Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 2 k notifikácii, ev.č. 2010/01184-Z1B


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

PLAVOCORIN
75 mg filmom obalené tablety
klopidogrel


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
0. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
1. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
2. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
3. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je PLAVOCORIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete PLAVOCORIN
3. Ako užívať PLAVOCORIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať PLAVOCORIN
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE PLAVOCORIN A NA ČO SA POUŽÍVA

Klopidogrel patrí do skupiny liečiv nazývaných antiagregačné liečivá. Krvné
doštičky sú veľmi malé častice v krvi, menšie ako červené alebo biele
krvinky, ktoré sa počas zrážania krvi vzájomne zhlukujú. Tomuto zhlukovaniu
bránia antiagregačné lieky, ktoré znižujú možnosť tvorby krvnej zrazeniny
(tento proces sa volá trombóza).

Klopidogrel sa užíva na predchádzanie vzniku krvných zrazenín (trombus),
ktoré sa tvoria v skôrnatených cievach (artériách). Tento proces, ktorý
môže viesť k aterotrombotickým príhodám (ako napríklad náhla cievna mozgová
príhoda, srdcový záchvat alebo smrť), je známy ako aterotrombóza.

Klopidogrel Vám bol predpísaný ako ochrana pred tvorbou krvných zrazenín a
na zníženie rizika
výskytu nasledujúcich závažných príhod, pretože:
- máte skôrnatené cievy (tiež známe ako ateroskleróza) a
- prekonali ste srdcový infarkt, cievnu mozgovú príhodu alebo máte
ochorenie periférnych artérií (ochorenie krvných ciev v rukách alebo
nohách spôsobené narušeným prietokom krvi) alebo
- sa u Vás vyskytla silná bolesť na hrudníku, ktorá je známa ako
„nestabilná angína pektoris“ alebo ste prekonali "infarkt myokardu"
(srdcový záchvat). Na liečbu týchto stavov môže Váš lekár zaviesť do
upchanej alebo zúženej tepny stent (výstuž) na znovu obnovenie
účinného prietoku krvi. Váš lekár Vám predpíše aj kyselinu
acetylsalicylovú (liečivo, ktoré je súčasťou mnohých liekov a
používa sa na zmiernenie bolesti a na zníženie teploty a tiež na
predchádzanie tvorby krvných zrazenín).


2. SKÔR AKO UŽIJETE PLAVOCORIN

Neužívajte PLAVOCORIN
. keď ste alergický (precitlivený) na klopidogrel alebo ktorúkoľvek z
ďalších zložiek PLAVOCORINu,
. keď sa u Vás vyskytuje stav, prejavujúci sa krvácaním ako je žalúdkový
vred alebo krvácanie do mozgu,
. keď máte závažné ochorenie pečene.

Ak si myslíte, že sa Vás týka niektorý zo stavov vyššie alebo si nie ste
istý, poraďte sa so svojím lekárom pred začatím užívania PLAVOCORINu.

Buďte zvlášť opatrný pri užívaní PLAVOCORINu
Ak sa Vás týka niektorý z nižšie uvedených stavov, musíte to povedať svojmu
lekárovi skôr, než začnete užívať PLAVOCORIN:
. ak sa u Vás vyskytuje riziko krvácania, ako napríklad:
- stav, pri ktorom ste vystavený riziku vnútorného krvácania (napríklad
žalúdkový vred)
- porucha krvi, pri ktorej sa zvyšuje Vaša náchylnosť na vnútorné
krvácanie (krvácanie do
tkanív, orgánov alebo kĺbov Vášho tela)
- nedávne závažné zranenie
- nedávno podstúpený chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického
zákroku)
- chirurgický zákrok naplánovaný v najbližších siedmych dňoch (vrátane
zubného chirurgického zákroku),
. ak sa počas posledných siedmych dní vytvorila vo Vašej mozgovej tepne
zrazenina (mozgová
príhoda vzniknutá v dôsledku nedokrvenia),
. ak užívate ešte iné lieky (pozri "Užívanie iných liekov"),
. ak máte ochorenie obličiek alebo pečene.

Počas užívania PLAVOCORINu:
. Ak plánujete podstúpiť chirurgický zákrok (vrátane zubného chirurgického
zákroku), musíte to povedať svojmu lekárovi.
. Taktiež musíte informovať svojho lekára hneď ako sa u Vás rozvinie stav,
ktorý zahŕňa horúčku a tvorbu modrín pod kožou, ktoré môžu vyzerať ako
malé červené bodky s nevysvetliteľnou nadmernou únavou alebo bez nej,
zmätenosť, zožltnutie pokožky alebo očí (žltačka) (pozri „Možné vedľajšie
účinky).
. Ak sa porežete alebo zraníte, zastavenie krvácania môže trvať trochu
dlhšie ako zvyčajne. Predĺžený čas krvácania súvisí so spôsobom účinku
tohto lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie
alebo poranenie, napr. porezanie sa pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Napriek tomu, ak sa znepokojujete kvôli krvácaniu, musíte
okamžite vyhľadať svojho lekára (pozri „Možné vedľajšie účinky“).
. Váš lekár Vám môže nariadiť vyšetrenia krvi.
. Ak spozorujete akýkoľvek vedľajší účinok, ktorý nie je uvedený v časti
„Možné vedľajšie účinky“ tejto písomnej informácie pre používateľov alebo
ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, povedzte to
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

PLAVOCORIN nie je určený na používanie u detí a dospievajúcich.

Užívanie iných liekov
Niektoré iné lieky môžu ovplyvňovať účinok PLAVOCORINu a naopak.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to,
prosím, Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi.

S klopidogrelom sa neodporúča súčasne užívať perorálne antikoagulanciá
(lieky na zníženie zrážanlivosti
krvi).

Osobitne musíte informovať svojho lekára v prípade, že užívate nesteroidné
protizápalové lieky, ktoré sa obvykle podávajú na liečbu bolesti a/alebo
zápalov svalov a kĺbov a tiež v prípade, ak užívate heparín alebo iné lieky
na zníženie zrážanlivosti krvi, alebo ak užívate inhibítory protónovej
pumpy (napr. omeprazol) na podráždený žalúdok.

Ak sa u Vás vyskytla silná bolesť na hrudníku (nestabilná angína pektoris
alebo srdcový záchvat), klopidogrel Vám môže byť predpísaný v kombinácii s
kyselinou acetylsalicylovou, liečivom, ktoré sa nachádza v mnohých liekoch
na zmiernenie bolesti a zníženie teploty. Príležitostné užívanie kyseliny
acetylsalicylovej (nie viac ako 1000 mg v priebehu 24 hodín) by vo
všeobecnosti nemalo spôsobiť žiadne problémy, ale pri dlhodobom užívaní za
iných okolností sa musíte poradiť so svojím lekárom.

Užívanie PLAVOCORINu s jedlom a nápojmi
Strava/jedlo nemá žiadny vplyv. PLAVOCORIN sa môže užívať s jedlom alebo
bez jedla.

Tehotenstvo a dojčenie
Počas tehotenstva a v čase dojčenia je vhodnejšie neužívať tento liek. Ak
ste tehotná alebo si myslíte, že ste tehotná, povedzte to svojmu lekárovi
alebo lekárnikovi skôr, ako začnete užívať PLAVOCORIN. Ak otehotniete počas
užívania PLAVOCORINu, okamžite sa poraďte so svojím lekárom, pretože počas
tehotenstva sa užívanie klopidogrelu neodporúča.

Ak užívate PLAVOCORIN, o dojčení dieťaťa sa poraďte so svojím lekárom.

Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Je nepravdepodobné, že klopidogrel ovplyvní Vašu schopnosť viesť vozidlo
alebo obsluhovať stroje.


3. AKO UŽÍVAŤ PLAVOCORIN

Vždy užívajte PLAVOCORIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie
ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.

Ak sa u Vás vyskytla silná bolesť na hrudi (nestabilná angína alebo srdcový
záchvat), Váš lekár Vám môže hneď na začiatku liečby predpísať 300 mg
PLAVOCORINu (jedna 300 mg tableta alebo štyri 75 mg tablety). Potom je
zvyčajná denná dávka jedna 75 mg tableta PLAVOCORINu, užitá perorálne (cez
ústa) spolu s jedlom alebo bez jedla a každý deň v rovnakom čase.
PLAVOCORIN musíte užívať tak dlho, ako Vám predpíše Váš lekár.

Ak užijete viac PLAVOCORINu, ako máte
Okamžite informujte svojho lekára alebo navštívte pohotovostné oddelenie
najbližšej nemocnice,
pretože hrozí zvýšené riziko krvácania.

Ak zabudnete užiť PLAVOCORIN
Ak zabudnete užiť dávku PLAVOCORINu, avšak spomeniete si na to počas
nasledujúcich 12 hodín od zvyčajného času užívania, užite tabletu ihneď
a potom užite nasledujúcu dávku vo zvyčajnom čase. Ak si spomeniete, že ste
zabudli užiť liek po viac ako 12 hodinách, užite až nasledujúcu dávku vo
zvyčajnom čase. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú
dávku.

Ak prestanete užívať PLAVOCORIN
Neukončujte liečbu. Pred ukončením liečby sa poraďte so svojím lekárom
alebo lekárnikom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj PLAVOCORIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci
sa neprejavia u každého.

Ihneď vyhľadajte svojho lekára, ak pocítite:
- horúčku, príznaky infekcie alebo veľkej únavy. Tieto môžu byť dôsledkom
zriedkavého zníženia počtu niektorých krvných buniek.
- známky ťažkostí s pečeňou ako je zožltnutie kože a/alebo očí (žltačka),
či už spojené s krvácaním, ktoré sa môže prejaviť pod kožou ako malé
červené bodky, alebo bez neho a/alebo so zmätenosťou (pozri „Buďte zvlášť
opatrný pri užívaní PLAVOCORINu“).
- opuch v ústach alebo poruchy kože ako napr. vyrážky a svrbenie, pľuzgiere
na koži. Tieto môžu byť príznakom alergickej reakcie.

Najčastejším vedľajším účinkom (postihuje 1 až 10 zo 100 pacientov), ktorý
sa udáva v súvislosti s podávaním PLAVOCORINu je krvácanie.
Krvácanie sa môže objaviť ako krvácanie do žalúdka alebo čriev, modrina,
podliatina (nezvyčajné krvácanie alebo podliatina pod kožou), krvácanie z
nosa, krv prítomná v moči. U malého počtu prípadov bolo zaznamenané tiež
krvácanie do oka, vnútrolebečné krvácanie, krvácanie do pľúc alebo do
kĺbov.

Ak pri užívaní PLAVOCORINu spozorujete predĺženú dobu krvácania
Ak sa porežete alebo inak poraníte, zastavenie krvácania môže trvať dlhšie
ako zvyčajne. Predĺžená doba krvácania súvisí so spôsobom účinku tohto
lieku, pretože predchádza tvorbe krvných zrazenín. Ľahké porezanie alebo
poranenie napríklad porezanie, poranenie sa pri holení, Vás zvyčajne nemusí
znepokojovať. Napriek tomu, ak máte akékoľvek pochybnosti, ihneď vyhľadajte
svojho lekára (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní PLAVOCORINu“).

Ďalšie možné vedľajšie účinky
Nasledujúce vedľajšie účinky sú časté (postihujú 1 až 10 zo 100 pacientov):

. hnačka, bolesť brucha, poruchy trávenia alebo pálenie záhy.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú menej časté (postihujú 1 až 10 z 1000
pacientov):
. bolesť hlavy, závrat, abnormálna citlivosť pri dotyku,
. žalúdkový vred, vracanie, nutkanie na vracanie, zápcha, nadmerná
plynatosť v žalúdku alebo črevách,
. kožné vyrážky a svrbenie.

Nasledujúce vedľajšie účinky sú zriedkavé (postihujú 1 až 10 z 10 000
pacientov):
. závrat (vertigo).

Nasledujúce vedľajšie účinky sú veľmi zriedkavé (postihujú menej ako 1
z 10 000 pacientov):
. znížený krvný tlak,
. poruchy vnímania chuti,
. problémy s dýchaním niekedy spojené s kašľom,
. zápal v ústnej dutine (stomatitída),
. bolesť kĺbov alebo bolesť svalov,
. horúčka,
. celkové alergické reakcie, opuch v ústach, pľuzgiere na koži alebo
alergické prejavy na koži,
. žltačka alebo silná bolesť brucha spojená s bolesťou chrbta alebo bez
nej,
. zmätenosť alebo halucinácie.

Váš lekár môže tiež zistiť zmeny v testoch Vašej krvi alebo moču.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu
lekárovi alebo lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ PLAVOCORIN

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte PLAVOCORIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku po
EXP.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Blistre: Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Fľaše: Po prvom otvorení (fľaše), uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej
25°C.

Neužívajte PLAVOCORIN, ak spozorujete viditeľné znaky poškodenia lieku.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo PLAVOCORIN obsahuje
- Liečivo je klopidogrel. Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg
klopidogrelu (vo forme hydrogénsulfátu).
- Ďalšie zložky sú:

/Jadro tablety:/
Manitol (E 421)
Mikrokryštalická celulóza
Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza
Hydrogenovaný rastlinný olej

/Obal tablety/
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 400
Červený oxid železitý ( E 172)

/Atrament:/
Čierny oxid železitý (E 172)
Propylénglykol
Technický metylovaný lieh
Izopropylalkohol
N-butylalkohol
Šelak (čiastočne esterifikovaný)

Ako vyzerá PLAVOCORIN a obsah balenia
Ružovo zafarbené filmom obalené tablety okrúhleho tvaru s vytlačeným na
jednej strane a bez označenia na druhej strane.

Al/Al blistre: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených
tabliet
Aclar blistre: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 filmom obalených
tabliet
HDPE fľaša s uzáverom chráneným pred deťmi: 100 filmom obalených tabliet
HDPE fľaša s skrutkovacím uzáverom: 500 filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko

Výrobcovia
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1526 Ľubľana
Slovinsko

Lek S.A.
/administratívne miesto:/
ul. Podlipie 16
95-010 Stryków
Poľsko
/výrobné miesto:/
ul. Domaniewska 50 C
02-672 Varšava
Poľsko

Salutas Pharma GmbH
/administratívne miesto:/
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Nemecko
/výrobné miesto:/
Dieselstrasse 5
70839 Gerlingen
Nemecko

Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Nemecko

S.C.Sandoz, S.R.L.
Str. Livezeni nr.7A
RO-540472 Targu-Mures
Rumunsko

Lek Pharmaceuticals d.d.
Trimlini 2D
9220 Lendava
Slovinsko

Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

Bulharsko: PLAVOCORIN
Česká republika: PLAVOCORIN
Estónsko: PLAVOCORIN
Nemecko: PLAVOCORIN
Maďarsko: PLAVOCORIN
Lotyšsko: PLAVOCORIN
Litva: PLAVOCORIN
Poľsko: PLAVOCORIN
Rumunsko: PLAVOCORIN
Slovenská republika: PLAVOCORIN

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená
v 04/2010.


-----------------------
‘SZ’
75

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 1 k notifikácii, ev.č. 2010/01184-Z1B


Súhrn charakteristických vlastností lieku


1. NÁZOV LIEKU

PLAVOCORIN
75 mg filmom obalené tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje 75 mg klopidogrelu (vo forme
hydrogénsulfátu).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta.

Ružovo zafarbené filmom obalené tablety okrúhleho tvaru s vytlačeným na
jednej strane a bez označenia na druhej strane.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Klopidogrel je indikovaný na prevenciu aterotrombotických príhod u
dospelých:

. u pacientov po infarkte myokardu (časový interval začiatku liečby je od
niekoľkých dní až do 35 dní), po náhlej ischemickej cievnej mozgovej
príhode (časový interval začiatku liečby je od 7 dní až do 6 mesiacov)
alebo s diagnostikovaným periférnym arteriálnym ochorením.

. u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína
pektoris alebo non-Q infarkt myokardu), vrátane pacientov, ktorí sa
podrobili zavedeniu stentu po perkutánnom koronárnom zákroku, v
kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu v kombinácii s ASA
u farmakologicky liečených pacientov vhodných pre trombolytickú
liečbu.

Ďalšie informácie sú uvedené v časti 5.1.

2. Dávkovanie a spôsob podávania

. Dospelí a starší pacienti
Klopidogrel sa má podávať v jednej dennej dávke 75 mg s jedlom alebo bez
jedla.

U pacientov s akútnym koronárnym syndrómom:
- akútny koronárny syndróm bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína
pektoris alebo non-Q infarkt myokardu): liečba klopidogrelom má začať
jednou nárazovou dávkou 300 mg a následne sa má podať klopidogrel v
dávke 75 mg jedenkrát denne (v kombinácii s kyselinou
acetylsalicylovou (ASA) 75 mg - 325 mg denne). Keďže vyššie dávky ASA
boli spojené s vyšším rizikom krvácania, neodporúča sa, aby dávka ASA
presiahla 100 mg. Optimálna dĺžka liečby nebola formálne stanovená.
Údaje získané z klinického skúšania podporujú užívanie liečiva počas
12 mesiacov a maximálny prínos bol pozorovaný v treťom mesiaci
užívania (pozri časť 5.1).
- akútny infarkt myokardu s eleváciou ST segmentu: klopidogrel sa má
podávať ako jedna
denná dávka 75 mg zahájená nárazovou dávkou 300 mg, v kombinácii s ASA
a s trombolytikami alebo bez nich. U pacientov starších ako 75 rokov
sa má liečba klopidogrelom začať bez nárazovej dávky. Kombinovaná
liečba sa má začať čo najskôr ako je to možné po vzniku symptómov a má
pokračovať najmenej štyri týždne. Prínos kombinácie klopidogrelu s ASA
dlhšie ako štyri týždne nebol sledovaný v tomto nastavení (pozri časť
5.1.).

. Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu u detí a adolescentov nebola doteraz
stanovená.

. Poškodenie funkcie obličiek
Skúsenosti s liečbou pacientov s poškodením funkcie obličiek sú obmedzené
(pozri časť 4.4).

. Poškodenie funkcie pečene
Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne závažným ochorením pečene,
ktorí môžu mať hemoragickú diatézu sú obmedzené (pozri časť 4.4).

4.3 Kontraindikácie

. Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
. Závažné poškodenie funkcie pečene.
. Aktívne patologické krvácanie ako napríklad peptický vred alebo
intrakraniálna hemorágia.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vzhľadom na riziko krvácania a nežiaducich hematologických účinkov sa musí
zvážiť vyšetrenie krvného obrazu a/alebo iné vhodné testy ihneď, ako sa v
priebehu liečby vyskytnú klinické symptómy poukazujúce na krvácanie (pozri
časť 4.8). Podobne ako pri iných antiagregačných látkach, aj klopidogrel sa
má podávať s opatrnosťou u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania po
úraze, po chirurgickom zákroku alebo pri iných patologických stavoch a tiež
u pacientov, ktorí sú liečení ASA, heparínom, inhibítormi glykoproteínu
IIb/IIIa alebo nesteroidnými protizápalovými liekmi vrátane inhibítorov COX-
2. U pacientov sa musia pozorne sledovať akékoľvek známky krvácania,
vrátane okultného krvácania a to najmä v prvých týždňoch liečby a/alebo po
invazívnom kardiologickom výkone alebo chirurgickom zákroku. Súbežné
užívanie klopidogrelu a perorálnych antikoagulancií sa neodporúča, pretože
môže zvýšiť intenzitu krvácania (pozri časť 4.5).

Ak je u pacienta plánovaný chirurgický zákrok a antiagregačný účinok je
dočasne nežiaduci, podávanie klopidogrelu sa má 7 dní pred zákrokom
prerušiť. Pacienti musia informovať lekárov a stomatológov, že užívajú
klopidogrel pred každým plánovaným chirurgickým zákrokom alebo pred tým,
ako začnú užívať nový liek. Klopidogrel predlžuje čas krvácania, preto sa
má podávať s opatrnosťou pacientom s léziami s predispozíciou ku krvácaniu
(najmä gastrointestinálne alebo intraokulárne).

Pacienti majú byť poučení, že zastavenie krvácania môže počas liečby
klopidogrelom (buď samotným alebo v kombinácii s ASA) trvať dlhšie ako
zvyčajne a že akékoľvek nezvyčajné krvácanie (miesto alebo doba trvania)
musia hlásiť svojmu lekárovi.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) bola po užívaní klopidogrelu
hlásená veľmi zriedkavo, niekedy po krátkodobom užívaní. Charakterizuje ju
trombocytopénia a mikroangiopatická hemolytická anémia sprevádzaná buď
neurologickými príznakmi, renálnou dysfunkciou alebo
horúčkou. TTP je stav, ktorý je potenciálne fatálny a vyžaduje si
bezodkladnú liečbu vrátane plazmaferézy.

Podávanie klopidogrelu počas prvých 7 dní od akútnej ischemickej cievnej
mozgovej príhody sa
vzhľadom na nedostatok údajov neodporúča.

Farmakogenetika: Na základe údajov z literatúry dochádza u pacientov
s geneticky zníženou funkciou CYP2C19 k nižšej systémovej expozícii
aktívnemu metabolitu klopidogrelu a k zníženej antiagregačnej odpovedi
a zvyčajne sa u nich vyskytuje vyššie riziko kardiovaskulárnych príhod po
infarkte myokardu ako u pacientov s fyziologickou funkciou CYP2C19 (pozri
časť 5.2)

Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na svoj aktívny metabolit
prostredníctvom CYP2C19, pri užívaní liečiv, ktoré inhibujú aktivitu tohto
enzýmu sa môže predpokladať, že by mohli viesť k zníženiu hladín aktívneho
metabolitu klopidogrelu a k redukcii klinickej účinnosti. Súbežnému
užívaniu liečiv, ktoré inhibujú CYP2C19 sa má zabrániť (pre zoznam
inhibítorov CYP2C19 pozri časť 4.5 a pozri tiež časť 5.2). I keď sa dôkazy
o inhibícii CYP2C10 v skupine inhibítorov protónovej pumpy odlišujú,
výsledky klinických štúdií naznačujú interakciu medzi klopidogrelom
a pravdepodobne všetkými liečivami z tejto skupiny. Z tohto dôvodu sa má
predísť súbežnému užívaniu inhibítorov protónovej pumpy, ak to nie je
nevyhnutné. Neexistuje dôkaz, že by iné liečivá znižujúce kyslosť
žalúdočnej kyseliny, ako sú blokátory H2 receptorov alebo antacidá,
oslabovali antiagregačný účinok klopidogrelu.

Terapeutické skúsenosti s klopidogrelom u pacientov s poškodením funkcie
obličiek sú nedostatočné.
Klopidogrel sa má preto používať u týchto pacientov s opatrnosťou (pozri
časť 4.2).

Skúsenosti s liečbou pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene,
ktorí môžu mať hemoragickú diatézu, sú obmedzené. Klopidogrel sa má preto
podávať tejto populácii opatrne (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

/Perorálne antikoagulanciá:/ súbežné podávanie klopidogrelu a perorálnych
antikoagulancií sa neodporúča, pretože môže zvýšiť intenzitu krvácania
(pozri časť 4.4).

/Inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa:/ u pacientov so zvýšeným rizikom
krvácania po úraze, po chirurgickom zákroku alebo pri iných patologických
stavoch, ktorí užívajú inhibítory glykoproteínu IIb/IIIa, sa má klopidogrel
podávať s opatrnosťou (pozri časť 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovplyvňuje klopidogrelom
sprostredkovanú inhibíciu agregácie trombocytov indukovanej ADP, ale
klopidogrel zvyšuje účinok ASA na agregáciu trombocytov indukovanú
kolagénom. Napriek tomu súbežné podávanie 500 mg ASA dvakrát denne počas
jedného dňa výrazne nepredlžuje čas krvácania spôsobený užívaním
klopidogrelu. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi
klopidogrelom a kyselinou acetylsalicylovou, ktorá vedie k zvýšenému riziku
krvácania. Vzhľadom na to je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť
(pozri časť 4.4). Napriek tomu sa klopidogrel súbežné podával s ASA až po
dobu jedného roka (pozri časť 5.1).

/Heparín:/ v klinickej štúdii uskutočnenej na zdravých osobách nebola počas
užívania klopidogrelu potrebná úprava dávky heparínu a ani klopidogrel
neovplyvňoval účinok heparínu na koaguláciu. Súbežné podávanie heparínu s
klopidogrelom neovplyvňuje inhibíciu zrážania trombocytov indukovanú
klopidogrelom. Existuje možnosť farmakodynamických interakcií medzi
klopidogrelom a heparínom, ktorá vedie k zvýšenému riziku krvácania.
Vzhľadom na to je pri ich súbežnom podávaní potrebná opatrnosť (pozri časť
4.4).

/Trombolytiká:/ bezpečnosť súbežného podávania klopidogrelu, trombolytík s
fibrínovou špecificitou alebo bez nej a heparínov bola hodnotená u
pacientov s akútnym infarktom myokardu. Výskyt klinicky závažného krvácania
bol podobný ako pri súčasnom podávaní trombolytík, heparínu a ASA (pozri
časť 4.8).

/Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID):/ v klinickej štúdii uskutočnenej na
zdravých dobrovoľníkoch zvýšilo súbežné podávanie klopidogrelu a naproxénu
okultné gastrointestinálne krvácanie. Avšak vzhľadom na nedostatok štúdií
zaoberajúcich sa interakciami s inými NSAID nie je v súčasnosti jasné, či
existuje zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania pri všetkých NSAID.
Z tohto dôvodu sa klopidogrel súčasne s NSAID vrátane Cox-2 inhibítorov má
podávať opatrne (pozri časť 4.4).

/Iné súbežne podávané lieky:/ Keďže sa klopidogrel čiastočne metabolizuje na
svoj aktívny metabolit prostredníctvom CYP2C19, pri užívaní liečiv, ktoré
inhibujú aktivitu tohto enzýmu sa môže predpokladať, že by mohli viesť
k zníženiu hladín aktívneho metabolitu klopidogrelu a k redukcii klinickej
účinnosti. Súbežnému užívaniu liečiv, ktoré inhibujú CYP2C19 sa má zabrániť
(pozri časti 4.4 a 5.2). Medzi liečivá, ktoré inhibujú funkciu CYP2C19
patrí omeprazol a ezomeprazol, fluvoxamín, fluoxetín, moklobemid,
vorikonazol, flukonazol, tiklopidín, ciprofloxacín, cimetidín,
karbamazepín, oxkarbazepín a chloramfenikol.

Inhibítory protónovej pumpy: I keď sa dôkazy o inhibícii CYP2C19 v skupine
inhibítorov protónovej pumpy odlišujú, výsledky klinických štúdií naznačujú
interakciu medzi klopidogrelom a pravdepodobne všetkými liečivami z tejto
skupiny. Z tohto dôvodu sa má predísť súbežnému úžívaniu inhibítorov
protónovej pumpy, ak to nie je nevyhnutné.

Uskutočnilo sa viacero ďalších klinických štúdií, v ktorých sa klopidogrel
podával súbežne s inými liekmi, kvôli zisteniu možných farmakodynamických
a farmakokinetických interakcií. Ak sa klopidogrel podával súbežne s
atenololom, nifedipínom alebo s kombináciou atenolol a nifedipín,
nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie. Okrem
toho, súbežné podávanie fenobarbitalu, cimetidínu alebo estrogénu významne
neovplyvnilo farmakodynamické vlastnosti klopidogrelu.

Farmakokinetika digoxínu alebo teofylínu sa pri súbežnom podávaní s
klopidogrelom nezmenila.
Antacidá neovplyvnili rozsah absorpcie klopidogrelu.

Údaje získané zo štúdií na ľudských pečeňových mikrozómoch dokazujú, že
karboxylová kyselina - metabolit klopidogrelu môže inhibovať aktivitu
cytochrómu P450 2C9. To by potenciálne mohlo viesť k zvýšeniu plazmatickej
hladiny takých liečiv ako je fenytoín, tolbutamid a NSAID, ktoré sú
metabolizované cytochrómom P450 2C9. Údaje zo štúdie CAPRIE poukazujú na
to, že fenytoín a tolbutamid môžu byť s klopidogrelom bezpečne podávané.

Odhliadnuc od uvedených informácií týkajúcich sa špecifických liekových
interakcií popísaných vyššie, neboli vykonané štúdie zamerané na interakcie
klopidogrelu s niektorými liekmi, ktoré sa bežne podávajú pacientom s
aterotrombotickým ochorením. Avšak pacienti, ktorí sa zúčastnili klinických
skúšaní s klopidogrelom, súbežne dostávali rôzne liečivá ako sú diuretiká,
betablokátory, ACEI, blokátory vápenatých kanálov, liečivá na zníženie
hladiny cholesterolu, koronárne vazodilatanciá, antidiabetiká (vrátane
inzulínu), antiepileptiká a antagonisty GPIIb/III bez toho, aby sa objavili
klinicky významné nežiaduce interakcie.

4.6 Gravidita a laktácia

Keďže nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o expozícii klopidogrelu
počas gravidity, odporúča sa v rámci bezpečnostných opatrení neužívať
klopidogrel počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na
graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri
časť 5.3).

Nie je známe, či sa klopidogrel vylučuje do ľudského materského mlieka.
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie klopidogrelu do materského
mlieka. Počas liečby klopidogrelom sa z bezpečnostného hľadiska nemá
pokračovať v dojčení.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Klopidogrel nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť
vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnosť pri užívaní klopidogrelu bola sledovaná u viac ako 42 000
pacientov, ktorí sa zúčastnili klinických štúdií, vrátane vyše 9000
pacientov liečených 1 rok alebo dlhšie. Klinicky významné nežiaduce účinky
pozorované v štúdiách CAPRIE, CURE, CLARITY a COMMIT sú uvedené nižšie.
Celkovo v štúdii CAPRIE bola dávka klopidogrelu 75 mg/deň podobná ako ASA
325 mg/deň v štúdii CAPRIE, bez ohľadu na vek, pohlavie a rasu. Nežiaduce
reakcie boli získané okrem klinických štúdií aj zo spontánnych hlásení.

Najčastejšou reakciou zaznamenanou počas prvého mesiaca liečby v klinických
štúdiách a získanou aj z post-marketingových skúseností je krvácanie.

V štúdii CAPRIE bola incidencia akéhokoľvek krvácania u pacientov liečených
klopidogrelom alebo ASA 9,3 %. Výskyt závažného krvácania bol 1,4 % pri
klopidogrele a 1,6 % pri ASA.

V štúdii CURE bol výskyt klinicky závažného krvácania pri kombinácii
klopidogrel + ASA závislý na dávke ASA (< 100 mg: 2,6 %; 100 – 200 mg:
3,5 %; > 200 mg: 4,9 %), ako aj pri kombinácii placebo + ASA(< 100 mg:
2,0 %; 100 – 200 mg: 2,3 %; > 200 mg: 4,0 %). Riziko krvácania (život
ohrozujúce, závažné, nezávažné, iné) pokleslo v priebehu sledovania:
0 – 1 mesiac (klopidogrel: 9,6 %; placebo: 6,6 %), 1 – 3 mesiace
(klopidogrel: 4,5 %; placebo: 2,3 %), 3 – 6 mesiacov (klopidogrel: 3,8 %;
placebo: 1,6 %), 6 – 9 mesiacov (klopidogrel: 3,2 %; placebo: 1,5 %),
9 – 12 mesiacov (klopidogrel: 1,9 %; placebo: 1,0 %). V priebehu 7 dní po
vykonaní koronárneho bypassu pacientom, u ktorých bola ukončená liečba
klopidogrelom a ASA viac ako päť dní pred chirurgickým zákrokom, nedošlo
k závažnému krvácaniu (4,4 % klopidogrel + ASA oproti 5,3 % placebo + ASA).
U pacientov, ktorí pokračovali v liečbe v priebehu piatich dní pred
vykonaním koronárneho bypassu, pri kombinácii klopidogrel + ASA sa počet
prípadov závažného krvácania vyskytol v 9,6 % a pri placebe + ASA v 6,3 %.

V štúdii CLARITY sa pozoroval celkový nárast prípadov krvácania v skupine
klopidogrel + ASA (17,4 %) oproti skupine placebo + ASA (12,9 %). Výskyt
závažného krvácania bol podobný medzi skupinami (1,3 % oproti 1,1 % pre
klopidogrel + ASA a placebo + ASA skupinu). Toto bolo konzistentné v celých
podskupinách pacientov definovaných základnými charakteristikami, typom
fibrinolytickej alebo heparínovej liečby.

V štúdii COMMIT bola celková miera necerebrálneho závažného krvácania alebo
cerebrálneho krvácania nízka a podobná v obidvoch skupinách (0,6 % oproti
0,5 % v klopidogrel + ASA a v placebo + ASA skupine).

V tabuľke nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli buď v
priebehu klinických štúdií alebo sa získali zo spontánnych hlásení.
Frekvencia ich výskytu je definovaná použitím nasledovných konvencií: časté
(? 1/100 až < 1/10); menej časté (? 1/1000 až < 1/100); zriedkavé
(? 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé (< 1/10000). V rámci jednotlivých
tried orgánových systémov sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí
klesajúcej závažnosti.

|Trieda |Časté |Menej časté |Zriedkavé |Veľmi zriedkavé|
|orgánových | | | | |
|systémov | | | | |
|Poruchy krvi a | |Trombocytopéni|Neutropénia, |Trombotická |
|lymfatického | |a, leukopénia,|vrátane |trombocytopenic|
|systému | |eozinofília |závažnej |ká purpura |
| | | |neutropénie |(TTP) (pozri |
| | | | |časť 4.4), |
| | | | |aplastická |
| | | | |anémia, |
| | | | |pancytopénia, |
| | | | |agranulocytóza,|
| | | | |závažná |
| | | | |trombocytopénia|
| | | | |, |
| | | | |granulocytopéni|
| | | | |a, anémia |
|Poruchy | | | |Sérová choroba,|
|imunitného | | | |anafylaktoidné |
|systému | | | |reakcie |
|Psychické poruchy| | | |Halucinácie, |
| | | | |zmätenosť |
|Poruchy nervového| |Intrakraniálne| |Poruchy chute |
|systému | |krvácanie | | |
| | |(niektoré | | |
| | |prípady boli | | |
| | |hlásené s | | |
| | |fatálnym | | |
| | |koncom), | | |
| | |bolesť hlavy, | | |
| | |parestézia, | | |
| | |závraty | | |
|Poruchy oka | |Krvácanie oka | | |
| | |(konjunktiváln| | |
| | |e, okulárne, | | |
| | |retinálne) | | |
|Poruchy ucha a | | |Vertigo | |
|labyrintu | | | | |
|Poruchy ciev |Hematóm | | |Závažná |
| | | | |hemorágia, |
| | | | |hemorágia z |
| | | | |pooperačných |
| | | | |rán, |
| | | | |vaskulitída, |
| | | | |hypotenzia |
|Poruchy dýchacej |Epistaxa | | |Krvácanie z |
|sústavy, hrudníka| | | |respiračného |
|a mediastína | | | |traktu |
| | | | |(hemoptýza, |
| | | | |pľúcna |
| | | | |hemorágia), |
| | | | |bronchospazmus,|
| | | | |intersticiálna |
| | | | |pneumonitída |
|Poruchy |Gastrointestin|Gastrický |Retroperitone|Gastrointestiná|
|gastrointestináln|álne |a duodenálny |álne |lne a |
|eho traktu |krvácanie, |vred, |krvácanie |retroperitoneál|
| |diarea, |gastritída, | |ne krvácanie s |
| |abdominálna |vracanie, | |fatálnym |
| |bolesť, |nauzea, | |koncom, |
| |dyspepsia |obstipácia, | |pankreatitída, |
| | |flatulencia | |kolitída |
| | | | |(vrátane |
| | | | |ulceróznej a |
| | | | |lymfocytovej |
| | | | |kolitídy), |
| | | | |stomatitída |
|Poruchy pečene a | | | |Akútne zlyhanie|
|žlčových ciest | | | |pečene, |
| | | | |hepatitída, |
| | | | |abnormálne |
| | | | |hodnoty |
| | | | |pečeňových |
| | | | |testov |
|Poruchy kože a |Modrina |Vyrážka, | |Bulózna |
|podkožného | |pruritus, | |dermatitída |
|tkaniva | |krvácanie kože| |(toxická |
| | |(purpura) | |epidermálna |
| | | | |nekrolýza |
| | | | |Stevensov- |
| | | | |Johnsonov |
| | | | |syndróm, |
| | | | |erythema |
| | | | |multiforme), |
| | | | |angioedém, |
| | | | |erytematózna |
| | | | |vyrážka, |
| | | | |urtikária, |
| | | | |ekzém, lichen |
| | | | |planus |
|Poruchy kostrovej| | | |Muskulo-skeletá|
|a svalovej | | | |lne krvácanie |
|sústavy a | | | |(hemartróza), |
|spojivového | | | |artritída, |
|tkaniva | | | |artralgia, |
| | | | |myalgia |
|Poruchy obličiek | |Hematúria | |Glomerulonefrit|
|a močových ciest | | | |ída, zvýšenie |
| | | | |kreatinínu v |
| | | | |krvi |
|Celkové poruchy a|Krvácanie v | | |Horúčka |
|reakcie v mieste |mieste vpichu | | | |
|podania | | | | |
|Laboratórne a | |Predĺžený čas | | |
|funkčné | |krvácania, | | |
|vyšetrenia | |pokles počtu | | |
| | |neutrofilov, | | |
| | |pokles počtu | | |
| | |trombocytov | | |

9. Predávkovanie

Predávkovanie po podaní klopidogrelu môže viesť k predĺženiu času krvácania
a následne ku komplikáciám z krvácania. Ak sa vyskytnú stavy krvácania, má
sa zvážiť adekvátna liečba. Nie je známe žiadne antidotum voči
farmakologickému účinku klopidogrelu. Ak sa vyžaduje rýchla korekcia
predĺženého času krvácania, môže účinok klopidogrelu kompenzovať transfúzia
trombocytov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory agregácie trombocytov okrem
heparínu, ATC kód: B01AC04.

Klopidogrel selektívne inhibuje väzbu adenozín-difosfátu (ADP) na jeho
receptory na povrchu trombocytov a následnú ADP-sprostredkovanú aktiváciu
GPIIb/IIIa komplexu, čím inhibuje agregáciu trombocytov. K inhibícii
agregácie trombocytov je potrebná biotransformácia klopidogrelu.
Klopidogrel tiež inhibuje agregáciu trombocytov indukovanú inými agonistami
blokovaním ADP-indukovanej amplifikácie aktivácie trombocytov. Klopidogrel
spôsobuje ireverzibilnú zmenu ADP receptorov krvných doštičiek. Následne po
interakcii s klopidogrelom sú trombocyty po celú dobu svojho prežívania
inaktivované a normalizácia funkcií trombocytov je viazaná na rýchlosť
obnovy populácie trombocytov.

Opakované dávky 75 mg denne od prvého dňa výrazne podporujú inhibíciu ADP-
indukovanej agregácie trombocytov s postupným zvyšovaním až po dosiahnutie
rovnovážneho stavu medzi 3. až 7. dňom. Priemerná hodnota inhibície
pozorovaná pri dávke 75 mg na deň sa po dosiahnutí rovnovážneho stavu
pohybovala medzi 40 - 60 %. Agregácia trombocytov a čas krvácania zvyčajne
postupne klesali na východiskové hodnoty v priebehu 5 dní od prerušenia
liečby.

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu sa sledovala v 4 dvojito zaslepených
štúdiách zahŕňajúcich viac ako 80 000 pacientov: v štúdii CAPRIE sa
klopidogrel porovnával s ASA a v štúdiách CURE, CLARITY a COMMIT sa
klopidogrel porovnával s placebom, obidve liečivá boli podávané v
kombinácii s ASA a ďalšiu štandardnou liečbou.

/Nedávny infarkt myokardu (IM), nedávna cievna mozgová príhoda alebo/
/diagnostikované/
periférne arteriálne ochorenie

V štúdii CAPRIE bolo zahrnutých 19 185 pacientov s aterotrombózou
manifestovanou nedávnym infarktom myokardu (< 35 dní), nedávnou ischemickou
cievnou mozgovou príhodou (7 dní až 6 mesiacov) alebo diagnostikovaným
periférnym arteriálnym ochorením (PAD). Pacienti boli náhodne zaradení do
skupiny užívajúcej klopidogrel 75 mg/deň alebo ASA 325 mg/deň a boli
sledovaní v priebehu 1 až 3 rokov. Väčšina pacientov v podskupine po
infarkte myokardu dostávala ASA počas prvých dní po akútnom infarkte
myokardu.

V porovnaní s ASA klopidogrel výrazne znižuje výskyt nových ischemických
príhod (kombinovaný koncový ukazovateľ: infarkt myokardu, ischemická cievna
mozgová príhoda a smrť v dôsledku cievnych príčin). V analýze všetkých
randomizovaných pacientov (intention to treat analysis) bolo zaznamenaných
939 príhod v skupine klopidogrelu a 1020 príhod v skupine ASA (zníženie
relatívneho rizika (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2 až 16,4]; p = 0,045), čo
zodpovedá ďalším 10 novovzniknutým ischemickým príhodám, ktorým sa
zabránilo u všetkých z 1000 pacientov liečených počas 2 rokov, [CI: 0 až
20]. Analýza celkovej úmrtnosti ako sekundárny koncový ukazovateľ,
nepreukázala výrazný rozdiel medzi klopidogrelom (5,8 %) a ASA (6,0 %).

Analýzou podskupín kvalifikovaných podľa príhody (infarkt myokardu,
ischemická cievna
mozgová príhoda a PAD) sa ukázalo, že prínos je najväčší (štatisticky
významný pri p = 0,003) u
pacientov zaradených na základe PAD (najmä s prekonaným infarktom myokardu)
(RRR = 23,7%; CI: 8,9 až 36,2) a slabší (štatisticky nevýznamne odlišný od
ASA) u pacientov s cievnou mozgovou príhodou (RRR = 7,3 %; CI: -5,7 až 18,7
[p=0,258]). U pacientov, ktorí boli zaradení do skúšania výhradne na
základe nedávno prekonaného infarktu myokardu, bol klopidogrel numericky
menej účinný, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný od ASA (RRR = -
4,0 %; CI: -22,5 až 11,7 [p=0,639]). V podskupine analyzovanej na základe
veku bol prínos klopidogrelu u pacientov starších ako 75 rokov menší ako u
pacientov vo veku ? 75 rokov.

Vzhľadom na to, že cieľom štúdie CAPRIE nebolo hodnotiť účinnosť v
jednotlivých podskupinách, nie je jasné, či sú rozdiely v znížení
relatívneho rizika v podskupinách kvalifikovaných podľa príhody skutočné
alebo náhodné.

/Akútny koronárny syndróm/

V štúdii CURE bolo zahrnutých 12 562 pacientov s akútnym koronárnym
syndrómom bez elevácie ST segmentu (nestabilná angína pektoris alebo non-Q
infarkt myokardu), ktoí sa dostavili k lekárovi do 24 hodín od vzniku
posledného záchvatu bolesti na hrudníku alebo symptómov svedčiacich o
ischémii. Pacienti boli zaradení buď na základe zmien EKG spôsobených novou
ischémiou alebo na základe minimálne dvojnásobného vzostupu hodnôt
myokardiálnych enzýmov alebo troponínu I alebo T nad horný limit. Pacienti
boli náhodne zaradení do skupiny užívajúcej klopidogrel (nárazová dávka
300 mg, ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n=6259) alebo do skupiny
užívajúcej placebo (n=6303), pričom obidvom skupinám bola v kombinácii
podávaná ASA (75-325 mg jedenkrát denne) a iné štandardné liečby. Dĺžka
liečby nepresahovala jeden rok. V štúdii CURE 823 (6,6 %) pacientov
dostávalo súbežne liečbu antagonistami receptorov GPIIb/IIIa. Viac ako 90 %
pacientov dostávalo heparíny a relatívna miera krvácania nebola pri
podávaní klopidogrelu a placeba významne ovplyvnená sprievodnou liečbou
heparínmi.

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako primárny koncový
ukazovateľ [kardiovaskulárna (KV) smrť, infarkt myokardu (IM) alebo cievna
mozgová príhoda] bol 582 (9,3 %) v skupine liečenej klopidogrelom a 719
(11,4 %) v skupine liečenej placebom. V skupine liečenej klopidogrelom sa
dosiahlo 20 % zníženie relatívneho rizika (95 % CI 10 %-28 %; p = 0,00009),
[v prípade konzervatívnej liečby bolo zníženie relatívneho rizika 17 %,
29 % zníženie sa dosiahlo, keď pacienti podstúpili perkutánnu
transluminálnu koronárnu angiografiu (PTCA) s implantáciou stentu alebo bez
neho a 10 % keď sa podrobili aorto-koronárnemu bypassu (CABG)]. Relatívne
riziko vzniku nových kardiovaskulárnych príhod (primárny koncový
ukazovateľ) sa počas 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 -mesačných intervalov štúdie
znížilo o 22 % (CI:8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4) 4 % (CI:-26,9; 26,7),
6 % (CI: -33,5; 34,3) a 14 % (CI: -31,6; 44,2). Prínos pozorovaný v skupine
užívajúcej klopidogrel + ASA sa po 3 mesiacoch trvania liečby ďalej
nezvyšoval, zatiaľ čo riziko hemorágie pretrvávalo (pozri časť 4.4).

Užívanie klopidogrelu v štúdii CURE bolo spojené s poklesom nutnosti
podávania trombolytickej terapie (RRR = 43,3 %; CI: 24,3 %, 57,5 %) a
GPIIb/IIIa inhibítorov (RRR = 18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Počet pacientov, u ktorých došlo k príhode stanovenej ako pridružený
primárny koncový ukazovateľ (KV smrť, IM, cievna mozgová príhoda alebo
refraktérna ischémia), bol v skupine liečenej klopidogrelom 1035 (16,5 %) a
v skupine liečenej placebom 1187 (18,8 %) a v skupine liečenej
klopidogrelom sa znížilo relatívne riziko o 14 % (95 % CI z 6 % -21 %,
p = 0,0005). Tento prínos bol dosiahnutý hlavne vďaka štatisticky významnej
redukcii výskytu IM [287 (4,6 %) v skupine liečenej klopidogrelom
a 363 (5,8 %) v skupine liečenej placebom]. Nebol pozorovaný žiadny vplyv
na výskyt opakovanej hospitalizácie pre nestabilnú angínu pektoris.

Výsledky získané u populácie s rozdielnymi charakteristikami (napríklad s
nestabilnou angínou pektoris alebo non-Q infarktom myokardu, pacienti s
nízkym až vysokým rizikom, s diabetes, s potrebou revaskularizácie,
rozdielnym vekom, pohlavím a pod.) boli zhodné s výsledkami primárnej
analýzy. Najmä, údaje z post-hoc analýzy 2172 pacientov (17 % z celkového
počtu v štúdii CURE), ktorí sa podrobili zavedeniu stentu (Stent-CURE)
ukázali, že klopidogrel v porovnaní s placebom preukázal významné 26,2 %
RRR (zníženie relatívneho rizika) v prospech klopidogrelu pre pridružený
primárny koncový ukazovateľ (KV smrť, IM, cievna mozgová príhoda) a tiež
významné 23,9 % RRR pre druhý pridružený primárny koncový ukazovateľ (KV
smrť, IM, cievna mozgová príhoda alebo refraktérna ischémia). Okrem toho,
bezpečnostný profil klopidogrelu v tejto podskupine pacientov nevyvolal
žiadne zvláštne obavy. Preto sú výsledky z tejto podskupiny v súlade s
celkovými výsledkami štúdie.

Prínosy pozorované pri užívaní klopidogrelu boli nezávislé od ďalšej
akútnej a dlhotrvajúcej kardiovaskulárnej liečby (ako napríklad
heparín/LMWH, antagonisty GPIIb/IIIa, lieky znižujúce hladinu lipidov,
betablokátory a ACE inhibítory). Účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná
nezávisle od dávky ASA (75-325 mg raz denne).

Bezpečnosť a účinnosť klopidogrelu bola pozorovaná u pacientov s akútnym IM
s eleváciou ST segmentu v 2 randomizovaných placebom kontrolovaných,
dvojito zaslepených štúdiach CLARITY a COMMIT.

V štúdii CLARITY bolo zahrnutých 3491 pacientov, ktorí sa dostavili k
lekárovi do 12 hodín od vzniku infarktu myokardu s eleváciou ST a u ktorých
sa plánovala trombolytická liečba. Pacienti dostávali klopidogrel (nárazová
dávka 300 mg , ďalej bola podávaná dávka 75 mg/deň, n = 1752) alebo placebo
(n = 1739), v obidvoch skupinách v kombinácii s ASA (od 150 mg do 325 mg
ako nárazová dávka, ďalej bola podávaná dávka od 75 do 162 mg/deň),
fibrinolytikum a podľa vhodnosti heparín. Pacienti boli sledovaní 30 dní.
Primárny koncový ukazovateľ bol výskyt kombinácie okludovanej artérie
spôsobujúcej infarkt na angiograme pred prepustením z nemocnice alebo smrť
alebo rekurentný IM pred koronárnou angiografiou. U pacientov, u ktorých sa
nerobila angiografia bol primárny koncový ukazovateľ smrť alebo rekurentný
infarkt myokardu do 8. dňa alebo do prepustenia z nemocnice. Populácia
pacientov zahŕňala 19,7 % žien a 29,2 % pacientov ? 65 rokov. Z celkového
počtu 99,7 % pacientov dostávalo fibrinolytiká (s fibrínovou špecificitou:
68,7 %, bez fibrínovej špecificity: 31,1 %), 89,5% heparín, 78,7 %
betablokátory, 54,7 % ACE inhibítory a 63 % statíny.

Pätnásť percent (15,0 %) pacientov v skupine s klopidogrelom a 21,7 % v
skupine s placebom dosiahlo Primárny koncový ukazovateľ, čo predstavuje
6,7 % redukciu absolútneho rizika a 36 % redukciu relatívneho rizika v
prospech klopidogrelu (95 % CI: 24,47 %; p < 0,001), hlavne týkajúcej sa
redukcie okludovanej artérie spôsobujúcej infarkt. Prínos bol konzistentný
vo všetkých vopred definovaných podskupinách vrátane veku a pohlavia
pacientov, lokalizácie infarktu, typu použitého fibrinolytika alebo
heparínu.

2 x 2 faktoriálový dizajn štúdie COMMIT zahŕňal 45 852 pacientov, ktorí sa
dostavili k lekárovi do 24 hodín od vzniku príznakov suspektného IM s
vedľajšími EKG abnormalitami (napr. ST elevácia, ST depresia alebo blokáda
ľavého ramienka). Pacienti užívali klopidogrel (75 mg/deň, n = 22 961)
alebo placebo (n = 22 891), v kombinácii s ASA (162 mg/deň), počas 28 dní
alebo do prepustenia z nemocnice. Pridružené primárne koncové ukazovatele
boli smrť z akejkoľvek príčiny a prvý výskyt opakovaného infarktu, cievna
mozgová príhoda alebo smrť. Populácia zahŕňala 27,8 % žien, 58,4 %
pacientov ? 60 rokov (26 % ? 70 rokov) a 54,5 % pacientov, ktorí dostávali
fibrinolytiká.

Klopidogrel signifikantne redukoval relatívne riziko výskytu smrti z
akejkoľvek príčiny o 7 % (p = 0,029) a relatívne riziko výskytu kombinácie
opakovaného infarktu, cievnej mozgovej príhody alebo smrti o 9 % (p=0,002),
čo predstavuje absolútnu redukciu 0,5 % a 0,9 %. Tento prínos bol
konzistentný v celom rozsahu veku, pri oboch pohlaviach a pri liečbe
fibrinolytikami alebo bez nej a bol pozorovaný už do 24 hodín.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel sa po opakovanej dennej perorálnej dávke 75 mg rýchlo
absorbuje. Plazmatické koncentrácie materskej molekuly sú však veľmi nízke
a po 2 hodinách nižšie ako detekčný limit (0,00025 mg/l). Na základe
merania koncentrácie metabolitov klopidogrelu v moči sa absorpcia odhaduje
na minimálne 50 %.

Klopidogrel sa extenzívne metabolizuje v pečeni a hlavným metabolitom,
ktorý je neaktívny, je derivát kyseliny karboxylovej a predstavuje okolo
85 % zložky cirkulujúcej v plazme. Maximálne plazmatické koncentrácie tohto
metabolitu sa objavia približne 1 hodinu po podaní dávky (približne 3 mg/l
po opakovanej perorálnej dávke 75 mg).

Klopidogrel je prodrug forma. Aktívny je metabolit klopidogrelu, tiolový
derivát, ktorý vzniká oxidáciou klopidogrelu na 2-oxo-klopidogrel s
následnou hydrolýzou. Oxidácia je primárne riadená cytochrómom P450
izoenzýmami 2B6 a 3A4 a v menšej miere tiež 1A1, 1A2 a 2C19. Aktívny
tiolový metabolit, ktorý bol izolovaný /in vitro/, sa rýchlo a ireverzibilne
viaže na receptory trombocytov, a tak inhibuje agregáciu trombocytov. Tento
metabolit nebol detegovaný v plazme.

Kinetika hlavného cirkulujúceho metabolitu bola lineárna (koncentrácia v
plazme rástla priamo úmerne s dávkou) v rozsahu dávky klopidogrelu od 50 do
150 mg.

Klopidogrel a jeho hlavný cirkulujúci metabolit sa /in vitro/ reverzibilne
viažu na proteíny ľudskej plazmy (98 % resp. 94 %). Väzba je /in vitro/ v
širokom koncentračnom rozsahu nesaturovateľná.

Po podaní perorálnej dávky klopidogrelu značeného 14C bolo u ľudí približne
50 % klopidogrelu vylúčeného močom a približne 46 % stolicou počas
120 hodín po podaní dávky. Po jednorazovom a opakovanom podaní bol
eliminačný polčas hlavného cirkulujúceho metabolitu 8 hodín.

Po opakovanom podaní dávky 75 mg klopidogrelu denne, bola nižšia
koncentrácia hlavného cirkulujúceho metabolitu v plazme u osôb s ťažkou
poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu od 5 do 15 ml/min) v
porovnaní s osobami s miernym poškodením funkcie obličiek (klírens
kreatinínu od 30 do 60 ml/min) a so zdravými jedincami sledovanými v iných
štúdiách. Hoci inhibícia ADP-indukovanej agregácie trombocytov bola nižšia
(25 %) v porovnaní so zdravými jedincami, predĺženie doby krvácania bolo
podobné ako u zdravých osôb užívajúcich 75 mg klopidogrelu denne. Okrem
toho bola klinická znášanlivosť u všetkých pacientov dobrá.

Farmakokinetika a farmakodynamika klopidogrelu sa sledovala pri
jednorazovej a opakovanej dávke u zdravých osôb a tiež u pacientov s
cirhózou (Childova-Pughova trieda A alebo B). Denná dávka 75 mg počas
10 dní bola bezpečná a dobre tolerovaná. Cmax klopidogrelu pri jednorazovej
dávke a aj v rovnovážnom stave bola u pacientov s cirhózou mnohonásobne
vyššia ako u zdravých jedincov. Plazmatické hladiny hlavného cirkulujúceho
metabolitu spolu s účinkom klopidogrelu na ADP-indukovanú agregáciu
trombocytov a čas krvácania, boli však v oboch skupinách porovnateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Najčastejšie pozorovanými účinkami počas predklinických štúdií na potkanoch
a na paviánoch boli zmeny týkajúce sa pečene. Tieto sa vyskytovali pri
dávkach predstavujúcich najmenej 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň a boli dôsledkom účinku na pečeňové enzýmy
zúčastnené na metabolizme. Pri terapeutickej dávke nebol u ľudí užívajúcich
klopidogrel pozorovaný účinok na pečeňové enzýmy.
Pri veľmi vysokých dávkach klopidogrelu sa u potkanov a paviánov vyskytli
žalúdočné ťažkosti (gastritída, gastrické erózie a/alebo vracanie).

Nepreukázal sa karcinogénny účinok klopidogrelu pri podávaní myšiam počas
78 týždňov a potkanom počas 104 týždňov v dávke 77 mg/kg/deň
(predstavujúcej najmenej 25-násobok expozície pozorovanej u ľudí s
klinickou dávkou 75 mg/deň).

Genotoxicita klopidogrelu bola testovaná v rôznych /in vitro/ a /in vivo/
štúdiách a nepreukázala sa žiadna genotoxická aktivita.

Zistilo sa, že klopidogrel nemá účinok na fertilitu samčekov a samičiek
potkanov a nemá teratogénny potenciál ani u potkanov ani u králikov. Pri
podávaní dojčiacim potkanom, spôsobil klopidogrel nevýrazné spomalenie
vývoja potomstva. Špecifické farmakokinetické štúdie uskutočnené s
rádioaktívne označeným klopidogrelom preukázali, že liečivo a jeho
metabolity prechádzajú do materského mlieka. V dôsledku toho nie je možné
vylúčiť možný priamy účinok (mierna toxicita), ako aj nepriamy účinok
(nízka vnímavosť chuti).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

/Jadro tablety:/
Manitol (E 421)
Mikrokryštalická celulóza
Nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza
Hydrogenovaný rastlinný olej

/Obal tablety:/
Hypromelóza (E 464)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 400
Červený oxid železitý (E 172)

/Atrament:/
Čierny oxid železitý (E 172)
Propylénglykol
Technický metylovaný lieh
Izopropylalkohol
N-butylalkohol
Šelak (čiastočne esterifikovaný)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
Po prvom otvorení (fľaša): 4 mesiace.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25(C.

Po prvom otvorení (fľaše) uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25(C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC//Al blister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom
obalených tabliet.

PCV/Aclar//Al blister: 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 filmom
obalených tabliet.

HDPE fľaša s uzáverom (PP) chráneným pred deťmi a vreckom so silikagélom:
100 filmom obalených tabliet.

HDPE fľaša so skrutkovacím (PP) uzáverom a vreckom so silikagélom: 500
filmom obalených tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

16/0578/09-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

30.10.2009


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

apríl 2010



-----------------------
‘SZ’
75