Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2108/08229


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Tuxedon 75 mg
filmom obalené tablety

klopidogrel

Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste
si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácií pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Tuxedon a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Tuxedon
3. Ako užívať Tuxedon
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať Tuxedon
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE TUXEDON A NA ČO SA POUŽÍVA

Tuxedon patrí do skupiny liekov nazývaných antiagregačné (protidoštičkové)
lieky. Krvné doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené
alebo biele krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi zhlukujú. Tomuto
zhlukovaniu bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť vytvorenia
krvnej zrazeniny (tento proces sa volá trombóza).

Tuxedon sa používa na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombov),
ktoré sa formujú v skôrnatených cievach (artériách), proces známy ako
aterotrombóza, ktorý môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad
náhla cievna mozgová príhoda, srdcový záchvat alebo smrť).

Tuxedon Vám bol predpísaný ako ochrana pred vytvorením krvných zrazenín a
na zníženie rizika výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:

- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- ste prekonali infarkt myokardu, náhlu cievnu mozgovú príhodu alebo máte
ochorenie periférnych artérií alebo
- ste mali závažný typ bolesti na hrudníku, ktorý je známy ako „nestabilná
angína pektoris“ alebo ste prekonali "infarkt myokardu" (srdcový
záchvat). Na liečbu týchto ťažkostí môže Váš lekár zaviesť do upchatej
alebo zúženej tepny stent (tenké duté teliesko) na znovuobnovenie
účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám má predpísať aj kyselinu
acetylsalicylovú (látku, ktorá je súčasťou mnohých liekov a používa sa
na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na predchádzanie
tvorby krvných zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE TUXEDON

Neužívajte Tuxedon
- keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo na ktorúkoľvek z
ďalších zložiek obsiahnutú v Tuxedone,
- keď trpíte na choroby momentálne spôsobujúce krvácanie, napríklad ak
máte žalúdočné vredy alebo krvácanie do mozgu,
- keď trpíte ťažkou chorobou pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás niečo z toho týka, alebo ak máte o tom
pochybnosti, konzultujte to so svojím lekárom pred tým, než začnete užívať
Tuxedon.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tuxedonu
Ak sa na Vás vzťahuje niektorá z nasledujúcich situácií, musíte o tom
informovať lekára predtým ako začnete užívať Tuxedon:
• keď máte riziko krvácania, ako napríklad:
- ochorenia, pri ktorých je vyššie riziko vnútorného krvácania (žalúdočné
vredy),
- keď máte ochorenia krvi, ktoré zvyšujú náchylnosť k vnútornému krvácaniu
(krvácanie do tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela),
- keď ste nedávno boli vážne zranený,
- keď ste nedávno podstúpili chirurgický zákrok (vrátane zubného),
- keď máte v najbližších siedmych dňoch naplánovaný chirurgický zákrok
(vrátane zubného),
• keď počas posledných siedmych dní vznikla vo Vašej mozgovej tepne
zrazenina (mozgová
príhoda vzniknutá na podklade nedokrvenia),
• keď užívate iné lieky (pozri "Užívanie iných liekov"),
• keď trpíte poruchou funkcie obličiek alebo pečene.

Počas užívania Tuxedonu:
• Pred plánovaným chirurgickým zákrokom (aj zubným) by ste mali povedať
Vášmu lekárovi, že užívate Tuxedon.
• Ihneď ako sa u Vás vyvinie zdravotný stav, ktorý zahŕňa horúčku, modriny
pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako nezreteľné červené bodky s
nevysvetliteľnou extrémnou únavou alebo bez nej, zmätenosť, zožltnutie
pokožky alebo očí (žltačka) (pozri „Možné vedľajšie účinky), oznámte to
Vášmu lekárovi.
• Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu
dlhšie ako zvyčajne. Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto
lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo
poranenie pri holení Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak sa
znepokojujete kvôli krvácaniu, mali by ste bezodkladne kontaktovať Vášho
lekára (pozri „Možné vedľajšie účinky“).
• Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenie krvi.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v časti „Možné
vedľajšie účinky“ tejto písomnej informácie pre používateľov, povedzte to
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.


Tuxedon nie je určený deťom a dospievajúcim.

Užívanie iných liekov
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať užívanie Tuxedonu a naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím oznámte to
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Neodporúča sa súčasne s Tuxedonom užívať perorálne antikoagulanciá (lieky
na zníženie zrážanlivosti krvi).

Osobitne by ste mali informovať svojho lekára v prípade, že užívate
nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sa zvyčajne podávajú na zmiernenie
bolesti a/alebo zápalov svalov a kĺbov a tiež v prípade, ak užívate heparín
alebo iné lieky na zníženie zrážanlivosti krvi.

Ak ste zažili závažnú bolesť na hrudníku (nestabilná angína alebo srdcový
záchvat), môžu Vám Tuxedon predpísať v kombinácii s kyselinou
acetylsalicylovou, látkou prítomnou v mnohých liekoch, používaných na
zmiernenie bolesti a zníženie horúčky. Príležitostné užívanie kyseliny
acetylsalicylovej (nie viac ako 1 000 mg v priebehu 24 hodín) by vo
všeobecnosti nemalo spôsobiť žiadny problém, ale pri dlhodobom užívaní za
iných okolností by ste sa mali poradiť so svojím lekárom.

Užívanie Tuxedonu s jedlom a nápojmi
Tuxedon sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek.

Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že ste tehotná musíte upozorniť svojho
lekára alebo lekárnika ešte pred užívaním Tuxedonu. Ak otehotniete počas
užívania Tuxedonu, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas
tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate Tuxedon, poraďte sa o dojčení dieťaťa so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Tuxedon neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť motorové vozidlo alebo obsluhovať
stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Tuxedonu

Tuxedon obsahuje laktózu. Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré
cukry, kontaktujte svojho lekára predtým, ako začnete užívať tento liek.


3. AKO UŽÍVAŤ TUXEDON

Vždy užívajte Tuxedon presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istí, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Zvyčajná dávka je jedna 75 mg tableta Tuxedonu denne užívaná perorálne s
jedlom alebo bez jedla každý deň v rovnaký čas.
Navyše, ak ste mali ťažkú bolesť v hrudi (nestabilná angína pektoris alebo
srdcový infarkt), Váš lekár Vám môže predpísať 300 mg Tuxedonu (štyri 75 mg
tablety) ako jednorazovú dávku na začiatku liečby.
Potom je zvyčajná dávka jedna tableta 75 mg Tuxedonu denne, užitá ústami s
jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.

Tuxedon by ste mali užívať tak dlho, ako Vám ho Váš lekár bude predpisovať.

Ak užijete viac Tuxedonu, ako máte
Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie
najbližšej nemocnice, pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť Tuxedon
Ak zabudnete užiť dávku Tuxedonu, a spomeniete si počas nasledujúcich 12
hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď a nasledujúcu dávku
užite v zvyčajnom čase.
Ak si spomeniete, že ste zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite
až nasledujúcu dávku v zvyčajnom čase. Neužívajte dvojitú dávku, aby ste
nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Tuxedon
Nezastavujte liečbu. Pred prerušením skontaktujte svojho lekára alebo
lekárnika.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


3. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Tuxedon môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého.

Okamžite sa skontaktujte so svojím lekárom, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo extrémnej únavy. Môžu byť dôsledkom
zriedkavého
zníženia počtu niektorých krviniek.
- príznaky pečeňových problémov ako je zožltnutie kože a/alebo očí
(žltačka), či už spojené s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou
ako červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenosťou (pozri „Buďte
zvlášť opatrní pri užívaní Tuxedonu“).
- opuch v ústach alebo poruchy kože, ako napr. vyrážky a svrbenie,
pľuzgiere na koži. Tieto môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (postihuje 1 až 10 pacientov zo 100)
hláseným s klopidogrelom je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, ako
modriny, podliatiny (nezvyčajné krvácanie alebo podliatiny pod kožou),
krvácanie z nosa, krv v moči.
Zriedkavo bolo zaznamenané tiež krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie,
krvácanie do pľúc alebo do kĺbov.

Ak pri užívaní Tuxedonu dlhšiu dobu krvácate
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Predĺžené krvácanie súvisí so spôsobom účinku tohto lieku,
pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo poranenie
pri holení, Vás zvyčajne nemusí znepokojovať. Napriek tomu, ak sa kvôli
svojmu krvácaniu znepokojujete, musíte okamžite kontaktovať Vášho lekára
(pozri „Buďte zvlášť opatrní pri užívaní Tuxedonu“).

Ďalšie vedľajšie účinky zaznamenané v súvislosti s klopidogrelom sú:

/Časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov zo 100):/
hnačka, bolesť brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.


/Menej časté vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 1 000):/
bolesť hlavy, žalúdočné vredy, vracanie, pocity na vracanie, zápcha,
nadmerná plynatosť v žalúdku alebo črevách, vyrážky, svrbenie, točenie
hlavy, abnormálna citlivosť pri dotyku.

/Zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú 1 až 10 pacientov z 10 000):/
závrat.

/Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky (postihujú menej ako 1 pacienta z 10 000):/
žltačka; ťažká bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez nej;
horúčka, ťažkosti s dýchaním niekedy spojené s kašľom; generalizované
alergické reakcie; opuch v ústach; pľuzgiere na koži; kožná alergia; zápal
sliznice ústnej dutiny (stomatitída); pokles krvného tlaku; zmätenosť;
halucinácie; bolesti kĺbov; bolesti svalov; poruchy chuti.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moča.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ TUXEDON

Uschovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neskladujte pri teplote vyššej ako 30 °C.
Skladujte v pôvodnom balení kvôli ochrane pred vlhkosťou.

Neužívajte Tuxedon po dátume exspirácie (EXP) uvedenom na blistroch a obale
(krabičke). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň uvedeného mesiaca.

Neužívajte Tuxedon, ak vidíte nejakú známku poškodenia obalu.

Lieky sa nemajú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom.
Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už
nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Tuxedon obsahuje

Liečivom je klopidogrel. Každá tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo
forme besilátu).

Ostatné zložky sú:

/Jadro tablety:/
hydrolyzát kukuričného škrobu,
mikrokryštalická celulóza,
krospovidón typ A,
bezvodý koloidný oxid kremičitý,
kyselina stearová, typ 50.

/Obalový film:/
karnaubský vosk,
laktóza,
hypromelóza (E464),
oxid titaničitý (E171),
triacetín (E1518),
oxid železitý červený (E172).

Ako vyzerá Tuxedon a obsah balenia
Tuxedon filmom obalené tablety sú ružové, okrúhle, obojstranne vypuklé,
filmom obalené tablety so ´75´ vyrazeným na jednej strane a priemerom
približne 8,3 mm.

Tuxedon je dostupný v baleniach po 28 a 84 filmom obalených tabliet.

Nie všetky balenia musia byť uvedené na trhu.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľská republika.

Výrobca:
Specifar S.A. 1, 28 Octovriou str.123 51 Ag. Varvara Athens, Grécko.
ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľská republika.

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

UK: TUXEDON 75 mg Film coated tablets
BG: TUXEDON 75 mg Film coated tablets
CZ: TUXEDON 75 mg
HU: TUXEDON 75 mg Film coated tablets
PL: TUXEDON
RO: TUXEDON 75 mg Film coated tablets
SK: TUXEDON 75 mg

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v októbri
2009.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku




Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku ev. č.: 2108/08229

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU



1. NÁZOV LIEKU

Tuxedon 75 mg
filmom obalené tablety

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
besilátu).
Pomocná látka: každá tableta obsahuje 2,80 mg monohydrátu laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta

Ružové, okrúhle, bikonvexné tablety na jednej strane s vrytým znakom ´75´
a s priemerom približne 8,3 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u
dospelých:

• u pacientov, ktorí utrpeli infarkt myokardu (časový interval začiatku
liečby je od niekoľkých dní až do 35 dní), po ischemickej náhlej cievnej
mozgovej príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní do menej ako
6 mesiacov) alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

• u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angina
pectoris alebo infarkt myokardu bez Q vlny), vrátane pacientov podrobených
zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v kombinácii s
kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA u
farmakologicky
liečených pacientov vhodných pre trombolytickú liečbu.

Ďalšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

• Dospelí a pacienti vo vyššom veku

Klopidogrel sa má užívať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo bez
jedla.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angina
pectoris alebo infarkt myokardu bez Q vlny): liečba klopidogrelom sa má
začať jednou počiatočnou nasycovacou dávkou 300 mg, s následným podávaním
klopidogrelu v dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou
acetylsalicylovou 75 - 325 mg denne). Vzhľadom na to, že vyššie dávky ASA
boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA bola
vyššia ako 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená. Údaje
získané z klinického skúšania podporujú podávanie počas 12 mesiacov a
maximálny prínos bol pozorovaný po 3 mesiacoch (pozri časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má
podávať ako jedna denná dávka 75 mg uvedená nasycovacou dávkou 300 mg, v
kombinácii s ASA a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších
ako 75 rokov sa má liečba klopidogrelom začať bez nasycovacej dávky.
Kombinovaná liečba sa má začať čo najskôr po vzniku príznakov a má
pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA
dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť
5.1.).

• Farmakogenetika
Stav slabých metabolizérov CYP2C19 sa spája so zníženou odpoveďou na
klopidogrel. Optimálny dávkovací režim pre slabých metabolizérov treba ešte
stanoviť (pozri časť 5.2).

• Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola stanovená.

• Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené
(pozri časť 4.4).

• Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkým ochorením pečene, ktorí
môžu mať
hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

• Hypersenzitivita na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
• Ťažké poškodenie pečene.
• Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo krvácanie
do mozgu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov, sa má
ihneď zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iné vhodné testy, akonáhle
sa v priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy svedčiace pre krvácanie
(pozri časť 4.8). Podobne ako iné antiagregačné látky sa má klopidogrel
podávať s opatrnosťou pacientom so zvýšeným rizikom krvácania po úrazoch,
po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických stavoch a tiež
pacientom, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu
IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi vrátane Cox-2
inhibítorov. U pacientov treba pozorne sledovať akékoľvek známky krvácania,
vrátane okultného, a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po
invazívnom kardiologickom alebo po chirurgickom zákroku. Súčasné užívanie
klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, nakoľko môže
zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a užívanie antiagregačného
lieku je dočasne nežiaduce, má sa podávanie klopidogrelu 7 dní pred
zákrokom prerušiť. Pacienti majú informovať lekára a zubára o užívaní
klopidogrelu pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa
má pacientom s léziami a s predispozíciou ku krvácaniu (najmä
gastrointestinálnemu alebo intraokulárnemu) podávať opatrne.

Pacientov treba upozorniť, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako
zvyčajne, a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania)
má byť hlásené lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi
zriedkavo, niekedy po krátkodobej expozícii. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo horúčkou. TTP je
potenciálne smrteľný stav, ktorý si vyžaduje okamžitú liečbu vrátane
plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika: Podľa literárnych údajov majú pacienti so všeobecne
zníženou funkciou CYP2C19 nižšiu systémovú expozíciu aktívnemu metabolitu
klopidogrelu a zníženú antiagregačnú odpoveď a všeobecne vykazujú vyššiu
mieru výskytu srdcovo-cievnych príhod po infarkte myokardu než pacienti s
normálnou funkciou CYP2C19 (pozri časť 5.2).

Nakoľko sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že podávanie liekov, ktoré inhibujú
účinok tohto enzýmu bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu
klopidogrelu a k zníženiu klinickej účinnosti. Súčasnému podávaniu liekov,
ktoré inhibujú CYP2C19 sa treba vyhnúť (pozri zoznam inhibítorov CYP2C19 v
časti 4.5 a tiež časť 5.2).

Hoci sa v triede inhibítorov protónovej pumpy dôkazy o inhibícii CYP2C19
líšia, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a
pravdepodobne všetkými zástupcami tejto triedy. Preto sa treba súčasnému
podávaniu inhibítorov protónovej pumpy vyhnúť, pokiaľ nie je absolútne
nevyhnutné. Nie sú dôkazy o tom, že by antiagregačný účinok klopidogrelu
znižovali iné lieky, znižujúce žalúdočnú kyselinu ako sú H2 blokátory alebo
antacidá.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s renálnym poškodením
sú nedostatočné. Klopidogrel sa preto musí u týchto pacientov používať
opatrne (pozri časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene, ktorí
môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Týmto pacientom sa preto musí
klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.2).

