Písomná informácia pre používateľov


Príloha č.3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev.č. 2009/11651
Príloha č.3 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev.č. 2010/03376

Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev.č. 2010/03533.


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Trombex 75 mg filmom obalené tablety
klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
2. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Trombex a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Trombex
3. Ako užívať Trombex
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Trombex
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TROMBEX A NA ČO SA POUŽÍVA

Trombex, patrí do skupiny nazývanej antiagregačné lieky. Krvné doštičky sú
veľmi malé častice, menšie ako červené alebo biele krvinky, ktoré sa počas
zrážania krvi zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu zabraňujú antiagregačné lieky,
čím znižujú možnosť vytvorenia krvnej zrazeniny (daný proces sa volá
trombóza).

Trombex sa užíva na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombov)
v „skôrnatených“ krvných cievach (artériách). Daný proces je známy ako
aterotrombóza a môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako je napr. náhla
cievna mozgová príhoda /mŕtvica/, srdcový záchvat alebo aj smrť).

Trombex Vám lekár predpísal na zabránenie tvorby krvných zrazenín a na
zníženie rizika nasledujúcich závažných príhod, pretože:
- Vaše cievy strácajú pružnosť („kôrnatejú“ - tento stav sa volá
ateroskleróza) a
- prekonali ste srdcový záchvat, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte
ochorenie periférnych artérií, prípadne
- pocítili ste prudkú bolesť v hrudníku známu ako „nestabilná angina
pectoris“, alebo ste prekonali infarkt myokardu (srdcový záchvat). Na
liečenie týchto ťažkostí môže lekár zaviesť do upchatej alebo zúženej cievy
tzv. stent na znovuobnovenie účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám má
predpísať aj kyselinu acetylsalicylovú (je to liečivo, ktoré je súčasťou
mnohých liekov na zmiernenie bolesti a zníženie teploty a taktiež na
predchádzanie tvorby krvných zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE TROMBEX

Neužívajte Trombex,

• ak ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek
z ďalších zložiek Trombexu,
• ak momentálne trpíte na ochorenie spôsobujúce krvácanie, napr. žalúdočný
vred alebo krvácanie v mozgu,
• ak máte ťažkú poruchu funkcie pečene.

Ak sa domnievate, že sa Vás niektorý z týchto stavov týka, alebo ak máte
nejaké pochybnosti, poraďte sa s lekárom skôr, ako začnete užívať Trombex.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Trombexu
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nižšie uvedených situácií, informujte
lekára skôr, ako začnete užívať Trombex:
• ak máte riziko krvácania, napr.
- ochorenie, pri ktorom hrozí riziko vnútorného krvácania (napr. žalúdočný
vred),
- ochorenie krvi, pri ktorom je väčšia náchylnosť na vnútorné krvácanie
(krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela),
- nedávno ste utrpeli vážne poranenie,
- nedávno ste sa podrobili chirurgickému zákroku (vrátane zubného),
- v najbližších siedmich dňoch máte naplánovaný chirurgický zákrok (vrátane
zubného),
• ak počas posledných siedmich dní vznikla vo Vašej mozgovej cieve
zrazenina (ischemická náhla cievna mozgová príhoda),
• ak užívate iný druh liekov (pozri časť "Užívanie iných liekov"),
• ak máte poruchu funkcie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Trombexu:
• oznámte svojmu lekárovi, ak je u Vás naplánovaný chirurgický zákrok
(vrátane zubného),
• takisto informujte svojho lekára ihneď, ak nastane u Vás stav (známy ako
trombotická trombocytopenická purpura alebo TTP), ktorý zahŕňa horúčku
alebo podliatiny pod kožou, ktoré sa môžu javiť ako drobné červené bodky,
sprevádzané nevysvetliteľnou mimoriadnou únavou, zmätenosť, zožltnutie kože
alebo očí (žltačka) (pozri časť "4.MOžNÉ VEDľAJšIE ÚČINKY"),
• ak sa porežete alebo poraníte, možno bude dlhšie – než obvykle – trvať,
kým Vám prestane tiecť krv. Súvisí to s pôsobením tohto lieku, keďže
blokuje schopnosť tvoriť krvné zrazeniny. Pri menšom poranení, napr.
porezaní sa, pri holení, sa nemusíte zvyčajne znepokojovať. Ak Vás však
krvácanie znepokojuje, ihneď vyhľadajte lekára (pozri časť "4.MOžNÉ
VEDľAJšIE ÚČINKY").
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v časti 4. Možné vedľajšie účinky, povedzte to
svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

Trombex nie je určený pre deti a dospievajúcich.

Užívanie iných liekov
Niektoré iné lieky môžu ovplyvniť účinok Trombexu alebo naopak. Ak užívate
alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých
výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.

Osobitne je potrebné informovať lekára vtedy, ak užívate nesteroidové
protizápalové lieky, ktoré sa zvyčajne používajú na zmiernenie bolesti
a/alebo zápalov svalov či kĺbov, prípadne ak užívate heparín,. alebo iné
lieky na zníženie zrážanlivosti krvi alebo keď užívate inhibítory
protónovej pumpy (napr. omeprazol) na zažívacie ťažkosti.
Ak pociťujete silnú bolesť v hrudníku (nestabilná angina pectoris alebo
srdcový záchvat), zrejme Vám Váš lekár predpíše Trombex v kombinácii
s kyselinou acetylsalicylovou, čo je liečivo prítomné v mnohých liekoch na
zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny
acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by nemalo
vyvolávať ťažkosti, avšak pri dlhodobom podávaní za iných okolností je
potrebné poradiť sa s lekárom.

Užívanie Trombexu s jedlom a nápojmi
Liek možno užívať s jedlom alebo nalačno.

Tehotenstvo a dojčenie
V tehotenstve a v období dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.
Ak ste tehotná alebo sa domnievate, že môžete byť tehotná, oznámte to
lekárovi alebo lekárnikovi skôr, ako začnete užívať Trombex. Ak otehotniete
počas liečby týmto liekom, ihneď sa poraďte s lekárom, pretože užívať
klopidogrel počas tehotenstva sa neodporúča.
Počas užívania Trombexu sa poraďte s lekárom o dojčení svojho dieťaťa.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nie je pravdepodobné, že by užívanie Trombexu mohlo ovplyvňovať schopnosť
viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Trombexu
Trombex obsahuje aktózu.

Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, poraďte sa so svojím
lekárom skôr, ako začnete užívať tento liek.

Trombex obsahuje ricínový olej hydrogenovaný, ktorý môže vyvolať žalúdočné
ťažkosti alebo hnačku.


3. AKO UŽÍVAŤ TROMBEX
/Vždy užívajte Trombex presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste/
/niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika./

Ak pociťujete silnú bolesť v hrudníku (nestabilná angina pectoris alebo
srdcový záchvat), lekár Vám môže jedenkrát na začiatku liečby predpísať
300 mg Trombexu (4 tablety po 75 mg).
Potom, zvyčajná dávka je jedna tableta 75 mg Trombexu denne, užitá
perorálne s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase..

Trombex užívajte tak dlho, ako Vám ho bude predpisovať Váš lekár.

Ak užijete viac Trombexu, ako máte
Navštívte lekára alebo pohotovostné oddelenie najbližšej nemocnice, pretože
hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Trombex
Ak zabudnete na dávku Trombexu a spomeniete si na to v priebehu 12 hodín od
zvyčajného času užívania, vezmite si tabletu ihneď a nasledujúcu dávku
užite vo zvyčajnom čase. Ak si na vynechanú tabletu spomeniete neskôr ako
po 12 hodinách, jednoducho si zoberte až nasledujúcu dávku vo zvyčajnom
čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechané jednotlivé
dávky.

Ak prestanete užívať Trombex
Liečbu neprerušujte. Pred ukončením liečby sa poraďte s lekárom alebo
lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.

4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Trombex môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Ihneď vyhľadajte lekára, ak pociťujete:
• horúčku, známky infekcie alebo nezvyčajnú únavu. Môžu byť prejavom
zriedkavého poklesu počtu niektorých krviniek,
• známky narušenej funkcie pečene, napr. zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), bez ohľadu na to, či sú alebo nie sú spojené s krvácaním, ktoré
sa objavuje pod kožou ako drobné červené bodky a/alebo zmätenosťou, (pozri
časť 2. „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Trombexu“)
• opuch v ústach alebo poruchy kože ako vyrážky alebo svrbenie, pľuzgiere
na koži. Môžu byť známkou alergickej reakcie.

Ako najčastejší vedľajší účinok (postihuje 1 až 10 pacientov zo 100) pri
užívaní klopidogrelu (je to liečivo lieku Trombex) sa uvádza
krvácanie. Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev,
ako modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči. Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do
oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak ste si všimli dlhší čas krvácania pri užívaní Trombexu
Ak sa porežete alebo poraníte, možno bude dlhšie – než obvykle – trvať, kým
Vám prestane tiecť krv. Súvisí to s pôsobením tohto lieku, pretože
predchádza tvorbe krvných zrazenín . Pri menšom poranení, napr. porezaní
sa, pri holení, sa zvyčajne nemusíte znepokojovať. Napriek tomu, ak máte
akékoľvek pochybnosti, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára (pozri časť
2. „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Trombexu“)

Ďalšími vedľajšími účinkami hlásenými pri užívaní klopidogrelu (čo je
liečivo lieku Trombex) sú:

Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100): hnačka,
bolesti brucha, porucha trávenia alebo pálenie záhy.

Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000): bolesti
hlavy, žalúdkový vred, vracanie, nevoľnosť, zápcha, nadmerná tvorba plynov
v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, závraty, pocit štípania a
znížená citlivosť na dotyk.

Zriedkavý vedľajší účinok (postihuje 1 až 10 pacientov z 10 000): závraty
(pocit točenia okolia).

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej než 1 pacienta z 10 000):
Žltačka, silné bolesti brucha spojené s bolesťou chrbta alebo bez nej,
horúčka, ťažkosti s dýchaním občas spojené s kašľom, generalizované
(celkové) alergické reakcie, opuch v ústach, kožné pľuzgiere, kožná
alergia, zápal úst (stomatitída), pokles krvného tlaku, zmätenosť,
halucinácie, bolesť kĺbov, bolesť svalov, poruchy vnímania chuti.

Okrem toho Váš lekár môže zistiť zmeny vo výsledkoch krvných a močových
testov.

/Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak/
/spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej/
/informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo/
/lekárnikovi./


5. AKO UCHOVÁVAŤ TROMBEX

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Trombex po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke
a štítku (po skratke EXP).
Sklenená fľaša:
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Po otvorení uchovávajte pri teplote do 25 °C a užite v priebehu 3 mesiacov.


PVC/PVDC/Aluminium blister:
Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred
vlhkosťou.

Nepoužívajte Trombex, ak spozorujete akýkoľvek viditeľný znak poškodenia
lieku.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Trombex obsahuje
Liečivo je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
hydrogénsíranu).

Ďalšie zložky sú manitol (E421), ricínový olej hydrogenovaný,
mikrokryštalická celulóza, makrogol 6000, nízkosubstituovaná
hydroxypropylcelulóza v jadre tablety a laktóza (mliečny cukor),
hypromelóza (E464), trioktan glycerolu (E1518), oxid titaničitý (E171),
červený oxid železitý (E172)
a karnaubský vosk v obale tablety.

Ako vyzerá Trombex a obsah balenia

Trombex sú ružové, okrúhle, bikonvexné tablety na jednej strane s vrytým
znakom "75" a na druhej strane "1171".Sú dodávané v papierových škatuľkách
obsahujúcich 7, 14, 28, 30, 84, 90 a 100 tabliet v PVC/PVDC/Alumíniových
blistroch, alebo 28, 30, a 90 tabliet vo fľašiach z hnedého skla s bielym
skrutkovacím uzáverom z HDPE a vysušovadlom.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
ZENTIVA, k. s., Praha, Česká republika

Výrobca
ZENTIVA, k. s., Praha, Česká republika
Sanofi Winthrop Industrie, 1 rue de la Vierge, Ambares et Lagrave, 33565
Carbon Blanc cedex, Francúzsko

Tento liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho
priestoru (EHP) pod nasledovnými názvami:
známy aj pod názvom:
Česká republika: Trombex 75 mg potahované tablety
Slovenská republika: Trombex 75 mg filmom obalené tablety
Poľsko: Trombex
Lotyšsko: Trombex 75 mg apvalkot?s tabletes
Litva: Trombex 75 mg plévele dengtos tablet?s
Estónsko: Trombex 75 mg öhukese polümeerikattega tabletid
Maďarsko: Trombex 75 mg filmtabletta
Rumunsko: TROMBEX , 75 mg, comprimate filmate
Bulharsko: ???????? 75 mg ????????? ????????


Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v auguste
2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev.č. 2009/11651
Príloha č.2 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev.č. 2010/03376

Príloha č.1 k rozhodnutiu o zmene v registrácii lieku ev.č. 2010/03533




SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

1. NÁZOV LIEKU

Trombex 75 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOžENIE LIEKU

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
hydrogénsíranu).
Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 3 mg laktózy a 3,3 mg
hydrogenovaného ricínového oleja.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružové, okrúhle, bikonvexné tablety na jednej strane s vrytým znakom "75" a
na druhej strane "1171".


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný u dospelých na prevenciu aterotrombotických
príhod:

• u pacientov po infarkte myokardu (v intervale od niekoľkých dní až do
menej ako 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhode (v
intervale od 7 dní až do menej ako 6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným
periférnym arteriálnym ochorením.

• u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angina
pectoris alebo non Q-infarkt myokardu), vrátane pacientov podrobujúcich sa
zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii
s kyselinou acetylsalicylovou (ASA)
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA
u farmakologicky liečených pacientov vhodných na trombolytickú liečbu.

Podrobnejšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

• Dospelí a starší pacienti

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo
nalačno.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:

- pri akútnom koronárnom syndróme bez elevácie ST segmentu (nestabilná
angina pectoris alebo non Q-infarkt myokardu): liečba klopidogrelom sa má
začínať jednorazovou nasycovacou dávkou 300 mg a potom sa má pokračovať
dávkovaním klopidogrelu 75 mg raz denne (spolu s kyselinou
acetylsalicylovou (ASA) v dávke od 75 mg do 325 mg denne). Vzhľadom na to,
že vyššie dávky ASA boli spojené s vyšším rizikom krvácania, odporúča sa,
aby dávkovanie ASA nepresahovalo 100 mg. Optimálna dĺžka liečby sa
oficiálne nestanovila. Údaje získané z klinických skúšaní podporujú
užívanie klopidogrelu až počas 12 mesiacov, pričom maximálny prospech sa
pozoroval v 3. mesiaci užívania (pozri časť 5.1).
- pri akútnom infarkte myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má
podávať ako jednorazová denná dávka 75 mg s počiatočnou nasycovacou dávkou
300 mg v kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov
starších ako 75 rokov sa klopidogrel má začať podávať bez nasycovacej
dávky. Kombinovaná liečba sa má začínať podľa možnosti čím skôr hneď po
tom, ako sa objavia príznaky, a má trvať najmenej 4 týždne. Prínos
kombinácie klopidogrelu s ASA po období dlhšom ako 4 týždne sa v tomto
nastavení neskúmal (pozri časť 5.1).

• Farmakogenetika
Stav, pri ktorom je CYP2C19 slabým metabolizátorom, je spojený so zníženou
odpoveďou na
klopidogrel. Optimálna dávka pre pomalé metabolizátory ešte nebola
stanovená (pozri časť 5.2).

• Pediatrickí pacienti
Účinnosť a bezpečnosť klopidogrelu u detí a mladistvých sa zatiaľ
nestanovila.

• Poškodenie funkcie obličiek
U pacientov s poškodením funkcie obličiek sú terapeutické skúsenosti
obmedzené (pozri časť 4.4).

• Poškodenie funkcie pečene
U pacientov so stredne závažným ochorením pečene, ktorí môžu mať
hemoragickú diatézu, sú terapeutické skúsenosti obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Ťažké poškodenie funkcie pečene.
Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

/Poruchy krvi a krvácania/
Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických reakcií, musí sa
ihneď zvážiť
vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iných vhodných testov, len čo sa v
priebehu liečby vyskytnú
klinické symptómy svedčiace pre krvácanie (pozri časť 4.8). Podobne ako pri
iných antiagregačných
látkach, klopidogrel sa musí podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným
rizikom krvácania po
úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a
tiež u pacientov, ktorí sú
liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa alebo
nesteroidnými protizápalovými liekmi (non-steroidal anti-inflammatory
drugs; NSAIDs) vrátane Cox-2 inhibítorov. U pacientov sa musia pozorne
vyhľadávať akékoľvek známky
krvácania, vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby
a/alebo po invazívnom
kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie klopidogrelu
s perorálnymi antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvýšiť
intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku nie je nevyhnutné,
musí sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred zákrokom prerušiť. Pacienti musia
informovať lekára a
zubára o užívaní klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom
alebo pred tým, ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas
krvácania, preto sa musí podávať s opatrnosťou pacientom s léziami a s
predispozíciou ku krvácaniu (najmä
gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu).

Pacienti musia byť upozornení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď
samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako zvyčajne a že akékoľvek
nezvyčajné krvácanie
(miesto alebo doba trvania) sa musí hlásiť lekárovi.

/Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)/

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi
zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická
hemolytická anémia sprevádzaná buď neurologickými príznakmi, renálnou
dysfunkciou alebo
horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne smrteľný a vyžaduje si okamžitú
liečbu vrátane
plazmaferézy.

/Nedávna ischemická cievna mozgová príhoda/
Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

/Cytochróm P450 2C19 (CYP2C19)/
Farmakogenetika: Podľa údajov z literatúry sú pacienti s geneticky zníženou
funkciou CYP2C19
vystavení menšiemu systémovému účinku aktívneho metabolitu klopidogrelu a
majú znížené
protidoštičkové odpovede a vo všeobecnosti sú vo vyššej miere vystavení
kardiovaskulárnej príhode
nasledujúcej po infarkte myokardu ako je to u pacientov s normálnou
funkciou CYP2C19 (pozri časť
5.2).

Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by
vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu. Klinická závažnosť tejto
interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť
súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pre zoznam inhibítorov
CYP2C19 pozri časť 4.5, pozri tiež časť 5.2).


/Poruchy obličiek/
Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením
sú nedostatočné.
Klopidogrel sa preto musí používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri
časť 4.2).

/Poruchy pečene/
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú
diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí klopidogrel podávať
opatrne (pozri časť 4.2).

/Pomocné látky/
Trombex obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami
neznášanlivosti galaktózy, deficienciou laktázy alebo malabsorpciou glukózo-
galaktózy nesmú tento liek užívať.
Liek obsahuje hydrogenovaný ricínový olej, ktorý môže vyvolávať žalúdočné
ťažkosti a hnačku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: Súčasné podávanie klopidogrelu s perorálnymi
antikoagulanciami sa neodporúča, pretože môže zvyšovať intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom, ktorí sú liečení inhibítormi
glykoproteínu IIb/IIIa, sa musí klopidogrel podávať s opatrnosťou (pozri
časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP-indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne
nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou
acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to
je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek
tomu sa klopidogrel podával súčasne s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť
5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania
klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval
účinok heparínu na
koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom neovplyvňuje
inhibíciu zrážania
trombocytov indukovanú klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických
interakcií medzi
klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich
súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného užívania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou
alebo bez nej a heparínov sa hodnotila u pacientov s akútnym infarktom
myokardu. Výskyt klinicky
závažného krvácania bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík,
heparínu a ASA (pozri
časť 4.8).

NSAIDs: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých
dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu okultné
gastrointestinálne
krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií zaoberajúcich sa interakciami s
inými NSAID nie je
v súčasnosti jasné, či existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho
krvácania pri všetkých NSAIDs.
Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAIDs vrátane Cox-2 inhibítorov
musí podávať opatrne
(pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:
Keďže sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
pomocou CYP2C19,
predpokladá sa, že použitie liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto enzýmu by
vyústilo do znížených
hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu.. Klinická závažnosť tejto
interakcie je nejasná. Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť
súčasnému používaniu liečiv inhibujúcich CYP2C19 (pozri časti 4.4 a 5.2).

K liečivám inhibujúcim CYP2C19 patria: omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín,
fluoxetín,
moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín,
karbamazepín,
oxkarbamazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy(PPI):
V prierezovej („crossover“) klinickej štúdii sa podával klopidogrel (300 mg
ako úvodná dávka, následne 75 mg/deň) sám a s omeprazolom (80 mg v rovnakom
čase ako klopidogrel) počas piatich dní. Keď sa podával klopidogrel súčasne
s omeprazolom, expozícia aktívneho metabolitu klopigodrelu sa znížila na
45 %(prvý deň) a na 40 % (piaty deň). Pri súčasnom podávaní klopidogrelu
s omeprazolom sa znížila priemerná inhibícia krvného zrážania (IPA)
5 ?M ADP na 39 % (24 hodín) a na 21 % (piaty deň). V ďalšej štúdii sa
ukázalo, že podávanie klopidogrelu a omeprazolu s 12 hodinovým rozdielom
nezabránilo ich interakcii, ktorú vyvoláva inhibičný účinok omeprazolu na
CYP2C19. Predpokladá sa, že esomeprazol vykazuje s klopidogrelom rovnakú
interakciu.

Nekonzistentné údaje o klinických dôsledkoch tejto farmakokineticko (PK) /
farmakodynamickej (PD) interakcie vo vzťahu k závažným kardiovaskulárnym
príhodám boli hlásené aj z observačných aj z klinických štúdií.
Z bezpečnostného hľadiska je potrebné zabrániť súčasnému užívaniu
omeprazolu alebo esomeprazolu (pozri časť 4.4). Nie sú k dispozícii
dostatočné informácie o farmakodynamickej interakcii klopidogrelu
a ostatných inhibítorov protónovej pumpy.
Neexistuje dôkaz o tom, či iné
liečivá, ktoré znižujú kyslosť žalúdočnej šťavy, ako napr. H2 blokátory
(okrem cimetidínu, ktorý je CYP2C19 inhibítor) alebo antacidá, zasahujú do
protidoštičkového pôsobenia klopidogrelu.

Iné súčasne podávané lieky:
Uskutočnilo sa viacero klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel podával
súčasne s inými liekmi. Ich cieľom bolo zistiť možné farmakodynamické
a farmakokinetické interakcie. Ak sa klopidogrel podával súčasne s
atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín,
nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Súčasné podávanie fenobarbitalu alebo estrogénu farmakodynamické vlastnosti
klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila.
Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že
karboxylovaný metabolit
klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže
potenciálne viesť k zvýšeniu
plazmatickej hladiny takých liečiv, ako napríklad fenytoín, tolbutamid a
NSAIDs, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na
to, že fenytoín
a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neboli vykonané
štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa
bežne podávajú pacientom
s aterotrombotickým ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických
štúdií s klopidogrelom súčasne
však užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká, betablokátory,
ACEI, blokátory kalciových
kanálov, liečivá na zníženie hladiny cholesterolu, koronárne
vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká, substitučnú hormonálnu terapiu a antagonisty
GPIIb/III bez toho, aby sa
objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Vzhľadom na to, že nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o vystavení sa
účinkom klopidogrelu počas tehotenstva, v rámci bezpečnostných opatrení sa
jeho užívanie v tehotenstve neodporúča.

Štúdie na zvieratách nepoukazujú na priame či nepriame škodlivé účinky na
priebeh gravidity, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj
(pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka.
V rámci bezpečnostných opatrení sa počas liečby Trombexom nemá v dojčení
pokračovať.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiaden alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu sa hodnotila u viac než 42 000
účastníkov klinických štúdií, vrátane vyše 9 000 pacientov liečených jeden
rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce reakcie, ktoré sa pozorovali
v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT, sú komentované nižšie. V štúdii
CAPRIE bol klopidogrel v dávke 75 mg denne vcelku porovnateľný s ASA
v dávke 325 mg denne bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu pacienta. Okrem
skúseností z klinických štúdií boli nežiaduce reakcie hlásené tiež
spontánne.

Krvácanie je najčastejšie hlásenou reakciou v klinických štúdiách aj
v sledovaní po uvedení lieku na trh, pričom najviac prípadov sa zaznamenalo
počas prvého mesiaca liečby.

V štúdii CAPRIE bola u pacientov liečených buď klopidogrelom alebo ASA
celková incidencia akéhokoľvek druhu krvácania 9,3 %. Výskyt závažných
prípadov krvácania bol 1,4 % pri klopidogrele a 1,6 % pri ASA.

V štúdii CURE miera výskytu klinicky závažného krvácania pri kombinácii
klopidogrel + ASA závisela od veľkosti dávky ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100 -
200 mg: 3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), takisto ako aj pri kombinácii placebo +
ASA (< 100 mg: 2,0 %; 100 - 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %) miera výskytu
klinicky závažného krvácania závisela od veľkosti dávky ASA.

Riziko krvácania (život ohrozujúceho, klinicky závažného, klinicky
nezávažného, iného krvácania) v priebehu klinického skúšania pokleslo: 0 -
1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1 - 3 mesiace (klopidogrel:
4,5 %; placebo: 2,3 %), 3 - 6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6
%), 6 - 9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9 - 12 mesiacov
(klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0%).
V priebehu 7 dní po vykonaní premosťujúcej operácie v koronárnom riečisku
(bypass) u pacientov, ktorí pozastavili liečbu klopidogrelom viac ako 5 dní
pred chirurgickým zákrokom, sa pri kombinácii klopidogrel + ASA
nezaznamenal neprimeraný nárast klinicky závažného krvácania (4,4 %
klopidogrel + ASA vs. 5,3 % placebo + ASA). U pacientov, ktorí pokračovali
v liečbe v priebehu 5 dní pred vykonaním koronárneho bypassu, bola miera
výskytu 9,6 % pri kombinácii klopidogrel + ASA, kým pri kombinácii placebo
+ ASA to bolo 6,3 %.

V štúdii CLARITY sa zaznamenal celkový nárast krvácania v skupine liečenej
kombináciou klopidogrel + ASA (17,4 %) vs. skupina s kombináciou placebo +
ASA (12,9 %). Incidencia klinicky závažného krvácania bola medzi týmito
skupinami podobná (1,3 % pri kombinácii klopidogrel + ASA vs. 1,1 % pri
kombinácii placebo + ASA). Tieto zistenia boli konzistentné s výsledkami
získanými zo všetkých podskupín pacientov, definovaných základnými
charakteristikami pred liečbou (východiskový stav), a typom fibrinolytickej
alebo heparínovej terapie.

V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho klinicky závažného
krvácania alebo cerebrálneho krvácania nízka a podobná v oboch skupinách
(0,6 % pri kombinácii klopidogrel + ASA vs. 0,5 % pri kombinácii placebo +
ASA).

Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických štúdií alebo boli
spontánne hlásené, sú uvedené v tabuľke nižšie. Ich častosť je definovaná
pomocou nasledujúcej konvencie: časté (( 1/100 až < 1/10); menej časté ((
1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (( 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000). V rámci jednotlivej triedy orgánových systémov sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé |
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi a| |trombocytopéni|neutropénia, |trombotická |
| | |a, |vrátane |trombocytopenick|
|lymfatického | |leukopénia, |závažnej |á purpura (TTP) |
|systému | |eozinofília |neutropénie |(pozri časť |
| | | | |4.4), aplastická|
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza, |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia,|
| | | | |granulocytopénia|
| | | | |, anémia |
|Poruchy | | | |sérová choroba, |
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |intrakraniálne| |poruchy vnímania|
|nervového | |krvácanie | |chuti |
|systému | |(boli hlásené | | |
| | |niektoré | | |
| | |prípady s | | |
| | |fatálnym | | |
| | |záverom), | | |
| | |bolesti hlavy,| | |
| | |parestézie, | | |
| | |závraty | | |
|Poruchy oka | |krvácanie do | | |
| | |oka | | |
| | |(konjunktiváln| | |
| | |e, okulárne, | | |
| | |retinálne) | | |
|Poruchy ucha a| | |vertigo | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |hematóm | | |vážna hemorágia,|
| | | | |hemorágia z |
| | | | |operačných rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |krvácanie| | |krvácanie z |
|dýchacej |z nosa | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemorágia), |
| | | | |bronchospazmus, |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |gastroint|vred žalúdka a|retroperitone|gastrointestinál|
|gastrointestin|estinálna|dvanástnika, |álna |na a |
|álneho traktu |hemorágia|gastritída, |hemorágia |retroperitoneáln|
| |, hnačka,|vracanie, | |a hemorágia s |
| |bolesti |nauzea, | |fatálnym |
| |brucha, |zápcha, | |záverom, |
| |dyspepsia|flatulencia | |pankreatitída, |
| | | | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej alebo|
| | | | |lymfocytovej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene| | | |akútne zlyhanie |
|a žlčových | | | |pečene, |
|ciest | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |výsledky testov |
| | | | |funkcie pečene |
|Poruchy kože a|podliatin|vyrážky, | |bulózna |
|podkožného |y |pruritus, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie do | |(toxická |
| | |kože (purpura)| |epidermálna |
| | | | |nekrolýza, |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózne |
| | | | |vyrážky, |
| | | | |žihľavka, ekzém,|
| | | | |lichen planus |
|Poruchy | | | |kostrovo-svalové|
|kostrovej a | | | |krvácanie |
|svalovej | | | |(hemartróza), |
|sústavy a | | | |artritída, |
|spojivového | | | |artralgia, |
|tkaniva | | | |myalgia |
|Poruchy | |hematúria | |glomerulonefrití|
|obličiek a | | | |da, zvýšené |
|močových ciest| | | |hodnoty |
| | | | |kreatinínu v |
| | | | |krvi |
|Celkové |krvácanie| | |horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie v |vpichu | | | |
|mieste podania| | | | |
|Laboratórne a | |predĺženie | | |
|funkčné | |času | | |
|vyšetrenia | |krvácania, | | |
| | |znížený počet | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |znížený počet | | |
| | |trombocytov | | |


4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následným komplikáciám z krvácania. Ak sa spozoruje krvácanie, treba
zvážiť vhodnú terapiu. Nie je známe žiadne antidotum voči farmakologickej
aktivite klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia predĺženého času
krvácania, účinky klopidogrelu môže kompenzovať transfúzia trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov, s výnimkou
heparínu
ATC kód: BO1AC04.
Klopidogrel je neaktívna forma, ktorej jeden z metabolitov je inhibítorom
agregácie krvných doštičiek.
Aby vznikol aktívny metabolit inhibujúci agregáciu krvných doštičiek, musí
sa klopidogrel
metabolizovať enzýmami CYP450. Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne
inhibuje väzbu
adenozín-difosfátu (ADP) na jeho P2Y12 receptory na povrchu krvných
doštičiek a následnú ADP sprostredkovanú aktiváciu GPIIb/IIIa komplexu, čím
inhibuje agregáciu trombocytov. Kvôli
ireverzibilnej väzbe sú nechránené krvné doštičky po celú dobu svojho
prežívania (približne 7-10 dní)
inaktivované a normalizácia doštičkových funkcií je viazaná na rýchlosť
obnovy populácie
trombocytov. Agregácia krvných doštičiek indukovaná inými agonistami ako
ADP je tiež inhibovaná
blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie krvných doštičiek.

Vzhľadom na to, že aktívny metabolit sa tvorí enzýmami CYP450, z ktorých
niektoré sú polymorfné
alebo sú inhibované inými liečivami, nemusí byť inhibícia krvných doštičiek
u všetkých pacientov
dostatočná.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-
indukovanej agregácie
trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie rovnovážneho stavu
medzi tretím až
siedmym dňom. Priemerná hodnota inhibície pozorovaná pri dávke 75 mg na deň
sa po dosiahnutí
rovnovážneho stavu pohybovala medzi 40-60%. Agregácia trombocytov a čas
krvácania zvyčajne
postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia
liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito -zaslepených
štúdiách zahŕňajúcich viac
ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa klopidogrel porovnával s ASA a v
štúdiách CURE,
CLARITY a COMMIT sa klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli
podávané
v kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo
diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym
infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou náhlou cievnou mozgovou
príhodou (7 dní až 6
mesiacov) alebo diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO).
Pacienti boli náhodne
zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a
boli sledovaní od 1
do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po infarkte myokardu užívala ASA
počas prvých dní po
akútnom infarkte myokardu.
V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný
ukazovateľ infarkt myokardu, ischemická náhla cievna mozgová príhoda a smrť
v dôsledku cievnych
príčin). Bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020
príhod v skupine ASA
(zníženie relatívneho rizika (RRR) 8,7% [95% CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045),
čo zodpovedá ďalším 10
novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000
pacientov liečených
počas 2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny
ukazovateľ, neukázala
výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).


Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky
významný pri p = 0,003) u
pacientov zaradených na základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu)
(RRR = 23,7%; CI:
8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou
príhodou (RRR = 7,3%; CI: -5,7 až 18,7; p = 0,258). U pacientov, ktorí boli
zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno prekonaného infarktu
myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale tento rozdiel nebol
štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0%; CI: -22,5 až 11,7; p = 0,639).
V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos klopidogrelu u
pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ?75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách,
nie je jasné, či sú rozdiely v znížení relatívneho rizika v podskupinách
kvalifikovaných podľa príhody
skutočné alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zaradených 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST
segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q infarkt myokardu) a u
ktorých sa prejavil v
priebehu 24 hodín začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy
svedčiace pre ischémiu.
Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou ischémiou
alebo na základe
minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt myokardiálnych enzýmov alebo
troponínu I alebo T nad
horný limit. Pacienti boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej
klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, N=6 259) alebo do skupiny
užívajúcej placebo (N=6
303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii podávaná ASA (75-325 mg
jedenkrát denne) a iná
štandardná liečba. Dĺžka liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6%)
pacientov dostávalo
sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90%
pacientov dostávalo heparíny a
relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a placeba
významne ovplyvnený
sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne
sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna
mozgová príhoda] bol 582
(9,3%) v skupine liečenej klopidogrelom a 719 (11,4%) v skupine liečenej
placebom, v skupine
liečenej klopidogrelom sa dosiahlo 20% zníženie relatívneho rizika (95% CI
z 10% -28%; p =
0,00009), (v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika
17%, 29% zníženie sa
dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu koronárnu
angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10% keď sa
podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (CABG). Relatívne riziko vzniku
nových kardiovaskulárnych príhod (primárny ukazovateľ) sa počas 0-
1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie znížilo o 22% (CI:8,6;
33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4)
4% (CI:-26,9; 26,7), 6% (CI: -33,5; 34,3) a 14% (CI: -31,6; 44,2). Prínos
pozorovaný v skupine
užívajúcej klopidogrel+ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej
nezvyšoval, zatiaľ čo riziko
hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE sa spájalo s poklesom nutnosti podávania
trombolytickej terapie
(RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) a GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR % 18,2%; CI:
6,5%, 28,3%).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny
ukazovateľ (KV smrť,
IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia), bol v skupine
liečenej klopidogrelom
1 035 (16,5%) a v skupine liečenej placebom 1 187 (18,8%); v skupine
liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14% (95% CI z 6% -21%, p = 0,0005). Tento prínos
bol dosiahnutý hlavne
vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu IM [287 (4,6%) v skupine
liečenej klopidogrelom a 363
(5,8%) v skupine liečenej placebom]. Nepozoroval sa žiadny vplyv na výskyt
opakovanej
hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.


Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s
nestabilnou angínou
pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s nízkym až vysokým
rizikom, s diabetes, s
potrebou revaskularizácie, rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) sa zhodovali
s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17% z celkového
počtu v štúdii CURE),
ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE) ukázali, že klopidogrel v
porovnaní s placebom
preukázal významné 26,2% RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech
klopidogrelu pre združený
primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež
významné 23,9% RRR pre
druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová
príhoda alebo refraktérna
ischémia). Okrem toho, bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine
pacientov nevyvolal
žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s
celkovými výsledkami
štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej
akútnej a dlhotrvajúcej
kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad heparín/LMWH, antagonisty
GPIIb/IIIa, lieky znižujúce
hladinu lipidov, betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu
bola pozorovaná nezávisle
od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST
segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených
štúdiách CLARITY
a COMMIT.

V štúdii CLARITY sa zúčastnilo 3491 pacientov so začiatkom infarktu
myokardu s eleváciou ST
do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu. Pacienti dostávali
klopidogrel (nasycovacia dávka
300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=1752) alebo placebo
(n=1739), v obidvoch
skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola
podávaná dávka od 75 do
162 mg/deň), fybrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti pokračovali
v liečbe 30 dní.
Primárny cieľový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie
spôsobujúcej infarkt na
angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred
koronárnou
angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia, bol primárny
cieľový ukazovateľ smrť
alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z
nemocnice. Populácia pacientov
zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ? 65 rokov. Z celkového počtu 99,7%
pacientov dostávalo
fybrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7%, bez fibrínovej
špecificity: 31,1%), 89,5% heparín,
78,7% beta-blokátory, 54,7% ACE inhibítory a 63% statíny.

Pätnásť percent (15,0%) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7% v
skupine s placebom dosiahlo
primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7% redukciu absolútneho
rizika a 36% redukciu
relatívneho rizika v prospech klopidogrelu (95% CI: 24,47%; p < 0,001),
hlavne týkajúcej sa redukcie
okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný vo
všetkých vopred definovaných
podskupinách vrátane veku a pohlavia pacientov, lokalizácie infarktu, typu
použitého fybrinolytika
alebo heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom
príznakov
suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST
elevácia, ST depresia alebo
blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n=22
961) alebo placebo
(n=22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do
prepustenia z nemocnice.
Primárne cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt
reinfarktu, náhla cievna
mozgová príhoda, alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8% žien, 58,4% pacientov
? 60 rokov (26% ? 70
rokov) a 54,5% pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z
akejkoľvek príčiny o 7% (p =
0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie reinfarktu, náhlej cievnej
mozgovej príhody alebo smrti
o 9% (p=0,002), čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5% a 0,9%. Tento prínos
bol konzistentný
v celom rozsahu veku, pohlavia s fibrinolytikami alebo bez nich a bol
pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Klopidogrel sa po jednorazovej a opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg
rýchlo absorbuje. Priemerné vrcholové hladiny nezmeneného klopidogrelu v
plazme (približne 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorazovej 75 mg perorálnej dávke)
sa dosahujú približne 45 min po požití dávky. Na základe merania
vylučovania metabolitov klopidogrelu močom absorpcia predstavuje minimálne
50 %.

Distribúcia
Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci (neaktívny) metabolit sa in vitro
reverzibilne viažu na proteíny
ľudskej plazmy (98% a 94%, v uvedenom poradí). Väzba je in vitro v širokom
koncentračnom rozsahu
nesaturovateľná.

Metabolizmus
Klopidogrel je extenzívne metabolizovaný v pečeni . In vitro a in vivo sa
klopidogrel metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jedna
sprostredkovaná esterázami a vedúca k hydrolýze na
neaktívny derivát kyseliny karboxylovej (85 % cirkulujúcich metabolitov) a
jedna sprostredkovaná
cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv metabolizuje na prechodný
metabolit 2-oxo-klopidogrel.
Následný metabolizmus prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vyúsťuje do
vzniku aktívneho
metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. /In vitro/ je táto metabolická
dráha sprostredkovaná
enzýmami CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktívny tiolový metabolit, ktorý
bol izolovaný
/in vitro/, sa rýchlo a ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek a
tak inhibuje agregáciu
trombocytov.

Eliminácia
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne
50% klopidogrelu
vylúčeného močom a približne 46% stolicou počas 120 hodín po podaní dávky.
Po jednorazovej
perorálnej 75 mg dávke je polčas klopidogrelu približne 6 hodín. Po
jednorazovom a opakovanom
podaní bol eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho (neaktívneho)
metabolitu 8 hodín.

Farmakogenetika
Klopidogrel aktivuje niekoľko polymorfných enzýmov CYP450. Pri tvorbe
aktívneho metabolitu
a prechodného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu sa vyžaduje CYP2C19.
Farmakokinetika aktívneho
metabolitu klopidogrelu a protidoštičkový účinok, zisťované /ex vivo/
skúškami agregácie doštičiek, sa
líšia podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 je zodpovedná za plne funkčný
metabolizmus,
kým alely CYP2C192 a CYP2C193 sú zodpovedné za znížený metabolizmus.
Alely CYP2C19*2
a CYP2C19*3 sú zodpovedné za 85 % zredukovanej funkcie aliel u bielej rasy
a 99 % u ázijskej rasy.
K ďalším alelám, ktoré sa spájajú so zníženým metabolizmom patria
CYP2C194, 5, 6, 7 a *8 ale
tieto sa v celkovej populácii vyskytujú menej často. Uverejnené frekvencie
pre časté fenotypy
a genotypy CYP2C19 sú v nižšie uvedenej tabuľke.

Frekvencia fenotypu a genotypu CYP2C19


| |Frekvencia (%) |
| |Biela |Čierna |Žltá |
| |rasa |rasa |rasa |
| |(n=1356)|(n=966)|(n=573|
|Extenzívny metabolizmus: |74 |66 |38 |
|CYP2C191/1 | | | |
|Intermediálny |26 |29 |50 |
|metabolizmus: | | | |
|CYP2C191/2 | | | |
|Pomalý metabolizmus: |2 |4 |14 |
|CYP2C192/2, 2/3 or | | | |
|3/3 | | | |

Doposiaľ bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho metabolitu
klopidogrelu
hodnotený u 227 osôb zo 7 publikovaných štúdií. Znížený CYP2C19
metabolizmus viedol k poklesu
Cmax a AUC aktívneho metabolitu o 30 – 50 % u intermediálnych a pomalých
metabolizátorov po
300 mg alebo 600 mg nasycovacích dávkach a 75 mg udržiavacích dávkach.
Nižšia expozícia
aktívneho metabolitu má za následok menšiu inhibíciu krvných doštičiek
alebo ich vyššiu reziduálnu
reaktivitu. Znížené protidoštičkové odpovede na klopidogrel boli doposiaľ
popísané pre intermediálne
a pomalé metabolizátory v 21 hlásených štúdiách, ktoré zahŕňali 4520 osôb.
V závislosti od metódy
použitej na vyhodnotenie odpovede je relatívny rozdiel v protidoštičkovej
odpovedi medzi
jednotlivými skupinami genotypov naprieč štúdiami rôzny, ale zvyčajne je
väčší ako 30 %.

Súvislosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bolá
vyhodnotená v 2 post
hoc analýzach klinických štúdií (podštúdie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38
[n=1 477]) a v 5
kohortných štúdiách (celkovo n=6 489). V štúdii CLARITY a v jednej z
kohortných štúdií (n=765;
Trenk) sa výskyt kardiovaskulárnych príhod súvisiaci s genotypom výrazne
nelíšil. V štúdii TRITONTIMI 38 a v 3 kohortných štúdiách (n=3 516; Collet,
Sibbing, Giusti) sa u pacientov so stavom zhoršeného metabolizátora
(kombinácia intermediálneho a pomalého) vyskytovali kardiovaskulárne
príhody (smrť, infarkt myokardu a mŕtvica) alebo trombóza stentu vo vyššej
miere v porovnaní s extenzívnymi metabolizátormi. V piatej kohortnej štúdii
(n=2 208; Simon) sa pozoroval zvýšený výskyt príhod iba u pomalých
metabolizátorov.

Farmakogenetické testy môžu identifikovať genotypy súvisiace s variabilitou
aktivity CYP2C19.

Môžu existovať genetické alternatívy iných enzýmov CYP450 so schopnosťou
ovplyvniť tvorbu
aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Osobitné skupiny populácie

U týchto osobitných skupín populácií nie je známa farmakokinetika aktívneho
metabolitu
klopidogrelu.

/Poškodenie funkcie obličiek/
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, u pacientov s ťažkou
poruchou funkcie
obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia ADP-
indukovanej agregácie
trombocytov nižšia (25%) v porovnaní so zdravými jedincami, avšak
predĺženie doby krvácania bolo
podobné ako u zdravých jedincov užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem
toho bola klinická
znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

/Poškodenie funkcie pečene/
Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne počas 10 dní u
pacientov so závažným
poškodením pečene bola inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov
podobná tej, ktorá bola
pozorovaná u zdravých jedincov. Priemerné predĺženie doby krvácania bolo
tiež v obidvoch skupinách
podobné.

/Rasa/
Prevalencia CYP2C19 aliel, ktorá vyúsťuje do intermediálneho a pomalého
CYP2C19 metabolizmu sa
líši podľa rasy/etnickej príslušnosti (pozri Farmakogenetika). Z literatúry
je dostupné obmedzené
množstvo údajov o ázijskej populácii, aby sa vyhodnotil klinický dosah
genotypu tohto cytochrómu na
klinický výsledok príhod.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli
zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke predstavujúcej
najmenej 25 násobok
expozície pozorovanej u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom
účinku na pečeňové
enzýmy zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí
užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy. Pri veľmi vysokých dávkach
klopidogrelu sa u potkanov a paviánov bola hlásená slabá žalúdočná
znášanlivosť (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom
počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok
expozície pozorovanej
u ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in vivo/
štúdiách. Nepreukázala sa žiadna
genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny
potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri podávaní dojčiacim potkanom
spôsobil klopidogrel
nevýrazné spomalenie vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie
uskutočnené
s rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do
materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné vylúčiť možný priamy účinok
(mierna toxicita), ako
aj nepriamy účinok (nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Manitol (E421)
Makrogol 6000
Mikrokryštalická celulóza Ricínový olej hydrogenovaný
Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza
Obal:
Hypromelóza (E464)
Laktóza
Trioktan glycerolu (E1518)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E172)
Karnaubský vosk


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Sklenená fľaša:
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.
Pri používaní stabilita lieku vo fľaši: 3 mesiace pri uchovávaní pri
teplote do 25 °C

PVC/PVDC/Aluminium blister:
Uchovávajte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred
vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
1. Fľaša z hnedého skla s bielym skrutkovacím uzáverom z HDPE
a vysušovadlom.
Veľkosť balenia: 28, 30 alebo 90 filmom obalených tabliet
2. PVC/PVDC/Aluminium blister:
Veľkosť balenia: 7, 14, 28, 30, 84, 90, 100 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.


6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade
s miestnymi požiadavkami.


7. DRžITEľ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k. s.
Praha
Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0254/09-S


9. Dátum prvej registrácie / predĺženia registrácie
20.4.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
August 2010