Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 1 k zmene v registrácii lieku ev. č.:2010/06255
P



PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Lungera 200 mg
Lungera 1 g
prášok na infúzny roztok
gemcitabín


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať
Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Lungera a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Lungeru
3. Ako používať Lungeru
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Lungeru
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE LUNGERA A NA ČO SA POUŽÍVA

Lungera patrí do skupiny liekov zvaných “cytotoxické látky”. Tieto látky
zabíjajú deliace sa bunky vrátane rakovinových buniek.

Lungera sa môže podávať sama alebo v kombinácii s inými protirakovinovými
látkami, v závislosti od typu rakoviny.

Lungera sa používa na liečbu nasledujúcich typov rakoviny:
. nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC), samotne alebo s cisplatinou,
. rakoviny pankreasu (podžalúdková žľaza),
. rakoviny prsníka, spolu s paklitaxelom,
. rakoviny vaječníkov, spolu s karboplatinou,
. rakoviny močového mechúra, spolu s cisplatinou.


2. SKÔR AKO POUŽIJETE LUNGERU

Nepoužívajte Lungeru
. ak ste alergický (precitlivený) na gemcitabín alebo na ktorúkoľvek inú
zložku Lungery,
. ak dojčíte.

Buďte zvlášť opatrný pri používaní Lungery
Pred prvou infúziou Vám odoberú vzorky Vašej krvi, aby zistili, či je
funkcia Vašich obličiek a pečene dostatočná. Pred každou infúziou Vám
odoberú vzorky krvi na zhodnotenie, či máte dostatočné množstvo krvných
buniek, aby ste mohli dostať Lungeru. Váš lekár sa môže rozhodnúť, že zmení
dávku alebo oddiali Vašu liečbu v závislosti od Vášho celkového stavu a ak
máte príliš nízky počet krvných buniek.
Vzorky krvi Vám budú odoberať pravidelne na zhodnotenie funkcie Vašich
obličiek a pečene.
Oznámte, prosím, svojmu lekárovi, ak:
. máte alebo ste niekedy mali ochorenie pečene, srdca alebo ciev,
. ste nedávno podstúpili rádioterapiu alebo sa na ňu chystáte,
. ste boli nedávno očkovaný,
. sa u Vás vyskytnú problémy s dýchaním alebo pocit veľkej slabosti a
ste veľmi bledý (môže to byť znak zlyhania obličiek).

Mužom sa odporúča nesplodiť dieťa počas liečby a ešte 6 mesiacov po
skončení liečby Lungerou. Ak chcete splodiť dieťa počas liečby alebo počas
6 mesiacov po skončení liečby, poraďte sa o tom so svojím lekárom alebo
lekárnikom. Možno budete mať záujem o informácie týkajúce sa uchovania
spermií pred začiatkom liečby.

Užívanie iných liekov

Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
vakcín a liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte
to, prosím, svojmu lekárovi alebo nemocničnému lekárnikovi.

Tehotenstvo a dojčenie

Ak ste tehotná alebo rozmýšľate o tehotenstve, oznámte to svojmu lekárovi.
Používaniu Lungery počas tehotenstva sa treba vyhnúť. Váš lekár Vás
oboznámi s možným rizikom podávania Lungery počas tehotenstva.

Ak dojčíte, oznámte to svojmu lekárovi.
Počas liečby Lungerou musíte dojčenie prerušiť.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Lungera môže vyvolať pocit ospanlivosti, najmä ak ste požili akýkoľvek
alkohol. Neveďte vozidlo ani neobsluhujte stroje, pokiaľ si nie ste istý,
že liečba Lungerou u Vás nevyvoláva pocit ospanlivosti.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Lungery
Lungera obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka v každej 200 mg injekčnej liekovke
a 17,53 mg (<1 mmol) sodíka v každej 1 000 mg injekčnej liekovke. Pacienti
s diétou s obmedzeným príjmom sodíka by to mali vziať do úvahy.



3. AKO POUŽÍVAŤ LUNGERU

Zvyčajná dávka Lungery je 1 000-1 250 mg na každý štvorcový meter
povrchovej plochy Vášho tela. Na určenie povrchu Vášho tela Vám odmerajú
Vašu výšku a hmotnosť. Túto povrchovú plochu tela použije Váš lekár na
určenie správnej dávky pre Vás. Táto dávka sa môže upraviť, alebo sa môže
oddialiť liečba v závislosti od počtu Vašich krvných buniek a od Vášho
celkového stavu.

Ako často dostávate infúziu Lungery, závisí od typu rakoviny, na ktorú sa
liečite.
Nemocničný lekárnik alebo lekár Vám prášok Lungery pred podaním rozpustí.

Vždy budete dostávať Lungeru infúziou do niektorej z Vašich žíl. Infúzia
potrvá približne 30 minút.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Ako všetky lieky aj Lungera môže spôsobiť vedľajšie účinky, hoci tieto sa
nemusia prejaviť u každého.

Častosť výskytu, pozorovaná u vedľajších účinkov, je definovaná ako:
. veľmi časté: postihujú viac ako 1 pacienta z 10,
. časté: postihujú 1 až 10 pacientov zo 100,
. menej časté: postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000,
. zriedkavé: postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000,
. veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000,
. neznáme: z dostupných údajov.

Ak spozorujete čokoľvek z nasledujúceho, ihneď sa musíte spojiť so svojím
lekárom:
. Horúčka alebo infekcia (často): ak máte teplotu 38 °C alebo vyššiu,
potenie alebo iné znaky
infekcie (nakoľko by ste mohli mať menej bielych krviniek ako je normálna
hodnota, čo je veľmi časté).
. Nepravidelný rytmus srdca (arytmia, frekvencia neznáma).
. Bolesť, začervenanie, opuch alebo afty v ústach (často).
. Alergické reakcie: ak sa u Vás objaví kožná vyrážka (veľmi často) /
svrbenie (často) alebo horúčka (veľmi často).
. Únava, pocit mdloby, ľahko sa zadýchate alebo vyzeráte bledý (mohli by
ste mať menej hemoglobínu ako je normálna hodnota, čo je veľmi časté).
. Krvácanie z ďasien, nosa alebo úst alebo akékoľvek krvácanie, ktoré sa
nezastavuje, červenkastý alebo ružovkastý moč, nečakané modriny (nakoľko
by ste mohli mať menej krvných doštičiek ako je normálna hodnota, čo je
veľmi časté).
. Dýchacie ťažkosti (veľmi často sa krátko po infúzii Lungery vyskytujú
mierne dýchacie ťažkosti, ktoré čoskoro ustupujú, menej často alebo
zriedkavo sa však môžu vyskytnúť závažnejšie pľúcne problémy).



Vedľajšie účinky Lungery môžu zahŕňať:

Veľmi časté
. nízke hladiny hemoglobínu (anémia),
. nízky počet bielych krviniek,
. nízky počet krvných doštičiek,
. dýchacie ťažkosti,
. vracanie,
. nevoľnosť,
. kožná vyrážka - alergická kožná vyrážka, často svrbiaca,
. vypadávanie vlasov,
. problémy s pečeňou: zistené prostredníctvom nezvyčajných
výsledkov krvných testov,
. krv v moči,
. nezvyčajné testy moča: bielkoviny v moči,
. príznaky podobné chrípke vrátane horúčky,
. edém (opuch členkov, prstov, nôh, tváre).