Tuxedon obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými
problémami intolerancie galaktózy, nedostatkom laktázy alebo malabsorpciou
glukózo-galaktózy nemajú tento liek užívať.

4.5 Liekové a iné interakcie

Perorálne antikoagulanciá: súčasné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa: pacientom so zvýšeným rizikom krvácania
po úrazoch, po chirurgických zákrokoch alebo pri iných patologických
stavoch, ktorí sú súbežne liečení inhibítormi glykoproteínu IIb/IIIa, sa má
klopidogrel podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu ADP indukovanej agregácie trombocytov, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súčasné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne
nepredlžuje výrazne čas krvácania spôsobený užívaním klopidogrelu. Existuje
možnosť farmakodynamických interakcií medzi klopidogrelom a kyselinou
acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to
je pri ich súčasnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4). Napriek
tomu sa klopidogrel súčasne podával s ASA až po dobu 1 roka (pozri časť
5.1).

Heparín: v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch nebola
počas užívania
klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel neovplyvňoval
účinok heparínu na koaguláciu. Súčasné podávanie heparínu s klopidogrelom
neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú klopidogrelom.
Existuje možnosť farmakodynamickej interakcie medzi klopidogrelom a
heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania. Vzhľadom na to je pri
ich súčasnom užívaní potrebná opatrnosť (pozri časť 4.4).

Trombolytiká: bezpečnosť súčasného podávania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov bola hodnotená u
pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania
bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri
časť 4.8).

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID): v klinickej štúdii uskutočnenej na
zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súčasné podávanie klopidogrelu a naproxenu
okultné gastrointestinálne krvácanie. Vzhľadom na nedostatok štúdií
zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či
existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAID.
Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAID vrátane Cox-2 inhibítorov
musí podávať opatrne (pozri časť 4.4).

Iné súčasne podávané lieky:
Iná súčasná liečba:
Nakoľko sa klopidogrel metabolizuje na svoj aktívny metabolit čiastočne
prostredníctvom CYP2C19, očakáva sa, že podávanie liekov, ktoré inhibujú
účinok tohto enzýmu bude viesť k zníženiu hladín aktívneho metabolitu
klopidogrelu a k zníženiu klinickej účinnosti. Súčasnému podávaniu liekov,
ktoré inhibujú CYP2C19 sa treba vyhnúť (pozri časti 4.4 a 5.2).

Liečivá, ktoré inhibujú CYP2C19 sú omeprazol a esomeprazol, fluvoxamín,
fluoxetín, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín,
cimetidín, karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy:
Hoci sa v triede inhibítorov protónovej pumpy dôkazy o inhibícii CYP2C19
líšia, klinické štúdie naznačujú interakciu medzi klopidogrelom a
pravdepodobne všetkými zástupcami tejto triedy. Preto sa treba súčasnému
podávaniu inhibítorov protónovej pumpy vyhnúť, pokiaľ nie je absolútne
nevyhnutné. Nie sú dôkazy o tom, že by antiagregačný účinok klopidogrelu
znižovali iné lieky, znižujúce žalúdočnú kyselinu ako sú H2 blokátory alebo
antacidá.

Bolo uskutočnených viacero klinických štúdií, v ktorých bol klopidogrel
podávaný súčasne s inými liekmi, ktorých cieľom bolo zistiť možné
farmakodynamické a farmakokinetické interakcie. Ak bol klopidogrel podávaný
súčasne s atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín,
neboli pozorované žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie.
Naviac, súčasné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu
farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu významne neovplyvnilo.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súčasnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila. Antacidá neovplyvňujú absorpciu klopidogrelu.

Údaje zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokázali, že
karboxylovaný metabolit
klopidogrelu môže inhibovať aktivitu cytochrómu P450 2C9. To môže
potenciálne viesť k zvýšeniu plazmatickej hladiny takých liečiv, ako
napríklad fenytoín, tolbutamid a NSAID, ktoré sú metabolizované cytochrómom
P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na to, že fenytoín a tolbutamid
môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie klopidogrelu s
niektorými liekmi, ktoré sú bežne podávané pacientom s aterotrombotickým
ochorením. Pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií s klopidogrelom
však súčasne užívali rôznorodé liečivá ako napríklad diuretiká,
betablokátory, ACE inhibítory, blokátory kalciových kanálov, liečivá na
zníženie hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká
(vrátane inzulínu), antiepileptiká a antagonisti GPIIb/IIIa bez toho, aby
sa objavili klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu počas
tehotenstva, preto sa v rámci bezpečnostných opatrení jeho užívanie počas
tehotenstva neodporúča.

Štúdie uskutočnené na zvieratách nedokázali priame ani nepriame účinky
klopidogrelu na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo
postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa z bezpečnostného hľadiska nemá
pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
motorové vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9 000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky
pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené
ďalej. Celkovo bol v CAPRIE klopidogrel 75 mg/deň porovnateľný s ASA 325
mg/deň bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce reakcie boli získané
okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických
štúdiách a získanou aj z postmarketingových skúseností je krvácanie.

