Písomná informácia pre používateľov



Príloha č. 1 k notifikácii o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2009/09325
Príloha č. 2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2010/00756


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV


GEMSTAD

38 mg/ml, infúzny koncentrát

Gemcitabín

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je GEMSTAD a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete GEMSTAD
3. Ako používať GEMSTAD
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať GEMSTAD
6. Ďalšie informácie



1. ČO JE GEMSTAD A NA ČO SA POUŽÍVA

GEMSTAD patrí do skupiny liekov nazývaných „cytotoxické látky“. Tieto lieky
zabíjajú deliace sa bunky, vrátane rakovinových buniek.

GEMSTAD sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s inými
protirakovinovými liekmi, v závislosti od typu rakoviny.

GEMSTAD sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:

. nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), samostatne alebo v kombinácii s
cisplatinou.
. rakoviny podžalúdkovej žľazy.
. rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom.
. rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou.
. rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE GEMSTAD

Nepoužívajte GEMSTAD
keď ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek GEMSTADU.
keď dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní GEMSTADU
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene
dostatočná. Pred každou infúziou Vám odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či
máte dostatočné množstvo
krvných buniek, aby ste mohli dostávať GEMSTAD. Váš lekár sa môže
rozhodnúť, že zmení dávku alebo oddiali liečbu v závislosti od Vášho
zdravotného stavu a ak máte príliš nízke množstvá krvných buniek. Vzorky
krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich obličiek a
pečene.

Oznámte, prosím, svojmu lekárovi:
. ak máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev
. ak ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte
. ak ste boli nedávno očkovaný
. ak sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a
ste veľmi bledý (môže to
byť znak obličkového zlyhania)
. ak máte problémy s alkoholizmom, pretože tento liek obsahuje etanol
(alkohol)
. ak trpíte epilepsiou, pretože tento liek obsahuje etanol (alkohol)

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby GEMSTADOM. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo počas
6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo
lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania
spermií pred začiatkom liečby.

Používanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Obsah alkoholu v tomto lieku môže pozmeňovať účinky iných liekov.

Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, oznámte to svojmu lekárovi.
Používaniu GEMSTADU počas tehotenstva sa má vyhýbať. Váš lekár Vás oboznámi
o možnom riziku podávania GEMSTADU počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.
Počas liečby GEMSTADOM musíte prerušiť dojčenie.


Vedenie vozidla a obsluha strojov

GEMSTAD môže vyvolať pocit ospalosti, hlavne ak ste požili alkohol. Neveďte
vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý, že liečba
GEMSTADOM u Vás nevyvoláva pocit ospalosti.

Obsah alkoholu v tomto lieku môže ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách GEMSTADU
Tento liek obsahuje 50 objemových % etanolu (alkohol), t.j. až do 21 g na 2
g dávku, čo zodpovedá 525 ml piva alebo 220 ml vína na dávku.
. Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.
. Musí sa vziať do úvahy u dojčiacich žien a vysoko rizikových skupín,
ako sú pacienti s poškodenou funkciou pečene alebo epilepsiou.
. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže meniť účinky ďalších liekov.
. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá
alebo obsluhovať stroje.

Tento liek obsahuje 175 mg (7,6 mmol) sodíka v 2 g dávke. Má sa vziať do
úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.


3. AKO POUŽÍVAŤ GEMSTAD

Zvyčajná dávka GEMSTADU je 1 000 – 1 250 mg na každý štvorcový meter
povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchovej plochy Vášho tela Vám
odmerajú Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš
lekár na určenie správnej dávky pre Vás. Toto dávkovanie sa môže upraviť
alebo sa môže oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a
od Vášho celkového zdravotného stavu.

Ako často dostávate infúziu GEMSTADU závisí od typu rakoviny, na ktorú sa
liečite.

Nemocničný lekárnik alebo lekár pred podaním zriedi koncentrát GEMSTADU.

GEMSTAD budete dostávať vždy formou infúzie do jednej z Vašich žíl. Infúzia
bude trvať približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj GEMSTAD môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Frekvencie pozorovaných vedľajších účinkov sú definované takto:
. veľmi časté: hlásené u viac ako 1 z 10
. časté: hlásené u 1 až 10 zo 100
. menej časté: hlásené u 1 až 10 zo 1 000
. zriedkavé: hlásené u 1 až 10 zo 10 000
. veľmi zriedkavé: hlásené u menej ako 1 z 10 000
. neznáme: z dostupných údajov

Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z nasledujúcich účinkov, ihneď musíte
vyhľadať svojho lekára:
. Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky
infekcie (mohli by ste mať menej bielych krviniek ako je normálna
hodnota, čo je veľmi časté).
. Nepravidelný rytmus srdca (arytmia) (frekvencia neznáma).
. Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach (často).
. Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi
často)/svrbenie (často) alebo horúčka
(veľmi často).
. Vyčerpanie, mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by
ste mať menej
hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nezastavuje, červenkastý
alebo ružovkastý moč, nečakané sinky (mohli by ste mať menej krvných
doštičiek ako je
normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Problémy s dýchaním (mierne problémy s dýchaním sa vyskytujú veľmi
často krátko po infúzii
GEMSTADU, ktoré čoskoro ustupujú, menej často alebo zriedkavo sa však
môžu
vyskytnúť závažnejšie problémy s pľúcami).