Časté vedľajšie účinky
. horúčka sprevádzaná nízkym počtom bielych krviniek (febrilná
neutropénia),
. anorexia (slabá chuť do jedla),
. bolesť hlavy,
. nespavosť,
. ospanlivosť,
. kašeľ,
. nádcha,
. zápcha,
. hnačka,
. bolesť, začervenanie, opuch alebo afty v ústach,
. svrbenie,
. potenie,
. bolesť svalov,
. bolesť chrbta,
. horúčka,
. slabosť,
. zimnica.

Menej časté vedľajšie účinky
. intersticiálna pneumonitída (zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach),
. spazmus dýchacích ciest (pískanie),
. nezvyčajný röntgen/röntgenový snímok hrudníka (zjazvenie pľúc).

Zriedkavé vedľajšie účinky
. srdcový záchvat (infarkt myokardu),
. nízky krvný tlak,
. tvorba šupín, vriedkov alebo pľuzgierov na koži,
. reakcie v mieste vpichu.




Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
. zvýšený počet krvných doštičiek,
. anafylaktická reakcia (závažná precitlivenosť/alergická reakcia),
. olupovanie kože a závažné kožné pľuzgiere.

Vedľajšie účinky s neznámou častosťou výskytu
. nepravidelný srdcový rytmus (arytmia),
. syndróm respiračnej tiesne u dospelých (závažný zápal pľúc vyvolávajúci
zlyhanie dýchania),
. návrat reakcie z ožiarenia (kožná vyrážka podobná závažnému spáleniu na
slnku), ktorá sa môže objaviť na koži, ktorá bola nedávno vystavená
rádioterapii,
. tekutina v pľúcach,
. radiačná toxicita - zjazvenie vzduchových vačkov v pľúcach v súvislosti
s rádioterapiou,
. ischemická kolitída (zápal výstelky hrubého čreva spôsobený zníženým
zásobovaním krvou),
. srdcové zlyhanie,
. zlyhanie obličiek,
. gangréna (sneť, miestne odumieranie a hnitie tkaniva) prstov rúk a nôh,
. vážne poškodenie pečene, vrátane zlyhania pečene,
. náhla cievna mozgová príhoda.
Môže sa u Vás objaviť ktorýkoľvek z týchto príznakov a/alebo ochorení. Ak
sa ktorýkoľvek z týchto vedľajších účinkov u Vás vyskytne, ihneď to musíte
oznámiť svojmu lekárovi.

Ak máte obavy z ktoréhokoľvek vedľajšieho účinku, oznámte to svojmu
lekárovi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ LUNGERU

Uchovávajte liek mimo dosahu a dohľadu detí.

Nepoužívajte Lungeru po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na obale.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň daného mesiaca.

Neotvorená liekovka: uchovávajte pri teplote do 25 şC.

Rekonštituovaný roztok:
Liek má byť použitý ihneď. Ak sa pripraví podľa pokynov, chemická a
fyzikálna
stabilita pri používaní rekonštituovaných roztokov gemcitabínu bola
stanovená na 24 hodín pri 20-25 °C. Ďalšie riedenie môže vykonať ošetrujúci
personál. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v
chladničke, pretože môže dôjsť ku kryštalizácii.

Tento liek je len na jednorazové podanie; akýkoľvek nespotrebovaný roztok
má byť zlikvidovaný podľa miestnych požiadaviek.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE




Čo Lungera obsahuje


Liečivom je chlorid gemcitabínia. Každá injekčná liekovka obsahuje 200
alebo 1 000 mg gemcitabínu (vo forme gemcitabíniumchloridu).

Ďalšími zložkami sú manitol trihydrát octanu sodného, kyselina
chlorovodíková a hydroxid sodný (použité na úpravu pH) a dusík ako inertný
plyn.

Ako Lungera vyzerá a obsah balenia

Biely až špinavobiely prášok. Po rekonštitúcii sterilným roztokom chloridu
sodného je roztok číry, bezfarebný až slamovožltý.

Každé balenie Lungery obsahuje:

1 injekčnú liekovku
5 injekčných liekoviek


Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia:
ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľská republika

Výrobca:
Thymoorgan Pharmazie GmbH, Vienenburg, Nemecko


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 03/2011.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

BG: Gemcitin 200 mg (1g) ?pax ?? ?????????? ???????
CZ: Lungera 200 mg (1g)
HU: Gemdex 200 mg (1g) Gemdex 200 mg (1g) por oldatos infúzióhoz
IT: Gemcitin 200 mg (1g), polvere per soluzione per infusione
PL: Gemcitin
RO: Gemcitin 200 mg (1g) Pulbere pentru soluţie perfuzabilă
SK: Lungera 200 mg (1g)













----------------------------------------------------------------------------
-----------------------------------------

Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych
pracovníkov:

Pokyny na použitie, zaobchádzanie s liekom a likvidáciu.

1. Použite aseptickú techniku počas rekonštitúcie a po následnom riedení
gemcitabínu na podanie intravenóznej infúzie.

2. Vypočítajte si potrebnú dávku a potrebný počet injekčných liekoviek
gemcitabínu.

3. Rekonštitúcia/riedenie, pridať 5 ml sterilného injekčného roztoku 0,9%
chloridu sodného do 200 mg injekčnej liekovky alebo pridať 25 ml sterilného
injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného do 1 g injekčnej liekovky.
Zatraste, aby sa prášok rozpustil. Získaný roztok obsahuje 38 mg/ml
liečiva. Injekčná liekovka bude obsahovať 200 mg alebo 1 g gemcitabínu.
Primerané množstvo lieku sa môže takto pripravené podávať alebo ďalej
riediť so sterilným injekčným roztokom 0,9% chloridu sodného do
koncentrácie 0,1 mg/ml.

Rekonštituovaný roztok gemcitabínu je číry, bezfarebný až slamovožltý. Po
rekonštitúcii so sterilným injekčným roztokom 0,9% chloridu sodného sa pH
roztoku pohybuje od 2,7 po 3,3. Roztok sa má pred podaním vizuálne
skontrolovať, či sa v ňom nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene
farby. Ak sa objavia častice, liek nepoužívajte.

4. Parenterálne lieky sa majú pred podaním vizuálne skontrolovať, či sa v
nich nevyskytujú častice alebo či nedošlo ku zmene farby. Ak sa objavia
častice, liek nepoužívajte.

5. Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke,
pretože môže dôjsť ku kryštalizácii. Chemická a fyzikálna stabilita pri
používaní sa stanovila na 24 hodín pri 20-25 °C. Z mikrobiologického
hľadiska sa liek má použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas
použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ a nemali
by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri 20-25 °C, pokiaľ sa
rekonštitúcia nevykoná za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmienok.

6. Roztoky gemcitabínu sú určené na jednorazové použitie. Všetky nepoužité
lieky alebo odpad
vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

Opatrenia pri príprave a podávaní

Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytotoxické látky. S infúznym roztokom
sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné plášte a
rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má obsahovať
tiež masku a ochranné okuliare.
Ak sa roztok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď
a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie pretrváva, poraďte sa s
lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu, dôkladne umyte kožu vodou.

Likvidácia

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2108/03414,
2108/03415


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Lungera 200 mg
Lungera 1 g

prášok na infúzny roztok


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje:
228 mg gemcitabíniumchloridu, čo zodpovedá 200 mg gemcitabínu.
1,140 g gemcitabíniumchloridu, čo zodpovedá 1 g gemcitabínu

Po rekonštitúcii obsahuje roztok 38 mg/ml gemcitabínu.

Pomocné látky

Každá 200 mg injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka.
Každá 1 000 mg injekčná liekovka obsahuje 17,53 mg (< 1 mmol) sodíka.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok na infúzny roztok.
Biely až špinavobiely prášok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Gemcitabín je indikovaný na liečbu lokálne pokročilého alebo
metastázujúceho karcinómu močového mechúra v kombinácii s cisplatinou.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim adenokarcinómom pankreasu.

Gemcitabín je v kombinácii s cisplatinou indikovaný ako liečba prvej voľby
u pacientov s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim nemalobunkovým
karcinómom pľúc (NSCLC). Monoterapia gemcitabínom sa môže zvážiť u starších
pacientov alebo u pacientov s výkonnostným stavom 2.

Gemcitabín je indikovaný na liečbu pacientok s lokálne pokročilým alebo
metastázujúcim epiteliálnym karcinómom vaječníkov, v kombinácii s
karboplatinou, u pacientok s relapsom po minimálne 6-mesačnom období bez
recidívy po liečbe prvej voľby platinou.
Gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom je indikovaný na liečbu pacientok s
neresekovateľným, lokálne rekurentným alebo metastázujúcim karcinómom
prsníka, s relapsom po adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii.
Predchádzajúca chemoterapia by mala obsahovať antracyklíny, pokiaľ nie sú
klinicky kontraindikované.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Gemcitabín môže predpísať len lekár vyškolený v cytotoxickej liečbe.

Odporúčané dávkovanie

/Karcinóm močového mechúra/
/Používanie v kombinácii/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
infúzie. Dávka sa má podávať 1., 8. a 15. deň každého 28-dňového cyklu v
kombinácii s cisplatinou. Cisplatina sa podáva v odporúčanej dávke 70
mg/m2 1. deň po gemcitabíne alebo 2. deň každého 28-dňového cyklu. Tento 4-
týždňový cyklus sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v
jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u
pacienta.

/Karcinóm pankreasu/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie. Táto sa má opakovať jedenkrát týždenne počas 7
týždňov, potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Ďalšie cykly majú
pozostávať z injekcií jedenkrát týždenne počas 3 po sebe nasledujúcich
týždňov, každý 4. týždeň je bez liečby. Dávkovanie vo všetkých cykloch
alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity
pozorovanej u pacienta.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
/Monoterapia/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 000 mg/m2 podávaná formou 30-minútovej
vnútrožilovej infúzie. Táto sa má opakovať jedenkrát týždenne počas 3
týždňov a potom nasleduje jednotýždňová prestávka. Tento 4-týždňový cyklus
sa potom opakuje. Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa
môže znížiť v závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta.

/Kombinovaná liečba/
Odporúčaná dávka gemcitabínu je 1 250 mg/m2 povrchu tela podávaná formou 30-
minútovej vnútrožilovej infúzie 1. a 8. deň liečebného cyklu (21 dní).
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacienta. Cisplatina sa
používala v dávkach v rozmedzí 75-100 mg/m2 jedenkrát za 3 týždne.

/Karcinóm prsníka/
/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s paklitaxelom, pričom paklitaxel (175
mg/m2) sa podáva 1. deň počas cca 3-hodinovej intravenóznej infúzie,
nasledovaný gemcitabínom (1 250 mg/m2) vo forme 30-minútovej intravenóznej
infúzie v 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu.

Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky. Pred začatím
podávania kombinácie gemcitabínu s paklitaxelom majú mať pacientky
absolútny počet granulocytov minimálne 1 500 (x106/l).

/Karcinóm vaječníkov/
/Používanie v kombinácii/
Odporúča sa gemcitabín v kombinácii s karboplatinou, pričom gemcitabín v
dávke 1 000 mg/m2 sa podáva 1. a 8. deň každého 21-dňového cyklu formou 30-
minútovej intravenóznej infúzie. Po gemcitabíne sa podáva karboplatina 1.
deň do dosiahnutia hodnoty plochy pod krivkou (AUC) 4,0 mg/ml/min.
Dávkovanie vo všetkých cykloch alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v
závislosti od miery toxicity pozorovanej u pacientky.

Monitorovanie toxicity a úprava dávky z dôvodu toxicity

/Úprava dávky kvôli nehematologickej toxicite/
Na odhalenie nehematologickej toxicity sú potrebné pravidelné vyšetrenia a
kontroly obličkových a pečeňových funkcií. Dávkovanie vo všetkých cykloch
alebo v jednom z cyklov sa môže znížiť v závislosti od miery toxicity
pozorovanej u pacientky. Vo všeobecnosti pri závažnej (3. alebo 4. stupeň)
nehematologickej toxicite, s výnimkou nevoľnosti/vracania, sa liečba
gemcitabínom má prerušiť alebo znížiť v závislosti od posúdenia
ošetrujúceho lekára. Dávky sa nemajú podávať, až kým podľa názoru lekára
toxicita nevymizne.

Úpravu dávkovania cisplatiny, karboplatiny a paklitaxelu pri kombinovanej
liečbe nájdete v príslušných súhrnoch charakteristických vlastností lieku.

/Úprava dávky kvôli hematologickej toxicite/
/Začiatok cyklu/
Pri všetkých indikáciách sa pred každou dávkou musí u pacienta sledovať
počet krvných doštičiek a granulocytov.
Pred začiatkom cyklu majú mať pacienti absolútny počet granulocytov
najmenej 1 500 (x106/l) a krvných doštičiek 100 000 (x106/l).

/Počas cyklu/
Dávky gemcitabínu sa v priebehu cyklu majú upravovať podľa nasledujúcich
tabuliek:

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme močového |
|mechúra, NSCLC a karcinóme pankreasu, podávaného v monoterapii |
|alebo v kombinácii s cisplatinou |
|Celkový počet|Počet krvných|Percento štandardnej dávky Lungery |
|granulocytov |doštičiek |(%) |
| |(x 106/l) | |
|(x 106/l) | | |
|>1 000 a |>100 000 |100 |
|500-1 000 |50 000-100 |75 |
|alebo |000 | |
|<500 alebo |<50 000 |Vynechajte dávku* |

* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví, kým absolútny počet
granulocytov nedosiahne minimálne 500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek
nedosiahne 50 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme prsníka, |
|podávaného v kombinácii s paklitaxelom |
|Celkový počet |Počet krvných|Percento štandardnej dávky Lungery |
|granulocytov |doštičiek |(%) |
|(x 106/l) |(x 106/l) | |
|?1 200 a |>75 000 |100 |
|1 000-<1 200 |50 000-75 000|75 |
|alebo | | |
|700-<1 000 a |?50 000 |50 |
|<700 alebo |<50 000 |Vynechajte dávku* |

* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1
500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).

|Úprava dávky gemcitabínu v priebehu cyklu pri karcinóme |
|vaječníkov, podávaného v kombinácii s karboplatinou |
|Celkový počet|Počet krvných|Percento štandardnej dávky Lungery |
|granulocytov |doštičiek |(%) |
| |(x 106/l) | |
|(x 106/l) | | |
|>1 500 a |>100 000 |100 |
|1 000-1 500 |75 000-100 |50 |
|alebo |000 | |
|<1 000 alebo |<75 000 |Vynechajte dávku* |

* Vynechaná liečba sa v priebehu cyklu neobnoví. Liečba sa začne 1. deň
nasledujúceho cyklu, ak absolútny počet granulocytov dosiahne minimálne 1
500 (x 106/l) a počet krvných doštičiek dosiahne 100 000 (x 106/l).

/Úprava dávkovania kvôli hematologickej toxicite v nasledujúcich cykloch,/
/pre všetky indikácie/
Dávka gemcitabínu sa má znížiť na 75 % počiatočnej dávky pôvodného cyklu v
prípade nasledujúcich hematologických toxicít:

. celkový počet granulocytov < 500 x 106/l počas viac ako 5 dní,
. celkový počet granulocytov <100 x 106/l počas viac ako 3 dni,
. febrilná neutropénia,
. krvné doštičky <25 000 x 106/l,
. oddialenie cyklu o viac ako 1 týždeň kvôli toxicite.

Spôsob podávania

Lungera sa počas infúzie dobre znáša a môže sa podávať ambulantne. Ak sa
objaví extravazácia, infúzia sa musí zvyčajne ihneď zastaviť a znovu
aplikovať do inej krvnej cievy. Po podaní treba pacienta starostlivo
sledovať.

Pokyny na rekonštitúciu, pozri časť 6.6.

Špeciálne skupiny pacientov

/Pacienti s poškodením obličiek alebo pečene/
Gemcitabín sa má používať opatrne u pacientov s insuficienciou pečene alebo
obličiek, nakoľko nedostatok informácií z klinických štúdií nedovoľuje
odporučiť presné dávkovanie pre tieto skupiny pacientov (pozri časti 4.4 a
5.2).

/Starší pacienti (>65 rokov)/
Pacienti vo veku viac ako 65 rokov znášajú gemcitabín dobre. Neexistuje
žiadny dôkaz o potrebe úpravy dávok u starších pacientov, s výnimkou tých,
ktoré sú odporúčané pre všetkých pacientov (pozri časť 5.2).

/Pediatrickí pacienti (<18 rokov)/
Pre nedostatok údajov o bezpečnosti a účinnosti sa neodporúča používať
gemcitabín u detí mladších ako 18 rokov.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Dojčenie (pozri časť 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ukázalo sa, že predĺženie doby infúzie a zvýšená frekvencia podávania
zvyšujú toxicitu.

Hematologická toxicita
Gemcitabín môže potlačiť funkciu kostnej drene, čo sa prejavuje
leukopéniou, trombocytopéniou a anémiou.
Pred každou dávkou má byť u pacientov liečených gemcitabínom sledovaný
počet krvných doštičiek, leukocytov a granulocytov. Ak sa potvrdí depresia
kostnej drene vyvolaná liekom, má sa uvažovať o prerušení alebo úprave
liečby (pozri časť 4.2). Myelosupresia je však krátkodobá a zvyčajne
nevyžaduje zníženie dávky a zriedkavo je potrebné prerušenie liečby. Po
skončení podávania gemcitabínu môže periférny krvný obraz aj naďalej
klesať. U pacientov s poruchou funkcie kostnej drene sa má liečba začať
opatrne. Pri liečbe gemcitabínom spolu s inou chemoterapiou sa má rovnako
ako pri iných cytotoxických látkach brať do úvahy riziko kumulatívnej
supresie kostnej drene.

Insuficiencia pečene
Podávanie gemcitabínu pacientom s prítomnými pečeňovými metastázami alebo s
anamnézou prekonanej hepatitídy, alkoholizmu alebo cirhózy pečene môže
viesť k zhoršeniu existujúcej insuficiencie pečene.

Má sa pravidelne vykonávať laboratórne hodnotenie funkcie obličiek a pečene
(vrátane virologických testov).

Gemcitabín sa má u pacientov s insuficienciou pečene alebo s poruchou
funkcie
obličiek používať opatrne, pretože nedostatok informácií z klinických
štúdií nedovoľuje odporučiť presné dávkovanie pre túto skupinu pacientov
(pozri časti 4.2).

Súčasná rádioterapia
Súčasná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ?7 dní): Bola
hlásená toxicita (pozri časť 4.5, kde sú podrobnosti a odporúčania na
používanie).

Živé vakcíny
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa u pacientov
liečených gemcitabínom neodporúčajú (pozri časť 4.5).


Kardiovaskulárne
Z dôvodu rizika srdcových a/alebo cievnych porúch v súvislosti s
gemcitabínom je potrebná špeciálna opatrnosť u pacientov s
kardiovaskulárnymi príhodami v anamnéze.

Pľúcne
V súvislosti s liečbou gemcitabínom boli hlásené pulmonálne nežiaduce
účinky, niekedy závažné (ako napr. edém pľúc, intersticiálna pneumonitída
alebo syndróm respiračnej tiesne u dospelých (ARDS)).
Etiológia týchto účinkov nie je známa. Ak sa takéto účinky objavia, treba
zvážiť ukončenie liečby gemcitabínom. Rýchle nasadenie podpornej liečby
môže napomôcť zlepšenie zdravotného stavu.

Renálne
U pacientov užívajúcich gemcitabín boli veľmi zriedkavo hlásené klinické
nálezy zodpovedajúce hemolytickému uremickému syndrómu (HUS) (pozri časť
4.8). Gemcitabín sa má vysadiť pri prvých znakoch mikroangiopatickej
hemolytickej anémie, ako sú náhly pokles hemoglobínu súčasne s
trombocytopéniou, zvýšenie sérového bilirubínu, sérového kreatinínu, dusíka
močoviny v krvi (BUN) alebo LDH. Renálne zlyhanie nemusí byť reverzibilné
ani po skončení liečby a možno bude potrebná dialýza.

Fertilita
V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení
nesplodili dieťa a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií
pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom
(pozri časť 4.6).

Sodík
Lungera 200 mg obsahuje 3,5 mg (<1 mmol) sodíka v každej injekčnej
liekovke. Toto treba brať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným
prísunom sodíka.

Lungera 1000 mg obsahuje 17,53 mg (<1 mmol) sodíka v každej injekčnej
liekovke. Toto treba brať do úvahy u pacientov s diétou s obmedzeným
prísunom sodíka.


4.5 Liekové a iné interakcie

Neboli uskutočnené žiadne špecifické interakčné štúdie (pozri časť 5.2).

Rádioterapia
Súčasná rádioterapia (podávaná súčasne alebo s odstupom ?7 dní) - toxicita
spojená s touto multimodalitnou liečbou je závislá na mnohých rozličných
faktoroch, vrátane dávky gemcitabínu, frekvencie podávania gemcitabínu,
dávky ožiarenia, techniky plánovania rádioterapie, cieľového tkaniva a
cieľového objemu. Predklinické a klinické štúdie ukázali, že gemcitabín má
rádiosenzibilizačnú aktivitu. V jedinej štúdii, kde bol gemcitabín v dávke
1 000 mg/m2 podávaný súčasne s liečebným hrudným ožiarením pacientov s
nemalobunkovým karcinómom pľúc počas až 6 po sebe idúcich týždňov, bola
pozorovaná významná toxicita vo forme závažnej a potenciálne život
ohrozujúcej mukozitídy, predovšetkým ezofagitídy a pneumonitídy, zvlášť u
pacientov s veľkými ožarovanými objemami [stredné liečebné objemy 4 795
cm3]. Následne vykonané štúdie naznačili, že súčasne s rádioterapiou s
predvídateľnou toxicitou, ako napr. v štúdii fázy II u nemalobunkového
karcinómu pľúc, kde dávky ožiarenia hrudníku 66 Gy boli aplikované súčasne
s podaním gemcitabínu (600 mg/m2, štyrikrát) a cisplatiny (80 mg/m2,
dvakrát) v priebehu 6 týždňov, je možné podať gemcitabín v nižších dávkach.
Optimálny režim pre bezpečné podanie gemcitabínu súčasne s terapeutickými
dávkami radiácie ešte nebol určený pre všetky typy nádoru.

Nepodávaná súčasne (podávaná s odstupom >7 dní) - Analýza údajov neukazuje
žiadne zvýraznenie toxicity, pokiaľ sa gemcitabín podá viac ako 7 dní pred
ožarovaním alebo po ňom, s výnimkou návratu reakcie z ožiarenia. Údaje
napovedajú, že liečba gemcitabínom môže začať po odoznení akútnych účinkov
ožiarenia alebo najmenej jeden týždeň po ožiarení.

V súvislosti so súčasným aj nesúčasným podávaním gemcitabínu bolo hlásené
radiačné poškodenie v cieľových tkanivách (napr. ezofagitída, kolitída a
pneumonitída).

Iné
Vakcína proti žltej zimnici a iné živé oslabené vakcíny sa neodporúčajú z
dôvodu rizika systémového, možného fatálneho ochorenia, najmä u pacientov s
potlačenou imunitou.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití gemcitabínu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť
5.3). Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku
gemcitabínu sa táto látka nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je
evidentne nevyhnutné. Ženy treba informovať, aby neotehotneli počas liečby
gemcitabínom a aby ihneď upozornili svojho lekára, ak predsa otehotnejú.

Laktácia
Nie je známe, či sa gemcitabín vylučuje do materského mlieka u ľudí a
nežiaduce účinky na dojčené dieťa sa nedajú vylúčiť. Počas liečby
gemcitabínom sa musí dojčenie prerušiť.

Fertilita
V reprodukčných štúdiách spôsoboval gemcitabín hypospermatogenézu u myších
samcov (pozri časť 5.3). Preto mužov, ktorí budú liečení gemcitabínom,
treba upozorniť, aby počas liečby a ešte 6 mesiacov po jej skončení
nesplodili dieťa a aby sa informovali o možnosti kryokonzervácie spermií
pred liečbou z dôvodu možnej neplodnosti spôsobenej liečbou gemcitabínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neboli uskutočnené žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Ukázalo sa však, že gemcitabín spôsobuje miernu až
stredne závažnú ospanlivosť, obzvlášť v kombinácii s požívaním alkoholu.
Pacientov treba upozorniť, aby neviedli motorové vozidlá a neobsluhovali
stroje, pokiaľ na sebe po podaní gemcitabínu pozorujú príznaky
ospanlivosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce liekové reakcie v súvislosti s liečbou
gemcitabínom sú: nevoľnosť s vracaním alebo bez neho, zvýšenie pečeňových
transamináz (AST/ALT) a alkalickej fosfatázy, hlásené u približne 60 %
pacientov; proteinúria a hematúria u približne 50 % pacientov; dýchavičnosť
hlásená u 10 – 40 % pacientov (najvyšší výskyt u pacientov s karcinómom
pľúc); alergické kožné vyrážky sa objavujú u približne 25 % pacientov a
u 10 % pacientov sa spájajú so svrbením.

Dávka, rýchlosť infúzie a intervaly medzi dávkami môžu ovplyvniť frekvenciu
a závažnosť nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4). Nežiaduce reakcie, ako sú
zníženie počtu trombocytov, leukocytov a granulocytov, obmedzujú veľkosť
dávky (pozri časť 4.2).

Údaje z klinických štúdií
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (?1/10), časté (?1/100 až <1/10),
menej časté (?1/1 000 až <1/100), zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000), veľmi
zriedkavé (<1/10 000).

Nasledujúca tabuľka nežiaducich účinkov a frekvencií vychádza z údajov z
klinických štúdií. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda orgánových |Skupina frekvencie |
|systémov | |
|Poruchy krvi a |Veľmi časté |
|lymfatického systému |Leukopénia (neutropénia stupňa 3 = 19,3 %; |
| |stupňa 4 = 6 %) |
| |Supresia kostnej drene je zvyčajne mierna až |
| |stredne závažná a väčšinou ovplyvňuje počet |
| |granulocytov (pozri časť 4.2) |
| |Trombocytopénia |
| |Anémia |
| |Časté |
| |Febrilná neutropénia |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Trombocytóza |
|Poruchy imunitného |Veľmi zriedkavé |
|systému |Anafylaktoidná reakcia |
|Poruchy metabolizmu a|Časté |
|výživy |Anorexia |
|Poruchy nervového |Časté |
|systému |Bolesť hlavy |
| |Nespavosť |
| |Ospanlivosť |
|Poruchy srdca a |Zriedkavé |
|srdcovej činnosti |Infarkt myokardu |
|Poruchy ciev |Zriedkavé |
| |Hypotenzia |
|Poruchy dýchacej |Veľmi časté |
|sústavy, hrudníka a |Dyspnoe – zvyčajne mierna a ustupujúca bez |
|mediastína |liečby |
| |Časté |
| |Kašeľ |
| |Rinitída |
| |Menej časté |
| |Intersticiálna pneumonitída (pozri časť 4.4) |
| |Bronchospazmus – zvyčajne mierny a prechodný |
| |ale môže vyžadovať parenterálnu liečbu |
|Poruchy |Veľmi časté |
|gastrointestinálneho |Vracanie |
|traktu |Nauzea |
| |Časté |
| |Hnačka |
| |Stomatitída a vredy v ústach |
| |Zápcha |
|Poruchy pečene a |Veľmi časté |
|žlčových ciest |Zvýšenie pečeňových transamináz (AST a ALT) a|
| |alkalickej fosfatázy |
| |Časté |
| |Zvýšený bilirubín |
| |Zriedkavé |
| |Zvýšenie gama-glutamyl transferázy (GGT) |
|Poruchy kože a |Veľmi časté |
|podkožného tkaniva |Alergická kožná vyrážka často spojená so |
| |svrbením |
| |Alopécia |
| |Časté |
| |Svrbenie |
| |Potenie |
| |Zriedkavé |
| |Ulcerácia |
| |Tvorba vezikúl a áft |
| |Tvorba šupín |
| |Veľmi zriedkavé |
| |Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a |
| |bulóznych kožných erupcií |
|Poruchy kostrovej a |Časté |
|svalovej sústavy a |Bolesť chrbta |
|spojivového tkaniva |Myalgia |
|Poruchy obličiek a |Veľmi časté |
|močových ciest |Hematúria |
| |Mierna proteinúria |
|Celkové poruchy a |Veľmi časté |
|reakcie v mieste |Symptómy podobné chrípke – najčastejšími |
|podania |príznakmi sú horúčka, bolesť hlavy, zimnica, |
| |myalgia, asténia a anorexia. Boli tiež |
| |hlásené kašeľ, rinitída, malátnosť, potenie a|
| |poruchy spánku. |
| |Edém/periférny edém – vrátane opuchu tváre. |
| |Edém je zvyčajne po ukončení liečby |
| |reverzibilný. |
| |Časté |
| |Horúčka |
| |Asténia |
| |Zimnica |
| |Zriedkavé |
| |Reakcie v mieste vpichu – zvyčajne miernej |
| |povahy |
|Úrazy, otravy a |Radiačná toxicita (pozri časť 4.5) |
|komplikácie | |
|liečebného postupu | |

Postmarketingové skúsenosti (spontánne hlásenia) neznámej frekvencie (z
dostupných údajov)


/Poruchy nervového systému/
Cerebrovaskulárna príhoda

/Poruchy srdca a srdcovej činnosti/
Arytmie, najmä supraventrikulárne
Srdcové zlyhanie

/Poruchy ciev/
Klinické znaky periférnej vaskulitídy a gangrény

/Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína/
Pľúcny edém
Syndróm respiračnej tiesne u dospelých (pozri časť 4.4)

/Poruchy gastrointestinálneho traktu/
Ischemická kolitída

/Poruchy pečene a žlčových ciest/
Vážna hepatotoxicita, vrátane zlyhania pečene a smrti

/Poruchy kože a podkožného tkaniva/
Závažné kožné reakcie, vrátane deskvamácie a bulóznych kožných erupcií,
Lyellov syndróm, Stevensov-Johnsonov syndróm

/Poruchy obličiek a močových ciest/
Zlyhanie obličiek (pozri časť 4.4)
Hemolytický uremický syndróm (pozri časť 4.4)

/Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu/
Návrat reakcie z ožarovania

/Kombinované podávanie pri rakovine prsníka/
Frekvencia hematologickej toxicity 3. a 4. stupňa, najmä neutropénie, sa
zvyšuje, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom. Zvýšenie
týchto nežiaducich reakcií však nie je spojené so zvýšeným výskytom
infekcií alebo hemoragických príhod. Únava a febrilná neutropénia sa
vyskytujú častejšie, keď sa gemcitabín používa v kombinácii s paklitaxelom.
Únava, ktorá nie je spojená s anémiou, zvyčajne ustúpi po prvom cykle.


|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Paklitaxel vs. gemcitabín plus paklitaxel |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno paklitaxelu |Rameno gemcitabín plus |
| |(n=259) |paklitaxel (n=262) |
| |stupeň 3 |stupeň 4 |stupeň 3 |stupeň 4 |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |5 (1,9) |1 (0,4) |15 (5,7) |3 (1,1) |
|Trombocytopénia |0 |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|Neutropénia |11 (4,2) |17 (6,6) |82 (31,3) |45 (17,2) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Febrilná |3 (1,2) |0 |12 (4,6) |1 (0,4) |
|neutropénia | | | | |
|Únava |3 (1,2) |1 (0,4) |15 (5,7) |2 (0,8) |
|Hnačka |5 (1,9) |0 |8 (3,1) |0 |
|Motorická |2 (0,8) |0 |6 (2,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |
|Senzorická |9 (3,5) |0 |14 (5,3) |1 (0,4) |
|neuropatia | | | | |

* Neutropénia 4. stupňa trvajúca viac ako 7 dní sa vyskytovala u 12,6 %
pacientov v kombinovanom ramene a u 5,0 % pacientov v paklitaxelovom
ramene.

/Používanie v kombinácii pri karcinóme močového mechúra/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|MVAC vs. gemcitabín plus cisplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno MVAC |Rameno gemcitabín plus |
| |(metotrexát, |cisplatina (n=200) |
| |vinblastín, | |
| |doxorubicín a | |
| |cisplatina) (n=196) | |
| |stupeň 3 |stupeň 4 |stupeň 3 |stupeň 4 |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |30 (16) |4 (2) |47 (24) |7 (4) |
|Trombocytopénia |15 (8) |25 (13) |57 (29) |57 (29) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Nauzea a vracanie |37 (19) |3 (2) |44 (22) |0 (0) |
|Hnačka |15 (8) |1 (1) |6 (3) |0 (0) |
|Infekcia |19 (10) |10 (5) |4 (2) |1 (1) |
|Stomatitída |34 (18) |8 (4) |2 (1) |0 (0) |

/Kombinované podávanie pri karcinóme vaječníkov/

|Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa |
|Karboplatina vs. gemcitabín plus karboplatina |
| |Počet (%) pacientov |
| |Rameno karboplatiny |Rameno gemcitabín plus|
| |(n=174) | |
| | |karboplatina (n=175) |
| |stupeň 3 |stupeň 4 |stupeň 3 |stupeň 4 |
|Laboratórne | | | | |
|Anémia |10 (5,7) |4 (2,3) |39 (22,3) |9 (5,1) |
|Neutropénia |19 (10,9) |2 (1,1) |73 (41,7) |50 (28,6) |
|Trombocytopénia |18 (10,3) |2 (1,1) |53 (30,3) |8 (4,6) |
|Leukopénia |11 (6,3) |1 (0,6) |84 (48,0) |9 (5,1) |
|Nelaboratórne | | | | |
|Hemorágia |0 (0,0) |0 (0,0) |3 (1,8) |(0,0) |
|Febrilná neutropénia |0 (0,0) |0 (0,0) |2 (1,1) |(0,0) |
|Infekcia bez |0 (0) |0 (0,0) |(0,0) |1 (0,6) |
|neutropénie | | | | |

Senzorická neuropatia bola tiež častejšia v kombinovanom ramene ako pri
samotnej karboplatine.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum pri predávkovaní gemcitabínom. Dávky vo výške
až 5 700 mg/m2 boli podávané formou intravenóznej infúzie počas 30 minút
každé 2 týždne s klinicky prijateľnou toxicitou. V prípade podozrenia na
predávkovanie má byť pacient sledovaný s kontrolou krvného obrazu a v
prípade potreby má dostať podpornú liečbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analóg pyrimidínu
ATC kód: L01BC05

Cytotoxická aktivita v modeloch bunkových kultúr:
Gemcitabín vykazuje významné cytotoxické účinky proti rôznym myšacím a
ľudským nádorovým bunkám. Jeho účinok je fázovo špecifický tak, že
gemcitabín primárne zabíja bunky, v ktorých prebieha syntéza DNA (S-fáza) a
za určitých okolností blokuje progresiu buniek z G1 do S fázy pri spojení
na rozhraní G1/S fázy. /In vitro/ je cytotoxický účinok gemcitabínu závislý
od koncentrácie aj času.

Protinádorová aktivita na predklinických modeloch:
Na zvieracích modeloch nádorov je protinádorová aktivita gemcitabínu
závislá na dávkovacej schéme. Pri každodennom podávaní gemcitabínu je
pozorovaná vysoká mortalita zvierat, ale minimálna protinádorová aktivita.
Ak sa však gemcitabín podáva každý tretí alebo štvrtý deň, je možné ho
podávať v neletálnych dávkach s významnou protinádorovou aktivitou proti
širokému spektru myšacích nádorov.

Mechanizmus účinku:
Bunkový metabolizmus a mechanizmus účinku: Gemcitabín (dFdC), ktorý je
antimetabolitom pyrimidínu, je intracelulárne metabolizovaný pomocou
nukleozidkinázy na aktívny nukleoziddifosfát (dFdCDP) - a
nukleozidtrifosfát (dFdCTP). Cytotoxický účinok gemcitabínu spočíva v
inhibícii syntézy DNA dvomi mechanizmami účinku prostredníctvom dFdCDP a
dFdCTP. Pri prvom dFdCDP inhibuje ribonukleotid reduktázu, ktorá jediná
zodpovedá za katalýzu reakcií generujúcich deoxynukleozidtrifosfáty (dCTP)
na syntézu DNA. Inhibícia tohto enzýmu pomocou dFdCDP všeobecne znižuje
koncentráciu deoxynukleozidov, a predovšetkým koncentrácie dCTP. Pri druhom
dFdCTP súťaží s dCTP o zaradenie do reťazca DNA (autopotenciácia).

Rovnako môže byť malé množstvo gemcitabínu začlenené do RNA. Týmto spôsobom
teda znížená intracelulárna koncentrácia dCTP potencuje začlenenie dFdCTP
do DNA. DNA polymeráza epsilon nie je schopná odstraňovať gemcitabín a
opraviť vytvárané reťazce DNA. Po zaradení gemcitabínu do DNA sa do
vytváraného reťazca pridá ďalší nukleotid. Po tomto pripojení dôjde v
podstate k úplnej inhibícii ďalšej syntézy DNA (skryté ukončenie reťazca).
Po začlenení do DNA sa zdá, že gemcitabín indukuje programovú bunkovú smrť
známu ako apoptóza.



Klinické údaje
/Karcinóm močového mechúra/
Randomizovaná štúdia fázy III so 405 pacientami s pokročilým alebo
metastázujúcim karcinómom močového mechúra z prechodného epitelu
nepreukázala žiadny rozdiel medzi oboma liečebnými ramenami,
gemcitabín/cisplatina oproti metotrexát/vinblastín/adriamycín/cisplatina
(MVAC) v zmysle mediánu prežitia (12,8 a 14,8 mesiaca; p=0,547), času do
progresie ochorenia (7,4 a 7,6 mesiaca; p=0,842) a početnosti odpovedí
(49,4 % a 45,7 %; p=0,512). Kombinácia gemcitabínu s cisplatinou mala však
lepší profil toxicity ako MVAC.

/Karcinóm pankreasu/
V randomizovanej štúdii fázy III so 126 pacientami s pokročilým alebo
metastázujúcim karcinómom pankreasu preukázal gemcitabín štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí v zmysle klinického zlepšenia ako 5-
fluóruracil (23,8 % a 4,8 %; p=0,0022). Taktiež bolo pozorované štatisticky
významné predĺženie času do progresie z 0,9 na 2,3 mesiaca (log-rank
p<0,0002) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 4,4 na 5,7
mesiaca (log-rank p<0,0024) u pacientov liečených gemcitabínom v porovnaní
s pacientami liečenými 5-fluóruracilom.

/Nemalobunkový karcinóm pľúc/
V randomizovanej štúdii fázy III s 522 pacientami s lokálne pokročilým
alebo metastázujúcim nemalobunkovým karcinómom pľúc, u ktorých nebola možná
operácia, preukázal gemcitabín v kombinácii s cisplatinou štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí ako cisplatina samotná (31,0 % a 12,0 %;
p<0,0001). U pacientov liečených kombináciou gemcitabín/cisplatina v
porovnaní s pacientami liečenými cisplatinou tiež bolo pozorované
štatisticky významné predĺženie času do progresie z 3,7 na 5,6 mesiaca (log-
rank p<0,0012) a štatisticky významné predĺženie mediánu prežitia zo 7,6
mesiaca na 9,1 mesiaca (log-rank p<0,004). V ďalšej randomizovanej štúdii
fázy III so 135 pacientami s nemalobunkovým karcinómom pľúc v štádiu IIIb
alebo IV preukázala kombinácia gemcitabínu a cisplatiny štatisticky
významne vyššiu početnosť odpovedí ako kombinácia cisplatina a etopozid
(40,6 % a 21,2 %; p=0,025). U pacientov liečených kombináciou
gemcitabín/cisplatina v porovnaní s pacientami liečenými kombináciou
etopozid/cisplatina bolo pozorované štatisticky významné predĺženie času do
progresie zo 4,3 na 6,9 mesiaca (p=0,014). V oboch štúdiách bolo zistené,
že tolerabilita bola podobná v oboch liečebných ramenách.

/Karcinóm vaječníka/
V randomizovanej štúdii fázy III bolo 356 pacientok s pokročilým
epiteliálnym karcinómom vaječníkov s relapsom najmenej 6 mesiacov po
ukončení liečby platinou randomizovaných na liečbu gemcitabínom s
karboplatinou (GCb) alebo liečbu karboplatinou (Cb). Štatisticky významné
predĺženie času do progresie ochorenia 5,8 na 8,6 mesiaca (log-rank
p=0,0038) bolo pozorované u pacientok liečených GCb v porovnaní s
pacientkami liečenými Cb. Rozdiely v početnosti odpovedí 47,2 % v ramene
GCb vs. 30,9 % v ramene Cb (p=0,0016) a v mediáne prežitia 18 mesiacov
(GCb) vs. 17,3 (Cb) (p=0,73) pre rameno GCb.

/Karcinóm prsníka/
V randomizovanej štúdii fázy III s 529 pacientkami s inoperabilným, lokálne
recidivujúcim alebo metastázujúcim karcinómom prsníka s relapsom po
adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapii preukázal gemcitabín v kombinácii s
paklitaxelom u pacientok liečených kombináciou gemcitabín/paklitaxel v
porovnaní s pacientkami liečenými paklitaxelom štatisticky významné
predĺženie času do dokumentovanej progresie ochorenia z 3,98 na 6,14
mesiaca (log-rank p=0,0002). Po 377 úmrtiach bolo u pacientok liečených
kombináciou gemcitabín/paklitaxel v porovnaní s pacientkami liečenými
paklitaxelom celkové prežitie 18,6 mesiacov vs. 15,8 mesiacov (log-rank
p=0,0489; HR 0,82) a celková početnosť odpovedí bola 41,4 % a 26,2 %
(p=0,0002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika gemcitabínu sa sledovala v siedmich štúdiách s 353
pacientami. Vek 121 žien a 232 mužov sa pohyboval v rozmedzí 29 až 79
rokov. Približne 45 % z týchto pacientov trpelo
nemalobunkovým karcinómom pľúc a 35 % karcinómom pankreasu. Pre dávky v
rozmedzí 500
až 2 592 mg/m2, ktoré boli podávané infúziou trvajúcou od 0,4 do 1,2
hodiny, sa získali nasledovné farmakokinetické parametre.

Maximálne plazmatické koncentrácie (dosiahnuté v priebehu 5 minút po
skončení infúzie) boli 3,2 až 45,5 µg/ml. Plazmatické koncentrácie
východiskovej látky po podaní dávky 1 000 mg/m2/30 minút sú vyššie ako 5
µg/ml počas približne 30 minút po skončení infúzie a vyššie ako 0,4 µg/ml
počas ďalšej hodiny.

Distribúcia
Distribučný objem v centrálnom kompartmente bol 12,4 l/m2 u žien a 17,5
l/m2 u mužov
(interindividuálna variabilita bola 91,9 %).
Distribučný objem v periférnom kompartmente bol 47,4 l/m2. Objem v
periférnom kompartmente nezávisel na pohlaví.
Väzba na plazmatické proteíny bola považovaná za zanedbateľnú.
Polčas: Pohybuje sa od 42 do 94 minút, v závislosti na veku a pohlaví. Pri
odporúčanom dávkovacom režime sa gemcitabín takmer úplne eliminuje v
priebehu 5 až 11 hodín od začiatku infúzie. Pri podávaní raz týždenne sa
gemcitabín nekumuluje.

Metabolizmus
Gemcitabín sa rýchle metabolizuje cytidíndeaminázou v pečeni, obličkách,
krvi a iných tkanivách. Intracelulárny metabolizmus gemcitabínu dáva mono-,
di- a trifosfáty (dFdCMP, dFdCDP a dFdCTP), z ktorých dFdCDP a dFdCTP sú
považované za aktívne. Tieto intracelulárne metabolity sa v plazme ani v
moči nenašli. Primárny metabolit 2’-deoxy-2’, 2’-difluorouridín (dFdU) nie
je aktívny a nachádza sa v plazme a v moči.

Vylučovanie
Systémový klírens sa pohyboval od 29,2 l/h/m2 do 92,2 l/h/m2 v závislosti
na pohlaví a veku (interindividuálna variabilita bola 52,2 %). Klírens u
žien bol približne o 25 % nižší ako hodnoty u mužov.
Hoci je u mužov aj u žien rýchly, zdá sa, že sa klírens znižuje s vekom.
Pri odporúčanej dávke gemcitabínu 1 000 mg/m2, podanej v 30-minútovej
infúzii, nemusia nižšie hodnoty klírensu u žien ani u mužov vyžadovať
zníženie dávky gemcitabínu. Eliminácia močom: Menej ako 10 % sa vylúči v
nezmenenej forme.
Renálny klírens bol 2 až 7 l/h/m2.

V priebehu týždňa po podaní sa vylúči 92 až 98 % dávky podaného
gemcitabínu, 99 % močom, prevažne vo forme dFdU a 1 % dávky sa vylučuje
stolicou.

Kinetika dFdCTP
Tento metabolit sa môže nachádzať v mononukleárnych bunkách v periférnej
krvi a nižšie uvedené informácie sa týkajú týchto buniek. Intracelulárne
koncentrácie sa zvyšujú proporcionálne s dávkami gemcitabínu 35-350
mg/m2/30 minút, čoho výsledkom sú koncentrácie v rovnovážnom stave 0,4-5
µg/ml. Pri plazmatických koncentráciách gemcitabínu vyšších ako 5 µg/ml sa
hladiny dFdCTP nezvyšujú, čo naznačuje saturáciu v týchto bunkách.
Polčas terminálnej eliminácie: 0,7-12 hodín.

Kinetika dFdU
Maximálne plazmatické koncentrácie (3-15 minút po skončení 30-minútovej
infúzie dávky 1 000 mg/m2): 28-52 µg/ml. Najnižšia koncentrácia po podávaní
raz týždenne: 0,07-1,12 µg/ml, bez zjavnej kumulácie. Trojfázový graf
plazmatickej koncentrácie a času, stredný polčas terminálnej fázy - 65
hodín (rozmedzie 33-84 hodín).
Tvorba dFdU z východiskovej látky: 91 %-98 %.
Stredný distribučný objem v centrálnom kompartmente: 18 l/m2 (rozmedzie 11-
22 l/m2).
Stredný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss): 150 l/m2 (rozmedzie 96-
228 l/m2).
Distribúcia v tkanivách: rozsiahla.
Stredný zjavný klírens: 2,5 l/h/m2 (rozmedzie 1-4 l/h/m2).
Vylučovanie močom: úplné.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a paklitaxelom
Kombinovaná liečba neovplyvňovala farmakokinetiku gemcitabínu ani
paklitaxelu.

Kombinovaná liečba gemcitabínom a karboplatinou
Pri podávaní kombinácie s karboplatinou nebola farmakokinetika gemcitabínu
ovplyvnená.

Poškodenie funkcie obličiek
Mierna až stredne závažná obličková nedostatočnosť (GFR od 30 ml/min do 80
ml/min) nemala žiadny trvalý, významný vplyv na farmakokinetiku
gemcitabínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách s opakovaným podávaním trvajúcich až 6 mesiacov u myší a psov
bolo hlavným nálezom potlačenie krvotvorby závislé na dávke, ktoré bolo
reverzibilné.

Gemcitabín je v mutačnom /in vitro/ teste a v /in vivo/ mikronukleus teste
kostnej drene mutagénny. Dlhodobé štúdie na zvieratách vyhodnocujúce
karcinogénny potenciál gemcitabínu neboli uskutočnené.

V štúdiách fertility spôsoboval gemcitabín reverzibilnú hypospermatogenézu
u myších samcov. Vplyv na fertilitu samíc nebol zistený.

Zhodnotenie experimentálnych štúdií na zvieratách preukázalo reprodukčnú
toxicitu, napr. vrodené chyby a iné účinky na vývoj embrya alebo plodu,
priebeh gravidity alebo peri- a postnatálny vývoj.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Lungera 200 mg obsahuje:
Manitol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina chlorovodíková (úprava pH)
Hydroxid sodný (úprava pH)

Lungera 1 g obsahuje:
Manitol
Trihydrát octanu sodného
Kyselina chlorovodíková (úprava pH)
Hydroxid sodný (úprava pH)

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v
časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené liekovky: 36 mesiacov.

Rekonštituovaný roztok:
Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní bola preukázaná počas 24 hodín
pri 20-25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa
nepoužije ihneď, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím zodpovedá
používateľ, a nemali by byť za normálnych okolností dlhšie ako 24 hodín pri
20-25 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia nevykoná v kontrolovaných a validovaných
aseptických podmienkach.

Roztoky rekonštituovaného gemcitabínu sa nemajú uchovávať v chladničke,
pretože môže dôjsť ku kryštalizácii.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Pre podmienky na uchovávanie rekonštituovaného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčné liekovky zo skla typu I, uzatvorené sivou brómbutylovou zátkou a
hliníkovou pertľou so svetlosivým polypropylénovým krytom.

Veľkosť balenia:
1 injekčná liekovka/balenie
5 injekčných liekoviek/balenie


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Zaobchádzanie
Pri príprave a likvidácii infúzneho roztoku sa musí postupovať podľa
obvyklých bezpečnostných pokynov pre cytostatické látky. S infúznym
roztokom sa má manipulovať v bezpečnostnom boxe a používať pri tom ochranné
plášte a rukavice. Ak nie je k dispozícii bezpečnostný box, vybavenie má
obsahovať tiež masku a ochranné okuliare.
Ak sa prípravok dostane do kontaktu s očami, môže dôjsť k závažnému
podráždeniu. Oči treba ihneď a dôkladne vypláchnuť vodou. Ak podráždenie
pretrváva, treba sa poradiť s lekárom. Ak sa roztok vyleje na kožu,
dôkladne ju opláchnite vodou.



Pokyny na rekonštitúciu
Pre rekonštitúciu pridajte 5 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného na injekciu
do 200-mg injekčnej liekovky alebo 25 ml 0,9 % roztoku chloridu sodného na
injekciu do 1-g injekčnej liekovky. Pre rozpustenie pretrepte. Vzniknutý
roztok obsahuje 38 mg liečiva v 1 ml. Úplný obsah injekčnej liekovky
poskytne 200 mg alebo 1 g gemcitabínu. Primerané množstvo lieku sa môže
takto pripravené podávať alebo ďalej riediť s 0,9 % roztokom chloridu
sodného do koncentrácie 0,1 mg/ml.

Rekonštituovaný roztok gemcitabínu je číry, bezfarebný až slamovožltý. Po
rekonštitúcii 0,9 % roztokom chloridu sodného na injekciu je pH roztoku v
rozsahu 2,7 až 3,3. Roztok má byť pred podaním vizuálne skontrolovaný na
prítomnosť častíc a zmeny farby, ak to roztok alebo zásobník umožňuje. V
prípade nálezu častíc alebo zmeny zafarbenia roztok nepodávajte.

Ak sú pripravené podľa návodu, sú roztoky gemcitabínu stabilné 24 hodín pri
kontrolovanej izbovej teplote 20 až 25 °C. Nespotrebovanú časť zlikvidujte.
Rekonštituované roztoky gemcitabínu sa nemajú dávať do chladničky, nakoľko
môže dôjsť ku kryštalizácii.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

44/0785/09-S
44/0786/09-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU