Písomná informácia pre používateľov


Príloha č. 3 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2108/07633,
2108/07634, 2108/07635, 2108/07636


PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV

Karbis 4 mg tablety
Karbis 8 mg tablety
Karbis 16 mg tablety
Karbis 32 tablety
Kandesartan cilexetil


Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš
liek.
1. Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si
ju znovu prečítali.
2. Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo
lekárnika.
3. Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu
uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.

V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Karbis a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Karbis
3. Ako užívať Karbis
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Karbis
6. Ďalšie informácie


1. ČO JE KARBIS A NA ČO SA POUŽÍVA

Karbis patrí do skupiny liekov známych ako antagonisty receptorov pre
angiotenzín II. Angiotenzín II je látka produkovaná v tele, ktorá sa
viaže na receptory v krvných cievach a zužuje ich. Zúžením krvných ciev
dochádza k zvýšeniu krvného tlaku. Karbis zabraňuje viazaniu
angiotenzínu II na tieto receptory, čím rozšíri krvné cievy a tým zníži
krvný tlak.

Karbis sa používa na liečbu vysokého krvného tlaku (hypertenzia) a na
liečbu niektorých typov srdcového zlyhania.


2. SKÔR AKO UŽIJETE KARBIS

Neužívajte Karbis
- Keď ste alergický (precitlivený) na kandesartan cilexetil alebo na
ktorúkoľvek z ďalších zložiek Karbisu (pozri časť 2 „Dôležité
informácie o niektorých zložkách Karbisu“ a časť 6 „Ďalšie
informácie“).
- Keď ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace (Je lepšie vyhnúť sa užívaniu
Karbisu na začiatku tehotenstva – pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“).
- Keď máte ťažké ochorenie pečene.


Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Karbisu
- ak veľa vraciate alebo máte hnačku,
- ak máte problémy so srdcom,
- ak máte problémy s obličkami,
- ak máte podstúpiť chirurgický zákrok alebo anestéziu (narkózu),
povedzte svojmu lekárovi, že užívate Karbis,
- ak si myslíte že ste tehotná (alebo môžete otehotnieť), musíte to
povedať svojmu lekárovi. Užívanie Karbisu sa neodporúča na začiatku
tehotenstva a nesmie sa užívať, ak ste tehotná dlhšie ako 3 mesiace,
pretože užívanie Karbisu môže v tomto štádiu spôsobiť vážne poškodenie
Vášho dieťaťa (pozri časť „Tehotenstvo a dojčenie“),
- ak dojčíte alebo chcete dojčiť, povedzte to svojmu lekárovi.

Tehotenstvo a dojčenie
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo
lekárnikom.

Tehotenstvo
Musíte povedať svojmu lekárovi ak si myslíte že ste tehotná (alebo môžete
otehotnieť). Váš lekár Vám odporučí ukončiť užívanie Karbisu pred tým,
ako otehotniete alebo ihneď, ako sa dozviete, že ste tehotná a odporučí
Vám iné lieky namiesto Karbisu. Užívanie Karbisu sa neodporúča na
začiatku tehotenstva a nesmie sa užívať po treťom mesiaci tehotenstva,
pretože v tomto štádiu môže vážne poškodiť Vaše dieťa.

Dojčenie
Povedzte svojmu lekárovi, keď dojčíte alebo chcete dojčiť. Karbis sa
neodporúča matkám, ktoré dojčia a Váš lekár Vám môže vybrať inú liečbu,
ak si želáte dojčiť, najmä ak je Vaše dieťa novorodenec, alebo
predčasne narodené.

Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane
liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím,
oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.

Ak užívate nasledovné lieky, môžu byť nevyhnutné krvné testy:
- doplnky draslíka,
- soľné náhrady obsahujúce draslík,
- lieky šetriace draslík, ktoré zvyšujú množstvo moču (diuretiká),
- iné lieky zvyšujúce hladinu draslíka (napr. heparín),
- ACE inhibítory,
- nesteroidné protizápalové lieky
- lieky obsahujúce lítium.


Účinok kandesartan cilexetilu môže byť znížený pri súčasnom užívaní
nesteroidných protizápalových liekov (napr. ibuprofen).

Užívanie Karbisu s jedlom a nápojmi
Karbis sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Vedenie vozidla a obsluha strojov
Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch Karbisu na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje, ale je málo pravdepodobné, že Karbis ovplyvňuje
tieto schopnosti. Napriek tomu sa počas liečby vysokého krvného tlaku
môžu občas vyskytnúť závraty alebo únava. Ak sa u Vás prejavia tieto
príznaky, povedzte o tom svojmu lekárovi pred tým, ako budete viesť
vozidlo alebo obsluhovať stroje.

Dôležité informácie o niektorých zložkách Karbisu
Karbis obsahuje laktózu. Ak Vám lekár v minulosti povedal, že neznášate
niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred užitím tohto lieku.


3. AKO UŽÍVAŤ KARBIS

Vždy užívajte Karbis presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste
niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Liek je dostupný
aj v iných dávkach, ktoré môžu viac vyhovovať Vášmu dávkovaniu.

Karbis užívajte cez ústa s jedlom alebo bez jedla jedenkrát denne. Vašu
dennú dávku sa snažte užiť každý deň približne v rovnakom čase. Je
dôležité, aby ste v užívaní tabliet pokračovali dovtedy, kým Vám Váš lekár
nepovie inak.

Dospelí: Zvyčajná dávka je 8 mg denne. Dávka môže byť neskôr zvýšená na
32 mg denne v závislosti od reakcie Vášho krvného tlaku.

Maximum účinku na zníženie krvného tlaku by mal byť dosiahnutý po
4 týždňoch od začiatku liečby.

Deti: Karbis sa zvyčajne neodporúča deťom (<18 rokov).

Pacienti s poruchami obličiek: Lekár Vám môže odporučiť nižšiu dávku, najmä
na začiatku liečby.

Pacienti s poruchami pečene: Lekár Vám môže odporučiť nižšiu dávku, najmä
na začiatku liečby.

Ak užijete viac Karbisu, ako máte
Ak náhodou užijete príliš veľa tabliet Karbisu, alebo tablety prehltne
dieťa, okamžite vyhľadajte lekársku pomoc.

Ak zabudnete užiť Karbis
Ak náhodou vynecháte dennú dávku, užite ďalšiu dávku vo zvyčajnom čase.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.

Ak prestanete užívať Karbis
Ak prestanete užívať Karbis, Váš krvný tlak sa môže znova zvýšiť.
Neprestaňte preto užívať Karbis bez toho, aby ste sa poradili s Vaším
lekárom.

Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, opýtajte sa svojho
lekára alebo lekárnika.


4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY

Tak ako všetky lieky, aj Karbis môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa
neprejavia u každého. Nežiaduce účinky sú zvyčajne ľahkého charakteru
a po krátkom čase vymiznú. Napriek tomu, niektoré účinky môžu byť vážne
a vyžadujú lekársku starostlivosť.

Častosť výskytu vedľajších účinkov uvedených v tejto časti:

|Veľmi časté |Prejaví sa u viac ako 1 pacienta |
| |z 10 |
|Časté |Prejaví sa u 1 až 10 pacientov zo |
| |100 |
|Menej časté |Prejaví sa u 1 až 10 pacientov |
| |z 1 000 |
|Zriedkavé |Prejaví sa u 1 až 10 pacientov |
| |z 10 000 |
|Veľmi zriedkavé |Prejaví sa u menej ako 1 pacienta |
| |z 10 000 |
|Neznáme |častosť výskytu nie je známa |
| |z dostupných údajov |

Tak, ako pri podobných liekoch, pacienti užívajúci kandesartan cilexetil
zaznamenali veľmi zriedkavé prípady alergickej kožnej reakcie (vyrážka,
žihľavka), ako aj lokálny opuch tváre, pier a/alebo jazyka. Ak si
myslíte, že sa u Vás začínajú tieto príznaky objavovať alebo sa u Vás
objaví dýchavičnosť, prestaňte užívať Karbis a okamžite vyhľadajte
lekársku pomoc.

Nasledovné vedľajšie účinky boli zaznamenané v klinických
štúdiách u pacientov s /vysokým krvným tlakom/:

Časté: príznaky ako pri nádche alebo chrípke, závraty/vertigo (pocit
točenia okolia) a bolesť hlavy.

Nasledovné vedľajšie účinky boli zaznamenané v klinických štúdiách
u pacientov so /srdcovým zlyhaním/:

Časté: nízky krvný tlak, zvýšený obsah draslíka v krvi a problémy
s obličkami.

Vedľajšie účinky kandesartan cilexetilu zaznamenané od uvedenia na trh sú:

Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky: bolesť hlavy, závraty, znížený počet
bielych krviniek, nevoľnosť, bolesť kĺbov a svalov, poruchy funkcie
pečene, poškodenie funkcie obličiek, zvýšená hladina draslíka v krvi,
znížená hladina sodíka v krvi.

Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak
spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej
informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo
lekárnikovi.


5. AKO UCHOVÁVAŤ KARBIS

Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.

Neužívajte Karbis po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuľke.
Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý
liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.


6. ĎALŠIE INFORMÁCIE

Čo Karbis obsahuje
. Liečivo je kandesartan cilexetil. Každá tableta obsahuje 4 mg, 8 mg,
16 mg alebo 32 mg kandesartan cilexetilu.
. Ďalšie zložky sú monohydrát laktózy, kukuričný škrob, makrogol 8000,
hyprolóza, vápenatá soľ karmelózy, magnéziumstearát a oxid železitý
červený (E172) – (iba 8 mg, 16 mg, 32 mg tablety)

Ako vyzerá Karbis a obsah balenia
4 mg tablety sú okrúhle, biele, mierne vypuklé z oboch strán, so skosenými
hranami, s deliacou ryhou na jednej strane.
8 mg tablety sú okrúhle, svetlo-ružové, mierne vypuklé z oboch strán so
skosenými hranami, s deliacou ryhou na jednej strane.
16 mg tablety sú okrúhle, svetlo-ružové, mierne vypuklé z oboch strán so
skosenými hranami, s deliacou ryhou na jednej strane.
32 mg tablety sú okrúhle, svetlo-ružové, mierne vypuklé z oboch strán so
skosenými hranami, s deliacou ryhou na jednej strane.
Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.

Dostupné sú škatuľky s 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabletami v blistri.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca

KRKA, d.d., Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


Liek je schválený v členských štátoch Európskeho hospodárskeho priestoru
(EHP) pod nasledovnými názvami:

|Členský štát |Názov lieku |
|Nemecko |Candesartan TAD 4, 8, 16, 32 mg |
| |Tabletten |
|Slovinsko |Candecor 4, 8, 16, 32 mg Tablete |
|Poľsko |Karbis |
|Bulharsko |Karbis 4, 8, 16, 32 mg Tablets |
|Rumunsko |Karbis 4, 8, 16, 32 mg Comprimate |
|Cyprus |Candesartan TAD 16, 32 mg Tablets |
|Grécko |Candesartan TAD 16, 32 mg Tablets |

Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
02/2010.

Súhrn charakteristických vlastnosti lieku


Príloha č. 2 k rozhodnutiu o registrácii lieku, ev.č.: 2108/07633,
2108/07634, 2108/07635, 2108/07636


SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU


1. NÁZOV LIEKU

Karbis 4 mg tablety
Karbis 8 mg tablety
Karbis 16 mg tablety
Karbis 32 mg tablety


2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta obsahuje 4 mg kandesartan cilexetilu.
Každá tableta obsahuje 8 mg kandesartan cilexetilu.
Každá tableta obsahuje 16 mg kandesartan cilexetilu.
Každá tableta obsahuje 32 mg kandesartan cilexetilu.

Pomocné látky:
| |4 mg tablety |8 mg tablety |16 mg tablety|32 mg tablety|
|Laktóza |88,73 mg |84,93 mg |77,33 mg |154,66 mg |


Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.


3. LIEKOVÁ FORMA

Tableta.

4 mg tablety: biele, okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou ryhou na
jednej strane so skosenými hranami.
8 mg tablety: svetlo-ružové, okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou
ryhou na jednej strane so skosenými hranami.
16 mg tablety: svetlo-ružové, okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou
ryhou na jednej strane so skosenými hranami.
32 mg tablety: svetlo-ružové, okrúhle mierne bikonvexné tablety s deliacou
ryhou na jednej strane so skosenými hranami.

Tableta sa môže rozdeliť na rovnaké polovice.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Esenciálna hypertenzia.
Liečba pacientov so srdcovým zlyhaním a zhoršenou systolickou funkciou
ľavej komory (ejekčná frakcia ľavej komory ?40 %) ako doplnok k
liečbe inhibítormi ACE alebo v prípadoch intolerancie inhibítorov ACE
(pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie pri hypertenzii

Odporúčaná začiatočná a zvyčajná udržiavacia dávka je 8 mg raz denne. Dávka
sa môže zvýšiť na 16 mg raz denne. Pokiaľ sa po štyroch týždňoch liečby
dávkou 16 mg raz denne nedosiahne dostatočná kontrola krvného tlaku, dávka
sa môže zvýšiť na maximálne 32 mg raz denne (pozri časť 5.1). Ak sa ani pri
tejto dávke nedosiahne adekvátna kontrola krvného tlaku, má sa zvážiť
alternatívny liečebný postup.
Úprava liečby závisí od odpovede krvného tlaku. Maximum antihypertenzného
účinku sa dosiahne
v priebehu 4 týždňov od začiatku liečby.

/Použitie u starších pacientov/
U starších pacientov nie je na začiatku liečby potrebná žiadna úprava
dávkovania.

/Použitie u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu/
U pacientov s rizikom vzniku hypotenzie, ako napr. u pacientov s možnou
objemovou depléciou, sa odporúča zvážiť iniciálnu dávku 4 mg (pozri tiež
časť 4.4).

/Použitie u pacientov s poškodením funkcie obličiek/
Pacientom s poškodením funkcie obličiek, vrátane hemodialyzovaných
pacientov, sa podáva iniciálna dávka 4 mg. Dávka sa má upraviť v závislosti
od odpovede pacienta na liečbu.
Skúsenosti u pacientov s veľmi ťažkým poškodením funkcie obličiek, alebo
s konečným štádiom poškodenia obličiek (klírens kreatinínu <15 ml/min) sú
obmedzené (pozri časť 4.4).

/Použitie u pacientov s poškodením funkcie pečene/
U pacientov s miernym alebo so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene sa
odporúča začiatočná dávka 2 mg raz za deň. Dávka sa môže upraviť podľa
odpovede na liečbu. Nie sú skúsenosti s použitím lieku u pacientov s ťažkým
poškodením pečene.

/Súbežná liečba/
Pridanie diuretík tiazidového typu, ako je hydrochlorotiazid, k liečbe
Karbisom má aditívny antihypertenzný účinok.

/Použitie u pacientov čiernej rasy/
Antihypertenzný účinok kandesartanu je u pacientov čiernej rasy v porovnaní
s ostatnými rasami nižší. Preto dosiahnutie kontroly krvného tlaku u tejto
skupiny pacientov môže častejšie ako u iných vyžadovať zvýšenie dávok
Karbisu a súbežnú terapiu (pozri časť 5.1).

Dávkovanie pri srdcovom zlyhaní

Zvyčajná odporúčaná začiatočná dávka Karbisu je 4 mg raz denne. Postupné
zvyšovanie na cieľovú dávku 32 mg raz denne alebo na najvyššiu tolerovanú
dávku sa vykonáva zdvojnásobovaním dávok v najmenej 2-týždňových
intervaloch (pozri časť 4.4).

/Špeciálne skupiny pacientov/
Nie je potrebná žiadna úprava iniciálneho dávkovania u starších pacientov
alebo u pacientov s depléciou intravaskulárneho objemu, s poškodením
funkcie obličiek alebo ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene.

/Súbežná liečba/
Karbis sa môže podávať spolu s ďalšou medikáciou používanou na terapiu
srdcového zlyhania, vrátane ACE inhibítorov, beta-blokátorov, diuretík
a digitálisu alebo kombinácie týchto liekov (pozri tiež časti 4.4 a 5.1).

Spôsob podávania
Karbis sa užíva raz denne s jedlom alebo bez jedla.

/Použitie u detí a dospievajúcich/
Karbis sa neodporúča používať u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov
z dôvodu chýbania údajov o bezpečnosti a účinnosti (pozri tiež časť 5.1
a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Druhý a tretí trimester gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).
Ťažké poškodenie funkcie pečene a/alebo cholestáza.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poškodenie funkcie obličiek

Tak ako pri podávaní iných liekov inhibujúcich renín-angiotenzín-
aldosterónový systém, aj u vnímavých pacientov, liečených Karbisom sa dajú
očakávať zmeny vo funkcii obličiek.
U hypertonikov s poškodením funkcie obličiek, ktorým sa podáva Karbis, sa
odporúča pravidelné monitorovanie sérových koncentrácií draslíka
a kreatinínu. Skúseností s podávaním pacientom s veľmi ťažkým poškodením
funkcie obličiek a s konečným štádiom poškodenia funkcie obličiek (klírens
kreatinínu <15 ml/min) sú obmedzené. U týchto pacientov sa má dávka Karbisu
titrovať opatrne, pri dôkladnom monitorovaní krvného tlaku.
Sledovanie pacientov so srdcovým zlyhaním má zahŕňať periodické hodnotenie
renálnych funkcií, predovšetkým u pacientov vo veku 75 rokov a starších
a u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Počas titrácie dávky Karbisu
sa odporúča monitorovať hladiny kreatinínu a draslíka v sére. Klinické
skúšania u pacientov so srdcovým zlyhaním nezahŕňali pacientov so sérovým
kreatinínom >265 µmol/l (>3 mg/dl).

Súbežná liečba s inhibítorom ACE pri srdcovom zlyhaní

Riziko vzniku nežiaducich účinkov, predovšetkým poškodenia renálnej funkcie
a hyperkaliémie, sa môže zvýšiť, ak sa kandesartan cilexetil užíva
v kombinácii s inhibítorom ACE (pozri časť 4.8).
Pacienti s takouto liečbou majú byť pravidelne a dôkladne sledovaní.

Hemodialýza

Počas dialýzy môže byť krvný tlak obzvlášť citlivý na blokádu
AT1-receptora, v dôsledku zníženého objemu plazmy a aktivácie renín-
angiotenzín-aldosterónového systému. U dialyzovaných pacientov sa preto má
dávka Karbisu titrovať opatrne, pri dôkladnom monitorovaní krvného tlaku.

Stenóza renálnej artérie

Lieky ovplyvňujúce systém renín-angiotenzín-aldosterón, t.j. inhibítory
ACE, môžu zvyšovať hladinu urey a kreatinínu v sére pacientov s
bilaterálnou stenózou renálnej artérie, alebo u pacientov so stenózou
artérie zásobujúcej solitárnu obličku. Podobný účinok sa môže predpokladať
u antagonistov receptora pre angiotenzín-II.

Transplantácia obličiek

S podávaním kandesartan cilexetilu pacientom po nedávno vykonanej
transplantácii obličiek nie sú žiadne skúsenosti.

Hypotenzia

Počas liečby Karbisom sa u pacientov so zlyhaním srdca môže vyskytnúť
hypotenzia. Tak ako je popísané u iných liekov pôsobiacich na renín-
angiotenzín-aldosterónový systém, hypotenzia sa tiež môže vyskytnúť
u hypertonikov s depléciou intravaskulárneho objemu, ako napr. u pacientov,
ktorí dostávajú vysoké dávky diuretík. Na začiatku liečby je preto potrebná
zvýšená opatrnosť a je potrebné pokúsiť sa o úpravu hypovolémie.

Anestézia a chirurgický zákrok

U pacientov liečených antagonistami receptorov pre angiotenzín-II sa môže
počas anestézie a chirurgického zákroku vyskytnúť hypotenzia na základe
blokády renín-angiotenzínového systému. Vo veľmi zriedkavých prípadoch môže
ísť o ťažkú hypotenziu, ktorá si môže vyžadovať podanie intravenóznych
tekutín a/alebo vazopresorov.

Stenóza aortálnej a mitrálnej chlopne (obštrukčná hypertrofická
kardiomyopatia)

Tak ako pri liečbe inými vazodilatanciami, u pacientov s hemodynamicky
závažnou stenózou aortálnej alebo mitrálnej chlopne, alebo s obštrukčnou
hypertrofickou kardiomyopatiou je potrebná opatrnosť.

Primárny hyperaldosteronizmus

Pacienti s primárnym hyperaldosteronizmom vo všeobecnosti neodpovedajú na
antihypertenzíva, ktoré
pôsobia na renín-angiotenzín-aldosterónový systém a preto sa u týchto
pacientov podávanie Karbisu neodporúča.

Hyperkaliémia

Na základe skúseností s použitím iných liekov ovplyvňujúcich renín-
angiotenzín-aldosterónový systém sa dá predpokladať, že súbežné podávanie
Karbisu s draslík šetriacimi diuretikami, liekmi obsahujúcimi draslík,
náhradami solí obsahujúcimi draslík, alebo s inými liekmi, ktoré môžu
zvyšovať koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu
koncentrácie draslíka v sére u hypertonikov.
U pacientov so srdcovým zlyhaním liečených Karbisom sa môže vyskytnúť
hyperkaliémia. Počas liečby Karbisom sa u pacientov so srdcovým zlyhaním
odporúča pravidelné sledovanie hladín draslíka v sére, predovšetkým
v prípade súbežného užívania inhibítorov ACE a draslík šetriacich diuretík,
ako je spironolaktón.

Gravidita

Antagonisty receptorov pre angiotenzín-II (AIIRA) sa nemajú používať počas
gravidity. Pokiaľ nie je pokračovanie liečby AIIRA nevyhnutné, u pacientok
plánujúcich graviditu sa má zmeniť liečba na alternatívnu antihypertenznú
liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity.
Ak sa gravidita potvrdí, liečba AIIRA sa má okamžite ukončiť a ak je to
vhodné, má sa začať alternatívna liečba (pozri časti 4.3 a 4.6).

Všeobecné upozornenia

U pacientov, ktorých cievny tonus a funkcie obličiek závisia hlavne od
aktivity renín-angiotenzín-aldosterónového systému (napr. pacienti so
závažným kongestívnym srdcovým zlyhaním, alebo s primárnym ochorením
obličiek, vrátane stenózy renálnej artérie), liečba inými liekmi
ovplyvňujúcimi tento systém bola spojená s akútnou hypotenziou, azotémiou,
oligúriou, alebo zriedkavo s akútnym zlyhaním obličiek. Možnosť podobného
pôsobenia blokátorov receptora angiotenzínu-II sa nemôže vylúčiť. Tak ako
pri všetkých antihypertenzívach, excesívne zníženie krvného tlaku
u pacientov s ischemickou kardiomyopatiou alebo s ischemickým
cerebrovaskulárnym ochorením môže mať za následok infarkt myokardu alebo
cievnu mozgovú príhodu.

Karbis obsahuje monohydrát laktózy.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú
užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

V interakčných štúdiách boli zahrnutí len dospelí pacienti.
V klinických farmakokinetických štúdiách sa skúmali možné interakcie s
hydrochlorotiazidom, warfarínom, s digoxínom, s perorálnymi kontraceptívami
(t.j. etinylestradiol/levonorgestrel), s glibenklamidom, nifedipínom a
enalaprilom.

Kandesartan sa len v malej miere vylučuje hepatálnym metabolizmom (CYP2C9).
Dostupné interakčné štúdie nenaznačujú ovplyvnenie CYP2C9 a CYP3A4, ale
ovplyvnenie iných izoenzýmov cytochrómu P450 nie je v súčasnosti známe.

Antihypertenzný účinok kandesartanu sa môže potencovať inými liekmi
znižujúcimi krvný tlak, či už boli predpísané na liečbu hypertenzie alebo
na liečbu iného ochorenia.

Na základe skúseností s použitím iných liečiv ovplyvňujúcich renínový-
angiotenzínový-aldosterónový systém sa dá predpokladať, že súbežné
podávanie draslík šetriacich diuretík, liekov obsahujúcich draslík, náhrad
solí obsahujúcich draslík, alebo iných liečiv, ktoré môžu zvyšovať
koncentrácie draslíka (napr. heparín), môže viesť k zvýšeniu koncentrácie
draslíka v sére.

Pozorovalo sa reverzibilné zvýšenie koncentrácie lítia v sére a jeho
toxicita po súbežnom podaní lítia a ACE inhibítorov. Podobný účinok sa môže
objaviť u antagonistov angiotenzín II receptora, preto v priebehu súbežného
podávania sa odporúča starostlivo sledovať koncentrácie lítia v sére.

Pri súbežnom podávaní antagonistov receptorov pre angiotenzín II spolu
s nesteroidnými protizápalovými liekmi (tj. selektívne COX-2 inhibítory,
kyselina acetylsalicylová (> 3 g/deň)

a neselektívne NSAIDs) môže dôjsť k oslabeniu antihypertenzného účinku.

Čo sa týka ACE inhibítorov, súbežné užívanie antagonistov receptorov pre
angiotenzín II a NSAIDs môže viesť ku zvýšenému riziku zhoršenia renálnych
funkcií, vrátane možného akútneho zlyhania obličiek a k zvýšeniu hladiny
draslíka v sére, predovšetkým u pacientov s preexistujúcou zníženou
funkciou obličiek. Táto kombinácia sa má podávať opatrne, a to najmä
u starších pacientov. Pacienti majú byť adekvátne hydratovaní a treba
zvážiť monitoring renálnych funkcií ihneď po začatí súbežnej liečby
a neskôr v pravidelných intervaloch.

Biologická dostupnosť kandesartanu nie je ovplyvnená potravou.


4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita

Použitie antagonistov receptorov pre angiotenzín II sa neodporúča počas
prvého trimestra gravidity (pozri časť 4.4). Použitie antagonistov
receptorov pre angiotenzín II je kontraindikované počas druhého a tretieho
trimestra gravidity (pozri časti 4.3 a 4.4).

Epidemiologický dôkaz týkajúci sa rizika teratogenicity po expozícii
antagonistom receptorov pre angiotenzín II počas prvého trimestra nie je
presvedčivý, malé zvýšenie rizika však nie je možné vylúčiť. Pokiaľ nie je
pokračovanie liečby antagonistami receptorov pre angiotenzín II nevyhnutné,
pacientky plánujúce tehotenstvo majú prejsť na alternatívnu antihypertenznú
liečbu, ktorá má preukázaný profil bezpečnosti na použitie počas gravidity.
Ak sa gravidita potvrdí, liečba antagonistami receptorov pre angiotenzín II
sa má okamžite ukončiť a ak je to vhodné, má sa začať alternatívna liečba.
Expozícia antagonistom receptorov pre angiotenzín II indukuje počas druhého
a tretieho trimestra gravidity humánnu fetotoxicitu (znížená renálna
funkcia, oligohydramnión, retardácia osifikácie lebky) a neonatálnu
toxicitu (renálne zlyhanie, hypotenzia, hyperkaliémia) (pozri časť 5.3).
Ak dôjde k expozícii antagonistom receptorov pre angiotenzín II od druhého
trimestra gravidity, odporúča sa sonografická kontrola renálnej funkcie
a lebky.
Dojčatá matiek, ktoré užívali antagonistov receptorov pre angiotenzín II,
sa majú dôkladne monitorovať na hypotenziu (pozri časť 4.3 a 4.4).

/Laktácia/
Z dôvodu chýbania informácií týkajúcich sa použitia Karbisu počas dojčenia
sa Karbis neodporúča a preferuje sa alternatívna liečba s lepším
bezpečnostným profilom počas dojčenia, najmä pri dojčení novorodencov
a predčasne narodených detí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a
obsluhovať stroje. Na základe farmakodynamických vlastností nie je
pravdepodobné, že Karbis ovplyvňuje túto schopnosť. Pri vedení vozidiel
alebo obsluhe strojov je potrebné vziať do úvahy, že počas liečby sa môže
vyskytnúť závrat alebo únava.

4.8 Nežiaduce účinky

Liečba hypertenzie

Celkový výskyt nežiaducich účinkov nevykazoval žiadnu súvislosť s podanou
dávkou, či s vekom pacienta. Výskyt prípadov vysadenia liečby v dôsledku
nežiaducich účinkov kandesartan cilexetilu (3,1%) bol podobný ako pri
placebe (3,2%).
Súhrnnou analýzou údajov z klinických štúdií sa zistilo, že boli hlásené
nasledujúce nežiaduce účinky kandesartan cilexetilu s výskytom minimálne
o 1% vyšším ako pri podávaní placeba:

Frekvencia nižšie uvedených nežiaducich účinkov je definovaná podľa
nasledovnej konvencie:

- veľmi časté (?1/10)
- časté (?1/100 až <1/10)
- menej časté (?1/1 000 až <1/100)
- zriedkavé (?1/10 000 až <1/1 000)
- veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (frekvencia nie je z dostupných
údajov známa)


|Trieda orgánových |Frekvencia |Nežiaduci účinok |
|systémov | | |
|Infekcie a nákazy |časté |infekcie dýchacej |
| | |sústavy |
|Poruchy nervového |časté |závrat/vertigo, bolesť |
|systému | |hlavy |

/Laboratórne zistenia/
Vo všeobecnosti počas terapie kandesartan cilexetilom sa nezistilo žiadne
klinicky významné ovplyvnenie rutinných laboratórnych parametrov. Tak ako u
iných inhibítorov renín-angiotenzín-aldosterónového systému, sa pozorovalo
mierne zníženie koncentrácie hemoglobínu v krvi. Zaznamenalo sa zvýšenie
koncentrácie kreatinínu, močoviny alebo draslíka, a zníženie hladiny
sodíka. Výskyt zvýšenia sérových koncentrácií S-ALAT (S-GPT) sa hlásil o
niečo častejšie u kandesartan cilexetilu (1,3%) ako u placeba (0,5%). U
pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil nie sú potrebné žiadne rutinné
kontroly laboratórnych parametrov, okrem vyšetrení pacientov s poškodením
funkcie obličiek, u ktorých sa má zvážiť pravidelné vykonávanie kontroly
koncentrácie draslíka a kreatinínu v sére.

Liečba srdcového zlyhania

Profil nežiaducich účinkov kandesartan cilexetilu u pacientov so srdcovým
zlyhaním bol konzistentný s farmakológiou lieku a zdravotným stavom
pacientov. V klinickom programe CHARM, porovnávajúcom kandesartan cilexetil
v dávkach do 32 mg (n=3 803) s placebom (n=3 796), 21% pacientov
užívajúcich kandesartan cilexetil a 16,1% pacientov, ktorí dostávali
placebo, prerušilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam. Nežiaduce účinky
boli nasledovné:

|Trieda orgánových systémov |Frekvencia |Nežiaduci účinok |
|Poruchy metabolizmu a výživy|časté |hyperkaliémia |
|Poruchy ciev |časté |hypotenzia |
|Poruchy obličiek a močových |časté |porucha funkcie |
|ciest | |obličiek |

/Laboratórne zistenia/

Vzostup hladín kreatinínu, urey a draslíka. Odporúča sa pravidelné
sledovanie sérového kreatinínu a draslíka (pozri časť 4.4).

Postmarketingové skúsenosti

Z postmarketingových skúseností boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky:

|Trieda orgánových systémov |Frekvencia |Nežiaduci účinok |
|Poruchy krvi a lymfatického |veľmi |leukopénia, neutropénia a |
|systému |zriedkavé |agranulocytóza |
|Poruchy metabolizmu a výživy|veľmi |hyperkaliémia, hyponatriémia |
| |zriedkavé | |
|Poruchy nervového systému |veľmi |závrat, bolesť hlavy |
| |zriedkavé | |
|Poruchy gastrointestinálneho|veľmi |nauzea |
|traktu |zriedkavé | |
|Poruchy pečene a žlčových |veľmi |zvýšené hladiny pečeňových |
|ciest |zriedkavé |enzýmov, abnormálna funkcia |
| | |pečene alebo hepatitída |
|Poruchy kože a podkožného |veľmi |angioedém, vyrážka, |
|tkaniva |zriedkavé |urtikária, pruritus |
|Poruchy kostrovej a svalovej|veľmi |bolesť chrbta, artralgia, |
|sústavy a spojivového |zriedkavé |myalgia |
|tkaniva | | |
|Poruchy obličiek a močových |veľmi |porucha funkcie obličiek, |
|ciest |zriedkavé |vrátane renálneho zlyhania |
| | |u citlivých pacientov (pozri |
| | |časť 4.4) |

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Na základe farmakologických účinkov lieku sa dá usudzovať, že hlavnými
prejavmi predávkovania môžu pravdepodobne byť hypotenzia a závrat. V jednom
prípade predávkovania (672 mg kandesartan cilexetilu) prebehlo zotavenie
pacienta bez ťažkostí.

Liečba

V prípade vzniku symptomatickej hypotenzie je potrebné začať symptomatickú
liečbu a sledovať vitálne funkcie. Pacienta je potrebné uložiť do polohy
ležmo s dolnými končatinami zdvihnutými nad podložku. Ak to nepostačuje, je
nutné doplniť objem plazmy napr. infúziou izotonického fyziologického
roztoku. Keď sa uvedenými opatreniami nepodarí hypotenziu zvládnuť, môžu sa
podať sympatomimetické látky.
Kandesartan sa z cirkulácie nedá odstrániť hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty angiotenzínu-II, samotné
ATC kód: C09CA06

Angiotenzín-II je primárny vazoaktívny hormón systému renín-angiotenzín-
aldosterón, ktorý má významnú úlohu v patofyziológii hypertenzie, srdcového
zlyhania a iných kardiovaskulárnych ochorení. Má dôležitý význam aj v
patogenéze hypertrofie a poškodenia koncových orgánov. Najdôležitejšie
fyziologické účinky angiotenzínu-II, akými sú vazokonstrikcia, stimulácia
sekrécie aldosterónu, regulácia homeostázy vody a solí, stimulácia rastu
buniek, sú sprostredkované 1. typom receptora (AT1).
Kandesartan cilexetil je inaktívnym prekurzorom lieku, vhodným na perorálne
použitie. Počas vstrebávania v gastrointestinálnom trakte sa rýchlo
konvertuje na aktívnu látku kandesartan v dôsledku hydrolýzy esteru.
Kandesartan je antagonista receptora pre angiotenzín-II, selektívny voči
AT1 receptoru, na ktorý sa viaže pevne, a z ktorého sa pomaly uvoľňuje.
Nemá žiadnu agonistickú aktivitu.
Kandesartan neinhibuje ACE, ktorý konvertuje angiotenzín-I na angiotenzín-
II a degraduje bradykinín. Kandesartan nevykazuje žiadny účinok na ACE ani
na potenciáciu bradykinínu či substancie P. V kontrolovaných klinických
štúdiách, v ktorých sa porovnával kandesartan s inhibítormi ACE, výskyt
kašľa bol nižší u pacientov, ktorí dostávali kandesartan cilexetil.
Kandesartan sa neviaže, ani neblokuje iné receptory pre hormóny ani iónové
kanály, ktoré sú dôležité v regulačných procesoch kardiovaskulárneho
systému. Výsledkom antagonistického pôsobenia na AT1 receptory angiotenzínu-
II je zvýšenie plazmatickej hladiny renínu, hladín angiotenzínu-I a II
závislé na dávke, a zníženie koncentrácie aldosterónu v plazme.

Hypertenzia

U hypertenzných pacientov vyvoláva kandesartan dlhodobé, na dávke závislé
zníženie artériového tlaku krvi. Antihypertenzný účinok je dôsledkom
zníženia systémovej periférnej rezistencie bez reflexného zvýšenia srdcovej
frekvencie. Nepozorujú sa žiadne známky závažnej, alebo nadmernej
hypotenzie po podaní prvej dávky, ani tzv. rebound účinok po vysadení
liečby.
Antihypertenzný účinok obyčajne nastupuje do 2 hodín od podania
jednorazovej dávky kandesartan cilexetilu. Pri kontinuálnej liečbe v
ľubovoľnej dávke sa maximálne zníženie tlaku krvi zvyčajne dosiahne v
priebehu 4 týždňov a udržuje sa počas dlhodobej liečby. Výsledky
metaanalýzy poukázali na skutočnosť, že priemerný efekt zvýšenia dávky zo
16 mg na 32 mg raz denne bol nízky. Berúc do úvahy interindividuálnu
variabilitu, u niektorých pacientov sa dá očakávať vyšší ako priemerný
účinok. Podaním kandesartan cilexetilu raz denne sa účinné a plynulé
zníženie tlaku krvi udržiava počas 24-hodín, s malými rozdielmi medzi
maximálnymi a minimálnymi hodnotami TK nameranými medzi podaním
jednotlivých dávok. Antihypertenzný účinok a tolerabilita kandesartanu
a losartanu sa porovnávali v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených
skúšaniach u 1268 pacientov s mierne až stredne závažnou hypertenziou.
Najväčšia redukcia krvného tlaku v minime (systola/diastola) bola
13,1/10,5 mmHg pre kandesartan cilexetil 32 mg podaný raz denne
a 10,0/8,7 mmHg pre draselnú soľ losartanu 100 mg podanú raz denne (rozdiel
v redukcii krvného tlaku 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001). Najčastejšími
nežiaducimi účinkami boli respiračné infekcie (kandesartan 6,6 %, losartan
8,9 %), bolesť hlavy (kandesartan 5,8 %, losartan 5,6 %) a závrat
(kandesartan 4,4 %, losartan 1,9 %).
Kombinácia kandesartan cilexetilu s hydrochlorotiazidom má aditívny účinok
na zníženie krvného tlaku. Súbežné podávanie kandesartan cilexetilu
s hydrochlorotiazidom alebo s amlodipínom sa toleruje veľmi dobre.
Kandesartan cilexetil účinkuje bez ohľadu na vek a pohlavie. Lieky
blokujúce renín-angiotenzín-aldosterónový systém majú menej výrazný
antihypertenzný účinok u pacientov čiernej rasy (zvyčajne ide o „nízko-
renínovú“ populáciu) ako u ostatných pacientov. Týka sa to aj kandesartan
cilexetilu. V otvorenom klinickom skúšaní, ktorého sa zúčastnilo 5 156
pacientov s diastolickou hypertenziou, bolo zníženie krvného tlaku počas
liečby kandesartan cilexetilom signifikantne nižšie u pacientov čiernej
rasy ako u ostatných pacientov (14,4/10,3 mmHg oproti 19,0/12,7 mmHg,
p<0,0001/p<0,0001).
Kandesartan zvyšuje prietok krvi obličkami( nemení, alebo zvyšuje rýchlosť
glomerulárnej filtrácie, zatiaľ čo renálna cievna rezistencia a filtračná
frakcia sú znížené. V trojmesačnej klinickej štúdii u hypertonikov
s diabetes mellitus 2. typu a s mikroalbuminúriou zredukovala
antihypertenzná liečba kandesartan cilexetilom vylučovanie albumínu močom
(pomer albumín/kreatinín, priemerne 30 %, 95%-ný interval spoľahlivosti 15-
42 %). V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o vplyve kandesartan
cilexetilu na progresiu diabetickej nefropatie. U hypertenzných pacientov
s diabetom 2. typu, 12-týždňová liečba kandesartan cilexetilom 8 mg až
16 mg nemala žiadne negatívne účinky na glykémiu a profil lipidov.
Účinok kandesartan cilexetilu, podávaného raz denne v dávke 8-16 mg
(priemerná dávka 12 mg), na kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu sa
hodnotil v randomizovanej klinickej štúdii u 4 937 starších pacientov (vek
70-89 rokov; z toho 21 % 80-ročných a starších) s miernou až stredne
závažnou hypertenziou trvajúcou v priemere 3,7 rokov (Study on COgnition
and Prognosis in the Elderly). Pacienti užívali kandesartan cilexetil alebo
placebo spolu s ďalšou antihypertenznou liečbou, pridanou podľa potreby.
V skupine pacientov, ktorí užívali kandesartan cilexetil, krvný tlak klesol
zo 166/90 na 145/80 mmHg, v kontrolnej skupine zo 167/90 na 149/82 mmHg.
V primárnych koncových ukazovateľoch, pri závažných kardiovaskulárnych
príhodách (kardiovaskulárna mortalita, ischemická mozgová príhoda a infarkt
myokardu bez smrteľných následkov) sa nezistili žiadne štatisticky významné
rozdiely. Vyskytlo sa 26,7 príhod na 1 000 pacientorokov v skupine
pacientov liečených kandesartan cilexetilom, v porovnaní s 30 prípadmi na
1 000 pacientorokov v kontrolnej skupine (relatívne riziko 0,89, 95% CI
0,75 až 1,06, p=0,19).

Srdcové zlyhanie
Ako sa ukázalo v programe CHARM – Candesartan in Heart failure-Assessment
of Reduction in Mortality and morbidity, liečba kandesartan cilexetilom
znižuje mortalitu, redukuje hospitalizáciu z dôvodu srdcového zlyhania
a zlepšuje symptómy u pacientov so systolickou dysfunkciou ľavej komory.
Tento medzinárodný, placebom kontrolovaný, dvojito zaslepený študijný
program u pacientov s chronickým zlyhaním srdca (CHF) s funkčným stupňom
NYHA II-IV pozostával z troch samostatných štúdií: CHARM-Alternative
(n=2 028) u pacientov s LVEF(40% neliečených inhibítorom ACE kvôli
intolerancii (hlavne kvôli kašľu, 72%), CHARM-Added (n=2 548) u pacientov s
LVEF(40% liečených inhibítorom ACE a CHARM-Preserved (n=3 023) u pacientov
s LVEF(40%. Pacienti s optimálnou základnou CHF terapiou boli randomizovaní
do skupiny užívajúcej placebo alebo do skupiny užívajúcej kandesartan
cilexetil (v dávke titrovanej od 4 mg alebo 8 mg raz denne do 32 mg raz
denne alebo v najvyššej tolerovanej dávke, s priemernou dávkou 24 mg) v
mediáne sledovania 37,7 mesiacov. Po šiestich mesiacoch liečby 63%
pacientov užívajúcich kandesartan cilexetil (89%) bolo na cieľovej dávke
32 mg.
V štúdii CHARM-Alternative bol kombinovaný koncový
ukazovateľ kardiovaskulárnej mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli
chronickému srdcovému zlyhaniu signifikantne znížený pri kandesartan
cilexetile v porovnaní s placebom (pomer rizika (hazard ratio- HR) 0,77,
95 % Cl 0,67-0,89, p (0,001), čo zodpovedá 23 %-nému relatívnemu zníženiu
rizika. Na predídenie úmrtia jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu
alebo hospitalizácie kvôli liečbe srdcového zlyhania bolo potrebné počas
trvania štúdie liečiť 14 pacientov. Kombinovaný koncový
ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo prvá hospitalizácia kvôli
chronickému srdcovému zlyhaniu bol tiež signifikantne znížený
pri kandesartane (HR 0,80, 95 % Cl 0,70-0,92, p=0,001). Mortalita
i morbidita (hospitalizácia kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu), ako
zložky týchto kombinovaných koncových ukazovateľov prispeli k priaznivým
účinkom kandesartanu. Liečba kandesartan cilexetilom viedla k zlepšeniu
v klasifikácii NYHA (p=0,008).
V štúdii CHARM-Added bol kombinovaný koncový ukazovateľ kardiovaskulárnej
mortality alebo prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu
signifikantne znížený pri kandesartan cilexetile v porovnaní s placebom (HR
0,85, 95 % Cl 0,75-0,96, p=0,011), čo zodpovedá relatívnemu zníženiu rizika
o 15%. Na zabránenie úmrtia jedného pacienta na kardiovaskulárnu príhodu
alebo hospitalizácie kvôli liečbe srdcového zlyhania bolo potrebné počas
trvania štúdie liečiť 23 pacientov.
Kombinovaný koncový ukazovateľ mortality zo všetkých príčin alebo
prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol u kandesartan
cilexetile tiež signifikantne znížený (HR 0,87, 95 % Cl 0,78-0,98,
p=0,021). Mortalita i morbidita ako zložky týchto kombinovaných koncových
ukazovateľov prispeli k priaznivým účinkom kandesartan cilexetilu. Liečba
kandesartan cilexetilom viedla k zlepšeniu v klasifikácii NYHA (p=0,020).
V štúdii CHARM-Preserved sa nedosiahla štatisticky signifikantná redukcia
v kombinovanom koncovom ukazovateľovi kardiovaskulárnej mortality alebo
prvej hospitalizácie kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu (HR 0,89, 95 % Cl
0,77-1,03, p=0,118). Numerická redukcia bola zapríčinená zníženým počtom
hospitalizácií z dôvodu chronického srdcového zlyhania. V tejto štúdii sa
nedokázal žiadny účinok na mortalitu.
Pri skúmaní v každej z troch CHARM štúdií samostatne nebola mortalita zo
všetkých príčin štatisticky signifikantná. Mortalita zo všetkých príčin sa
však posudzovala tiež v súbornej populácii: CHARM-Alternative a CHARM-Added
(HR 0,88, 95 % Cl 0,79-0,98, p=0,018) ako aj všetkých troch štúdiách (HR
0,91, 95 % Cl 0,83-1,00, p=0,055).
Priaznivý účinok kandesartanu na kardiovaskulárnu mortalitu
a hospitalizáciu kvôli chronickému srdcovému zlyhaniu bol podobný bez
ohľadu na vek, pohlavie a súbežnú liečbu. Kandesartan bol účinný aj
u pacientov, užívajúcich súbežne beta-blokátory a ACE inhibítory a prínos
sa dosiahol bez ohľadu na to, či pacienti užívali alebo neužívali ACE
inhibítory v cieľových dávkach odporúčaných liečebnými postupmi.
U pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním a zníženou systolickou funkciou
ľavej komory (LVEF ?40 %) kandesartan znižuje systémovú cievnu rezistenciu
a pľúcny kapilárny tlak v zaklínení, zvyšuje plazmatickú renínovú aktivitu
a koncentráciu angiotenzínu-II a znižuje hladiny aldosterónu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia a distribúcia

Po perorálnom podaní sa kandesartan cilexetil konvertuje na liečivo
kandesartan. Absolútna biologická dostupnosť kandesartanu po perorálnom
podaní roztoku kandesartan cilexetilu je približne 40 %. Relatívna
biologická dostupnosť tabletovej formy v porovnaní s tým istým perorálne
podaným roztokom je približne 34 %, s veľmi malým rozptylom. Odhadovaná
absolútna biologická dostupnosť tabletovej liekovej formy je 14%. Priemerná
maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax) sa dosiahne po 3-4 hodinách po
užití tablety. Sérové koncentrácie kandesartanu sa zvyšujú lineárne so
zvyšujúcimi sa dávkami v terapeutickom rozmedzí. Vo farmakokinetike
kandesartanu sa nepozorovali žiadne rozdiely medzi oboma pohlaviami. AUC
(plocha pod krivkou časovej závislosti koncentrácie kandesartanu v sére)
nie je signifikantne ovplyvnená potravou.
Kandesartan sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny (viac ako
99 %). Zjavný distribučný objem kandesartanu je 0,1 l/kg.

Metabolizmus a eliminácia

Kandesartan sa vylučuje do moču a do žlče prevažne v nezmenenej forme, iba
v menšom rozsahu sa eliminuje prostredníctvom pečeňového metabolizmu.
Terminálny polčas eliminácie kandesartanu je približne 9 hodín. Po podaní
opakovaných dávok nedochádza ku kumulácii lieku.
Celkový plazmatický klírens kandesartanu je približne 0,37 ml/min/kg,
pričom renálny klírens je približne 0,19 ml/min/kg. Renálna eliminácia
kandesartanu prebieha mechanizmom glomerulárnej filtrácie aj aktívnej
tubulárnej sekrécie. Po perorálnom podaní kandesartan cilexetilu značeného
14C, približne 26 % podanej dávky sa vylúči močom ako kandesartan, 7 % ako
inaktívny metabolit? približne 56 % podanej dávky sa vylúči stolicou ako
kandesartan a 10 % ako inaktívny metabolit.

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

U starších osôb (nad 65 rokov) sú hodnoty Cmax a AUC kandesartanu zvýšené
približne o 50 % a 80 %, v uvedenom poradí, v porovnaní s mladšími
jedincami. Odpoveď tlaku krvi a výskyt nežiaducich účinkov po podaní danej
dávky kandesartanu mladým a starším pacientom sú však podobné (pozri časť
4.2).
V porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek, u pacientov
s miernym až stredným stupňom poškodenia funkcie obličiek sa po opakovanom
podaní kandesartanu pozorovali zvýšené hodnoty Cmax a AUC kandesartanu
o 50 % a 70 %, v uvedenom poradí, avšak t1/2 sa nezmenil. U pacientov
s ťažkým poškodením obličiek boli tieto parametre zvýšené o 50 % a 110 %, v
uvedenom poradí? terminálny t1/2 bol približne dvojnásobný. AUC
kandesartanu u pacientov, ktorí sa podrobujú hemodialýze, je podobná ako
u pacientov s ťažkým renálnym poškodením.
U pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene sa
pozoroval 23 %-ný nárast AUC kandesartanu (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie je k dispozícii žiadny dôkaz abnormálnej systémovej či lokálnej
orgánovej toxicity pri klinicky relevantných dávkach. V predklinických
štúdiách bezpečnosti vykazoval kandesartan vo vysokých dávkach účinok na
obličky a na parametre červených krviniek u myší, potkanov, psov a opíc.
Kandesartan spôsoboval redukciu parametrov červených krvných buniek
(erytrocyty, hemoglobín, hematokrit). Účinky na obličky (ako napr.
intersticiálna nefritída, dilatácia tubulov, bazofilné tubuly; zvýšenie
plazmatických koncentrácií urey a kreatinínu) vyvolané kandesartanom, môžu
byť sekundárne v dôsledku hypotenzie, vedúcej k alterácii perfúzie
obličiek. Kandesartan môže tiež vyvolať hyperpláziu/hypertrofiu
juxtaglomerulárnych buniek. Tieto zmeny sú dôsledkom farmakologického
účinku kandesartanu. Nezdá sa, že by hyperplázia/hypertrofia renálnych
juxtaglomerulárnych buniek bola klinicky relevantná pri použití
terapeutických dávok kandesartanu.
V pokročilých štádiách gravidity sa zaznamenala fetotoxicita (pozri časť
4.6 „Gravidita a laktácia“).
Na základe /in vitro/ a /in vivo/ testov mutagenity nie je pravdepodobné, že by
kandesartan vykazoval mutagénnu či klastogénnu aktivitu pri klinickom
použití. Kancerogenita nebola dokázaná.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy
Kukuričný škrob
Makrogol 8000
Hyprolóza
Sodná soľ kroskarmelózy
Magnéziumstearát
Červený oxid železitý (E172) – (iba 8, 16 a 32 mg tablety)


6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.


6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister PVC/PVDC/Aluminium
Veľkosti balenia: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 tabliet v škatuľke.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované
v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d.
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

58/0062/10-S
58/0063/10-S
58/0064/10-S
58/0065/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU