Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.1 k notifikácii zmeny v registrácii lieku, ev. č.: 2011/03259




PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Nofardom 75 mg filmom obalené
tablety
klopidogrel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj
vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre
používateľov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Nofardom a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Nofardom
3. Ako užívať Nofardom
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Nofardom
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE Nofardom A NA ČO SA POUŽÍVA

Nofardom patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné lieky. Krvné
doštičky sú veľmi
malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele krvinky, ktoré sa počas
zrážania krvi zhlukujú.
Tomuto zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť
vytvorenia krvnej zrazeniny
(tento proces sa volá trombóza).

Nofardom sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus),
ktoré sa formujú
v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý môže viesť k
aterotrombotickým príhodám
(ako napríklad náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť),
je známy ako
aterotrombóza.

Nofardom Vám bol predpísaný na ochranu pred vytvorením krvných zrazenín a
na zníženie
rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo
máte ochorenie periférnych
artérií alebo
- ste mali závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako
„nestabilná angína pektoris" alebo
ste prekonali "infarkt myokardu" (srdcový záchvat). Na liečbu týchto
ťažkostí môže Váš lekár
zaviesť do upchatej alebo zúženej tepny stent na znovuobnovenie
účinného prietoku krvi. Váš
lekár Vám má predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (látku, ktorá je
súčasťou mnohých liekov
a používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na
predchádzanie tvorby krvných
zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE Nofardom

Neužívajte Nofardom:

• Keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z
ďalších zložiek obsiahnutú
v Nofardome.
• Keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy
alebo krvácanie do mozgu.
• Keď máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z uvedeného týka, alebo ak máte o tom
pochybnosti, poraďte sa so
svojim lekárom pred tým, než začnete užívať Nofardom.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Nofardomu:

Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom
informovať svojho lekára
predtým ako začnete užívať Nofardom:
• keď máte riziko krvácania, ako napríklad
- ochorenia pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania
(napríklad žalúdočné vredy)
- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému
krvácaniu (krvácanie do
tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)
- keď ste nedávno boli vážne zranený
- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného)
- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický
zákrok (vrátane zubného)
• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne
zrazenina (mozgová
príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia)
• keď užívate iné lieky (pozri "Užívanie iných liekov")
• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene

Počas užívania Nofardomu:
• Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) povedzte Vášmu
lekárovi, že užívate
Nofardom.
• Ihneď ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav, ktorý zahŕňa horúčku,
modriny pod kožou, ktoré môžu
vyzerať ako nezreteľné červené bodky s nevysvetliteľnou výraznou únavou
alebo bez nej,
zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) ((pozri časť 4. „MOŽNÉ
VEDĽAJŠIE ÚČINKY“), oznámte to Vášmu lekárovi.
• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu
dlhšie ako zvyčajne.
Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože
predchádza tvorbe krvných
zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať.
Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte sa okamžite
spojiť so svojim lekárom
((pozri časť 4. „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY").
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4. „MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY" tejto
písomnej informácie pre používateľov, povedzte to svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Nofardom nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov:

Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok Nofardomu a naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je
viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

S Nofardomom sa neodporúča súčasne užívať perorálne antikoagulanciá (lieky
na zníženie
zrážanlivosti krvi).

Špeciálne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné
protizápalové lieky, ktoré
sa obvykle podávajú na zmiernenie bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov a
tiež v prípade, ak užívate
heparín alebo iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi.

Ak sa u Vás vyskytla závažná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris
alebo srdcový záchvat),
môžu Vám Nofardom predpísať v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou. Je
to látka
prítomná v mnohých liekoch na zmiernenie bolesti a zníženie teploty.
Príležitostné užívanie kyseliny
acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo
spôsobiť žiadne problémy,
ale pri dlhodobom podávaní za iných okolností sa musíte poradiť so svojím
lekárom.

Užívanie Nofardomu s jedlom a nápojmi

Strava/jedlo nemá žiadny vplyv. Nofardom sa môže užívať s jedlom alebo bez
jedla.

Tehotenstvo a dojčenie

Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná, musíte upozorniť
svojho lekára alebo lekárnika
ešte pred užívaním Nofardomu. Ak otehotniete počas užívania Nofardomu,
okamžite
sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas tehotenstva sa užívanie
klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate Nofardom, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov

Nofardom neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo
obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Nofardomu

Nofardom obsahuje laktózu. Ak Vám lekár povedal o Vašej neznášanlivosti k
niektorým druhom cukrov (napr. laktóza), poraďte sa s Vašim lekárom ešte
pred začiatkom liečby.

Nofardom tiež obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť
zažívacie ťažkosti alebo
hnačku.


3. AKO UŽÍVAŤ Nofardom

Vždy užívajte Nofardom presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý,
overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak ste mali ťažkú bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo srdcový
infarkt), lekár Vám môže
jedenkrát na začiatku liečby predpísať 300 mg Nofardomu (štyri 75 mg
tablety). Potom je zvyčajná dávka jedna tableta 75 mg Nofardomu denne,
užitá perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Nofardom musíte užívať tak dlho ako Vám predpíše lekár.

Ak užijete viac Nofardomu, ako máte

Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie
najbližšej nemocnice,
pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Nofardom

Ak zabudnete užiť dávku Nofardomu, a spomeniete si počas nasledujúcich 12
hodín od
zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku užite v
zvyčajnom čase.

Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite
až nasledujúcu dávku v
zvyčajnom čase. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú
dávku.

Ak prestanete užívať Nofardom

Nezastavujte liečbu s Nofardomom sami od seba. Pred prerušením sa
skontaktujte so
svojím lekárom alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Nofardom môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť
dôsledkom zriedkavého
zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené
s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako červené bodky,
alebo bez neho a/alebo so
zmätenosťou (pozri časť 2. „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní
Nofardomu").
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Tieto
môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (vyskytuje sa u 1 až 10 pacientov zo
100), ktorý sa udáva
v súvislosti s podávaním Nofardomu je krvácanie. Krvácanie sa môže objaviť
ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako modriny, podliatiny (nezvyčajné
krvácanie alebo podliatiny
pod kožou), krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež
krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do
kĺbov.

Ak pri užívaní Nofardomu dlhšiu dobu krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Predĺžené
krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku, pretože predchádza tvorbe
krvných zrazenín.
Ľahké porezanie alebo poranenie, napríklad porezanie, poranenie pri holení,
Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite
kontaktovať Vášho
lekára (pozri časť 2. „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Nofardomu").

Ďalšie vedľajšie účinky, ktoré sa zaznamenali v súvislosti s Nofardomom sú:

Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov zo 100): hnačka,
bolesti brucha, poruchy
trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 1000):
bolesť hlavy, žalúdočné
vredy, vracanie, pocit na vracanie, zápcha, nadmerná plynatosť v žalúdku
alebo črevách, vyrážky,
svrbenie, točenie hlavy, pocit štípania a znížená citlivosť na dotyk.

Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 pacientov z 10 000):
závrat.

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u menej ako 1 pacienta z 10
000): žltačka, ťažká
bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej, horúčka, ťažkosti s
dýchaním niekedy spojené
s kašľom, generalizované alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na
koži, alergické prejavy na
koži, zápal sliznice ústnej dutiny (stomatitída), pokles krvného tlaku,
zmätenosť, halucinácie, bolesti
kĺbov, svalové bolesti, poruchy chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky,
ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte
to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ Nofardom

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Nofardom po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke a
na blistri. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Nepoužívajte Nofardom, keď spozorujete viditeľné znaky poškodenia.

Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Nofardom obsahuje

Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg
klopidogrelu (vo forme hydrogénsíranu).

Ďalšie zložky sú:
/Jadro:/
Manitol (E421)
Kukuricový škrob predželatinovaný
Mikrokryštalická celulóza s pridaním koloidného oxidu kremičitého
Ricínový olej hydrogenovaný
Hydroxypropylcelulóza nízko substituovaná

/Obal:/
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetín
Červený oxid železitý (E 172)
Žltý oxid železitý (E 172)
Čierny oxid železitý (E 172)

Ako vyzerá Nofardom a obsah balenia

Nofardom 75 mg tablety sú ružové, okrúhle, bikonvexné, filmom obalené
tablety.
Dodávajú sa v papierových škatuľkách, ktoré obsahujú 14, 28 tabliet v PA-Al-
PVC/Alu
blistroch.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
GENERICON s.r.o., Anny Letenské 1108/15, 120 00 Praha 2,
Česká republika

Výrobca
Adamed Sp. z o.o.
Pieńków 149, 05-152 Czosnów
Poľská republika

Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A.
Marszałka J. Piłsudskiego 5, 95-200 Pabianice
Poľská republika


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v novembri 2011.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o prevode registrácie lieku, ev. č.: 2010/00609-
TR


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Nofardom 75 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
hydrogénsíranu).
Pomocné látky: každá tableta obsahuje 2,34 mg laktózy a 2,0 mg ricínového
oleja hydrogenovaného.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Nofardom 75 mg sú ružové, okrúhle, bikonvexné filmom obalené tablety.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

1. Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u
dospelých:

( u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je
od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej
mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej
ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym
ochorením.
( u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-
Q infarkt myokardu), vrátane pacientov, ktorí sa podrobili
zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s
kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s
ASA u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú
liečbu.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

( Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo
nalačno.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu):
liečba klopidogrel bisulfátom musí byť iniciovaná jednou
počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním
klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii
s kyselinou acetylsalicylovou (ASA) od 75 mg do 325 mg denne).
Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom
krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola vyššia ako 100 mg.
Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje získané z
klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas 12 mesiacov a
maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci užívania (pozri
časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa
musí podávať ako jedna denná dávka 75 mg iniciovaná nasycovacou
dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez
nich. U pacientov starších ako 75 rokov musí byť liečba
klopidogrelom iniciovaná bez nasycovacej dávky. Kombinovaná liečba
sa musí začať čo najskôr ako je to možné po vzniku príznakov a musí
pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s
ASA dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení
(pozri časť 5.1).

. Farmakogenetika
Stav, pri ktorom je CYP2C19 slabým metabolizátorom, je spojený so
zmenšenou odpoveďou na klopidogrel. Optimálna dávka pre pomalé
metabolizátory ešte nebola stanovená (pozri časť 5.2).

( Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov
nebola doteraz stanovená.

( Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek
sú obmedzené (pozri časť 4.4).

( Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením
pečene, ktorí môžu mať
hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

( Hypersenzitivita na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z pomocných
látok.
( Ťažké poškodenie pečene.
( Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, musí sa
ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len
čo sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie
(pozri časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach,
klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných
patologických stavoch a tiež u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom,
inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými
liekmi (non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2
inhibítorov. Pacienti musia byť pozorne sledovaní pre akékoľvek známky
krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby
a/alebo po invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné
užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože
môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku je dočasne nežiaduce, musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred
zákrokom prerušiť. Pacienti musia informovať lekára a
zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom
alebo pred tým, ako
začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa musí
podávať s opatrnosťou pacientom, ktorí majú lézie s predispozíciou ku
krvácaniu (najmä gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako
zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania) sa
musí hlásiť lekárovi. Pacienti musia informovať lekára a zubára o užívaní
klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú užívať nový liek.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je stav,
ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou
funkciou CYP2C19
vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a
majú znížené
protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení
kardiovaskulárnej príhode
nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou
funkciou CYP2C19 (pozri časť
5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by
vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a do zníženia klinickej odpovede.
Je potrebné zabrániť
súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov
CYP2C19 pozri časť
4.5, pozri tiež časť 5.2). Napriek tomu, že údaje o inhibícii CYP2C19 sa v
rámci skupiny inhibítorov
protónovej pumpy líšia, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi
klopidogrelom a pravdepodobne
všetkými látkami patriacimi do tejto skupiny. Preto je potrebné vyhnúť sa
súčasnému používaniu
inhibítorov protónovej pumpy okrem prípadov, kedy je ich použitie absolútne
nevyhnutné. Neexistuje
dôkaz o tom, či iné liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako
napr. H2 blokátory alebo
antacidá, zasahujú do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením
sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s
opatrnosťou (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí
klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2)..

NOFARDOM obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
intolerancie galaktózy,nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou glukózo-
galaktózy nesmú tento liek užívať

Tento liek obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže spôsobiť
žalúdočné ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá/:/ súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa/:/ pacientom so zvýšeným rizikom krvácania
po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických
stavoch, ktorí sú liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí
klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne
nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou
acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to
je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek
tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu jedného roka (pozri
časť 5.1).

/Heparín//:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani
klopidogrel neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie
heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov
indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií
medzi klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov
s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania bol
podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA. (pozri časť
4.8).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAIDs): v klinickej štúdii uskutočnenej
na zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a
naproxenu okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok
štúdií zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti
jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri
všetkých NSAIDs. Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-
2 inhibítorov musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky/:/
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by
vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a do zníženia klinickej odpovede.
Je potrebné zabrániť
súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín,
fluoxetín,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín,
karbamazepín,
oxkarbamazepín a chloramfenikol.

/Inhibítory protónovej pumpy:/
Napriek tomu, že údaje o inhibícii CYP2C19 sa v rámci skupiny inhibítorov
protónovej pumpy líšia,
klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne
všetkými látkami
patriacimi do tejto skupiny. Preto je potrebné vyhnúť sa súčasnému
používaniu inhibítorov protónovej
pumpy okrem prípadov, kedy je ich použitie absolútne nevyhnutné. Neexistuje
dôkaz o tom, či iné
liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory
alebo antacidá, zasahujú
do protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával
súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické
a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s
atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín,
nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu
farmakodynamické vlastnosti
klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že
karboxylovaný metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu
P450 2C9. To môže potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých
liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAIDs, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na
to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s
niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s aterotrombotickým
ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom
súčasne však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká,
betablokátory, ACEI, blokátory kalciových kanálov, liečivá na zníženie
hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili
klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelom počas
tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas
tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky
klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo
postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Počas liečby Nofardomom sa z bezpečnostného hľadiska nemá
pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá buď žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky
pozorované v štúdiach CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené
ďalej.Celková tolerancia klopidogrelu 75 mg/deň v CAPRIE štúdii bola
podobná ako tolerancia ASA 325 mg/deň, a to bez ohľadu na vek, pohlavie a
rasu. Nežiaduce reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo
spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických
štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA 9,3%. Klinicky závažné krvácanie sa pri
klopidogrele vyskytlo u 1,4% a pri ASA u 1,6% pacientov.

V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii
klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200
mg: 4,9%), ako aj pri kombinácii placebo+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg:
2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácania (život ohrozujúce, klinicky závažné,
klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania: 0-1 mesiac
(klopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1-3 mesiace (klopidogrel: 4,5%;
placebo: 2,3%), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9
mesiacov (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 mesiacov (klopidogrel:
1,9%; placebo: 1,0%). V priebehu 7 dní po vykonaní koronárneho bypassu
pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a ASA viac ako päť
dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému krvácaniu (4,4%
klopidogrel+ASA vs 5,3% placebo+ASA). U pacientov, ktorí pokračovali
v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním koronárneho bypassu, pri
kombinácii klopidogrel+ASA sa počet prípadov závažného krvácania vyskytol v
9,6% a pri placebe+ASA v 6,3%.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4
%) vs skupina placebo + ASA (12,9%). Výskyt závažného krvácania bol podobný
medzi skupinami (1,3% versus 1,1% pre klopidogrel + ASA a placebo + ASA
skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov
definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6% versus
0,5% v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z
klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je
definovaná použitím nasledovných konvencií: časté ((1/100, <1/10); menej
časté ((1/1000, <1/100); zriedkavé ((1/10000, <1/1000); veľmi zriedkavé
(<1/10000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi a| |Trombocytopéni|Neutropénia, |Trombotická |
| | |a, leukopénia,|aj závažná |trombocytopenick|
|lymfatického | | | |á |
|systému | |eozinofília | |purpura (TTP) |
| | | | |(pozri časť |
| | | | |4.4), |
| | | | |aplastická |
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | | |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia,|
| | | | | |
| | | | |granulocytopénia|
| | | | |, |
| | | | |anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba, |
|imunitného | | | | |
|systému | | | |anafylaktoidné |
| | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniálne| |Poruchy chute |
|nervového | | | | |
|systému | |krvácanie | | |
| | |(niektoré | | |
| | |prípady | | |
| | |boli hlásené s| | |
| | | | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka | | |
| | | | | |
| | |(konjuktiválne| | |
| | |, | | |
| | |okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy ucha a| | |Vertigo | |
| | | | | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemoragia, |
| | | | |hemoragia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|dýchacej | | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemoragia), |
| | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointesti|Gastrický a |Retroperitone|Gastrointestinál|
|gastrointestin|nálne |duodenálny |álne |ne a |
|álneho traktu |krvácanie, |vred, |krvácanie |retroperitoneáln|
| |hnačka, |gastritída, | |e |
| |abdominálna |vracanie, | |krvácanie s |
| |bolesť, |nauzea, | |fatálnym koncom,|
| |dyspepsia |obstipácia, | | |
| | |flatulancia | |pankreatitída, |
| | | | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej a |
| | | | |lymfocytárnej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene| | | |Akútne zlyhanie |
|a | | | | |
|žlčových ciest| | | |pečene, |
| | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože a|Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
| | |pruritus, | |dermatitída |
|podkožného | |krvácanie kože| |(toxická |
|tkaniva | | | |epidermálna |
| | |(purpura) | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskuloskeletáln|
|kostrovej a | | | |e |
|svalovej | | | |krvácanie |
|sústavy a | | | |(hemartróza), |
|spojivového | | | |artritída, |
|tkaniva | | | |artralgia, |
| | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrití|
|obličiek a | | | |da, |
|močových ciest| | | |zvýšenie |
| | | | |kreatinínu |
| | | | |v krvi |
|Celkové |Krvácanie | | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Laboratórne a | |Predĺžený čas | | |
| | | | | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |


4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa
zvážiť adekvátna liečba.
Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak
sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času krvácania, môže účinok
klopidogrelu zvrátiť transfúzia trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom
agregácie krvných doštičiek.
Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí
sa klopidogrel
metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne
inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných
doštičiek a následnú ADPsprostredkovanú
aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli
ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho
prežívania (približne 7-10 dní)
inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť
obnovy populácie
trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako
ADP je tiež inhibovaná
blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých
niektoré sú polymorfné
alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek
u všetkých pacientov
dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-
indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie
rovnovážneho stavu medzi tretím až siedmym dňom. Priemerná hodnota
inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho
stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas krvácania
zvyčajne postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od
prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených
štúdiach zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiach CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácii s ASA a ďalšiou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo
diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou
náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo
diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli
náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325
mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po
infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte
myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znížil výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). Bolo zaznamenaných 939
príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod v skupine ASA (zníženie
relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo
zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa
zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až
20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8%) a ASA (6,0%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je
najväčší (štatisticky významný pri p = 0,003) u pacientov zaradených na
základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7%; CI: 8,9
až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U
pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno
prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale
tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až
11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos
klopidogrelu u (pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku (75
rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení
relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné
alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín začiatok
záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre ischémiu.
Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou
alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych
enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti boli náhodne
zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka 300 mg, ďalej
bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny užívajúcej placebo
(N=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg
jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden
rok. V CURE 823 (6,6%) pacientov dostávalo sprievodnú liečbu antagonistami
receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90% pacientov dostávalo heparíny a
relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba
významne ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne
sledovaný ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM),
alebo náhla cievna mozgová príhoda] bol 582 (9,3%) v skupine liečenej
klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej
klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI 10% -28%;
p = 0,00009), [v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho
rizika 17%, 29% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu
transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez
neho a 10% keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery
bypass graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych
príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných
intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4%
(CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos
pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania
liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť
4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania
trombolytickej terapie (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa
inhibítorov (RRR % 18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna
ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5%) a v skupine
liečenej placebom 1 187 (18,8%). V skupine liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos
bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287
(4,6%) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8%) v skupine liečenej
placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej
hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s
nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s
nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie,
rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového
počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE)
ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2% RRR
(zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež významné
23,9% RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna
mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho, bezpečnostný
profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal žiadne zvláštne
obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s celkovými výsledkami
štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej
akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad
heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov,
betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná
nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov so začiatkom infarktu
myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu.
Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, ďalej bola
podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo (n=1739), v obidvoch
skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola
podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa vhodnosti
heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ
bol výskyt kombinácie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt na
angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred
koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol
primárny cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8.
dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7%
žien a 29,2 % pacientov ( 65 rokov. Z celkového počtu 99,7% pacientov
dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej
špecificity: 31,1%), 89,5% heparín, 78,7% beta-blokátory, 54,7% ACE
inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v
skupine s placebom dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje
6,7% redukciu absolútneho rizika a 36% redukciu relatívneho rizika v
prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa
redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný
vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia
pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo
heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom
príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr.
ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali
klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s
ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne
cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt
reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala
27,8% žien, 58,4% pacientov ( 60 rokov (26% ( 70 rokov) a 54,5% pacientov,
ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z
akejkoľvek príčiny o 7% (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie
reinfarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9% (p=0,002), čo
predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos bol konzistentný v
celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol
pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg
rýchlo absorbuje.
Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v plazme (približne
2,2 – 2,5 ng/ml po
jednorazovej 75 mg perorálnej dávke) sa dosahujú približne 45 min po požití
dávky. Na základe
merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje
na viac ako 50%.

/Distribúcia/
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa /in vitro/
reverzibilne viažu na proteíny
ľudskej plazmy (98% resp. 94%). Väzba je /in vitro/ v širokom koncentračnom
rozsahu
nesaturovateľná.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni. /In vitro/ a /in vivo/ sa
klopidogrel metabolizuje dvomi
hlavnými metabolickými dráhami: jedna sprostredkovaná esterázami a vedúca k
hydrolýze na
neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a
jedna sprostredkovaná
cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný
metabolit 2-oxo-klopidogrel.
Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do
vzniku aktívneho
metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. /In vitro/ je táto metabolická
dráha sprostredkovaná
enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý
bol izolovaný
/in vitro/, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a
tak inhibuje agregáciu
trombocytov.

/Eliminácia/
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne
50% klopidogrelu
vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky.
Po jednorazovej
perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po
jednorazovom a opakovanom
podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho)
metabolitu 8 hodín.

/Farmakogenetika/
Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe
aktívneho metabolitu
a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19.
Farmakokinetika aktívneho
metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované /ex vivo/
skúškami agregácie doštičiek, sa
líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný
metabolizmus,
kým alely CYP2C192 a CYP2C193 sú zodpovedné za znížený metabolizmus.
Alely CYP2C19*2
a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy
a 99 % u ázijskej rasy.
K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria
CYP2C194, 5, 6, 7 a *8 ale
tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie
pre časté fenotypy
a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.

|Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19 |
| |
|Frekvencia (%) |
| |Biela rasa |Čierna |Žltá rasa |
| |(n=1356) |rasa |(n=573) |
| | |(n=966) | |
|Extenzívny metabolizmus: |74 |66 |38 |
|CYP2C191/1 | | | |
|Intermediálny metabolizmus: |26 |29 |50 |
|CYP2C191/2 alebo 1/3 | | | |
|Pomalý metabolizmus: CYP2C192/2, |2 |4 |14 |
|2/3 alebo 3/3 | | | |

Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu
klopidogrelu
hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19
metabolizmus viedol k poklesu
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých
metabolizátorov po
300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach.
Nižšia expozícia
aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek
alebo ich vyššiu reziduálnu
reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ
popísané pre intermediálne
a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb.
V závislosti od metódy
použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej
odpovedi medzi
jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je
väčší ako 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá
vyhodnotená v 2 post
hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38
[n=1,477]) a v 5
kohortných štúdiách (celkovo n=6,489). V štúdii CLARITY a v jednej z
kohortných štúdií (n=765;
Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne
nelíšil. V štúdii TRITONTIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3,513; Collet,
Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora
(kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne
príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej
miere v porovnaní s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii
(n=2,208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých
metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou
aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou
ovplyvniť tvorbu
aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Osobitné skupiny populácie
U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho
metabolitu
klopidogrelu.

/Poškodenie funkcie obličiek/
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou
poruchou funkcie
obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-
indukovanej agregácie
trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak
predĺženie doby krvácania bolo
podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem
toho bola klinická
znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

/Poškodenie funkcie pečene/
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u
pacientov so závažným
poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov
podobná tej, ktorá bola
pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo
tiež v obidvoch skupinách
podobné.

/Rasa/
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého
CYP2C19 metabolizmu sa
líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry
je dostupné obmedzené
množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah
genotypu tohto cytochrómu na
klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas neklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke
predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou
dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na
metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.

Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli
žalúdočné ťažkosti (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň
(predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in/
/vivo/ štúdiách. Nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s
rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné
vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok
(nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro:/
Manitol (E421)
Kukuricový škrob predželatinovaný
Mikrokryštalická celulóza s pridaním koloidného oxidu kremičitého
Ricínový olej hydrogenovaný
Hydroxypropylcelulóza nízko substituovaná

/Obal:/
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)
Triacetín
Červený oxid železitý (E 172)
Žltý oxid železitý (E 172)
Čierny oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25°C.
Neužívať po uplynutí doby použiteľnosti vyznačenej na obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA-Al-PVC/hliníkové blistre v papierových škatuliach obsahujúcich 14, 28
filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
miestnymi
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GENERICON s.r.o.
Anny Letenské 1108/15
120 00 Praha 2
Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0453/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

6.8.2009

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2010