Vedľajšie účinky GEMSTADU môžu zahŕňať:

Veľmi časté vedľajšie účinky
Nízka hladina hemoglobínu (anémia)
Nízky počet bielych krviniek
Nízky počet krvných doštičiek
Problémy s dýchaním
Vracanie
Nevoľnosť
Kožná vyrážka – alergická kožná vyrážka, často svrbiaca
Vypadávanie vlasov
Pečeňové problémy: zistené prostredníctvom nezvyčajných výsledkov krvných
testov
Krv v moči
Nezvyčajné testy moča: bielkoviny v moči
Príznaky podobné chrípke vrátane horúčky
Edém (opuch členkov, prstov, chodidiel, tváre)

Časté vedľajšie účinky
Horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná neutropénia)
Anorexia (slabá chuť do jedla)
Bolesť hlavy
Nespavosť
Ospalosť
Kašeľ
Nádcha
Zápcha
Hnačka
Bolesť, začervenanie, opuch alebo ranky v ústach
Svrbenie
Potenie
Bolesť svalov
Bolesť chrbta
Horúčka
Slabosť
Zimnica

Menej časté vedľajšie účinky
Intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach)
Spazmus dýchacích ciest (pískanie)
Nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc)

Zriedkavé vedľajšie účinky
Srdcový infarkt (infarkt myokardu)
Nízky krvný tlak
Tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži
Reakcie v mieste vpichu

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
Zvýšený počet krvných doštičiek
Anafylaktická reakcia (závažná hypersenzitívna/alergická reakcia)
Olupovanie kože a závažná tvorba pľuzgierov

Vedľajšie účinky s neznámym výskytom
Nepravidelný srdcový rytmus (arytmia)
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci
zlyhanie dýchania)
Návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu),
ktorá sa môže objaviť na koži,
ktorá bola nedávno vystavená rádioterapii.
Tekutina v pľúcach
Radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti s
rádioterapiou
Ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvou)
Srdcové zlyhávanie
Zlyhávanie obličiek
Gangréna (miestne odumretie tkaniva) prstov na rukách alebo nohách
Závažné poškodenie pečene, vrátane zlyhávania pečene
Mozgová príhoda

Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak
sa ktorýkoľvek z tých
vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ GEMSTAD

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na škatuľke.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

Po prvom otvorení:
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 3 dni pri 25
°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek po prvom otvorení môže uchovávať
najviac 28 dní pri 25 °C.
Za iný čas uchovávania a iné podmienky skladovania zodpovedá používateľ.

Infúzny roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa po zriedení 0,9 % roztokom
chloridu sodného stanovila na 3 dni pri 2 °C až 8 °C alebo pri 30 °C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný
používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri
izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia nevykoná za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmienok.

Tento liek bude pripravený a podávaný zdravotníckym personálom. Nepoužitý
liek alebo odpad vzniknutý z lieku musí byť zlikvidovaný zdravotníckym
personálom.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo GEMSTAD obsahuje
Liečivo je gemcitabín.
Každý ml infúzneho koncentrátu obsahuje 38 mg gemcitabínu (vo forme
gemcitabíniumchloridu).
Každá injekčná liekovka obsahuje buď 200 mg, 1 000 mg, 1 500 mg alebo 2
000 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).
Ďalšie zložky sú etanol (96 %), hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina
chlorovodíková (na úpravu pH) a voda na injekciu.

Ako vyzerá GEMSTAD a obsah balenia
Tento liek je infúzny koncentrát.

Koncentrát je číry, bezfarebný až svetložltý roztok. Naplnený je v čírych
sklelených injekčných liekovkách uzatvorených gumovými zátkami
a hliníkovými vyklápacími viečkami.

Každá injekčná liekovka s 5,26 ml obsahuje 200 mg gemcitabínu.
Každá injekčná liekovka s 26,3 ml obsahuje 1 000 mg gemcitabínu.
Každá injekčná liekovka s 39,5 ml obsahuje 1 500 mg gemcitabínu.
Každá injekčná liekovka s 52,6 ml obsahuje 2 000 mg gemcitabínu.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko

Výrobca:
cell pharm GmbH
Feodor-Lynen-Str. 35
30625 Hannover
Nemecko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Belgicko Gemcitabine EG 38 mg/ml
Česko GEMSTAD
Dánsko Gemcitabin Stada
Estónsko GEMCISTAD
Fínsko Gemcitabine STADA 38 mg/ml Concentrate for Solution
for Infusion
Francúzsko GEMCITABINE EG 38 mg/ml, concentré pour solution pour
perfusion
Holandsko Gemcitabine CF 38 mg/ml, concentraat voor oplossing voor
infusie
Litva GEMCISTAD
Lotyšsko GEMCISTAD koncentrats infuzijuškiduma pagatavošanai
Luxembursko Gemcitabine EG 38 mg/ml
Maďarsko GEMSTAD
Nemecko Gemci-cell 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer
Infusionslösung
Nórsko Gemcitabin Stada konsentrat til infusjonsvaeske,
opplosning
Poľsko Gemstad
Portugalsko Gemcitabina Stada
Rakúsko Gemcitabin STADA 38 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer

Infusionslösung
Rumunsko Gemcitabin STADA 38 mg/ml
Slovensko: GEMSTAD
Španielsko Gemcitabina STADA 200 mg concentrado para solución para
perfusión
Gemcitabina STADA 1000 mg concentrado para solución para
perfusión
Gemcitabina STADA 1500 mg concentrado para solución para
perfusión
Gemcitabina STADA 2000 mg concentrado para solución para
perfusión
Švédsko Gemcitabin Stada koncentrat till infusionsvätska, lösning
Taliansko TABIN concentrato per soluzione per infusione 200 mg
TABIN concentrato per soluzione per infusione 1000 mg
TABIN concentrato per soluzione per infusione 1500 mg
TABIN concentrato per soluzione per infusione 2000 mg
Veľká Británia Gemcitabine STADA 38 mg/ml Concentrate for Solution
for Infusion

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v júni
2010.

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:


Pokyny na použitie, zaobchádzanie s liekom a likvidáciu


1. Použite aseptické techniky prípravy gemcitabínu na podanie
intravenóznej infúzie gemcitabínu.

2. Vypočítajte si dávku a potrebný počet injekčných liekoviek GEMSTADU.

3. GEMSTAD infúzny koncentrát je číry, bezfarebný až svetložltý roztok
s koncentráciou 38 mg/ ml gemcitabínu. Koncentrát sa má riediť
sterilným injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez
konzervačných látok.
4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia
častice, liek nepoužívajte.
5. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 3 dni pri
25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek po prvom otvorení môže
uchovávať najviac 28 dní pri 25 °C. Za iný čas uchovávania a iné
podmienky skladovania zodpovedá používateľ.
6. Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa po zriedení 0,9 %
roztokom chloridu sodného stanovila na 3 dni pri 2 °C až 8 °C alebo pri
30 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je
zodpovedný používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie
ako 24 hodín pri izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia nevykoná za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.
7. Infúzne roztoky gemcitabínu sú určené na jednorazové použitie. Všetky
nepoužité lieky alebo odpad
vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými
požiadavkami.


Opatrenia pri príprave a podávaní

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov
pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom sa má manipulovať v
bezpečnostnom boxe a používať pri tom
ochranné plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box,
vybavenie má obsahovať tiež masku
a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď
a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s
lekárom. Ak sa roztok vyleje
na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.


Likvidácia

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými
požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku, ev. č.: 2011/05749


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

GEMSTAD
38 mg/ml, infúzny koncentrát


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml obsahuje gemcitabíniumchlorid, čo zodpovedá 38 mg gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka s 5,26 ml infúzneho koncentrátu obsahuje
gemcitabíniumchlorid, ktorý zodpovedá 200 mg gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka s 26,3 ml infúzneho koncentrátu obsahuje
gemcitabíniumchlorid, ktorý zodpovedá 1 000 mg gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka s 39,5 ml infúzneho koncentrátu obsahuje
gemcitabíniumchlorid, ktorý zodpovedá 1 500 mg gemcitabínu.

Každá injekčná liekovka s 52,6 ml infúzneho koncentrátu obsahuje
gemcitabíniumchlorid, ktorý zodpovedá 2 000 mg gemcitabínu.


Pomocné látky

3,32 mg/ml (0,144 mmol/ml) sodíka
421 mg/ml etanolu (96 %)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Infúzny koncentrát
Číry, bezfarebný až svetložltý roztok


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastazujúceho karcinómu močového
mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim
adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín, v kombinácii s cisplatinou, je indikovaný ako liečba prvej
voľby u pacientov s lokálne
pokročilým alebo metastazujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC).
Monoterapia
gemcitabínom sa môže zvážiť u starších pacientov alebo u pacientov s
výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastazujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s
karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez
recidívy po liečbe prvej línie platinou.

Gemcitabín, v kombinácii s paklitaxelom, je indikovaný na liečbu pacientok
s neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastazujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú
klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín môže prepísať len lekár vyškolený v používaní protirakovinovej
chemoterapie.


Odporúčané dávkovanie



/Karcinóm močového mechúra/

/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má
podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v kombinácii s
cisplatinou. Cisplatina sa podáva v
odporúčanej dávke 70 mg/m2 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-
dňového cyklu. Tento 4-
týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v
jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.


/Karcinóm pankreasu/

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie.
Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 7 týždňov, potom nasleduje
jednotýždňová prestávka. Ďalšie
cykly majú pozostávať z injekcií raz týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich
týždňov, každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch
alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity
pozorovanej u pacienta.


/Nemalobunkový karcinóm pľúc/

/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie.
Toto sa má opakovať raz za týždeň počas 3 týždňov a potom nasleduje
jednotýždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus sa potom opakuje.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.


/Používanie v kombinácii/

Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 povrchovej plochy tela podávaná
formou 30-minútovej vnútrožilovej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21
dní). Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť
v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.
Cisplatina sa používala v dávkach v rozmedzí 75 – 100 mg/m2 raz za 3
týždne.


/Karcinóm prsníka/

/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175
mg/m2) sa podáva 1. deň počas cca 3 hodín vo forme intravenóznej infúzie,
nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m2) vo forme 30-minútovej intravenóznej
infúzie 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu. Dávkovanie vo všetkých
cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery
toxicity pozorovanej u pacienta. Pred začatím podávania kombinácie
gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky absolútny počet granulocytov
minimálne 1 500 (x 106/l).


/Karcinóm vaječníkov/

/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín 1
000 mg/m2 sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-
minútovej vnútrožilovej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1.
deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.


Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity



/Úprava dávky z dôvodu nehematologickej toxicity/

Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a
kontroly obličkových a
pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov
sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Vo
všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň) nehematologickej toxicite, s
výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba gemcitabínom má prerušiť alebo
znížiť v závislosti od posúdenia ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú
podávať, až kým podľa názoru lekára toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušnom súhrne charakteristických vlastností lieku.


/Úprava dávky z dôvodu hematologickej toxicity/

/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a
granulocytov. Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet
granulocytov minimálne 1 500
(x 106/l) a krvných doštičiek 100 000(x 106/l).

/V priebehu cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, |
|nemalobunkovom karcinóme pľúc a karcinóme pankreasu, podávaného v |
|monoterapii |
|alebo v kombinácii s cisplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|> 1 000 a|> 100 000 |100 |
|500 – 1 000 |50 000 – 100 000 |75 |
|alebo | | |
|< 500 |< 50 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne
minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek nedosiahne 50 000 (x
106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii |
|s paklitaxelom |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|? 1 200 |> 75 000 |100 |
|a | | |
|1 000 – < 1 200 |50 000 – 75 000 |75 |
|alebo | | |
|700 – < 1 000 a |? 50 000 |50 |
|< 700 |< 50 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak
absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 106/l) a počet
krvných doštičiek dosiahne
100 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme vaječníkov, |
|podávaného v |
|kombinácii s karboplatinou |
|Absolútny počet |Počet krvných doštičiek|Percento štandardnej |
|granulocytov | |dávky gemcitabínu (%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|> 1 500 a|? 100 000 |100 |
|1 000 – 1 500 |75 000 – 100 000 |50 |
|alebo | | |
|< 1 000 |< 75 000 |Vynechajte dávku* |
|alebo | | |

*Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak
absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1 500 (x 106/l) a počet
krvných doštičiek dosiahne
100 000 (x 106/l).

/Úprava dávkovania z dôvodu hematologickej toxicity v nasledujúcich cykloch/
/pre všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu v
prípade nasledovných
hematologických toxicít:

• absolútny počet granulocytov < 500 x 106/l viac ako 5 dní
• absolútny počet granulocytov < 100 x 106/l viac ako 3 dni
• febrilná neutropénia
• krvné doštičky < 25 000 x 106/l
• odklad cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite


Spôsob podávania


GEMSTAD sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa
objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a môže sa
znovu aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo
sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.


Špeciálne skupiny pacientov



/Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene/

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a
5.2).

/Starší pacienti (> 65 rokov)/
Pacienti vo veku nad 65 rokov znášali gemcitabín dobre. Neexistuje žiadny
dôkaz o nutnosti úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých, ktoré
sa odporúčajú u všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (< 18 rokov)/
Gemcitabín sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli
nedostatočným údajom o
bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie času infúzie a zvýšená frekvencia dávok zvyšujú
toxicitu.


Hematologická toxicita

Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a
anémiou.

Pred každou dávkou sa u pacientov užívajúcich gemcitabín má sledovať počet
krvných doštičiek,
leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia kostnej drene vyvolaná
liekom, má sa uvažovať
o prerušení alebo úprave liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však
krátkodobá a zvyčajne nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné
prerušenie liečby.

Po skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov
s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať opatrne.

Rovnako ako pri iných cytotoxických látkach, keď sa liečba gemcitabínom
podáva spolu s inou chemoterapiou, musí sa zobrať do úvahy riziko
kumulatívnej supresie kostnej drene.


Nedostatočnosť pečene

Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo pečeňovej cirhózy môže
viesť k zhoršeniu existujúcej nedostatočnosti pečene.

Laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene (vrátane virologických
testov) sa má vykonávať
pravidelne.

Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
s poruchou funkcie
obličiek, pretože nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov (pozri časti 4.2).


Súbežná rádioterapia

Súbežná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ? 7 dní): Bola
hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na
používanie).


Živé vakcíny

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú u
pacientov liečených
gemcitabínom (pozri časť 4.5).


Kardiovaskulárne

Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s
gemcitabínom je potrebná špeciálna
opatrnosť u pacientov s kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.


Pľúcne

V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne účinky, niekedy
závažného charakteru (ako sú edém pľúc, intersticiálna pneumonitída alebo
syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)). Etiológia týchto účinkov
nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba zvážiť ukončenie liečby
gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby môže pomôcť k zlepšeniu
zdravotného stavu.


Renálne

U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické
nálezy zodpovedajúce
hemolyticko-uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť 4.8). Gemcitabín sa má
vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej hemolytickej anémie, ako sú
náhly pokles hemoglobínu súčasne
s trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu,
dusíka močoviny v krvi alebo
LDH. Renálne zlyhávanie nemusí byť reverzibilné ani po skončení liečby a
možno bude potrebná dialýza.


Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom (pozri
časť 4.6).


Sodík

GEMSTAD obsahuje 175 mg (7,6 mmol) sodíka v 2 g dávke. Má sa vziať do
úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.


Etanol

GEMSTAD obsahuje 421 mg 96 obj % koncentrátu etanolu (alkohol) na ml.
Škodlivé pre tých, ktorí trpia alkoholizmom.
Musí sa vziať do úvahy u dojčiacich a tehotných žien, detí a vysoko
rizikových skupín, ako sú pacienti s poškodenou funkciou pečene alebo
epilepsiou..

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).


Rádioterapia

Súbežná (podávaná súčasne alebo s odstupom ? 7 dní) – toxicita spojená s
touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých faktoroch, vrátane
dávky gemcitabínu, frekvencie podania gemcitabínu, dávky ožiarenia,
rádioterapeutickej plánovacej techniky, cieľového tkaniva a cieľového
objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali rádiosenzibilizačnú aktivitu
gemcitabínu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke 1 000 mg/m2
podaný súbežne po dobu až 6 po sebe idúcich týždňov s liečebným hrudným
ožiarením pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc, bola pozorovaná
významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život ohrozujúcej
mukozitídy, hlavne ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u pacientov s veľkými
ožarovanými objemami [medián ožarovaného objemu 4 795 cm3]. Následne
vykonané štúdie naznačili, že je možné podať gemcitabín v nižších dávkach
súbežne s rádioterapiou s predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy
II u nemalobunkového karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy
boli aplikované súčasne s podaním gemcitabínu (600 mg/m2, štyrikrát) a
cisplatiny (80 mg/m2, dvakrát) v priebehu 6 týždňov. Optimálny režim pre
bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými dávkami radiácie ešte
nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nesúbežné (podané s odstupom > 7 dní) – analýza dát neukazuje žiadne
zvýraznenie toxicity, pokiaľ je gemcitabín podaný viac ako 7 dní pred alebo
po ožarovaní, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje napovedajú, že
liečba gemcitabínom môže začať po odznení akútnych účinkov ožiarenia alebo
najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súbežným aj nesúbežným podaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v
cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a pneumonitída).


Iné

Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z
dôvodu rizika systémového,
možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s potlačenou imunitou.

Obsah alkoholu v tomto lieku môže pozmeňovať účinky iných liekov.

4.6 Gravidita a laktácia


Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov zo
štúdií na zvieratách
a mechanizmu účinku gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas
gravidity, pokiaľ to nie je evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať,
aby neotehotneli počas liečby gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho
lekára, ak predsa otehotnejú.


Dojčenie

Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a
nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí dojčenie ukončiť.


Fertilita

V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby nesplodili dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej
skončení a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií pred
liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa
však, že gemcitabín spôsobuje miernu až stredne závažnú ospalosť, obzvlášť
v kombinácii s požívaním alkoholu. Pacientov treba upozorniť, aby neviedli
motorové vozidlá a neobsluhovali stroje, pokiaľ na sebe po podaní
gemcitabínu pozorujú príznaky ospalosti.

Obsah alkoholu v tomto lieku môže ovplyvňovať schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou
GEMSTADOM sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových
transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60 %
pacientov; proteinúria a hematúria boli hlásené u približne 50 % pacientov;
dýchavičnosť bola hlásená u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u
pacientov s karcinómom pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u
približne 25 % pacientov a sú spojené so svrbením u 10 % pacientov.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvňovať
frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce
reakcie, ako sú zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov,
obmedzujú veľkosť dávky (pozri časť 4.2).


Údaje z klinických štúdií

Frekvencie sú definované ako: Veľmi časté (? 1/10), časté (? 1/100 až
<1/10), menej časté (? 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (? 1/10 000 až < 1/1
000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Nasledovná tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z
klinických štúdií. V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí
klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových |Skupina frekvencie |
|systémov | |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |
|lymfatického systému |• Leukopénia (neutropénia 3. stupeň = |
| |19,3 %; 4. stupeň = 6 %). |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až|
| |stredne závažná a väčšinou ovplyvňuje počet |
| |granulocytov (pozri časť 4.2) |
| |• Trombocytopénia |
| |• Anémia |
| | |
| |Časté |
| |• Febrilná neutropénia |
| | |
| |Veľmi zriedkavé |
| |• Trombocytóza |
|Poruchy imunitného |Veľmi zriedkavé |
|systému |• Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a|Časté |
|výživy |• Anorexia |
|Poruchy nervového |Časté |
|systému |• Bolesť hlavy |
| |• Nespavosť |
| |• Somnolencia |
|Poruchy srdca a |Zriedkavé |
|srdcovej činnosti |• Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |• Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej |Veľmi časté |
|sústavy, hrudníka a |• Dýchavičnosť – zvyčajne mierna a ustupuje |
|mediastína |rýchlo bez liečby |
| |Časté |
| |• Kašeľ |
| |• Rinitída |
| |Menej časté |
| |• Intersticiálna pneumonitída (pozri časť |
| |4.4) |
| |• Bronchospazmus – zvyčajne mierny a |
| |prechodný, môže však vyžadovať parenterálnu |
| |liečbu |
|Poruchy a ochorenia |Veľmi časté |
|gastrointestinálneho |• Vracanie |
|traktu |• Nevoľnosť |
| |Časté |
| |• Hnačka |
| |• Stomatitída a ulcerácia v ústach |
| |• Zápcha |
|Poruchy pečene a |Veľmi časté |
|žlčových ciest |• Zvýšenie hladín pečeňových transamináz |
| |(AST a ALT) a alkalickej fosfatázy |
| |Časté |
| |• Zvýšenie hladiny bilirubínu |
| |Zriedkavé |
| |• Zvýšenie hladiny gammaglutamyltransferázy |
| |(GGT) |
|Poruchy kože a |Veľmi časté |
|podkožného tkaniva |• Alergická kožná vyrážka často spojená so |
| |svrbením |
| |• Alopécia |
| |Časté |
| |• Svrbenie |
| |• Potenie |
| |Zriedkavé |
| |• Ulcerácia |
| |• Tvorba pľuzgierov a rán |
| |• Tvorba šupín |
| |Veľmi zriedkavé |
| |• Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie|
| |a bulóznych kožných exantémov |
|Poruchy kostrovej a |Časté |
|svalovej sústavy a |• Bolesť chrbta |
|spojivového tkaniva |• Myalgia |
|Poruchy obličiek |Veľmi časté |
|a močových ciest |• Hematúria |
| |• Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a |Veľmi časté |
|reakcie v mieste |• Príznaky podobné chrípke – najčastejšie |
|podania |príznaky sú horúčka, |
| |bolesť hlavy, zimnica, myalgia, asténia a |
| |anorexia. Boli tiež hlásené kašeľ, rinitída,|
| |malátnosť, potenie a problémy so spánkom. |
| |• Edém/periférny edém – vrátane edému tváre.|
| |Edém je zvyčajne reverzibilný po skončení |
| |liečby. |
| |Časté |
| |• Horúčka |
| |• Asténia |
| |• Zimnica |
| |Zriedkavé |
| |• Reakcie v mieste vpichu – prevažne |
| |mierneho charakteru |
|Úrazy, otravy a |Radiačná toxicita (pozri časť 4.5). |
|komplikácie | |
|liečebného postupu | |

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) s neznámou frekvenciou
(nemožno odhadnúť
z dostupných údajov)


/Poruchy nervového systému/

Cerebrovaskulárna príhoda


/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/

Arytmie, prevažne supraventrikulárneho charakteru
Zlyhávanie srdca


/Poruchy ciev/

Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény


/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/

Edém pľúc
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)


/Poruchy gastrointestinálneho traktu/

Ischemická kolitída


/Poruchy pečene a žlčových ciest/

Závažná hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti


/Poruchy kože a podkožného tkaniva/

Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných exantémov,
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm


/Poruchy obličiek a močových ciest/

Renálne zlyhávanie – (pozri časť 4.4)
Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)


/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/

Návrat reakcie z ožarovania („radiation recall“)


/Používanie v kombinácii pri karcinóme prsníka/

Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín
používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie týchto nežiaducich reakcií
nie je však spojené so
zvýšeným výskytom infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná
neutropénia sa vyskytujú
častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Únava,
ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel verzus gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s paklitaxelom |Skupina s kombináciou |
| |(n = 259) |gemcitabín plus |
| | |paklitaxel (n = 262) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
| |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|Trombocytopén| | | | |
|ia | | | | |
| Neutropénia|11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2) |
|Nelaboratórne| | | | |
|Febrilná |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
|neutropénia | | | | |
|Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
|Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
|Motorická |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |
|Senzorická |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |

* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6 %
pacientov v skupine s kombináciou a u 5,0 % pacientov v skupine s
paklitaxelom.


/Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/


|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC verzus gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s MVAC |Skupina s kombináciou |
| |(metotrexát, vinblastín, |gemcitabín plus |
| |doxorubicín a |cisplatina |
| |cisplatina) |(n = 200) |
| |(n = 196) | |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |30(16) |4(2) |47(24) |7(4) |
| |15(8) |25(13) |57(29) |57(29) |
|Trombocytopén| | | | |
|ia | | | | |
|Nelaboratórne| | | | |
|Nevoľnosť a |37(19) |3(2) |44(22) |0(0) |
|vracanie | | | | |
|Hnačka |15(8) |1(1) |6(3) |0(0) |
|Infekcia |19(10) |10(5) |4(2) |1(1) |
|Stomatitída |34(18) |8(4) |2(1) |0(0) |

/Používanie v kombinácii pri karcinóme vaječníkov/


|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina verzus gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Skupina s karboplationou |Skupina s kombináciou |
| |(n = 174) |gemcitabín plus |
| | |karboplatina |
| | |(n = 175) |
| |3. stupeň |4. stupeň |3. stupeň |4. stupeň |
|Laboratórne | | | | |
| Anémia |10(5,7) |4(2,3) |39(22,3) |9(5,1) |
| Neutropénia|19(10,9) |2(1,1) |73(41,7) |50(28,6) |
| |18(10,3) |2(1,1) |53(30,3) |8(4,6) |
|Trombocytopén| | | | |
|ia | | | | |
| Leukopénia |11(6,3) |1(0,6) |84(48,0) |9(5,1) |
|Nelaboratórne| | | | |
| Hemorágia |0(0) |0(0) |3(1,8) |0 (0) |
| Febrilná |0(0) |0(0) |2(1,1) |0(0) |
| | | | | |
|neutropénia | | | | |
| Infekcia |0(0) |0(0) |0(0) |1(0,6) |
|bez | | | | |
|neutropénie | | | | |



Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v skupine s kombináciou ako pri
samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške
5 700 mg/m2 sa podávali formou intravenóznej infúzie po dobu 30 minút každé
2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie sa má pacient sledovať, kontrolovať krvný obraz a v prípade
potreby poskytnúť podpornú liečbu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analógy pyrimidínu
ATC kód: L01BC05.


Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr

Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti veľkému počtu
kultivovaných myších a
ľudských nádorových buniek. Jeho účinok je fázovo špecifický, gemcitabín
primárne zabíja bunky, v
ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a za určitých okolností blokuje
progresiu buniek z G1 do S fázy. /In vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu
závislý od koncentrácie aj času.


Protinádorová aktivita na predklinických modeloch

Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá na frekvencii podávania. Keď sa gemcitabín podáva denne, pozoruje
sa vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita. Ak sa
však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho podávať
v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti širokému
spektru myších nádorov.


Mechanizmus účinku

Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, sa intracelulárne metabolizuje pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) – a
nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v
inhibícii syntézy DNA dvoma mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a
dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná
zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP)
na syntézu DNA. Inhibícia tohoto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje
koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom
dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu zaradené do RNA. Týmto spôsobom
teda znížená
intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje zaradenie dFdCTP do DNA. DNA
polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a opraviť
vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do vytváraného
reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pridaní dôjde v podstate k úplnej
inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca). Po zaradení do DNA
sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť známu ako apoptóza.


Klinické údaje


Karcinóm močového mechúra

Randomizovaná štúdia fázy III na 405 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom
močového mechúra z prechodného epitelu nepreukázala žiadny rozdiel medzi
oboma liečebnými
ramenami, gemcitabín/cisplatina oproti
metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina (MVAC) v zmysle
mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca, p = 0,547), času do progresie
ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca, p=0,842) a početnosti odpovedí (49,4 % a
45,7 %, p = 0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však lepší
profil toxicity ako MVAC.


/Karcinóm pankreasu/

V randomizovanej štúdii fázy III na 126 pacientoch s pokročilým alebo
metastazujúcim karcinómom
pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky významne vyššiu početnosť
odpovedí v zmysle klinického
zlepšenia ako 5-fluorouracil (23,8 % a 4,8 %, p = 0,0022). Taktiež bolo
pozorované štatisticky významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3
mesiaca (log-rank p < 0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu
prežitia zo 4,4 na 5,7 mesiaca (log-rank p < 0,0024) u pacientov liečených
gemcitabínom v porovnaní s pacientmi liečenými 5-fluorouracilom.


/Nemalobunkový karcinóm pľúc/

V randomizovanej štúdii fázy III na 522 pacientoch s lokálne pokročilým
alebo metastazujúcim
nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná operácia, preukázal
gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky signifikantne vyššiu
početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %, p < 0,0001).
Pozorovalo sa tiež štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7
na 5,6 mesiaca (logrank p < 0,0012) a štatisticky významné predĺženie
mediánu prežitia zo 7,6 mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p < 0,004) u
pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v porovnaní s
pacientmi liečenými cisplatinou.

V ďalšej randomizovanej štúdii fázy III na 135 pacientoch s nemalobunkovým
karcinómom pľúc v štádiu IIIb alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a
cisplatiny štatisticky významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia
cisplatina a etopozid (40,6 % a 21,2 %, p = 0,025). Pozorovalo sa
štatisticky významné predĺženie času do progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca
(p = 0,014) u pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v
porovnaní s pacientmi liečenými kombináciou etopozid/cisplatina.

V oboch štúdiách sa zistilo, že tolerabilita bola podobná v oboch
liečebných ramenách.


/Karcinóm vaječníkov/

V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p = 0,0038) sa pozorovalo u pacientok liečených s GCb v porovnaní s
pacientkami liečenými s Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v GCb
ramene verzus 30,9 % v Cb ramene (p = 0,0016) a v mediáne prežitia 18
mesiacov (GCb) verzus 17,3 (Cb) (p = 0,73) pre GCb rameno.


/Karcinóm prsníka/

V randomizovanej štúdii fázy III na 529 pacientkách s inoperabilným,
lokálne recidívujúcim alebo
metastazujúcim karcinómom prsníka s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej
chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom štatisticky
významné predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na
6,14 mesiaca (log-rank p = 0,0002) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom. Po
377 úmrtiach bolo celkové prežitie 18,6 mesiacov verzus 15,8 mesiacov (log-
rank p = 0,0489, HR 0,82) u pacientok liečených kombináciou
gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom a
celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 % (p = 0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353
pacientmi. Vek 121 žien a 232
mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79 rokov. Približne 45 % z týchto
pacientov trpelo
nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35 % karcinómom pankreasu. Pre dávky v
rozmedzí 500
až 2 592 mg/m2, ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2
hodiny, sa získali nasledovné
farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po
skončení infúzie) boli 3,2 až
45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie východiskovej látky po podaní dávky 1
000 mg/m2/30 minút sú
vyššie ako 5 µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie
ako 0,4 µg/ml počas ďalšej
hodiny.


Distribúcia

Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien a 17,5
l/m2 u mužov
(interindividuálna variabilita bola 91,9 %). Distribučný objem v periférnom
kompartmente bol 47,4 l/m2.

Objem v periférnom kompartmente nezávisel od pohlavia.

Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.

Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri
odporúčanom dávkovacom
režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v priebehu 5 až 11 hodín od
začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa gemcitabín nekumuluje.


Metabolizmus

Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách. V
rámci intracelulárneho metabolizmu vytvára gemcitabín monofosfáty,
difosfáty a trifosfáty (dFdCMP,
dFdCDP a dFdCTP), z ktorých difosfáty a trifosfáty sa považujú za aktívne.
Tieto intracelulárne
metabolity sa v plazme ani v moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’,
2’-difluorouridín (dFdU) nie je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.


Vylučovanie

Systémový klírens sa pohyboval sa od 29,2 l/hod/m2 do 92,2 l/hod/m2, v
závislosti na pohlaví a veku
(interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Klírens u žien bol asi o 25 %
nižší ako hodnoty u mužov.
Ukazuje sa pokles klírensu s vekom u mužov aj žien, stále však zostáva
rýchly. Pri odporúčanej dávke
gemcitabínu 1 000 mg/m2, podanej vo forme 30-minútovej infúzie, nižšie
hodnoty klírensu u žien ani u mužov si nemusia vyžadovať zníženie dávky
gemcitabínu.

Eliminácia močom: Menej ako 10 % sa vylúči v nezmenenej forme.

Renálny klírens bol 2 až 7 l/hod/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného
gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje
stolicou.


Kinetika dFdCTP

Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej
krvi a nižšie uvedené
informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne koncentrácie sa zvyšujú
proporcionálne s dávkami
gemcitabínu 35 – 350 mg/m2/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v
rovnovážnom stave 0,4-5 µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu
vyšších ako 5 µg/ml sa hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v
týchto bunkách.

Polčas terminálnej eliminácie: 0,7 – 12 hodín.


Kinetika dFdU

Maximálne plazmatické koncentrácie (3 – 15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie dávky 1 000 mg/m2): 28-52 µg/ml.

Najnižšia koncentrácia po podávaní raz týždenne: 0,07 – 1,12 µg/ml, bez
zjavnej kumulácie.

Trojfázový graf plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas
terminálnej fázy - 65 hodín (rozmedzie 33-84 hodín).

Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 % – 98 %.

Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m2 (rozmedzie 11
– 22 l/m2).

Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozmedzie 96
– 228 l/m2).

Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.

Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m2 (rozmedzie 1 – 4 l/h/m2).

Vylučovanie močom: úplné.


Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom

Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.


Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou

Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.


Porucha funkcie obličiek

Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80
ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní trvajúcich až do 6 mesiacov u myší
a psov bol hlavným
nálezom supresia hematopoézy závislá na dávkovaní a dávke a ktorá bola
reverzibilná.

Gemcitabín je mutagénny v /in vitro/ teste na mutagenitu a /in vivo/
mikronukleus teste kostnej drene.
Dlhodobé štúdie na zvieratách na hodnotenie karcinogénneho potenciálu
gemcitabínu sa neuskutočnili.

V štúdiách na hodnotenie fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú
hypospermatogenézu u myších
samcov. Vplyv na fertilitu samíc sa nepozoroval.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Etanol (96%)
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v
časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka:
3 roky

Po prvom otvorení:
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa stanovila na 3 dni pri 25
°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek po prvom otvorení môže uchovávať
najviac 28 dní pri 25 °C.

Za iný čas uchovávania a iné podmienky skladovania zodpovedá používateľ.

Infúzny roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní sa po rekonštitúcii 0,9 %
roztokom chloridu sodného stanovila na 3 dni pri 2 °C až 8 °C alebo pri 30
°C.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije
ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný
používateľ a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri
izbovej teplote, pokiaľ sa rekonštitúcia nevykoná za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky uchovávania.
Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku po prvom otvorení alebo
rekonštitúcii, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky z číreho skla (typ I) s chlorbutylovými gumovými zátkami
a hliníkovými vyklápacími viečkami.

Veľkosti balenia:
1 injekčná liekovka s 5,26 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 200 mg
gemcitabínu.
1 injekčná liekovka s 26,3 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 1 000 mg
gemcitabínu.
1 injekčná liekovka s 39,5 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 1 500 mg
gemcitabínu.
1 injekčná liekovka s 52,6 ml infúzneho koncentrátu obsahuje 2 000 mg
gemcitabínu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom


Zaobchádzanie

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom
sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.

Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď
a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s
lekárom. Ak sa roztok vyleje
na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Pokyny na rekonštitúciu
Jediným schváleným rozpúšťadlom na rekonštitúciu sterilného koncentrátu
gemcitabínu je 9 mg/ml
(0,9 %) injekčný roztok chloridu sodného (bez konzervačných látok).

1. Použite aseptické techniky prípravy gemcitabínu na podanie intravenóznej
infúzie gemcitabínu.
2. GEMSTAD infúzny koncentrát je číry, bezfarebný až svetložltý roztok
s koncentráciou 38 mg/ ml gemcitabínu. Koncentrát sa má riediť sterilným
injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) bez konzervačných
látok.
3. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia
častice, liek nepoužívajte.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
národnými
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0725/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

25.11.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Október 2011.