V CAPRIE bol výskyt akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Klinicky závažné krvácanie sa pri
klopidogrele vyskytlo u 1,4 % a pri ASA u 1,6 % pacientov.
V CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii
klopidogrel+ASA závislý na dávke ASA (<100 mg: 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %;
>200 mg: 4,9 %), ako aj pri kombinácii placebo + ASA (<100 mg: 2,0 %; 100-
200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Riziko krvácania (život ohrozujúce,
klinicky závažné, klinicky nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania:
0-1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1-3 mesiace (klopidogrel:
4,5 %; placebo: 2,3 %), 3-6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %; placebo: 1,6 %),
6-9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %), 9-12 mesiacov
(klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). V priebehu 7 dní po vykonaní
koronárneho bypassu pacientom, ktorým bola zastavená liečba klopidogrelom a
ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo k závažnému
krvácaniu (4,4 % klopidogrel + ASA vs 5,3 % placebo + ASA). U pacientov,
ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred vykonaním
koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel + ASA sa počet prípadov
závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe + ASA v 6,3 %.

V CLARITY bolo celkove zvýšené krvácanie v skupine klopidogrel + ASA (17,4
%) vs skupina placebo + ASA (12,9 %). Výskyt závažného krvácania bol
podobný medzi skupinami (1,3 % versus 1,1 % pre klopidogrel + ASA a placebo
+ ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých podskupinách pacientov
definovaných základnými charakteristikami, typom fibrinolytickej alebo
heparínovej liečby.

V COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6 % versus
0,5 % v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V nižšie zobrazenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie získané z
klinických štúdií alebo zo spontánnych hlásení. Frekvencia ich výskytu je
definovaná použitím nasledovných konvencií: časté (?1/100, <1/10); menej
časté (?1/1000, <1/100); zriedkavé (?1/10.000, <1/1.000); veľmi zriedkavé
(<1/10.000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé|Veľmi zriedkavé|
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi| |Trombocytopénia,|Neutropén|Trombotická |
|a | |leukopénia, |ia, aj |trombocytopenic|
|lymfatického| |eozinofília |závažná |ká |
|systému | | | |purpura (TTP) |
| | | | |(pozri časť |
| | | | |4.4), |
| | | | |aplastická |
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza,|
| | | | | |
| | | | |ťažká |
| | | | |trombocytopénia|
| | | | |, |
| | | | |granulocytopéni|
| | | | |a, anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba,|
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické | | | |Halucinácie, |
|poruchy | | | |zmätenosť |
|Poruchy | |Intrakraniálne | |Poruchy chuti |
|nervového | |krvácanie | | |
|systému | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené s | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závrat | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka | | |
| | |(konjunktiválne,| | |
| | |okulárne, | | |
| | |sietnicové) | | |
|Poruchy ucha| | |Vertigo | |
|a labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev|Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemoragia, |
| | | | |hemoragia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|dýchacej | | | |respiračného |
|sústavy, | | | |traktu |
|hrudníka a | | | |(hemoptýza, |
|mediastína | | | |pľúcna |
| | | | |hemoragia), |
| | | | |bronchospazmus,|
| | | | | |
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastroint|Gastrický |Retroperi|Gastrointestiná|
|gastrointest|es-tináln|a duodenálny |toneálne |lne a |
|inál-neho |e |vred, |krvácanie|retroperitoneál|
|traktu |krvácanie|gastritída, | |ne |
| |, |vracanie, | |krvácanie s |
| |hnačka, |nauzea, | |fatálnym |
| |bolesť |obstipácia, | |koncom, |
| |brucha, |flatulencia | |pankreatitída, |
| |dyspepsia| | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej a |
| | | | |lymfocytickej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy | | | |Akútne zlyhanie|
|pečene a | | | | |
|žlčových | | | |pečene, |
|ciest | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože|Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
|a | |pruritus, | |dermatitída |
|podkožného | |krvácanie kože | |(toxická |
|tkaniva | |(purpura) | |epidermálna |
| | | | |nekrolýza |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy | | | |Muskulo-skeletá|
|kostrovej a | | | |lne |
|svalovej | | | |krvácanie |
|sústavy a | | | |(hemartróza), |
|spojivového | | | |artritída, |
|tkaniva | | | |artralgia, |
| | | | |myalgia |
|Poruchy | |Hematúria | |Glomerulonefrit|
|obličiek a | | | |ída, |
|močových | | | |zvýšenie |
|ciest | | | |kreatinínu v |
| | | | |krvi |
|Celkové |Krvácanie| | |Horúčka |
|poruchy a |v mieste | | | |
|reakcie |vpichu | | | |
|v mieste | | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne | |Predĺžený čas | | |
|a funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles | | |
| | |počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciam z krvácania. Ak sa vyskytnú krvácania, musí sa
zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči
farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia
predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia
trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel je prodrug, ktorého jeden z metabolitov je inhibítor agregácie
krvných doštičiek. Klopidogrel musí byť pre tvorbu aktívneho metabolitu,
ktorý inhibuje agregáciu krvných doštičiek, metabolizovaný enzýmami CYP450.
Aktívny metabolit klopidogrelu selektívne inhibuje väzbu adenozín difosfátu
(ADP) na jeho doštičkový P2Y12 receptor a následnú aktiváciu komplexu
glykoproteínu GPIIb/IIIa, sprostredkovanú ADP, čím inhibuje agregáciu
krvných doštičiek. Kvôli ireverzibilnej väzbe sú exponované krvné doštičky
ovplyvnené po zvyšok ich života (približne 7-10 dní) a k obnoveniu
normálnej funkcie krvných doštičiek dochádza rýchlosťou korešpondujúcou s
obnovou krvných doštičiek. Agregáciu krvných doštičiek navodenú agonistami
inými než ADP tiež inhibuje blokáda zosilnenia aktivity krvných doštičiek
uvoľneným ADP.

Nakoľko sa aktívny metabolit tvorí prostredníctvom enzýmov CYP450, z
ktorých niektoré sú polymorfné alebo podliehajú inhibícii inými látkami,
nebude inhibícia agregácie krvných doštičiek u všetkých pacientov rovnaká.

Opakované dávky 75 mg/deň od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP
indukovanej agregácie trombocytov; postupným zvyšovaním sa dosiahol
rovnovážny stav medzi tretím až siedmym dňom. Pri rovnovážnom stave bola
priemerná hodnota inhibície (medzi 40 % a 60 %) pozorovaná pri dávke 75 mg
na deň. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne postupne klesali na
východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito-zaslepených
štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE bol
klopidogrel porovnávaný s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácii s ASA a ďalšou štandardnou liečbou.

Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna náhla cievna mozgová príhoda alebo
diagnostikované periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (<35 dní), nedávnou ischemickou
náhlou cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo
diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením (PAO). Pacienti boli
náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325
mg/deň a boli sledovaní od 1 do 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po
infarkte myokardu užívala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte
myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická náhla cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). S cieľom liečebnej
analýzy bolo zaznamenaných 939 príhod v skupine klopidogrelu a 1 020 príhod
v skupine ASA (zníženie relatívneho rizika RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až
16,4]; p = 0,045), čo zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým
príhodám, ktorým sa zabránilo u všetkých z 1 000 pacientov liečených počas
2 rokov, [CI: 0 až 20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny
ukazovateľ neukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0
%).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická náhla cievna mozgová príhoda a PAO) sa ukázalo, že prínos je
najväčší (štatisticky významný pri p=0,003) u pacientov zaradených na
základe PAO (najmä s prekonaným infarktom myokardu) (RRR = 23,7 %; CI: 8,9
až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od ASA) u pacientov s
cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7 [p=0,258]). U
pacientov, ktorí boli zaradení do štúdie výhradne na základe nedávno
prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky menej účinný, ale
tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -4,0 %; CI: -22,5 až
11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe veku bol prínos
klopidogrelu u pacientov nad 75 rokov menší ako u pacientov vo veku ?75
rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení
relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné
alebo náhodné.

Akútny koronárny syndróm

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angina pectoris alebo
infarkt myokardu bez Q vlny) a u ktorých sa prejavil v priebehu 24 hodín
začiatok záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómy svedčiace pre
ischémiu. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou
ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt
myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti
boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (počiatočná dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=6.259) alebo do skupiny
užívajúcej placebo (n=6.303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii
podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iná štandardná liečba. Dĺžka
liečby nepresahovala jeden rok. V CURE 823 (6,6 %) pacientov dostávalo
sprievodnú liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 %
pacientov dostávalo
heparíny a relatívny podiel krvácania nebol pri podávaní klopidogrelu a
placeba významne
ovplyvnený sprievodnou liečbou heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárne
sledovaný ukazovateľ
[kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM), alebo náhla cievna
mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719
(11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa
dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 10 % -28 %; p=0,00009),
[v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %, 29
% zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu transluminálnu
koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez neho a 10 %
keď sa podrobili aorto-koronárnemu premosteniu (coronary artery bypass
graft, CABG)]. Relatívne riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod
(primárny ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných
intervalov štúdie znížilo o 22 % (CI:8,6; 33,4), 32 % (CI: 12,8; 46,4) 4 %
(CI:-26,9; 26,7), 6 % (CI: -33,5; 34,3) a 14 % (CI: -31,6; 44,2). Prínos
pozorovaný v skupine užívajúcej klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch trvania
liečby ďalej nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemoragie pretrvávalo (pozri časť
4.4).

Užívanie klopidogrelu v CURE bolo spojené s poklesom nutnosti podávania
trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a GPIIb/IIIa
inhibítorov (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako združený primárny
ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna
ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1 035 (16,5 %) a v skupine
liečenej placebom 1 187 (18,8 %), v skupine liečenej klopidogrelom sa
znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI z 6 % -21 %, p=0,0005). Tento
prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej redukcii výskytu
IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 363 (5,8 %) v skupine
liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv na výskyt opakovanej
hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s
nestabilnou anginou pectoris alebo infarktom myokardu bez Q vlny, pacienti
s nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie,
rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä údaje z post-hoc analýzy 2 172 pacientov (17 % z celkového
počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE)
ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 %
RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre združený
primárny ukazovateľ (KV smrť, IM, náhla cievna mozgová príhoda) a tiež
významné 23,9 % RRR pre druhý združený primárny ukazovateľ (KV smrť, IM,
náhla cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho,
bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal
žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s
celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej
akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad
heparín/LMWH, antagonisti GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov,
betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná
nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola sledovaná u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST
segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených
štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3 491 pacientov so začiatkom infarktu
myokardu s eleváciou ST do 12 hodín a plánovaných na trombolytickú liečbu.
Pacienti dostávali klopidogrel (nasycovacia dávka 300 mg, ďalej bola
podávaná dávka 75 mg/deň, n=1 752) alebo placebo (n=1 739), v obidvoch
skupinách s ASA (od 150 mg do 325 mg ako nasycovacia dávka, ďalej bola
podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň), fibrinolytikum a podľa potreby
heparín. Pacienti pokračovali v liečbe 30 dní. Primárny cieľový ukazovateľ
bol výskyt kombinácie artérie s oklúziou spôsobujúcou infarkt na angiograme
pred prepustením z nemocnice alebo smrť alebo rekurentný IM pred koronárnou
angiografiou. U pacientov, u ktorých sa nerobila angiografia bol primárny
cieľový ukazovateľ smrť alebo rekurentný infarkt myokardu do 8. dňa alebo
do prepustenia z nemocnice. Populácia pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2
% pacientov ?65 rokov. Z celkového počtu 99,7 % pacientov dostávalo
fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou: 68,7 %, bez fibrínovej
špecificity: 31,1 %), 89,5 % heparín, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE
inhibítory a 63 % statíny.

15,0 % pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v skupine s placebom
dosiahlo primárny cieľový ukazovateľ, čo predstavuje 6,7 % redukciu
absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v prospech
klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %; p<0,001), hlavne týkajúcu sa redukcie
artérie s oklúziou spôsobujúcou infarkt. Prínos bol konzistentný vo
všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia
pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo
heparínu.

2x2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov so začiatkom
príznakov suspektného IM do 24 hodín s vedľajšími EKG abnormalitami (napr.
ST elevácia, ST depresia alebo blokáda ľavého ramienka). Pacienti užívali
klopidogrel (75 mg/deň, n=22 961) alebo placebo (n=22 891), v kombinácii s
ASA (162 mg/deň), počas 28 dní alebo do prepustenia z nemocnice. Primárne
cieľové ukazovatele boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt
reinfarktu, náhla cievna mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala
27,8 % žien, 58,4 % pacientov ?60 rokov (26 % ?70 rokov) a 54,5 %
pacientov, ktorí dostávali fibrinolytiká.

Klopidogrel významne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z akejkoľvek
príčiny o 7 % (p=0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie opakovaného
infarktu, náhlej cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p=0,002), čo
predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol konzistentný
v celom rozsahu veku, pohlavia a s fibrinolytikami alebo bez nich a bol
pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

/Absorpcia/
Po podaní jedinej a opakovaných dávok 75 mg denne sa klopidogrel rýchlo
absorbuje. Stredné vrcholy plazmatických hladín nezmeneného klopidogrelu
(približne 2,2-2,5 ng/ml po jedinej perorálnej dávke 75 mg) sa vyskytli
približne 45 minút po podaní. Absorpcia je najmenej 50 %, podľa vylučovania
metabolitov klopidogrelu do moča.

/Distribúcia/
Klopidogrel a jeho hlavný obiehajúci (inaktívny) metabolit sa /in/
/vitro/ reverzibilne viaže na bielkoviny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %).
Väzba je /in vitro/ v širokom rozsahu koncentrácií nenasýtená.

/Metabolizmus/
Klopidogrel sa rozsiahle metabolizuje v pečeni. Klopidogrel sa /in vitro/ a
/in vivo/ metabolizuje dvomi hlavnými metabolickými dráhami: jednu
sprostredkujú esterázy a vedie k hydrolýze na jeho neaktívny derivát
kyseliny karboxylovej (85 % obiehajúcich metabolitov) a jednu
sprostredkovanú viacerými cytochrómami P450. Klopidogrel sa najprv
metabolizuje na bezprostredný metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následná
metabolizácia bezprostredného metabolitu 2-oxo-klopidogrelu má za následok
tvorbu aktívneho metabolitu, tiolového derivátu klopidogrelu. /In vitro/ je
táto metabolická dráha sprostredkovaná CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6.
Aktívny tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/ sa rýchlo a
ireverzibilne viaže na receptory krvných doštičiek, čím inhibuje ich
agregáciu.

/Eliminácia/
Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C ľuďom sa približne 50
% vylučuje močom a približne 46 % stolicou počas 120 hodín od podania. Po
jedinej perorálnej dávke 75 mg má klopidogrel biologický polčas približne 6
hodín. Vylučovací polčas hlavného cirkulujúceho (inaktívneho) metabolitu je
8 hodín po jednotlivom aj opakovanom podaní.

/Farmakogenetika/
Niektoré polymorfné enzýmy CYP450 aktivujú klopidogrel. CYP2C19 sa podieľa
na tvorbe ako aktívneho metabolitu, tak aj bezprostredného metabolitu 2-oxo-
klopidogrelu. Farmakokinetika a antiagregačný účinok aktívneho metabolitu
klopidogrelu sa podľa meraní agregácie krvných doštičiek /ex vivo/ líšia
podľa genotypu CYP2C19. Alela CYP2C19*1 zodpovedá za plne funkčný
metabolizmus, kým alely CYP2C192 a CYP2C193 zodpovedajú za znížený
metabolizmus. Alely typu CYP2C192 a CYP2C193 prispievajú k 85 % zníženiu
funkcie alel u belochov a k 99 % u Aziatov. Iné alely spájané so zníženým
metabolizmom zahrňujú CYP2C194, 5, 6, 7, a *8, avšak tieto sú u
všeobecnej populácie menej časté. Publikované frekvencie bežných fenotypov
a genotypov CYP2C19 sú uvedené v tabuľke nižšie.

Frekvencia fenotypov a genotypov CYP2C19

Frekvencia (%)
| |Belosi |Černosi |Aziati |
| |(n=1356)|(n=966) |(n=573)|
|Rozsiahly metabolizmus: CYP2C191/1 |74 |66 |38 |
|Stredný metabolizmus: CYP2C191/2 |26 |29 |50 |
|alebo 1/3 | | | |
|Slabý metabolizmus: CYP2C192/2, |2 |4 |14 |
|2/3 alebo 3/3 | | | |

K dnešnému dňu bol vplyv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktívneho
metabolitu klopidogrelu vyhodnocovaný u 227 jedincov v 7 štúdiách. Znížený
metabolizmus CYP2C19 u stredných a slabých metabolizérov znížil po 300-
alebo 600-mg úvodných dávkach a 75-mg udržiavacej dávke Cmax a AUC
aktívneho metabolitu o 30-50 %. Nižšia expozícia aktívnemu metabolitu vedie
k nižšej inhibícii krvných doštičiek alebo k vyššej reziduálnej reaktivite
krvných doštičiek. K dnešnému dňu bola znížená antiagregačná odpoveď na
klopidogrel popísaná u stredných a slabých metabolizérov v 21 štúdiách,
zahrňujúcich 4 520 jedincov. Relatívny rozdiel v antiagregačnej odpovedi sa
medzi genotypovými skupinami v jednotlivých štúdiách líši v závislosti na
metóde použitej na vyhodnotenie odpovede, avšak typicky je väčší ako 30 %.

Spojitosť medzi genotypom CYP2C19 a výsledkom liečby klopidogrelom bola
vyhodnocovaná v 2 /post hoc/ analýzach klinických skúšok (podštúdie CLARITY
[n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5 skupinových štúdiách (celkovo
n=6.489). V CLARITY a v jednej zo skupinových štúdií (n=765; Trenk) sa
výskyt kardiovaskulárnych príhod medzi genotypmi významne nelíšil. V TRITON-
TIMI mali pacienti so zníženým metabolizmom (kombinácia stredných a zlých)
zo skupinových štúdií 38 a 3 (n=3 516; Collet, Sibbing, Giusti) vyšší
výskyt kardiovaskulárnych príhod (smrť, infarkt myokardu a náhla cievna
mozgová príhoda) alebo trombózu stentu v porovnaní so silnými
metabolizérmi. V piatej skupinovej štúdii (n=2 208; Simon) bol zvýšený
výskyt príhod pozorovaný iba u slabých metabolizérov.

Farmakogenetické testovanie môže identifikovať genotypy, spájané s
rozdielnosťou v aktivite CYP2C19.

Môžu sa vyskytovať genetické varianty iných enzýmov CYP450 s účinkami na
schopnosť tvorby aktívneho metabolitu klopidogrelu.

Špeciálne populácie

Farmakokinetika aktívneho metabolitu klopidogrelu u týchto špeciálnych
populácií nie je známa.

/Poškodenie funkcie obličiek/
Po opakovaných dávkach klopidogrelu 75 mg denne jedincom s ťažkým ochorením
obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) bola inhibícia agregácie
krvných doštičiek, navodenej ADP nižšia (25 %) ako u zdravých jedincov,
avšak predĺženie času krvácania bolo podobné ako u zdravých jedincov
liečených 75 mg klopidogrelu denne. Okrem toho bola u všetkých pacientov
dobrá klinická znášanlivosť.

/Poškodenie funkcie pečene/
Po opakovaných dávkach klopidogrelu 75 mg denne počas 10 dní pacientom s
ťažkým poškodením funkcie pečene bola inhibícia agregácie krvných doštičiek
navodená ADP podobná ako u zdravých jedincov. Stredné predĺženie času
krvácania bolo v oboch skupinách tiež podobné.

/Rasa/
Prevalencia alel CYP2C19, ktoré majú za následok stredný a slabý CYP2C19
metabolizmus, sa líši podľa rasy/etnika (pozri Farmakogenetika). O ázijskej
populácii je v literatúre málo údajov na vyhodnotenie klinických záverov
genotypizácie tohto CYP na príhody s klinickým dôsledkom.



5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovaným účinkom počas predklinických štúdií na potkanoch a
na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri dávke
predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u ľudí s klinickou
dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy zúčastnené na
metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich klopidogrel
pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytla
slabá žalúdočná tolerabilita (gastritída, erózie a/alebo vomitus).

Pri podávaní myšiam počas 78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke
77 mg/kg/deň (predstavujúcej najmenej 25 násobok expozície pozorovanej u
ľudí s klinickou dávkou 75 mg/deň) nebol preukázaný karcinogénny účinok
klopidogrelu.

Klopidogrel bol testovaný v rôznych /in vitro/ a /in vivo/ štúdiách
genotoxicity a nevykázal žiadnu genotoxickú aktivitu.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na plodnosť samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s
rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné
vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok
(nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
/Jadro:/
Hydrolyzát kukuričného škrobu,
mikrokryštalická celulóza,
krospovidón, typ A,
bezvodý koloidný oxid kremičitý,
kyselina stearová, typ 50.

/Obal:/
Karnaubský vosk
monohydrát laktózy,
hypromelóza (E464),
oxid titaničitý (E171),
triacetín (E1518),
červený oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Skladujte pri teplote do 30 °C v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/hliníkové/PVC/hliníkové blistre v papierových obaloch.

Veľkosti balení: 28, 84 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balení musia byť uvedené na trhu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s
miestnymi
požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ICN Polfa Rzeszów S.A., Przemysłowa 2, 35-959 Rzeszów, Poľská republika.


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0664/09-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU