcach
• Radiačná toxicita – zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v
súvislosti s rádioterapiou
• Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvou)
• Zlyhanie srdca
• Zlyhanie obličiek
• Gangréna prstov na rukách alebo nohách
• Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene
• Mozgová príhoda

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak
sa ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte
oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ GEMCITABINE MEDAC

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na obale po EXP.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Rekonštituovaný roztok:
Liek sa má použiť ihneď. Ak sa pripraví podľa pokynov, chemická a fyzikálna
stabilita pri používaní rekonštituovaných roztokov gemcitabínu sa stanovila
na 35 dní pri 25 °C. Lekár môže roztok ďalej riediť. Roztoky
rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke, pretože sa
môžu vytvárať kryštály.

Tento liek je len na jednorazové použitie; nepoužitý roztok sa má
zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Gemcitabine medac obsahuje
Liečivo je gemcitabín. Každá injekčná liekovka obsahuje 200, 1 000 alebo
1 500 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).
Ďalšie zložky sú manitol (E421), trihydrát octanu sodného, kyselina
chlorovodíková a hydroxid sodný.

Ako vyzerá Gemcitabine medac a obsah balenia
Gemcitabine medac je biely až takmer biely prášok na infúzny roztok v
injekčnej liekovke. Každá injekčná liekovka obsahuje 200, 1 000 alebo
1 500 mg gemcitabínu. Každé balenie Gemcitabinu medac obsahuje 1 injekčnú
liekovku.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Nemecko
Tel.: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:
Belgicko Gemcitabine medac 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
Belgicko, Francúzsko Gemcitabine medac 38 mg/ml poudre pour solution pour
perfusion
Belgicko, Holandsko Gemcitabine medac 38 mg/ml poeder voor oplossing
voor infusie
Bulharsko Gemcitabine medac 38 mg/ml ???? ?? ?????????? ???????
Česká republika Gemcitabine medac 38 mg/ml prášek pro přípravu infuzního
roztoku
Dánsko Gemcitabine “medac“
Estónsko Gemcitabine medac
Fínsko Gemcitabine medac
Grécko Gemcitabine medac 38 mg/ml ????? ??? ????v?? ????
???v??
Írsko Gemcitabine medac 200 mg / 1000 mg / 1500 mg powder for
solution for infusion
Litva Gemcitabine medac 38 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui
Lotyšsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pulveris infuziju š??duma
pagatavošanai
Maďarsko Gemcitabine medac 38 mg/ml por oldatos infúzióhoz
Nemecko Gemedac 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
Nórsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pulver til
infusjonsvćske, opplřsning
Poľsko Gemcitabine medac
Portugalsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pó para soluçăo para
perfusăo
Rakúsko Gemcitabin medac 38 mg/ml Pulver zur Herstellung einer
Infusionslösung
Rumunsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pulbere pentru soluţie
perfuzabilă
Slovenská republika Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok
Slovinsko Gemcitabine medac38 mg/ml prašek za raztopino za
infundiranje
Španielsko Gemcitabina medac 200 mg / 1000 mg / 1500 mg polvo para
solución para perfusión
Švédsko Gemcitabine medac 38 mg/ml pulver till infusionsvätska,
lösning
Veľká Británia Gemcitabine medac 38 mg/ml powder for solution for
infusion


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
05/2009.

----------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Rekonštitúcia:
Len na jednorazové použitie.
Dokázalo sa, že tento liek je kompatibilný len s injekčným roztokom
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Takže len toto rozpúšťadlo sa má používať
na rekonštitúciu. Kompatibilita s inými liečivami sa neskúmala. Preto sa
neodporúča miešať tento liek s inými liečivami pri rekonštitúcii.
Pri rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže dôjsť k
neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba vyhýbať.
Za účelom rekonštitúcie pomaly pridajte primeraný objem injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (ako je to uvedené v tabuľke nižšie)
a pretrepte, aby sa prášok rozpustil.

|Lieková forma |Objem injekčného |Rekonštituovaný |Konečná |
| |roztoku chloridu |objem |koncentrácia |
| |sodného 9 mg/ml | | |
| |(0,9%), ktorý sa má | | |
| |pridať | | |
|200 mg |5 ml |5,26 ml |38 mg/ml |
|1 000 mg |25 ml |26,3 ml |38 mg/ml |
|1 500 mg |37,5 ml |39,5 ml |38 mg/ml |

Potrebné množstvo lieku sa môže ďalej riediť injekčným roztokom chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%).
Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich
nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby, pokiaľ to roztok
a obal dovoľuje.

Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať spôsobom, ktorý je opísaný nižšie.

Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi:
Miestne pokyny pre bezpečnú prípravu a zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi
sa musia tiež dodržiavať. Tehotný personál nemá zaobchádzať s cytotoxickými
liekmi. Prípravu injekčných roztokov cytotoxických látok musí vykonať
vyškolený odborný personál so znalosťou používaných liekov. Príprava sa má
uskutočniť vo vyhradenom priestore. Pracovný povrch sa má pokryť
jednorazovým absorpčným papierom potiahnutým fóliou z plastickej hmoty.
Je potrebné používať vhodnú ochranu očí, jednorazové rukavice, ochrannú
masku a zásteru na jednorazové použitie. Na zabránenie náhodnému kontaktu
s očami je potrebné dodržiavať preventívne opatrenia. Ak dôjde k náhodnej
kontaminácii, oči sa majú dôkladne a ihneď prepláchnuť vodou.

Injekčné striekačky a infúzne sety sa majú zbierať opatrne, aby sa
zabránilo vytekaniu (odporúča sa používanie Luer lock konektorov). Na
minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa majú používať ihly
s veľkým priemerom. Tvorba aerosólu sa môže znížiť tiež používaním
odvetrávacej ihly.
Pri skutočnom rozliatí alebo vytekaní sa má roztok zotrieť s použitím
ochranných rukavíc. S výkalmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.

Likvidácia:
Likvidácii predmetov používaných na rekonštitúciu tohto lieku sa má venovať
primeraná pozornosť a opatrnosť. Nepoužitý suchý liek alebo kontaminované
materiály sa majú umiestniť do nádoby pre vysoko rizikový odpad. Ostré
predmety (ihly, injekčné striekačky, injekčné liekovky, atď.) sa majú
umiestniť do vhodnej pevnej nádoby. Personál, ktorý zbiera a likviduje
tento odpad, treba poučiť o jeho nebezpečenstve. Odpadový materiál sa má
zlikvidovať spálením. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť
zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.1 k notifikácii lieku, ev.č.:2009/05356

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Gemcitabine medac 38 mg/ml prášok na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 200 mg
gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá
1 000 mg gemcitabínu.
Jedna injekčná liekovka obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá
1 500 mg gemcitabínu.

Po rekonštitúcii roztok obsahuje 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky
Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol) sodíka.
Každá 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol) sodíka.
Každá 1 500 mg injekčná liekovka obsahuje 26,3 mg (< 1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok
Biely až takmer biely prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastazujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej
voľby u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších
pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s
karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez
recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok
s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastazujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú
klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín má predpísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej
chemoterapie.

Odporúčané dávkovanie

/Karcinóm močového mechúra/
/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m˛ podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v
kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70 mg/m˛
1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4-
týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v
jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.

/Karcinóm pankreasu/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m˛ podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov,
potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Ďalšie cykly majú pozostávať z
injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich týždňov, pričom každý
4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z
cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m˛ podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie. Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a
potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus sa potom
opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže
znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m˛ povrchovej plochy tela podávaná
formou 30-minútovej vnútrožilovej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu
(21 dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže
znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.
Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75 –100 mg/m˛ každé 3 týždne.

/Karcinóm prsníka/
/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel
(175 mg/m˛) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín vo forme intravenóznej
infúzie, nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m˛) vo forme 30-minútovej
intravenóznej infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávka vo
všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od
miery toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania kombinácie
gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov
minimálne 1 500 (x 106/l).

/Karcinóm vaječníkov/
/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín
1 000 mg/m˛ sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-
minútovej vnútrožilovej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina
1. deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml min.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

/Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity/
Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné lekárske
vyšetrenia a kontroly obličkových a pečeňových funkcií. Dávkovanie vo
všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od
miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo všeobecnosti pri závažnej
(3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s výnimkou
nevoľnosti/vracania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v
závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až
kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom Súhrne charakteristických vlastností lieku.

/Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity/
/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať
pacienti absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x106/l) a krvných
doštičiek 100 000 (x 106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu, |
|podávaného v monoterapii alebo v kombinácii s cisplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej|
|granulocytov |doštičiek (x 106/l) |dávky gemcitabínu |
|(x 106/l) | |(%) |
|> 1 000 a |> 100 000 |100 |
|500 – 1 000 alebo |50 000 – 100 000 |75 |
|< 500 alebo |< 50 000 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek
nedosiahne 50 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii s paklitaxelom |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej|
|granulocytov |doštičiek (x 106/l) |dávky gemcitabínu |
|(x 106/l) | |(%) |
|? 1 200 a |> 75 000 |100 |
|1 000 – < 1 200 alebo |50 000 – 75 000 |75 |
|700 – < 1 000 a |? 50 000 |50 |
|< 700 alebo |< 50 000 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, |
|podávaného v kombinácii s karboplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných |Percento štandardnej|
|granulocytov |doštičiek (x 106/l) |dávky gemcitabínu |
|(x 106/l) | |(%) |
|> 1 500 a |? 100 000 |100 |
|1 000 – 1 500 alebo |75 000 – 100 000 |50 |
|< 1 000 alebo |< 75 000 |Vynechajte dávku* |


*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne
1 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).

/Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch,/
/pre všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75% počiatočnej dávky pôvodného cyklu v
prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

. absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l viac ako 5 dní
. absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l viac ako 3 dni
. febrilná neutropénia
. krvné doštičky < 25 000 x 106/l
. odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite

Spôsob podávania

Gemcitabín sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa
objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa
znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo
sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

/Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene/
Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4
a 5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny
dôkaz o nutnosti úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré
sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

/Deti/
Gemcitabín sa skúmal v obmedzených štúdiách fázy I a II u detí s rôznymi
typmi tumorov.
Tieto štúdie neposkytili dostatočné údaje na stanovenie účinnosti
a bezpečnosti gemcitabínu u detí.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok.

Dojčenie počas liečby gemcitabínom.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú
toxicitu.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.
Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet
krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia
kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave
liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne
nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby.
Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať
opatrne. Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba
gemcitabínom podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy
riziko kumulatívnej supresie kostnej drene.

Nedostatočná funkcia pečene
Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže
viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
s poruchou funkcie obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických
štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov
(pozri časti 4.2).

Súbežná rádioterapia
Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ?7 dní): Bola
hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na
používanie).

Živé vakcíny
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u
pacientov liečených gemcitabínom (pozri časť 4.5).

Kardiovaskulárne
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s
gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s
kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy
závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo
syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov
nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby
gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu
zdravotného stavu.

Renálne
U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické
nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri
časť 4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej
hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s
trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka
močoviny v krvi alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné ani po
skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri
časť 4.6).

Sodík
Injekčná liekovka Gemcitabine medac 200 mg obsahuje 3,5 mg (< 1 mmol)
sodíka v injekčnej liekovke
Injekčná liekovka Gemcitabine medac 1 000 mg obsahuje 17,5 mg (< 1 mmol)
sodíka v injekčnej liekovke.
Injekčná liekovka Gemcitabine medac 1 500 mg obsahuje 26,3 mg (< 1 mmol)
sodíka v injekčnej liekovke.
Pacienti s diétou s obmedzeným príjmom sodíka to musia vziať do úvahy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia
Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ? 7 dní) – toxicita spojená s
touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane
dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia,
rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového
objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu
gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m˛
podaný súbežne po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným
ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná
významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej
mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými
ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795 cmł]. Následne
vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach
súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy
II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy
boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m˛, štyrikrát) a
cisplatiny (80 mg/m˛, dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre
bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte
nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom > 7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne
zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo
po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že
liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo
najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a
pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z
dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s
potlačenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri
časť 5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je
evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby
gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Dojčenie
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a
nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až
stredne závažnú ospalosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu.
Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali
stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou
gemcitabínom sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových
transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60%
pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50% pacientov;
dýchavičnosť bola hlásená u 10 – 40% pacientov (najvyšší výskyt u pacientov
s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25%
pacientov a sú spojené so svrbením u 10% pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať
frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce
reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov,
obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií
Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (? 1/10), Časté (? 1/100 až
< 1/10), Menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), Zriedkavé (? 1/10 000 až
< 1/1 000), Veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z
klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových systémov |Skupina frekvencie |
|Poruchy krvi a lymfatického |Veľmi časté |
|systému |Leukopénia (neutropénia 3. |
| |stupeň = 19,3%; 4. stupeň = |
| |6%). |
| |Supresia kostnej drene je |
| |zvyčajne mierna až stredne |
| |závažná a väčšinou ovplyvňuje |
| |počet granulocytov (pozri |
| |časť 4.2) |
| |Trombocytopénia |
| |Anémia |
| | |
| |Časté |
| |Febrilná neutropénia |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Trombocytóza |
|Poruchy imunitného systému |Veľmi zriedkavé |
| |Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a výživy |Časté |
| |Anorexia |
|Poruchy nervového systému |Časté |
| |Bolesť hlavy |
| |Nespavosť |
| |Somnolencia |
|Poruchy srdca a srdcovej |Zriedkavé |
|činnosti |Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej sústavy, |Veľmi časté |
|hrudníka a mediastína |Dýchavičnosť – zvyčajne mierna |
| |a ustupuje rýchlo bez liečby |
| | |
| |Časté |
| |Kašeľ |
| |Rinitída |
| | |
| |Menej časté |
| |Intersticiálna pneumonitída |
| |(pozri časť 4.4) |
| |Bronchospazmus – zvyčajne |
| |mierny a prechodný, môže však |
| |vyžadovať parenterálnu liečbu |
|Poruchy gastrointestinálneho |Veľmi časté |
|traktu |Vracanie |
| |Nevoľnosť |
| | |
| |Časté |
| |Hnačka |
| |Stomatitída a ulcerácia v |
| |ústach |
| |Zápcha |
|Poruchy pečene a žlčových ciest |Veľmi časté |
| |Zvýšenie pečeňových transamináz|
| |(AST a ALT) a alkalickej |
| |fosfatázy |
| | |
| |Časté |
| |Zvýšenie bilirubínu |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Zvýšenie gamma-glutamyl |
| |transferázy (GGT) |
|Poruchy kože a podkožného |Veľmi časté |
|tkaniva |Alergická kožná vyrážka často |
| |spojená so svrbením |
| |Alopécia |
| | |
| |Časté |
| |Svrbenie |
| |Potenie |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Ulcerácia |
| |Tvorba pľuzgierov a rán |
| |Tvorba šupín |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Závažné kožné reakcie, vrátane |
| |deskvamácie a bulóznych kožných|
| |exantémov |
|Poruchy kostrovej a svalovej |Časté |
|sústavy a spojivového tkaniva |Bolesť chrbta |
| |Myalgia |
|Poruchy obličiek a močových |Veľmi časté |
|ciest |Hematúria |
| |Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a reakcie v |Veľmi časté |
|mieste podania |Príznaky podobné chrípke – |
| |najčastejšie príznaky sú |
| |horúčka, bolesť hlavy, zimnica,|
| |myalgia, asténia a anorexia. |
| |Boli tiež hlásené kašeľ, |
| |rinitída, malátnosť, potenie a |
| |problémy so spánkom. |
| |Edém/periférny edém – vrátane |
| |edému tváre. Edém je zvyčajne |
| |reverzibilný po skončení |
| |liečby. |
| | |
| |Časté |
| |Horúčka |
| |Asténia |
| |Zimnica |
| | |
| |Zriedkavé |
| |Reakcie v mieste vpichu – |
| |prevažne mierneho charakteru |
|Úrazy, otravy a komplikácie |Radiačná toxicita (pozri |
|liečebného postupu |časť 4.5) |

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou
(nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

/Poruchy nervového systému/
Cerebrovaskulárna príhoda

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru
Zlyhanie srdca

/Poruchy ciev/
Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Edém pľúc
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Ischemická kolitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov,
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Renálne zlyhanie (pozri časť 4.4)
Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/
Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)

/Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka/
Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie
týchto nežiaducich reakcií nie je však spojené so zvýšeným výskytom
infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa
vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom.
Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Paklitaxelové rameno|Gemcitabín plus |
| |(N=259) |paklitaxel |
| | |(N=262) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
|Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|Neutropénia |11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2)|
|Nelaboratórne | | | | |
|Febrilná neutropénia |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
|Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
|Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
|Motorická neuropatia |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|Senzorická neuropatia |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |


* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6%
pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0% pacientov v paklitaxelovom ramene.

/Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno MVAC |Gemcitabín plus |
| |(metotrexát, |cisplatina |
| |vinblastín, |(N=200) |
| |doxorubicín a | |
| |cisplatina) | |
| |(N=196) | |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |30 (16) |4 (2) |47 (24) |7 (4) |
|Trombocytopénia |15 (8) |25 (13) |57 (29) |57 (29) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Nevoľnosť a vracanie |37 (19) |3 (2) |44 (22) |0 (0) |
|Hnačka |15 (8) |1 (1) |6 (3) |0 (0) |
|Infekcia |19 (10) |10 (5) |4 (2) |1 (1) |
|Stomatitída |34 (18) |8 (4) |2 (1) |0 (0) |

/Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Karboplatinové |Gemcitabín plus |
| |rameno |karboplatina |
| |(N=174) |(N=175) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |10 (5,7) |4 (2,3) |39 (22,3) |9 (5,1) |
|Neutropénia |19 (10,9) |2 (1,1) |73 (41,7) |50 (28,6) |
|Trombocytopénia |18 (10,3) |2 (1,1) |53 (30,3) |8 (4,6) |
|Leukopénia |11 (6,3) |1 (0,6) |84 (48,0) |9 (5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Hemorágia |0 (0,0) |0 (0,0) |3 (1,8) |(0,0) |
|Febrilná neutropénia |0 (0,0) |0 (0,0) |2 (1,1) |(0,0) |
|Infekcia bez |0 (0) |0 (0,0) |(0,0) |1 (0,6) |
|neutropénie | | | | |


Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri
samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške
5 700 mg/m˛ sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé
2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade
potreby poskytnúť podpornú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu, ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v bunkových kultúrach
Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu
kultivovaných myších a ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo
špecifický, gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza
DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do
S fázy. /In vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý od koncentrácie
aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch
Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje
sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa
však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať v
neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.

Mechanizmus účinku
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) a nukleozidtrifosfát
(dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v inhibícii syntézy DNA
dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a dFdCTP. Pri prvom dFdCDP
inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná zodpovedá za katalýzu
reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP) na syntézu DNA.
Inhibícia tohoto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje koncentráciu
deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom dFdCTP
súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Týmto spôsobom
teda znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do
DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť
vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného
reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej
inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA
sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.

Klinické údaje
/Karcinóm močového mechúra/
Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu
nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami,
gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p=0,547), času do
progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p=0,842) a početnosti odpovedí
(49,4% a 45,7%, p=0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však
lepší profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-
fluorouracil (23,8% a 4,8%, p=0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky
významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank
p<0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na
5,7 mesiaca (log-rank p<0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v
porovnaní s pacientami liečenými 5-fluorouracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s lokálne pokročilým
alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná
operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky
signifikantne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0% a
12,0%, p<0,0001). Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času
do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-rank p<0,0012) a štatisticky
významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-
rank p<0,004) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v
porovnaní s pacientami liečenými cisplatinou.
V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a
cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia
cisplatina a etopozid (40,6% a 21,2%, p=0,025). Pozorovalo sa štatisticky
významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p=0,014) u
pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s
pacientami liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.
V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch
liečebných ramenách.

/Karcinóm vaječníkov/
V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientiek s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia z 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p=0,0038) sa pozorovalo u pacientiek liečených s GCb v porovnaní s
pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2% v GCb
ramene verzus 30,9% v Cb ramene (p=0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov
(GCb) verzus 17,3 (Cb) (p=0,73) pre GCb rameno.

/Karcinóm prsníka/
V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným,
lokálne recidivujúcim alebo metastazujúcim karcinómom prsníka s relapsom po
adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s
paklitaxelom štatisticky významné predĺženie času do dokumentovanej
progresie ochorenia z 3,98 na 6,14 mesiaca (log-rank p=0,0002) u pacientiek
liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami
liečenými paklitaxelom. Po 377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov
verzus 15,8 mesiacov (log-rank p=0,0489, HR 0,82) u pacientiek liečených
kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými
paklitaxelom a celková početnosť odpovedí bola 41,4% a 26,2% (p=0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách
s 353 pacientmi. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až
79 rokov. Približne 45% z týchto pacientov trpelo nemalobunkovým karcinómom
pľúc a 35% karcinómom pankreasu. Pre dávky v rozmedzí 500 až 2 592 mg/m˛,
ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2 hodiny, sa získali
nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po
skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie
východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m˛/30 minút sú vyššie ako
5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml
počas ďalšej hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m˛ u žien a
17,5 l/m˛ u mužov (interindividuálna variabilita bola 91,9%). Distribučný
objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m˛. Objem v periférnom
kompartmente nezávisel na pohlaví.
Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.
Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri
odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v
priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa
gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách. V rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára
gemcitabín monofosfáty, difosfáty a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z
ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne. Tieto intracelulárne
metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’,
2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Vylučovanie
Systémový klírens sa pohyboval od 29,2 l/hod/m˛ do 92,2 l/hod/m˛, v
závislosti na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2%).
Klírens u žien bol asi o 25% nižší ako hodnoty u mužov. Ukazuje sa pokles
klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva rýchly. Pri
odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m˛, podanej vo forme 30-minútovej
infúzie, nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať
zníženie dávky gemcitabínu.
Eliminácia močom: Menej ako 10% sa vylúči v nezmenenej forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m˛.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98% dávky podaného gemcitabínu,
99% močom, prevažne vo forme dFdU a 1% dávky sa vylučuje stolicou.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej
krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne
koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35 –
350 mg/m˛/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave
0,4 – 5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako
5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto
bunkách.
Polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.

Kinetika dFdU
Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie dávky 1 000 mg/m˛): 28 – 52 µg/ml.
Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07 – 1,12 µg/ml, bez
zjavnej kumulácie.
Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas
terminálnej fázy – 65 hodín (rozmedzie 33 – 84 hodín).
Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91% – 98%.
Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m˛ (rozmedzie
11 – 22 l/m˛).
Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m˛ (rozmedzie
96 – 228 l/m˛).
Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.
Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m˛ (rozmedzie 1 – 4 l/h/m˛).
Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom
Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou
Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.

Porucha funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do
80 ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší
a psov bol hlavným nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a
dávke a ktorá bola reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste na mutagenitu a /in/
/vivo/ mikronukleus teste kostnej drene. Dlhodobé štúdie na zvieratách na
hodnotenie karcinogénneho potenciálu gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú
hypospermatogenézu u myších samcov. Vplyv na plodnosť samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Gemcitabine medac 38 mg/ml obsahuje:
Manitol (E421)
Trihydrát octanu sodného (E262)
Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH)
Hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené
v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

/Po rekonštitúcii:/
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 35 dní pri
25 (C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď.

Ak sa nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je
zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako
24 hodín pri 25 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia / riedenie nevykoná za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

/Rekonštituovaný roztok:/
Neuchovávajte v chladničke (môžu sa tvoriť kryštály).
Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z číreho skla typu I s objemom 10 ml, 50 ml alebo 100 ml,
uzatvorené chlorobutylovými gumovými uzávermi.

Veľkosti balenia: škatuľa obsahujúca jednu injekčnú liekovku s obsahom
200 mg, 1 000 mg alebo 1 500 mg gemcitabínu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

/Rekonštitúcia:/
Len na jednorazové použitie.
Dokázalo sa, že tento liek je kompatibilný len s injekčným roztokom
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Takže len toto rozpúšťadlo sa má používať
na rekonštitúciu. Kompatibilita s inými liečivami sa neskúmala. Preto sa
neodporúča miešať tento liek s inými liečivami pri rekonštitúcii.
Pri rekonštitúcii v koncentráciách vyšších ako 38 mg/ml môže dôjsť k
neúplnému rozpusteniu a tomu sa treba vyhýbať.
Za účelom rekonštitúcie pomaly pridajte primeraný objem injekčného roztoku
chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) (ako je to uvedené v tabuľke nižšie)
a pretrepte, aby sa prášok rozpustil.

|Lieková forma |Objem injekčného |Rekonštituovaný |Konečná |
| |roztoku chloridu |objem |koncentrácia |
| |sodného 9 mg/ml | | |
| |(0,9%), ktorý sa má | | |
| |pridať | | |
|200 mg |5 ml |5,26 ml |38 mg/ml |
|1 000 mg |25 ml |26,3 ml |38 mg/ml |
|1 500 mg |37,5 ml |39,5 ml |38 mg/ml |

Potrebné množstvo lieku sa môže ďalej riediť injekčným roztokom chloridu
sodného 9 mg/ml (0,9%).

Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v nich
nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby, pokiaľ to roztok
a obal dovoľuje.
Nepoužitý roztok sa má zlikvidovať spôsobom, ktorý je opísaný nižšie.

/Pokyny pre bezpečné zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi:/
Miestne pokyny pre bezpečnú prípravu a zaobchádzanie s cytotoxickými liekmi
sa musia tiež dodržiavať. Tehotný personál nemá zaobchádzať s cytotoxickými
liekmi. Prípravu injekčných roztokov cytotoxických látok musí vykonať
vyškolený odborný personál so znalosťou používaných liekov. Príprava sa má
uskutočniť vo vyhradenom priestore. Pracovný povrch sa má pokryť
jednorazovým absorpčným papierom potiahnutým fóliou z plastickej hmoty.
Je potrebné používať vhodnú ochranu očí, jednorazové rukavice, ochrannú
masku a zásteru na jednorazové použitie. Na zabránenie náhodnému kontaktu
s očami je potrebné dodržiavať preventívne opatrenia. Ak dôjde k náhodnej
kontaminácii, oči sa majú dôkladne a ihneď prepláchnuť vodou.
Injekčné striekačky a infúzne sety sa majú zbierať opatrne, aby sa
zabránilo vytekaniu (odporúča sa používanie Luer lock konektorov). Na
minimalizáciu tlaku a možnej tvorby aerosólov sa majú používať ihly
s veľkým priemerom. Tvorba aerosólu sa môže znížiť tiež používaním
odvetrávacej ihly.
Pri skutočnom rozliatí alebo vytekaní sa má roztok zotrieť s použitím
ochranných rukavíc. S výkalmi a zvratkami sa musí zaobchádzať opatrne.

/Likvidácia:/
Likvidácii predmetov používaných na rekonštitúciu tohto lieku sa má venovať
primeraná pozornosť a opatrnosť. Nepoužitý suchý liek alebo kontaminované
materiály sa majú umiestniť do nádoby pre vysoko rizikový odpad. Ostré
predmety (ihly, injekčné striekačky, injekčné liekovky, atď.) sa majú
umiestniť do vhodnej pevnej nádoby. Personál, ktorý zbiera a likviduje
tento odpad, treba poučiť o jeho nebezpečenstve. Odpadový materiál sa má
zlikvidovať spálením. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť
zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac
Gesellschaft für klinische
Spezialpräparate mbH
Fehlandtstr. 3
20354 Hamburg
Nemecko
Tel.: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

44/0296/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

[Má byť vyplnené národne]


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

[Október 2010.